CN115974842A - 一种吡咯替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯替尼的制备方法，直接采用了市场上可以买到的(R)‑2‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯做原料，绕开了中间体(R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛的合成，避免了消旋、纯化困难和收率低等问题，而且，使用(R)‑2‑甲酰基吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯(5)做Witting Horner反应，在冰水浴和钠氢条件下，收率显著提高，总收率为56％。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及一种吡咯替尼的制备方法。
背景技术
马来酸吡咯替尼(pyrotinib)，化学名为(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-
基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(结构式如式Ⅰ所示)，是上海恒瑞医药有限公司研发的一种新型不可逆的泛-ErbB受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4的生物活性。
专利文献报道(WO2011029265A1、CN103539783A、CN102675287A)的马来酸吡咯替尼合成路线是(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(9)在四氢铝锂的条件下还原得到(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(10)，再经过Swern氧化得到中间体(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(11)。6-氨基-4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(2)与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(3)以羰基二咪唑为缩合剂得到(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(4)，再与中间体(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(11)在干冰浴下，以三甲基硅基胺基锂做碱，经WittingHorner反应生成(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺(8)，再与马来酸在异丙醇反应溶剂中加热回流，冷却结晶得到终产物(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(1)，总收率为15％。
原始路线(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(10)的制备使用四氢铝锂回流的条件太剧烈，易导致消旋产物，无法分离。Swern氧化制备中间体(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(11)，重复性差，产生的硫化氢气体污染空气，而且产物极性大，无荧光，难以纯化，导致收率较低。
发明内容
本发明公开一种吡咯替尼的制备方法，旨在解决背景技术中提出上午反应条件不友好、总收率低的技术问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种吡咯替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的合成；
步骤二：(R,E)-2-(3-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成；
步骤三：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成；
步骤四：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成；
步骤五：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的合成。
在一个优选的方案中，所述步骤一的具体操作步骤为：将羰基二咪唑(22g，134.5mmol)加入到四氢呋喃(320mL)中，氩气保护下加热至40℃，再滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(3)(22g，112.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，反应液在40℃下搅拌1小时后，再将2(20g，44.8mmol)固体加入到反应液中，40℃下反应过夜。反应液减压浓缩，碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇(100mL/5mL)打浆，过滤得到24g黄色固体4，收率86％所述步骤二的具体操作步骤为：将4(20g，32.1mmol)加入四氢呋喃(350mL)中，冰水浴冷却，加入钠氢(2.57g，64.2mmol)，0℃下搅拌1小时后，滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)(7.67g，38.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，保持0℃搅拌1小时，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到20g白色固体6，收率93％。
在一个优选的方案中，所述步骤三的具体操作步骤为：将6(20g，29.89mmol)溶于二氯甲烷(240mL)中，加入三氟乙酸(80mL)，反应液在室温下反应3小时，减压浓缩，得到17g棕色油状粗品(7)，直接用于下一步反应。MS(m/z):569.2[M+H]+，所述步骤四的具体操作步骤为：将7(17g，29.8mmol)溶解于甲醇(350mL)中，加入甲醛(36mL，447mmol，37％水溶液)，反应液室温下搅拌过夜，浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇(250mL/50mL)重结晶，得到14g黄色固体8，收率80％，所述步骤五的具体操作步骤为：将8(12.1g，20.75mmol)、马来酸(6g，51.72mmol)加入到异丙醇(340mL)中，加热至90℃，反应液澄清后，冷却至室温，有固体析出，过滤得到15g黄色固体1，收率88％。
本发明提供的吡咯替尼的制备方法设计研究了一条改进路线，如附图1，6-氨基-4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-7-乙氧基喹啉-3-甲腈(2)与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(3)以羰基二咪唑为缩合剂得到(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(4)，4与(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)在冰水浴下，以钠氢为碱，零度下反应1小时，即可高产率的得到(R,E)-2-(3-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6)。6在三氟乙酸酸性条件下脱Boc得到(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(7)，7与甲醛反应，醋酸硼氢化钠为还原剂，发生还原胺化反应得到(8)，8再与马来酸成盐得到终产物(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐(1)。本文路线直接采用了市场上可以买到的(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)做原料，绕开了中间体(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(11)的合成，避免了消旋、纯化困难和收率低等问题。而且，使用(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)做Witting Horner反应，在冰水浴和钠氢条件下，收率显著提高，总收率为56％。
附图说明
图1为本发明提出的一种吡咯替尼的制备方法的整体示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
参照图1，一种吡咯替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的合成；
步骤二：(R,E)-2-(3-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成；
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步骤四：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成；
步骤五：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的合成。
在一个优选的实施方式中，所述步骤一的具体操作步骤为：将羰基二咪唑(22g，134.5mmol)加入到四氢呋喃(320mL)中，氩气保护下加热至40℃，再滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(3)(22g，112.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，反应液在40℃下搅拌1小时后，再将2(20g，44.8mmol)固体加入到反应液中，40℃下反应过夜。反应液减压浓缩，碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇(100mL/5mL)打浆，过滤得到24g黄色固体4，收率86％。
在一个优选的实施方式中，所述步骤二的具体操作步骤为：将4(20g，32.1mmol)加入四氢呋喃(350mL)中，冰水浴冷却，加入钠氢(2.57g，64.2mmol)，0℃下搅拌1小时后，滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)(7.67g，38.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，保持0℃搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到20g白色固体6，收率93％。
在一个优选的实施方式中，所述步骤三的具体操作步骤为：将6(20g，29.89mmol)溶于二氯甲烷(240mL)中，加入三氟乙酸(80mL)，反应液在室温下反应3小时，减压浓缩，得到17g棕色油状粗品(7)，直接用于下一步反应。MS(m/z):569.2[M+H]+。
在一个优选的实施方式中，所述步骤四的具体操作步骤为：将7(17g，29.8mmol)溶解于甲醇(350mL)中，加入甲醛(36mL，447mmol，37％水溶液)，反应液室温下搅拌过夜，浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇(250mL/50mL)重结晶，得到14g黄色固体8，收率80％。
在一个优选的实施方式中，所述步骤五的具体操作步骤为：将8(12.1g，20.75mmol)、马来酸(6g，51.72mmol)加入到异丙醇(340mL)中，加热至90℃，反应液澄清后，冷却至室温，有固体析出，过滤得到15g黄色固体1，收率88％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤一：(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的合成；
步骤二：(R,E)-2-(3-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成；
步骤三：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺的合成；
步骤四：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成；
步骤五：(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐的合成。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤一的具体操作步骤为：将羰基二咪唑加入到四氢呋喃中，氩气保护下加热至40℃，再滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸的四氢呋喃溶液，反应液在40℃下搅拌1小时后，再将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸固体加入到反应液中，40℃下反应过夜，反应液减压浓缩，碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇打浆，过滤得到黄色固体。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤二的具体操作步骤为：将(2-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯加入四氢呋喃中，冰水浴冷却，加入钠氢，0℃下搅拌1小时后，滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，保持0℃搅拌1小时，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到白色固体。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤三的具体操作步骤为：将(R,E)-2-(3-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，反应液在室温下反应3小时，减压浓缩，得到棕色油状粗品(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺，直接用于下一步反应。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤四的具体操作步骤为：将(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙烯酰胺溶解于甲醇中，加入甲醛，反应液室温下搅拌过夜，浓缩得到残余物，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到黄色固体(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤五的具体操作步骤为：将(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺、马来酸加入到异丙醇(340mL)中，加热至90°C，反应液澄清后，冷却至室温，有固体析出，过滤得到黄色固体(R,E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡啶-2-基)丙烯酰胺二马来酸盐。
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