MXPA99007536A - Procedimiento para preparar eprosartan - Google Patents
Procedimiento para preparar eprosartanInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar eprosartán.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR EPROSARTAN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar eprosartán. Este compuesto se describe en la patente de E.U. No. 5,185,351 como un antagonista del receptor II de angiotensina útil en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La patente de E.U. No. 5,185,351 describe procedimientos para la preparación de compuestos de imidazol, en particular para la preparación del eprosartán. Aunque los procedimientos descritos en esta patente producen los imidazoles reivindicados en la misma, existía la necesidad de mejorar estos procedimientos al preparar compuestos, tales como el eprosartán, a escala comercial. Se ha descubierto ahora que el eprosartán se puede preparar en tres etapas. Estas etapas son (etapa^ 1 ) la protección regioselectiva de 2-n-butil-4-formilimidazol; (etapa^ 2) la reacción entre el producto de la etapa 1 y ácido (2-tienilmetil)-propanodioico, éster monoalquílico de C?-4, y (etapas 3) la formación de sales cuaternarias, seguida por un tratamiento básico y una
acidificación. La eficiencia de esta secuencia sintética y la calidad y rendimiento del eprosartán son particularmente importantes cuando se prepara dicho producto a gran escala para uso terapéutico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un procedimiento para la preparación de eprosartán, que es ácido (E)-a-[[2-butil-1-[(4-carboxilfenil)metil]-1 H-imidazol-5-il]metilen]-2-t¡ofenpropano¡co, un compuesto de la fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende los pasos de: (i) tratar un compuesto de la fórmula (II):
(ll)
con una base, seguido por la reacción con un reactivo nitrógeno-protector regioselectivo, tal como un derivado de éster alquílico de C-M de ácido acrílico; (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lll):
en donde R1 es un grupo protector de nitrógeno que consiste de (1) un puente etileno conectando el nitrógeno a un grupo de extracción de electrones, tal como un éster (COOR", en donde R" = alquilo de C-?- ), ácido, carbonilo, nitrilo, sulfona, o sulfóxido, o (2) un puente de metileno conectando el nitrógeno a un pivalato, 2-(trimetilsilil)etoxi, metoxi, ter-butoxi, o benciloxi, con un compuesto de la fórmula (IV):
en donde R' es alquilo de C?-4, en presencia de un catalizador; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V):
(V)
en donde R' y R1 son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI):
en donde R"' es alquilo de C?-4 y X es halógeno u OR*, en el cual R* es CH3SO2- o P-CH3C6H4SO2-, a temperaturas elevadas; y subsecuentemente remover el grupo protector N-3 e hidrolizar el grupo éster de R' y R"', y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable. Se forman sales acidas de adición de la fórmula (I) con los ácidos inorgánicos y orgánicos apropiados por medio de los métodos conocidos en la técnica. Ejemplos característicos de ácidos adecuados son ácido maleico, fumárico, acético, succínico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico o metanosulfónico. Preferiblemente, la sal acida de adición farmacéuticamente aceptable para el compuesto de la fórmula (I) es la sal de adición de ácido metanosulfónico. Las sales básicas de adición de la fórmula (I) se forman con las bases inorgánicas u orgánicas apropiadas por medio de métodos conocidos en la técnica. Las sales catiónicas se preparan tratando el compuesto de origen con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contenga el catión apropiado; o con una amina orgánica
apropiada. Ejemplos característicos de cationes son Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ y
NH4+. Como se utiliza en la presente, alquilo de C- significa un grupo alquilo de 1-4 carbonos, ramificado o no ramificado. Alquilo de C-?-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El grupo alquilo de C?-4 de R' que se prefiere es etilo, el grupo alquilo de C- de R" que se prefiere es etilo o metilo y el grupo alquilo de C1-4 de R'" que se prefiere es etilo o metilo. El esquema I, abajo, resume las tres etapas de la ruta sintética novedosa utilizada para preparar eprosartán.
ESQUEMA 1
De acuerdo con el esquema 1 , se trata 2-n-butil-4-formilimidazol con una base, tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,1 ,3,3-tetrametilguanidina, seguido de la reacción con un reactivo nitrógeno-protector regioselectivo, tal como acrilato de metilo, acrilato de etilo, bromuro de acetilo, pivalato de clorometilo, (POM-CI) o dicarbonato de di-ter-butilo, para dar una
derivación sobre el último átomo de nitrógeno impedido por el anillo de imidazol. Esta reacción se puede llevar a cabo en acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, DMF, THF o 1-metil-2-pirrolidinona (NMP). Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando DBU y acrilato de metilo o acetato de etilo en acetato de etilo a 50-60°C. Típicamente, el compuesto 1 del esquema I se hace reaccionar después con ácido (2-tienilmetil)propanod¡o¡co, éster mono-etílico en un solvente adecuado, tal como el tolueno, acetonitrilo, DMF, THF, NMP o DMSO en presencia de un catalizador, por ejemplo en presencia de piperidina o propionato de piperidinio en exceso, y ácido propiónico, a una temperatura adecuada, dicha temperatura de alrededor de 70°C a aproximadamente 100°C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo utilizando piperidina en tolueno a una temperatura de reflujo de 65°C-70°C; esta temperatura de reflujo se obtiene colocando la mezcla de reacción bajo presión reducida. La sal cuaternaria del compuesto 2 del esquema I se prepara entonces haciendo reaccionar este compuesto con un halogenuro de bencilo, tal como un 4-(bromometil)benzoato de metilo o etilo, o un mesilato o tosilato de bencilo a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas de 100-120°C, preferiblemente a 105-110°C. Los grupos éster se hidrolizan y el grupo protector N- se retira utilizando, por ejemplo, una base, tal como hidróxido de sodio o de potasio acuoso, para producir eprosartán (esquema I-3). Subsecuentemente, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como se describió anteriormente.
Alternativamente, el eprosartán se puede preparar como se resumió en el esquema II, abajo.
ESQUEMA II
De acuerdo con el esquema II, se ha invertido el orden del primero y segundo pasos detallados en el esquema I. En esta secuencia sintética, se hace reaccionar 2-n-butil-4-formilimidazol con ácido (2-tienilmetil)propanodioico, éster mono-etílico en presencia de un catalizador, y posteriormente el producto de esta reacción es N-protegido
regioselectivamente. La cuatern ización y el tratamiento básico se llevan a cabo como se detalla en el esquema 1 para dar eprosartán. También se incluyen en el alcance de la presente invención los compuestos intermediarios novedosos que se utilizan en la preparación de eprosartán. Estos compuestos intermediarios se describieron anteriormente en la presente. La invención se ¡lustra por medio del siguiente ejemplo. No es la intención que el ejemplo limite el alcance de esta invención, el cual se definió anteriormente en la presente y se reivindica más adelante.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación de ácido (E)- -rr2-butil-1-r(4-carboxifenil)-met¡n-1H-imidazol- 5-illmetilenl-2-tiofenpropanoico (Eprosartán)
Etapa|1 : Preparación de Se sometió a tratamiento una solución heterogénea de 2-n-butil-4-formilimidazol (155-0 kg, 1018 moles) en acetato de etilo (775.0 L) a temperatura ambiente con acrilato de metilo (131.5 kg, 1527 moles) seguido
por 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y (DBU, 7.75 kg, 50.9 moles).
Posteriormente se calentó la mezcla de reacción a 50-60°c (la mezcla se tornó completamente homogénea cuando se calentó) y se agitó a esa temperatura hasta que terminó la reacción (aproximadamente 2 horas). El exceso de acrilato de metilo y de acetato de etilo se destiló al vacío, manteniendo la temperatura base bajo 60°C. El aceite residual color bronce, que contenía el producto de la etapa 1 arriba definida, se diluyó con tolueno (1033 L) y se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Etapa|2: Preparación de El producto crudo de la etapa 1 anterior, se trató con ácido (2-tienilmetil)-propanodoico, con éster mono-etílico (267.3 kg @ 100%, 1171 moles) y piperidina (21.7 kg, 255 moles). La solución resultante se calentó a reflujo (65-70°C) bajo presión reducida; el agua producida durante la reacción se removió mediante el método de Dean-Stark. Se continuó el reflujo hasta que la reacción se completó (aproximadamente 2-3 horas). Se enfrío la mezcla de reacción a 55-60°C y se lavó con una solución de salmuera a 20% (p/p) (485.3 L) y agua desmineralizada (485.3 L) para remover la mayoría del catalizador de piperidina. Posteriormente se extrajo el tolueno por medio de destilación al vacío, manteniendo la temperatura base bajo 60°C. El aceite
residual de color bronce, que contiene el producto de la etapa 2, se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Etapaf3: Preparación de El aceite residual que contenía el producto crudo de la etapa 2 se diluyó con tolueno (583.0 L). Se trató la solución resultante con 4-(bromometil)-benzoato de metilo sólido (291.6 kg @ 100%, 1273 moles) y se agitó subsecuentemente a 70-75°C durante 30 minutos para asegurar que se obtuviera una solución homogénea. Se destiló el tolueno al vacío, manteniendo la temperatura del procedimiento entre 60 y 75°C. Se calentó el aceite espeso resultante a 95-100°C hasta que la reacción mostrara estar completa (aproximadamente 6-10-horas). Se enfrío la mezcla de reacción a 75-80°C y se diluyó con IMS (etanol conteniendo 1% v/v de MeOH, 1534.0 L) se preparó una solución acuosa de hidróxido de sodio [203.7 kg (5093 moles) disuelta en agua desmineralizada (936.0 L) y se añadió a una solución etanólica de la sal cuaternaria intermediaria. Se calentó la mezcla a reflujo (aproximadamente 80°C) y se continuó con el reflujo hasta que la hidrólisis del
compuesto titular se completara (aproximadamente 2 horas). Se enfrío la mezcla de reacción a 50-60°C y se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico a 6 N (aproximadamente 479.0 L, 2874 moles) hasta que se lograra un pH de 5.5 a 5.3. La suspensión resultante se enfrío a 10-15°C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 2 horas para completar la precipitación. La suspensión se filtró y la torta húmeda se lavó con 50 % v/v de IMS acuoso (aproximadamente 520 L) y agua (aproximadamente 1790 L) para lograr 344.9 kg (rendimiento estimado del 66.9% en las tres etapas) del compuesto titular como un sólido húmedo de color beige. Se entiende que la invención no está limitada a la modalidad ilustrada anteriormente en la presente y se reserva el derecho de la modalidad ilustrada y de todas las modificaciones que entren en el alcance de las siguientes reivindicaciones .
Claims (10)
1.- Un procedimiento para la preparación de eprosartán, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende los pasos de: (i) tratar un compuesto de la fórmula (II): con una base, seguido por la reacción con un reactivo nitrógeno-protector regioselectivo; (¡i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lll): (lll) en donde R1 es un grupo protector de nitrógeno que consiste de (1 ) un puente etileno conectando el nitrógeno a un grupo de extracción de electrones, tal como un éster (COOR", en donde R" = alquilo de C?-4), ácido, carbonilo, nitrilo, sulfona, o sulfóxido, o (2) un puente de metileno conectando el nitrógeno a un pivalato, 2-(trimetilsilil)etox¡, metoxi, ter-butoxi, o benciloxi, con un compuesto de la fórmula (IV): en donde R' es alquilo de C?-4, en presencia de un catalizador; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V): en donde R' y R1 son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI): (VI) en donde R'" es alquilo de C1-4 y X es halógeno u OR*, en el cual R* es CH3SO2- o P-CH3C6H4SO2-, a temperaturas elevadas; y subsecuentemente remover el grupo protector N-3 e hidrolizar el grupo éster de R' y R"', y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de eprosartán, un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende los pasos de: (i) tratar un compuesto de la fórmula (II): con una base, seguido por la reacción con un derivado de éster alquílico de C1- de ácido acrílico; (¡i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lllb): en donde R" es alquilo de C1-4, con un compuesto de la fórmula (IV): en donde R' es alquilo de C?- , en presencia de un catalizador; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Vb): (Vb) en donde R' y R" son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI): (Vb) en donde R"' es alquilo de C-?-4 y X es halógeno u OR*, a temperaturas elevadas; hidrolizando subsecuentemente el grupo éster de R' y R"\ removiendo el grupo protector, y formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación del eprosartan, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende los pasos de: (i) tratar un compuesto de la fórmula (II): con 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguido por la reacción con acrilato de metilo; (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Illa): (Illa) con un compuesto de la fórmula (IVa): en presencia de piperidina; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (Va): (Va) on un compuesto de la fórmula (Via): (Via) a temperaturas elevadas; y posteriormente hidrolizar los grupos éster y remover el grupo protector N-3, y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
4.- Un procedimiento para la preparación de eprosartán, un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): con un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde R' es alquilo de C-?-4, en presencia de un catalizador; (i¡) tratar el compuesto de la fórmula (Vil): con una base, seguido por la reacción con un reactivo nitrógeno-protector regioselectivo; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (V): en donde R' es como se definió anteriormente y R1 es un grupo nitrógeno-protector que consiste de (1) un puente de etileno conectando el nitrógeno a un grupo extractor de electrones, tal como un éster (COOR", donde R"=alquilo de C1-4), ácido, carbonilo, nitrilo, sulfona, o sulfóxido, o (2) un puente de metileno conectando el nitrógeno a un pivalato, 2-(trimetilsilil)etoxi, metoxi, ter-butoxi o benciloxi, con un compuesto de la fórmula (VI): en donde R'" es alquilo de C-?-4 y X es halógeno o es OR*, en donde R* es CH3SO2- o P-CH3-C6H4SO2-, a temperaturas elevadas; y posteriormente hidrolizar los grupos éster de R' y R'" y remover el grupo protector N-3, y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.
5.- Un compuesto que es en donde R" es alquilo de C-?-4.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, el cual
7.- Un compuesto que es en donde R' y R" son independientemente alquilo de C^.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, el cual es
9.- Un compuesto que es
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, el cual es ??
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/038,196 | 1997-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99007536A true MXPA99007536A (es) | 2000-01-21 |
Family
ID=
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