MXPA99008330A - Formas de dosis que comprenden porciones separadas de r- y s-enantiomeros - Google Patents

Abstract

Se describe una forma de dosis farmacéutica que comprende, (en una porción de la misma, un (+)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral diferente a verapamil y, en otra porción separada de la misma, un (-)- enantiómero sustancialmente individual del fármaco, en donde, durante uso, los diferentes enantiómeros son liberados a diferentes velocidades de la forma de dosis. La forma de dosis esútil para administrar fármacos quirales, en donde ambos enantiómeros tienen una entrada farmacológica v lida, y en donde se puede obtener un beneficio clínico controlando las velocidades de liberación de esos enantiómeros. Ejemplos de dichos fármacos incluyen, en particular, tramadol y warfarina.

Description

FORMAS DE DOSIS QUE COMPRENDEN PORCIONES SEPARADAS DE R- Y S- ENANTIOMEROS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al descubrimiento de formas de" dosis farmacéuticas novedosas de fármacos quirales. Los enantiómeros separados de algunos fármacos quirales tienen diferentes propiedades terapéuticas, y/o mecanismos de acción y aún en algunos casos, siguen siendo deseables para dosificar ambos enantiómeros conjuntamente. Sin embargo, cuando las propiedades farmacoquinéticas de los enantiómeros separados son diferentes, por ejemplo, debido a diferencias en las velocidades a las cuales éstos se metabolizan, la relación de los enantiómeros diferentes cambia con el tiempo después de la dosificación inicial, lo cual conduce a una eficacia reducida del fármaco. La relación enantiomérica actual en cualquier momento puede depender de un número de factores, y además puede ser complicada si formas . diferentes de dosis proporcionan diferentes relaciones enantioméricas. Se han observado efectos tales como estos con los diferentes enantiómeros de verapamil, por ejemplo, ver Longstreth, J.A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2a. Edición): 315-336 y Grupta et al . , Eur. J. Pharm. Biopharm. (1996) 42 (1) : 74-81. De acuerdo con la presente invención, una forma de dosis farmacéutica comprende, en una porción de la misma, un (+) -enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral diferente a verapamil y, en otra porción separada del mismo un (-) -enantiómero sustancialmente individual del fármaco, en donde, durante uso, diferentes enantiómeros son liberados en diferentes velocidades a partir de la forma de dosis . Cuando los diferentes enantiómeros del fármaco quiral son absorbidos, metabolizados, distribuidos o secretados por el cuerpo a diferentes velocidades, sus velocidades de liberación a partir de la forma de dosis pueden ser dispuestas, de manera que su relación inicial, si esta es de 50:50 o una relación no racémica, es mantenida, idealmente a través de todo el periodo de dosificación. Al manipular la administración de los diferentes enantiómeros de esta manera, se optimiza la presentación del enantiómero deseado al órgano objetivo, incrementado asi la eficacia química del fármaco a través de todo el período de dosificación. La presente invención también puede ser benéfica para administrar fármacos quirales, cuyos enantiómeros individuales tienen diferentes eficacias, diferentes modos de acción, diferentes selectividades, por ejemplo a receptores o enzimas, o diferentes toxicidades. La presente invención también puede ser benéfica para administrar fármacos quirales, los cuales tienen un efecto secundario asociado con los mismos, pero en donde el efecto secundario reside solamente en uno de los dos enantiómeros individuales del fármaco. En este caso, puede ser deseable tener una velocidad de liberación diferente para el enantiómero que ocasiona el efecto secundario, aunque esto dependerá de la naturaleza del efecto secundario. Ejemplos de fármacos quirales, en donde ambos enantiómeros tienen una entrada farmacológica válida, y en donde un beneficio clínico puede ser obtenido controlando las velocidades de liberación de estos enantiómeros, incluyen arfina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopra , dobutamina, aminoglutetimida, alfuzosina, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosina, ácido tioxtico, tiopental y zacoprida, y en particular warfarina y tramadol, y muy particularmente tramadol. La presente invención cubre cualquier forma de dosis en donde los dos enantiómeros de un fármaco quiral están físicamente separados, o en compartimentos, con el fin de obtener diferentes velocidades de liberación de los diferentes enantiómeros. Dicha separación, o formación en compartimentos, puede estar a una escala macro, por ejemplo, con los diferentes enantiómeros siendo incorporados en diferentes formas de dosis separadas para administración simultánea o secuencial, es decir, como un equipo, por separación de los diferentes enantiómeros puede estar a una escala micro, por ejemplo, con los diferentes enantiómeros estando presentes dentro de la misma forma de dosis y a pesar de su separación física estando íntimamente mezclados, o en alguna parte intermedios a los dos . En el contexto de esta Solicitud, por enantiómero sustancialmente individual se quiere dar a entender típicamente que un enantiómero está en un exceso de por lo menos 70% en peso con respecto al otro enantiómero, y de preferencia está en un exceso de al menos 80%, y muy preferiblemente 90% o más. Además, por relación no racémica de enantiómeros típicamente se quiere dar a entender que ambos enantiómeros están presentes, ya sea con el (-)-enantiómero estando presente en una cantidad en exceso de aquella del (+) -enantiómero o viceversa. ün número de perfiles de liberación para los diferentes enantiómeros de un fármaco quiral puede ser obtenido a través de las formas de dosis de la presente invención. Por ejemplo, una dosis puede ser diseñada para permitir la liberación inmediata de un enantiómero y una liberación sostenida o controlada del otro enantiómero. En este caso, por liberación inmediata típicamente se quiere dar a entender aquella liberación del enantiómero respectivo que ocurre sustancialmente en forma inmediata o después de solo un pequeño retraso, usualmente no más de 5 a 10 minutos, después de la administración de la forma de dosis, y usualmente continúa durante un período de hasta una o dos horas. Por liberación sostenida o controlada, típicamente se quiere dar a entender que esa liberación del enantiómero respectivo es retrasada usualmente por lo menos una hora y frecuentemente más, por ejemplo durante dos o más horas, después de la administración de la forma de dosis. La liberación sostenida o controlada, puede ser constante o variable a través del período de tratamiento. Las formas de dosis de la presente invención pueden ser diseñadas para liberar ya sea cualquiera de los enantiómeros más rápido que el otro, o antes que el otro, dependiendo de la condición que será tratada, o el tipo de paciente. Puede ser deseable mantener una relación constante de los enantiómeros separados en el tejido objetivo durante un período específico, por ejemplo, al menos 8 horas en un día, preferiblemente al menos 12 horas en un día, muy preferiblemente 24 horas en un día. La relación mantenida puede ser de 50:50, o una relación no racémica en donde la cantidad del (+) -enantiómero es mayor que el (-) -enantiómero, o viceversa. Otra opción podría ser variar la relación de los dos enantiómeros a través del período de tratamiento, o por lo menos durante una porción de ese período. Por ejemplo, la velocidad de liberación de cualquiera o ambos enantiómeros puede ser dispuesta para que varíe, de manera que cualquier porción relativa del (+) -enantiómero o el (-) -enantiómero se incrementa, o se reduce con el tiempo. Esto último puede lograrse, por ejemplo, utilizando un número de revestimientos de liberación diferentes para el enantiómero respectivo. Como se mencionó anteriormente, la presente invención puede tener aplicación particular en la administración de tramadol y warfarina. Tramadol es formulado como el racemato para utilizarse como un analgésico de alta potencia con propiedades de tipo opioide. La eficacia analgésica y seguridad del racemato y los enantiómeros individuales han sido investigadas en un estudio aleatorio, de doble ciego, con pacientes gianecológicos utilizando analgesia controlada por el paciente en forma intravenosa (ver Grond, S, et al. Pain (1995) 62 (3) : 313-320). Aunque (+) -tramadol parece ser más potente en la producción de analgesia, también produce más nausea y vómito. Ya que el racemato tiene más eficacia que el (-) -tramadol y no hay más efectos secundarios que (+) -tramadol, los autores concluyeron que el racemato tuvo más utilidad clínica. En otro estudio, se mostró que existe una alteración antinociceptiva complementaria y sinergística entre los enantiómeros individuales de tramadol (ver Raffa, R.B. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1993) 267 (1) : 331-340). Los enantiómeros tienen diferentes potencias a receptores opioides, y para inhibir el consumo adicional de serotonina y el consumo adicional de noradrenalina . Por lo tanto, parece que ambos enantiómeros de tramadol contribuyen al efecto analgésico. De esta manera, es posible que la administración controlada de los enantiómeros individuales a diferentes velocidades, facilitada por la forma de dosis modalizada por la presente invención, puede dar como resultado µna analgesia mucho más útil sin efectos secundarios adicionales. Una forma de dosis preferida para la administración de tramadol es una en donde (-) -tramadol esta en una forma de liberación inmediata y (+) -tramadol está en una forma de liberación sostenida, o controlada. En este caso, la velocidad de liberación del (+) -enantiómero puede ser controlada de tal manera que reduce los efectos secundarios advejrsos de nausea y/o vértigo que se cree que están asociados con ese enantiómero. En el caso del fármaco anticoagulante warfarina, el cual actualmente es formulado como el racemato para uso clínico, tanto los enantiómeros (S)-(-)- como (R)-(+)~ exhiben la actividad hipoprotrombinémica deseada, (S)-warfarina siendo el más potente (ver Hyneck, M. et al, Chirality in Drug Design and Synthesis (1990), p. 17-18, ed. C. Brown, Academic Press, London) . Sin embargo, el uso de warfarina en esta forma, es decir, como el racemato, es complicado por un retraso de algunos días antes del inicio del efecto anticoagulante deseado. De esta manera, una vez que la terapia ha comenzado, es necesaria la verificación cuidadosa para golpear un equilibrio entre la baja dosificación y la sobredosificación; la sobredosificación puede conducir a hemorragia y unas veces puede ser fatal. Este efecto puede ser atribuido a los enantiómeros individuales de warfarina teniendo diferentes actividades para la unión de albúmina, y siendo metabolizados a través de diferentes trayectorias, que a su vez tendrán influencia en las velocidades de claro relativas. De esta manera, la administración de relaciones separadas de los enantiómeros individuales, o una formulación simple en donde los enantiómeros individuales estén separados, puede lograr un régimen de tratamiento más controlable. Se puede controlar un número de diferentes tipos de formas de dosis, para la administración a través de una variedad de rutas, por ejemplo, oral, rectal, transdérmica, nasal, oftálmica, pulmonar e inyectable (subcutáneo o intravenoso) . La Solicitud co-pendiente del Solicitante WO 97/33570, describe formas de dosis a partir de las cuales los enantiómeros individuales de verapamil son liberados a diferentes velocidades, y cualquiera de estos puede ser empleado con cualquiera de los fármacos anteriores.

Por ejemplo, un tipo de forma de dosis comprende una cápsula que contiene dos grupos de partículas múltiples teniendo diferentes velocidades de liberación, un grupo conteniendo el (+) -enantiómero y el otro grupo conteniendo el (-) -enantiómero . Las mismas partículas múltiples pueden hacerse a través de los métodos convencionales, incluyendo esferonización por extrusión, granulación de alto esfuerzo cortante, semillas nomparell, etc. Las velocidades a las cuales los diferentes enantiómeros son liberados de las partículas múltiples pueden ser obtenidas utilizando cualquier mecanismo de liberación controlada convencional, por ejemplo, matriz (es decir, difusión por erosión) , revestimiento, u osmótico. Las formas de dosis de este tipo Son adecuadas para uso oral y rectal. Otro tipo de forma de dosis comprende dos tabletas, es decir, como un producto combinado (equipo) , una tableta conteniendo el (+) -enantiómero y la otra tableta conteniendo el (-) -enantiómero, las dos tabletas teniendo diferentes velocidades de liberación. Otra vez, se puede utilizar la tecnología de liberación controlada convencional para lograr el efecto deseado. Por ejemplo, se puede utilizar dos tabletas que tienen diferentes revestimientos o matrices de liberación, o dos tabletas de bomba osmótica teniendo diferentes velocidades de bombeo. Las tabletas entonces pueden ser administradas en secuencia, o pueden ser colocadas como relleno en una cápsula para la dosificación simultáneamente . Otro tipo de forma de dosis comprende una tableta de bomba osmótica comprendiendo dos diferentes porciones, típicamente dos capas, una porción conteniendo y bombeando el (+) -enantiómero a una velocidad, y la otra porción conteniendo y bombeando (-) -enantiómero a otra velocidad. Otro tipo de forma de dosis comprende una tableta de dos capas, una capa conteniendo el ( + ) -enantiómero a una velocidad, y la otra capa conteniendo el (-) -enantiómero, las dos capas teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos. Otra vez, se puede utilizar la tecnología de liberación de control convencional para lograr el efecto deseado. Un ejemplo de una tableta de dos capas puede tener (-) -tramadol en una capa externa como un tratamiento de inicio, conduciendo a la liberación de (+) -tramadol desde el núcleo, el cual podría proporcionar terapia de mantenimiento. Otro ejemplo de la tableta de dos capas puede tener (S)-warfina en una capa externa como un tratamiento de inicio, y (R) -tramadol en un núcleo para terapia de mantenimiento. Se pueden utilizar diferentes porcentajes de los enantiómeros individuales en diferentes preparaciones y tableta, de manera que no pueden ser tituladas para individuales.

Otro tipo de forma de dosis comprende una tableta de revestimiento comprimida que tiene un núcleo que comprende uno de los ( + )- y (-) -enantiómeros y, alrededor del núcleo, una coraza conteniendo el otro de los ( + ) - y (-)-enantiómeros, el núcleo y la coraza teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos. Otro tipo de forma de dosis comprende un parche para colocarse adyacente a la piel del paciente, el parche comprende dos porciones distintas, una porción conteniendo el (+) -enantiómero, y la otra porción conteniendo el (-)-enantiómero, las dos porciones teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos. Alternativamente, se puede utilizar dos parches separados, es decir, como un producto combinado (equipo) , un parche conteniendo el (+) -enantiómero, y el otro parche conteniendo el (-) -enantiómero, los dos parches teniendo diferentes velocidades de liberación. Otro tipo de forma de dosis comprende un implante de polímero comprendiendo dos porciones distintas, una porción conteniendo el (+) -enantiómero, y la otra porción conteniendo el (-) -enantiómero, las dos porciones teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos. Alternativamente, se pueden usar dos implantes de polímero separados, es decir, un producto combinado (equipo), un implante conteniendo el (+) -enantiómero, y el otro implante conteniendo el (-) -enantiómero, los implantes teniendo diferentes velocidades de liberación. Otro tipo de forma de dosis comprende un aerosol que contiene dos grupos de micropartículas teniendo diferentes velocidades de liberación, un grupo conteniendo el (+) -enantiómero, y el otro grupo conteniendo el (-)-enantiómero. Alternativamente, se pueden utilizar dos aerosoles separados, uno para cada enantiómero, es decir, un producto combinado (equipo), las micropartículas de cada aerosol teniendo diferentes velocidades de liberación. Otros tipos de formas de dosis pueden ser para administrarse mediante inyección. Con formas de dosis de este tipo, se pueden lograr diferentes velocidades de liberación de los diferentes enantiómeros a través de, por ejemplo, liposomas o micropartículas. Ya que, en la presente invención, los dos enantiómeros son efectivamente dosificados en forma separada, es esencial que sean provistos en una forma que no sea peligrosa al paciente receptor. Si son provistos en forma de sal, las sales preferiblemente pueden ser tanto estables como no hidroscópicas . Las formas de dosis de la presente invención puede ser utilizadas en el tratamiento de condiciones para las cuales el fármaco quiral es usualmente administrado, en particular en pacientes dispuestos a, o quienes pueden estar en riesgo de exposición a, un efecto secundario adverso. La presente invención ahora será ilustrada a manera de los siguientes ejemplos. Ej emplos En los siguientes, se prepararon tabletas utilizando un instrumento Universal Testing Instrument (Instron floor model, Instron Limited, High Wycombe, United Kingdom) a una velocidad de compresión de 1 mm/min, utilizando una presión formadora de tabletas de 200 MPa, y un punzón de cara plana de 8mm. Las propiedades de desintegración de las tabletas fueron determinadas en un probador de desintegración (Erweka GmbH, Heusenstamm Germany) de acuerdo con BP utilizando agua a 37°C + 0.2 K. Los perfiles de disolución de las tabletas fueron evaluados empleando el método de paleta USP XXIII (Pharmatest, Hamburg, Germany), utilizando 1000 ml de agua destilada a 37°C + 0.5 K y a una velocidad de paleta de 100 rpm. La cantidad disuelta de fármaco, ya sea clorhidrato de (+)- o (-) -tramadol, se midió en un aparato de UV en línea (Phillips PU 8620, Hambrug, Germany) a una longitud de onda de 220 nm. En las figuras anexas, las Figuras D representan clorhidrato de (+) -tramadol y O representa clorhidrato de (-) -tramadol .

Ejemplo 1 Se prepararon tabletas de liberación inmediata a partir de una mezcla en polvo de 50.0 mg de clorhidrato de (+)- o (-) -tramadol, 46.5 mg de celulosa microcristalina, 3.0 mg de sodio de croscarmelosa y 0.5 mg de estearato de magnesio, utilizando una presión de formación de tabletas de 200 MPa. La desintegración se aerificó durante 30 minutos. La liberación del fármaco a partir de las tabletas de liberación inmediata se ilustra en la Figura 1, el eje y mostrando las concentraciones de los enantiómeros individuales en el medio de disolución. El patrón de disolución observado garantiza una rápida disponibilidad farmacéutica del fármaco. Ejemplo 2 Se prepararon tabletas de liberación controlada a partir de una mezcla de polvo de 50.0 mg de clorhidrato de (+)- o (-) -tramadol, 119.15 mg de hidroxipropil metil celulosa, (HPMC) y 0.85 mg de estearato de magnesio, utilizando una presión de formación de tabletas de 200 MPa. La desintegración se verificó durante un período de 7 horas. La liberación del fármaco a partir de las tabletas de liberación inmediata se ilustra en la Figura 2, como un perfil de disolución, el eje y mostrando las concentraciones de los enantiómeros individuales en el medio de disolución, y la Figura 3 como un porcentaje de liberación de fármaco. Se logró una liberación controlada de doce horas con la presente formulación. Después de seis horas, el (-) -enantiómero es liberado ligeramente más rápido que el (+) -enantiómero, obteniendo casi un 100% de liberación de fármaco en 12 horas, mientras que solamente 86% del (+) -enantiómero se liberó después de 12 horas. Por abajo de 6 horas, los perfiles de liberación de fármaco de los dos enantiómeros fueron muy similares . Ejemplo 3 Se prepararon tabletas de dos capas pre-comprimiendo la mezcla en polvo del Ejemplo 2 a una presión de formación de tabletas de 20 MPa para formar una capa de liberación controlada. La mezcla en polvo del Ejemplo 1, conteniendo el enantiómero opuesto de clorhidrato de tramadol a aquel utilizado en la capa de liberación controlada, después se colocó como relleno sobre la parte superior de la capa de liberación controlada y toda la tableta comprimida utilizando una presión de formación de tableta de 200 MPa. Los perfiles de disolución de las capas individuales de las tabletas de dos capas se obtuvieron a través de análisis de HPLC quiral de base libre de tramadol utilizando una Columna Chiralpak AD (eluyente 90% heptano, 9.99% isopropanol, 0.01% dietilamina), en donde (+) -tramadol tuvo un tiempo de retención de 4.5 minutos y (-) -tramadol un tiempo de retención de 5.6 minutos, y se ilustran en la Figura 4, en donde el eje y muestra la concentración de los enantiómeros individuales en el medio de disolución. Se pueden obtener perfiles de liberación más cortos a partir de una capa de liberación controlada simplemente alterando la cantidad de los excipientes utilizados, y en el presente caso reduciendo la cantidad de HPMC. Además, si la dosis incrementada es requerida, se puede incrementar el diámetro de la tableta.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende, en una porción de la misma, un (+)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral diferente a verapamil y, en otra porción separada de la misma un (-) -enantiómero sustancialmente individual del fármaco, en donde, durante uso, diferentes enantiómeros son liberados en diferentes velocidades a partir de la forma de dosis.
2. 2. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros son absorbidos, metabolizados, distribuidos o secretados por el cuerpo a diferentes velocidades.
3. 3. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros tienen diferentes eficacias o diferentes modos de acción.
4. 4. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada porque el fármaco quiral es cualquier fármaco teniendo un efecto adverso secundario residente en uno de sus dos enantiómeros.
5. 5. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las velocidades de liberación de los diferentes enantiómeros se seleccionan para dar una relación sustancialmente constante de aquellos enantiómeros a un tejido objetivo durante por lo menos 8 horas 1 día.
6. 6. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la relación de los enantiómeros al tejido objetivo es de aproximadamente 50:50.
7. 7. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la relación de los enantiómeros en el tejido objetivo es una relación no racémica, con el (+) -enantiómero en exceso comparado con el (-) -enantiómero.
8. 8. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la relación de los enantiómeros en el tejido objetivo es una relación no racémica con el (-) -enantiómero estando en exceso comparado con el (+) -enantiómero .
9. 9. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos la velocidad de liberación de uno de los enantiómeros varía con el tiempo.
10. 10. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la velocidad de liberación de (+) -enantiómero se incrementa o reduce con el tiempo.
11. 11. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la velocidad de liberación del (-)- se incrementa o reduce con el tiempo.
12. 12. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un enantiómero es liberado a una velocidad más rápida que el otro enantiómero.
13. 13. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el (+) -enantiómero es liberado mas rápidamente que el (-) -enantiómero .
14. 14. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el (-) -enantiómero es liberado más rápido que el (+) -enantiómero .
15. 15. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende una cápsula que contiene una pluralidad de primeras partículas conteniendo el (+) -enantiómero y una pluralidad de segundas partículas conteniendo el (-) -enantiómero, las primera y segunda partícula teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos.
16. 16. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende una primera tableta que contiene el (+) -enantiómero y una segunda tableta que contiene el (-) -enantiómero, las primera y segunda tabletas teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos.
17. 17. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque las primeras y segundas tabletas están encerradas dentro de una cápsula.
18. 18. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende una tableta de bomba osmótica conteniendo una primera porción conteniendo el (+) -enantiómero y una segunda porción conteniendo el (-) -enantiómero, en donde la primera y segunda porciones tienen diferentes velocidades de bombeo para sus enantiómeros respectivos.
19. 19. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque contiene una tableta de dos capas, una capa conteniendo el ( + )-enantiómero y la otra capa conteniendo el (-) -enantiómero, las dos capas teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos.
20. 20. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende una tableta de revestimiento comprimida teniendo un núcleo que contiene uno de los ( +)- y (-) -enantiómeros y, rodeando al núcleo, una coraza conteniendo el otro de los (+)~ Y (-) -enantiómeros .
21. 21. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende un parche para colocarse adyacente a la piel de un paciente, el parche comprendiendo una primera porción conteniendo el (+) -enantiómero y una segunda porción conteniendo el (-) -enantiómero, las primera y segundas porciones teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos.
22. 22. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende dos parches, cada uno para colocarse adyacente a la piel de un usuario, conteniendo el (+) -enantiómero y el otro parche conteniendo el (-) -enantiómero, los dos parches teniendo diferentes velocidades de liberación.
23. 23. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende un implante de polímero teniendo una primera porción conteniendo el (+) -enantiómero y una segunda porción conteniendo el (-) -enantiómero, en donde la primera y segunda porciones tienen diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos.
24. 24. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende dos implantes de polímero, un implante conteniendo el (+) -enantiómero y el otro implante conteniendo el (-)-enantiómero, los dos implantes teniendo diferentes velocidades de liberación.
25. 25. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende un aerosol que comprende dos grupos de micropartículas teniendo diferentes velocidades de liberación, un grupo conteniendo el (+) -enantiómero y el otro grupo conteniendo el (-) -enantiómero.
26. 26. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque dos aerosoles, uno conteniendo micropartículas que contienen el (+) -enantiómero y el otro conteniendo micropartículas que contienen el (-) -enantiómero, las micropartículas en los dos aerosoles teniendo diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos .
27. 27. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el fármaco quiral se selecciona de warfarina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopram, dobutamina y aminoglutetimida .
28. 28. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el fármaco quiral es warfarina .
29. 29. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el fármaco quiral es tramadol .
30. 30. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque (-) -tramadol esta en forma de liberación inmediata y (+) -tramadol esta en una forma de liberación sostenida.
31. 31. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 29 o 30, caracterizada porque es una tableta de dos capas que tiene una capa externa comprendiendo (-}-tramadol y un núcleo comprendiendo (+) -tramadol .
32. 32. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque el fármaco quiral se selecciona de alfuzosina, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosina, ácido tióxtico, tiopental y zacoprida.
33. 33. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros tienen diferentes selectividades.
34. 34. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada porque el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros tienen diferentes toxicidades.
35. 35. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 y 32 a 34, caracterizada porque el enantiómero está en una forma de liberación inmediata y el otro enantiómero está en una forma de liberación sostenida.
36. 36. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque es una forma de dosis unitaria que comprende, en sus porciones separadas el ( +) -enantiómero y el (-) -enantiómero del fármaco quiral .
37. 37. El uso de los enantiómeros sustancialmente individuales de un fármaco quiral en la fabricación de una forma de dosis de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de una condición para la cual ese fármaco es usualmente administrado en forma racémica, en un paciente quien ya sea está dispuesto a, o quien podría estar en riesgo de exponerse a, un efecto secundario adverso.