MXPA99010942A - Sal novedosa - Google Patents

Abstract

Una sal novedosa de tartratoácido de (R)-3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2 H-1-benzopiran-5-carboxamida, particularmente tartrato (2R,3R) de la misma, de manera más particular, el monohidrato de (2R,3R)-tartratoácido de (R)-3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2 H-1-benzopiran-5-carboxamida, los procesos para la manufactura de la sal de tartrato, el uso de la sal en medicina, el uso de la sal de tartrato en la manufactura de formulaciones farmacéuticas, y un método para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central mediante la administración de la sal de tartrato a un huésped que necesite de tal tratamiento.

Description

SA NOVEDOSA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con una sal novedosa, a saber el tartrato ácido de (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2ií-l-benzopiran-5-carboxamida, particularmente la forma (2R, 3R) del tartrato, y de manera más particular, con el monohidrato de la misma. La invención también se relaciona con un proceso para la manufactura de la sal, el uso de la sal en la manufactura de formulaciones farmacéuticas, con el uso de la sal en medicina, ~y con los métodos de tratamiento que emplean la sal particularmente, en su forma de monohidrato.

Antecedentes de la Invención El compuesto (R) -5-carbamoil-3-N, N-dic?clobutilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2íí-l-benzopirano, el cual también puede ser nombrado como (R) -3-N, N-d?c?clobutilam?no-8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen en la WO 95/11891. La sal de clorhidrato descrita es la (R) -3-N, N-d?c?clobu ilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2íf-l-benzopiran-5-carboxamida es higroscópica, y de este modo físicamente REF.: 32080 inestable durante la manufactura, así como durante el almacenamiento .

Descripción de la Invención Ahora, se ha encontrado de manera sorprendente que la sal de tartrato ácido de { R) -3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, -dihidro-2H- 1 -ben zopiran- 5 -carboxamida , particularmente la forma ( 2R, 3R) del tartrato, en forma anhidra o como semihidrato o monohidrato es físicamente más estable durante el almacenamiento que la sal de clorhidrato de tal compuesto, puesto que las formas de tartrato del compuesto - no están dispuestas para absorber agua en el mismo grado que la sal de clorhidrato del mismo compuesto. Esta propiedad de absorber agua es también un problema durante el almacenamiento y durante la manufactura de, por ejemplo, formas de dosificación farmacéuticas sólidas tales como tabletas y cápsulas de gelatina dura. La buena solubilidad y propiedades de disolución de la sal de tartrato anhidra son aún más pronunciadas para el monohidrato de la sal de tartrato, particularmente el monohidrato de tartrato (2R, 3R) . El agua se une firmemente en la red cristalina y no es liberada aún después del calentamiento a 70°C. Esta muy por encima de las temperaturas de proceso comúnmente utilizadas, por ejemplo, durante el proceso de granulación, en la producción de tabletas y cápsulas de gelatina dura. Las buenas propiedades de solubilidad y disolución de la sal de tartrato, por ejemplo, desde el punto de vista de liberación del fármaco oral, junto con el bajo grado de higroscopicidad bajo condiciones de humedad normales, hace de la forma de monohidrato la forma más adecuada de la sal de tartrato, y particularmente el monohidrato de tartrato (2R, 3R) desde un punto de vista de aseguramiento de la calidad. De este modo, el monohidrato del {2R, 3R) -tartrato ácido de -(R) -3-N,N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida, a mostrado ser, de manera sorprendente, físicamente estable bajo las condiciones de humedad normales. Para ser adecuada para el almacenamiento a largo plazo y más fácil de trabajar en la producción de diferentes formas de dosificación farmacéuticas sólidas. En consecuencia, la presente invención se relaciona con la sal de tartrato ácido de ( R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida, particularmente con la sal de {2R, 3R) -tartrato ácido de (i?) -3-N, iV-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4-dihidro-2if-l-benzopiran-5-carboxamida, y de manera más particular con la sal de monohídrato de ( 2R, 3R) -tartrato ácido de (R) -3-N, N-diciclobutilamino- 8 -fluoro-3 , 4-dihidro-2í-l-benzopiran-5-carboxamida . La presente invención, incluye el tartrato ácido de (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-fluoro-3, 4 -dihidro-2H- 1-benzopiran-5-carboxamida, en forma de tartrato (2R,3R)-tartrato, {2S, 3S) -tartrato y (2R,3R) -tartrato. Las sales de la invención pueden ser utilizadas como antagonistas selectivos del receptor 5-HT?A en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y perturbaciones médicas relacionadas. Los ejemplos de tales trastornos son la depresión, ansiedad, trastorno compulsivo obsesivo _(OCD) , anorexia, bulimia, demencia senil, migraña, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognoscitivos, esquizofrenia, disfunción especialmente cognoscitiva en esquizofrenia, trastornos del sueño, incontinencia urinaria, síndrome premenstrual, hipertensión y dolor. Los ejemplos de tales perturbaciones médicas son perturbaciones termorreguladoras, perturbaciones sexuales, perturbaciones en el sistema cardiovascular y perturbaciones en el sistema gastrointestinal. La sal novedosa de tartrato ácido de (i )-3-N,N-diciclobut i lamino-8-fluoro-3 , 4 -dihidro-2.f7-l-benzopiran-5-carboxamida, particularmente la forma (2R,3R) del tartrato, y de manera más particular el monohidrato de tal sal de tartrato existe preferiblemente en forma sustancialmente cristalina y puede ser formulada en varias formas de dosificación para administraciones oral, parenteral, rectal y otros modos. Los ejemplos de formulaciones son las tabletas, pelotillas, granulos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura), soluciones acuosas y suspensiones. Actualmente el ingrediente activo constituirá del 0.0001 al 99% en peso de la formulación, de manera más preferible del 0.001 al 30% en peso de la formulación. Para producir formulaciones farmacéuticas que contienen al ingrediente activo de la invención en forma- de unidades . de dosificación para aplicaciones orales, puede mezclarse el ingrediente activo con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como el almidón de papa, almidón de maíz o amidopec'tina, un derivado de celulosa, un aglutinante tal como la gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como el estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, polietilen glicol, ceras, parafina y similares,, y a continuación comprimir en tabletas. El ingrediente activo puede ser granulado junto con excipientes utilizando una solución acuosa u orgánica de aglutinantes, y a continuación secar y tamizar antes de la compresión de la tableta. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos preparados como se describió anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. De manera alternativa, la tableta puede ser recubierta con un polímero conocido por _ un experto en la técnica, que se disuelva en un solvente o solventes orgánicos fácilmente volátiles. Pueden agregarse colorantes a esos recubrimientos para distinguir fácilmente entre tabletas que contienen diferentes cantidades de ingrediente activo. Para la preparación de cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo puede ser procesado en forma de granulos, y puede ser mezclado con los excipientes mencionados anteriormente para las tabletas. Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el ingrediente activo puede ser mezclado con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilen glicol. Pueden prepararse supositorios para administración rectal disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en una base para supositorio fundida, tal como el Witepsol seguido por el moldeo y enfriamiento. Las cápsulas rectales de gelatina pueden comprender el ingrediente activo en mezcla con aceite vegetal o aceite parafínico, y pueden contener algunos de los polímeros y/o tintes mencionados anteriormente. Las soluciones acuosas para administración parenteral u oral se producen disolviendo el compuesto activo de la invención en agua, ajustando el pH y fuerza iónica con agentes amortiguadores comunes tales como el ácido cítrico, ácido fosfórico y otros ácidos similares o sus sales comúnmente utilizadas, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno y otras sales similares, o ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. En el caso de las soluciones parenterales, la esterilidad se asegura por medio de una esterilización térmica final o, por ejemplo, filtración estéril. La liofilización, que da como resultado un producto sólido reconstituible, también puede ser utilizada. Las dosis adecuadas diarias de las sales de la invención^ en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.001-100 mg/kg de peso corporal. Los procesos específicos para la manufactura del ( 2R, 3R) -tartrato ácido de la ( R) -S-N N-diciclobutilamino-d-flúor-3, 4-dihidro-2fí-l-benzopiran-5-carboxamida, tartrato ( 2A, 3S) o tartrato [ 2R, 3S) , respectivamente, de manera más específica el monohidrato de los mismos, son un aspecto más de la invención. El proceso para la manufactura de la forma de sal novedosa de (2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-flúor-3, -dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida, más específicamente el monohidrato del mismo comprende los siguientes pasos consecutivos. (i) disolver la (R) -3-N,N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2i?-l-benzopiran-5-carboxamida en un solvente orgánico apropiado, opcionalmente por calentamiento, (ii) agregar ácido { 2R, 3R) -tartárico disuelto en un solvente orgánico acuoso o orgánico no acuoso apropiado, (iii) permitir que la solución obtenida repose en frío para cristalizar, (iv) opcionalmente, recristalizar de un solvente orgánico acuoso, si se utiliza un solvente orgánico no acuoso en el paso ii) , para obtener la sal del monohidrato del tartrato. -Los compuestos de tartrato (2S, 3S) y tartrato ( 2R, 3S') correspondientes son manufacturados utilizando ácido { 2S, 3S) -tartárico y ácido [ 2R, 3S) -tartárico, respectivamente en el paso ii) anteriormente. Una descripción más detallada del proceso de manufactura está presente en los Ejemplos 1 y 2. Partiendo de la forma anhidra o una mezcla de la forma anhidra y el semihidrato de {2R, 3R) , (2S, 3S) o [2R, 3S) ~ tartrato ácido de la {R) -3-N, W-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dih?dro-2//-l-benzopiran-5-carboxamida, obtenido por cualquier proceso adecuado, a recristalización del tartrato de un solvente orgánico acuoso apropiado dará el monohidrato de la invención .

Los solventes apropiados para disolver la (R) -3-N/N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2íT-l-benzopiran-5-carboxamida pueden ser solventes orgánicos tales como el tetrahidrofurano, éter dietílico, acetona, etanol, metano y otros alcoholes. Los solventes orgánicos acuosos apropiados utilizados en la cristalización o recristalización pueden ser alcoholes, nitrilos, esteres o cetonas, por. ejemplo, metano, etanol/ isopropanol, acetonitrilo o acetona, de manera preferible acetona.

Ejemplo 1 _ (2R, 3R) -Tartrato Acido de la (_R) -3-N, N-Diciclobutilamino-8-flúor-3 , -dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida Se disolvió (R) -3-N,A7-diciclobutilamino-8-flúor- 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida (100 mg, 0.31 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) calentando y la solución se diluyó con éter dietílico (25 mL) . A esta solución se agregó una solución de ácido ( 2R, 3R) -tartárico hecho disolviendo 55 mg (0.35 mmol) de ácido ( 2R, 3R) -tartárico en tetrahidrofurano (1 mL) y diluyendo con éter dietílico (25 mL) . La solución lechosa" obtenida fue filtrada y se dejó reposar el refrigerador durante la noche. El sólido fue filtrado y secado en un horno al vacío para dar el compuesto del título en 142 mg de cristales blancos (rendimiento del 98%) . Pf 174-180°C (DSC). Análisis Calculado para C22H23FN2?8: C, 56.4; H, 6.-2; N, 6.0. Encontrado: C, 56.2; H, 5.9; N, 5.6.

Ejemplo 2 Monohidrato^ del 2R, 3R)T-Tartrato Acido de la (R) -3-N,N-Diciclobutilamino-8-flúor-3 , -di idro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida Se disolvió (R) -3-N,N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2fí-l-benzopiran-5-carboxamida (2.0 mg, 6.3 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) calentando y la solución se diluyó con éter "dietílico (400 mL) . A esta solución se agregó una solución de ácido {2R, 3R) -tartárico hecho disolviendo 1.1 g (6.9 mmol) de ácido ( 2R, 3R) -tartárico en tetrahidrofurano (15 mL) y diluyendo con éter dietílico (300 mL) . La solución clara obtenida se dejó reposar el refrigerador durante el fin de semana. El sólido cristalino obtenido se filtró y recristalizó de acetona acuosa al 1.5% (400 mL) para dar el compuesto del título como 2.6 g de cristales brillantes (rendimiento del 85%) . Pf 174-180°C (DSC) . Análisis Calculado para C22H25FN209: C, 54.3; H, 6.4; N, 5.8 Encontrado: C, 54.4; H, 6.3; N, 5.6.

Método analítico de prueba utilizado sobre los productos obtenidos en los Ejemplos 1 y 2 El punto de fusión (Pf) se midió utilizando calorimetría de exploración diferencial (DSC) .

Establecimiento del contenido de agua a) Ensayo termogravimétrico Las mediciones termogravimétricas efectuadas mostraron que la forma anhidra del { 2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -B-W/iV-diciclobutilamino-d-flúor-S, 4-dihidro-2fí-l-benzopiran-5-carboxamida obtenido en el Ejemplo 1 tuvo una pérdida de peso inicial del 0.997% en peso/peso. La pérdida de peso inicial de 4.104% en peso/peso del monohidrato de ( 2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-d?hidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida obtenida en el Ejemplo 2 se comparó favorablemente con el contenido de agua teórico de un monohidrato. b) Difracción de Rayos X Los datos de intensidad de rayos X se recolectaron sobre un difractómetro MACH3/CAD4 de un solo cristal (Enraf-Nonius, 1994) equipado con radiación monocromática de grafito CuK(a) y un contador de destellos proporcional. La estructura fue resuelta por métodos directos, SIR92 (Altomare, Cascarano, Giacovazzo & Guagliardi, 1992) y refinada con el método de mínimos cuadrados de matriz completa, LSFM (Hansen &-,Coppens, 1974), dentro del paquete de programas y sistemas de programación MolEN (Straver & Schierbeck, 1994) . Todos los átomos diferentes " al hidrógeno fueron refinados anisotrópicamente, mientras que los átomos de hidrógeno no implicados en contactos intermoleculares cortos fueron fijados a partir de una diferencia final de Fourier y suministrados con parámetros de desplazamiento isotrópico, Uiso = 0.06 Á2. Las posiciones de los átomos de hidrógeno implicados en los enlaces de H fueron refinadas libremente y ayudadas con un factor de temperatura isotrópica fijo, UiSO = 0.06 Á2, excepto por los hidrógenos de agua cristalina para los cuales el factor utilizado fue UiS0 = 0.07 Á2. La Figura 1 muestra la estructura tridimensional y configuración absoluta de la ( R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida en relación a la porción de tartrato (2R, 3R) y la molécula de agua.

Determinación de la estabilidad La absorción de humedad del monohidrato de (2R, 3R) -tartrato ácido de la ( R) -3-N, W-diciclobutilamino-8-flúor-3, -dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida comparada con la de la forma anhidra (2R, 3R) -tartrato ácido de la (J -3-N, N-diciclobutilaminó-8-flúor-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida, así como la de la sal de clorhidrato ha sido fijado como una medida de las estabilidades físicas relativas de los productos respectivos. El análisis de absorción de humedad, absorción y desorción, respectivamente se efectuó utilizando una microbalanza VTI, Modelo MB300W (VTI Corporation, EUA) conectada a una computadora personal IBM. La humedad relativa (HR) dentro de la balanza se verificó usando un analizador de punto de rocío. Se secaron aproximadamente 10 mg del sustancia a peso constante a 60°C y a continuación se expusieron gradualmente a HR del 5 al 90% a 25°C, el intervalo gradual es del 5%. También se obtuvo el perfil de desorción ._ La Figura 2 muestra la curva de absorción de humedad de la sal de HCl de la (f?) -3-N,W-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2#-l-benzopiran-5-carboxamida . Como puede observarse a partir de la figura, la sal de HCl absorbe una cantidad considerable de humedad a humedades relativas altas. A una humedad relativa del 85% la sal de HCl absorbe aproximadamente 20% en peso y exhibe deslicuescencia. La Figura 2 también muestra la curva de absorción ae humedad de la forma anhidra (anhidrato) del (2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -3-.?7,?/-d?ciclobutilamino-8-flúor-3, 4-d?h?aro-2 í'-i-benzopiran-5-carboxamida . Como puede observarse a partir de la figura, la forma anhidra (anhidrato) absorbe humedad fácilmente. A una HR de 90%, aproximadamente 4.2% (en peso/peso) . El perfil de desorción (la parte superior de la curva) indica que la humedad absorbida se unió firmemente y que la muestra ha formado un monohidrato. La Figura 2 muestra la curva de absorción de humedad del monohidrato de ( 2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -3-N, N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida. Como puede observarse a partir de la figura el monohidrato absorbe únicamente 2.5% (en peso/peso) a una HR de 90%. Únicamente se registró una absorción significativa de humedad a una HR de aproximadamente 60% o superior. El perfil de desorción muestra que la absorción de humedad es reversible .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una sal, caracterizada porque es { 2R, 3R} -tartrato ácido de la (JR) -3-N,N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2ff-l-benzopiran-5-carboxamida.

2. Una sal, caracterizada porque es monohidrato de { 2R, 3R) -tartrato ácido de la (_) -3-N, ?V-diciclobutilamino-8-f1úor-3 r4-dih?dro-2¿7-1-benzopiran-5-carboxamida .

3. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizada porque está en forma sustancialmente cristalina.

4. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un ingrediente activo, la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en asociación con un diluente, excipiente o un portador inerte adecuado.

5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque sirve para la administración oral.

6. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se utiliza en terapia.

7. El uso de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque se utiliza en la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central y perturbaciones médicas relacionadas.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7 en la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar la actividad antagonista del receptor 5-HTIA -relacionada con trastornos del sistema nervioso central y perturbaciones médicas.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en la manufactura de un medicamento para la prevención o en el tratamiento de la depresión.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en la manufactura de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la ansiedad.

11. Un método para la prevención o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y perturbaciones médicas relacionadas, caracterizado porque comprende administrar, a un huésped, que necesite de tal tratamiento, una cantidad efectiva de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque sirve para la prevención o el tratamiento de la actividad antagonista del receptor 5-HTI relacionada con trastornos del sistema nervioso central y perturbaciones médicas.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque sirve para la prevención o el tratamiento de la depresión.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque sirve para la prevención o tratamiento de la ansiedad.

15. Un proceso para la manufactura de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por los siguientes pasos consecutivos: i) disolver la ( R) -3-N,N-diciclobutilamino-8- flúor-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-5-carboxamida en un solvente apropiado, opcionalmente por calentamiento, ü) agregar ácido (2R, 3R) -tartárico, respectivamente, disuelto en un solvente orgánico acuoso o solvente orgánico no acuoso apropiado, iii) permitir que la solución obtenida repose en frío hasta cristalizar, (iv) opcionalmente, recristalizar en un solvente orgánico acuoso apropiado, si se utilizó un solvente orgánico no acuoso en el paso ii) , para obtener la sal de conformidad ,con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3.

16. Un proceso para la manufactura de la sal de " conformidad con las reivindicaciones 2 a 3, caracterizado por la recristalización del [2R, 3R) -tartrato ácido de la (R) -3-N,-N-diciclobutilamino-8-flúor-3, 4-dihidro-2fí- benzopira n—5-carboxamida en un solvente orgánico acuoso apropiado.

17. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque el solvente orgánico acuoso es acetona acuosa.

18. El uso de conformidad con' la reivindicación 8 en la manufactura de un medicamento para la prevención o el tratamiento de incontinencia urinaria.

19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque sirve para la prevención o tratamiento de la incontinencia urinaria.