MXPA99005564A - Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y prostaglandina e2 - Google Patents
Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y prostaglandina e2Info
- Publication number
- MXPA99005564A MXPA99005564A MXPA/A/1999/005564A MX9905564A MXPA99005564A MX PA99005564 A MXPA99005564 A MX PA99005564A MX 9905564 A MX9905564 A MX 9905564A MX PA99005564 A MXPA99005564 A MX PA99005564A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- bone
- pharmaceutically acceptable
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N (5Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 title description 4
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 claims abstract description 63
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 17
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 10
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 5
- 230000001815 facial Effects 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010814 synostosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N Lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 abstract description 15
- 206010003549 Asthenia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000001164 Osteoporotic Fracture Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 12
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 3
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 3
- 208000001685 Postmenopausal Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 3
- -1 ammonium (N, N'-dibenzylethylenediamine) Chemical compound 0.000 description 3
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 3
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 2
- 229940089617 Risedronate Drugs 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRASVFOICVIUGY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCCC2=C1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 WRASVFOICVIUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001584 Alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112871 Bisphosphonate drugs affecting bone structure and mineralization Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 210000002997 Osteoclasts Anatomy 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N Potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940095743 Selective estrogen receptor modulators Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000707 Wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000003082 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002148 osteoclast Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 201000008838 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación y procedimientos que comprenden (-)-cis-ó-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-feni l-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y PGE2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para usar dichas composiciones y a estuche de ensayo que contienen dichas composiciones;las composiciones sonútiles para tratar la fragilidad musculoesquelética, incluyendo osteoporosis, fractura osteoporótica, masaósea reducida y fragilidad.
Description
COMBINACIONES TERAPÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN MODULADOR DEL RECEPTOR DE ESTROGENOS SELECTIVO Y
PROSTAGLANDINA E2
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una combinación farmacéutica de un modulador del receptor de estrógenos selectivo (SERM) y PEG2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que estimula la formación de hueso, aumenta la masa ósea y potencia los efectos restauradores del hueso de la PEG2. La invención también se refiere a estuche de ensayos de ensayo que contienen tales combinaciones y al uso de tales combinaciones para tratar la fragilidad musculoesquelética, incluyendo osteoporosis, fractura osteoporótica, masa ósea reducida, fragilidad y afecciones similares en mamíferos, incluyendo seres humanos. En particular, esta invención se refiere a una combinación de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidín-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y PEG2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a estuche de ensayo de ensayo que contienen dicha combinación y al uso de dicha combinación para tratar la fragilidad musculoesquelética, incluyendo osteoporosis, fractura osteoporótica, masa ósea reducida, fragilidad y afecciones similares en mamíferos, incluyendo los seres humanos.
La osteoporosis es una enfermedad esqueletal sistemática, caracterizada por masa ósea reducida y deterioro del tejido óseo, con un aumento consiguiente de la fragilidad ósea y de la susceptibilidad a las fracturas. En los Estados Unidos, la enfermedad afecta a más de 25 millones de personas y provoca más de 1.3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna vertebral, 250.000 fracturas de cadera y 240.000 fracturas de muñeca cada año. Las fracturas de cadera son las más graves, muriendo un 5-20% de los pacientes en un plazo de un año y quedando incapacitados más del 50% de los supervivientes. Los ancianos tienen un mayor riesgo de osteoporosis y, por lo tanto, cabe esperar que el problema aumente de forma significativa con el envejecimiento de la población. Se estima que la incidencia de fracturas en todo el mundo aumente tres veces durante los próximos 60 años y un estudio estima que en el año 2050, se producirán 4.5 millones de fracturas de cadera en todo el mundo. Aunque tanto los hombres como las mujeres son susceptibles de fragilidad musculoesquelética, incluyendo la osteoporosis, las mujeres tienen un mayor riesgo de osteoporosis que los varones. Las mujeres experimentan una brusca aceleración de la pérdida ósea inmediatamente después de la menopausia. Otros factores que aumentan la pérdida ósea que conducen a la osteoporosis incluyen fumar, abuso de alcohol, un modo de vida sedentario y una baja ingesta de calcio.
Los estrógenos son los agentes preferidos en la prevención de la osteoporosis o de la pérdida ósea postmenopáusica en mujeres. Además, Black y otros, en el documento EP 0605193A1 citan que los estrógenos, en particular cuando se toman por vía oral, disminuyen los niveles plasmáticos de LDL y aumentan los de lipoproteínas de alta densidad (HDL), beneficiosas. Sin embargo, la terapia de estrógenos de larga duración ha sido relacionada con una serie de trastornos que incluyen un aumento del riesgo del cáncer de útero, cáncer endometrial y posiblemente de cáncer de mama, induciendo a muchas mujeres a evitar este tratamiento o a tomar la medicación solamente durante un corto período de tiempo. Aunque se cree que el riesgo de cáncer endometrial se reduce por el uso concurrente de progesterona, todavía existe el problema acerca del posible mayor riesgo de cáncer de mama por el uso de los estrógenos. Las pautas terapéuticas sugeridas recientemente, cuyo objetivo es disminuir el riesgo de cáncer, tales como la administración de combinaciones de progesterona y estrógenos, provocan en el paciente hemorragias inaceptables. Además, la combinación de progesterona con estrógenos parece debilitar los efectos de disminución del colesterol sérico de los estrógenos. Los efectos secundarios indeseables asociados con la terapia de estrógenos apoyan la necesidad de desarrollar terapias alternativas para la osteoporosis que tengan el efecto beneficioso deseable sobre las LDL séricas pero que no provoquen efectos secundarios indeseables. Recientemente, se han propuesto una serie de modulares del receptor de estrógenos selectivos para el tratamiento de la osteoporosis. Se ha descrito (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 abril 16/20, 1993, p. 29) que el raloxifeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]-tiofeno, imita la acción favorable de los estrógenos sobre el hueso y los lípidos pero, a diferencia de los estrógenos, tiene un efecto mínimo de estimulación uterina. [Black, L. J. y otros, Raloxifene (LY139481 HC1) Prevenís Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin Invest. 1994, 93:63-69 y Delmas, P. D. y otros, Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine, 1997, 337:1641-1647]. Agentes como el droloxifeno, patente de los Estados Unidos n° 5.254.595, previenen la pérdida ósea y por tanto reducen el riesgo de fractura sin los efectos secundarios de los estrógenos. No obstante, solo es de esperar que los estrógenos y agonistas de estrógenos reduzcan el riesgo de fractura en aproximadamente un 50%, presentando todavía aproximadamente el 50% de las mujeres osteopénicas un riesgo de sufrir fractura osteoporótica. La patente de los Estados Unidos n° 5.552.412, de cesión común, que se incorpora en la presente como referencia, describe compuestos SERM de fórmula
en los que las variables se definen como se describe en la misma. El (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol es un SERM muy potente, oralmente activo, que previene la pérdida ósea, disminuye el colesterol sérico total y no tiene efectos estimuladores del útero como los estrógenos en ratas OVX. La PGE2 restaura la masa ósea estimulando tanto la formación de hueso como la reabsorción ósea. Sin embargo, en esqueleto de rata ovarieztomizada, la PGE2 favorece la formación de hueso en mayor medida que la reabsorción ósea.
Tang y otros, Restoring and Maintaininq Bone in Osteoqenic
Female Rat Skeleton: I. Chanqes in Bone Mass and Structure, J. Bone Mineral Research 7 (9), p1093-1104,1992 describen los datos para definir el concepto de pérdida, restauración y mantenimiento (LRM), una aproximación práctica para invertir la osteoporosis existente. El concepto LRM usa agentes anabólicos para restaurar la masa y la arquitectura óseas (fase +) y luego cambia a un agente con una capacidad demostrada para mantener la masa ósea y mantener el nuevo hueso (fase +/-). El estudio en ratas utilizó PGE2 y risedronato, un bisfosfonato, para demostrar que la mayoría del nuevo hueso canceroso y cortical inducido por PEG2 se podía mantener administrando risedronato durante al menos 60 días después de interrumpir PGE2. Shen y otros, Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats, J. Clinical Investigation, 1995, 96:2331-2338 describen datos para la combinación y/o uso secuencial de agentes antirreabsorción y agentes anabólicos para el tratamiento de la osteoporosis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-4[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere además a una composición farmacéutica como la citada en el párrafo inmediatamente anterior que comprende además un vehículo o diluyente farmacéutico. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica como la descrita en cualquiera de los dos primeros párrafos de este sumario, en la que dicho primer compuesto es D-tartrato de (-)-cis-d-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento A, para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica como la citada en cualquiera de los tres primeros párrafos de este sumario. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento A, denominado procedimiento B, es cuando dicho mamífero padece osteoporosis. Otro procedimiento preferido dentro del procedimiento A, denominado procedimiento C, es cuando dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática de la infancia o pérdida ósea asociada a periodontitis. Esta invención se refiere además a un procedimiento, denominado procedimiento A1, para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención se refiere en particular a un procedimiento del procedimiento A1, en el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran substancialmente de forma simultánea. Esta invención se refiere particularmente a un procedimiento del procedimiento A1, en lo sucesivo denominado procedimiento D, en el que el segundo compuesto se administra durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años. Esta invención se refiere más particularmente a un procedimiento del procedimiento D, seguido por la administración del primer compuesto durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años, sin la administración del segundo compuesto durante el período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años. Además, esta invención se refiere más particularmente a un procedimiento del procedimiento D, seguido por la administración del primer compuesto durante un período mayor de aproximadamente tres años, sin la administración del segundo compuesto durante el período mayor de aproximadamente tres años.
Esta invención se refiere también a un procedimiento, en lo sucesivo denominado procedimiento E, para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la citada en cualquiera de los primeros párrafos de este sumario. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento E es cuando se potencia la curación ósea después de una reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar o una reconstrucción mandibular, se induce sinóstosis vertebral, se potencia la extensión de los huesos largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o una fractura de un hueso largo o se potencia el recrecimiento protésico. En todos los procedimientos de esta invención, se prefiere que el mamífero sea un ser humano o un animal de compañía. El término "animal de compañía" se refiere a una mascota doméstica o a otro animal domesticado como, aunque no limitado a vacas, ovejas, hurones, cerdos, caballos, aves de corral, peces, conejos, cabras, perros, gatos y animales similares. Los animales de compañía especialmente preferidos son los perros y los gatos. En todos los procedimientos de esta invención, se prefiere particularmente que el mamífero sea un ser humano. Esta invención se refiere también a un estuche de ensayo de ensayo que comprende un tratamiento para un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende: a. es una primera forma de dosis unitaria, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b. es una segunda forma de dosis unitaria, PEG2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c. un envase. Esta invención se refiere particularmente a un estuche de ensayo de ensayo tal como el que se describe en el párrafo inmediatamente anterior, comprendido dicha primera forma de dosis unitaria D-tartrato de (-)-cis-6-fenil- 5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es PGE2. En todas las composiciones, procedimientos y estuche de ensayo de esta invención, se prefiere particularmente el uso de la sal D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. La expresión "trastorno que se presenta con masa ósea reducida" se refiere a un trastorno en el que el nivel de masa ósea está por debajo del normal específico para esa edad, tal como se define en las normas de la Organización Mundial de la Salud "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Gropu. World Health Organization Technical Series 843". La osteoporosis idiopática de la infancia y primaria también se incluyen. En el tratamiento de la osteoporosis se incluye la prevención o atenuación de complicaciones a largo plazo como la curvatura de la columna vertebral, la pérdida de altura, la cirugía protésica y la prevención del mal funcionamiento de la próstata. Además, se incluye el aumento de la velocidad de curación de fracturas óseas y la potenciación del índice de éxitos en injertos óseos. También se incluye la enfermedad periodontal y la pérdida ósea alveolar. La expresión "trastorno que se presenta con masa ósea reducida" también se refiere a un mamífero conocido por tener una posibilidad significativamente mayor de la media de desarrollar enfermedades tales como las que se han descrito antes, incluyendo osteoporosis (por ejemplo, mujeres postmenopáusicas, hombres mayores de 60 años y personas que están siendo tratadas con fármacos conocidos por provocar osteoporosis como efecto secundario (como los glucocorticoides)). Los expertos en la técnica reconocerán que el término masa ósea realmente se refiere a la masa ósea por unidad de área, que en ocasiones (aunque no sea totalmente correcto) se denomina densidad mineral ósea del hueso. La expresión "fragilidad musculoesquelética" se refiere a un trastorno en el que un sujeto tiene masa ósea reducida y/o masa muscular reducida, e incluye las enfermedades, trastornos y afecciones como, aunque no limitadas a los trastornos que se presentan con masa ósea reducida, osteoporosis, trastornos que se presentan con masa muscular reducida, osteotomía, pérdida ósea idiopática de la infancia, pérdida ósea asociada a periodontitis, curación ósea después de una reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar o una reconstrucción mandibular y fractura ósea. Además, la fragilidad musculoesquelética incluye estados tales como las zonas de contacto entre las prótesis recién implantadas y el hueso, que requieren un recrecimiento óseo. Los términos "tratar" o "tratamiento" tal y como se usan en la presente, incluyen el tratamiento curativo, preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. El signo positivo o negativo entre paréntesis usado en la presente en la nomenclatura representa la dirección en que la luz polarizada en el plano es girada por el estereoisómero particular. Las composiciones de esta invención pueden incluir hidratos de los compuestos usados en la misma. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de cationes no tóxicas como (aunque no limitados a éstas) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio obenzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol). Las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de esta invención tienen como resultado un aumento más rápido y de mayor magnitud en la masa ósea que el que puede conseguirse con las mismas dosis de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol como se describe antes, solo, o PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe antes, sola. Así, las combinaciones de esta invención aumentan la densidad ósea y disminuirán las tasas de fractura en un grado mayor que el que se conseguiría con el uso de cualquiera de los dos agentes solos. Esta invención hace una importante contribución a la técnica proporcionando composiciones y procedimientos que aumentan y mantienen la masa ósea, dando como resultado la prevención, el retraso y/o la inversión de la osteoporosis y los trastornos óseos relacionados. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que describen la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El primer compuesto de esta invención es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la estructura de fórmula I:
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fentl]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y sus sales farmacéuticamente aceptables se preparan como se describe en la patente de los Estados Unidos n° 5.552.412, de cesión común y que se ha citado antes. El D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol se prepara como se describe en el párrafo inmediatamente anterior o, como alternativa, como se describe en la solicitud de patente internacional, número de publicación WO97/16434, que designa a los Estados Unidos y que se incorpora en la presente como referencia. El segundo compuesto de esta invención es PGE2 (Sigma
Chemical Company, 3050 Spruce Street, St. Louis, Missouri, 63103) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Es conocido que PGE2 es acida y formará una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales, están todas dentro del alcance de la presente invención y se pueden preparar por procedimientos convencionales. Las bases típicas usadas para formar tales sales de cationes son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. Por ejemplo, las sales de cationes se pueden preparar simplemente poniendo en contacto las entidades acida y básica, normalmente en una relación estequiométrica en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea lo más adecuado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un medio no disolvente, seguida por filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea lo más adecuado. Además, cuando los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables usados en las composiciones o procedimientos de esta invención forman hidratos o solvatos, tales hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención.
Las composiciones farmacéuticas y los procedimientos de esta invención se adaptan todos al uso terapéutico como agentes que activan la renovación ósea o que previenen la reabsorción ósea o aumentan la formación ósea en mamíferos, en particular en seres humanos. Puesto que estas funciones están estrechamente relacionadas con el desarrollo de osteoporosis y trastornos relacionados con el hueso, las combinaciones de los compuestos de esta invención, en virtud de su acción sobre el hueso, previenen, detienen, retrasan o invierten la osteoporosis. La utilidad de las composiciones y procedimientos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de fragilidad musculoesquelética (por ejemplo, trastornos que se presentan con una masa ósea reducida o con masa muscular reducida, incluyendo la osteoporosis) en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales como los que se describen en la patente de los Estados Unidos n° 5.552.412. Una evidencia adicional de la utilidad de la presente combinación se muestra en el ejemplo uno, más adelante. Tales ensayos también proporcionan un medio mediante el cual se pueden comparar las actividades de los compuestos de esta invención, entre ellos, y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son de utilidad para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
La administración de los compuestos de esta invención se puede realizar por cualquier procedimiento que libere un compuesto de la combinación de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos procedimientos incluyen las vías oral, parental, intraduodenal y similares. En general, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, aunque se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando sea inapropiada la administración oral para el objetivo particular o cuando el paciente sea incapaz de ingerir el fármaco. Los dos compuestos diferentes de esta invención se pueden administrar de forma combinada, simultáneamente o de forma secuencial en cualquier orden, o se puede administrar una
* composición farmacéutica única que comprenda un primer compuesto como el descrito antes y un segundo compuesto como el descrito antes en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En cualquier caso, la cantidad y pauta de administración de los compuestos administrados dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, de la gravedad de la afección, de la forma de administración, y de la opinión del médico prescriptor. Así, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones indicadas a continuación son orientativas y el médico puede aumentar o disminuir la dosis del fármaco para conseguir la actividad (por ejemplo, aumento de la masa ósea) que el médico considere apropiada para cada paciente. Considerando el grado de actividad deseada, el médico deberá valorar una serie de factores como el nivel inicial de masa ósea, edad del paciente, presencia de enfermedad previamente existente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad cardiovascular). Por ejemplo, la administración de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol puede proporcionar beneficios cardiovasculares, en particular para mujeres postmenopáusicas. Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidos para los diferentes componentes de esta invención. Una dosis eficaz para (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol varía en el intervalo de 0.0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.001 a 10 mg/kg/día. Una dosis eficaz de PGE2 varía en el intervalo de 0.0001 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0.001 a 1.0 mg/kg/día. Cuando en esta invención se use la sal D-tartrato u otra sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores, el experto será capaz de calcular las cantidades de dosificación eficaces, calculando el peso molecular de la forma salina y realizando simples proporciones estequiométricas. Cuando en esta invención se usa una sal farmacéuticamente aceptable de PGE2, el experto será capaz de determinar las cantidades de dosis eficaces calculando el peso molecular de la forma salina y realizando simples proporciones estequiométricas. Los compuestos de la presente invención se administran por lo general en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar por separado o juntos en una forma de dosificación oral, parenteral o transdérmica convencional. Cuando se administran por separado, la administración del otro compuesto de la invención, o de su sal farmacéuticamente aceptable, se produce a continuación. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para preparación de comprimidos son frecuentemente útiles agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas de cápsulas de gelatina blandas o duras rellenas; incluyendo los materiales preferidos a este respecto también la lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen para la administración oral suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. A efectos de la administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Tales soluciones acuosas pueden ser tamponadas de forma adecuada si fuera necesario y el diluyente líquido hacerse primero isotónico con solución salina o glucosa suficientes. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas a efectos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos. A efectos de administración transdérmica, por ejemplo (tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles diluidas (normalmente en una concentración de aproximadamente 0.1% a 5%), o similares a las soluciones parenterales anteriores. Los procedimientos para preparar las diferentes composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de cada uno de los ingredientes activos son conocidos o serán evidentes a la luz de esta memoria descriptiva para los expertos en la técnica. En Remiqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edición (1990) pueden encontrarse ejemplos.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener 0.1%-95% de una combinación de los compuestos, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención, con preferencia 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de los compuestos de la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que esté en tratamiento. Puesto que la presente invención se refiere al tratamiento con una combinación de los dos ingredientes activos que se pueden administrar por separado, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche de ensayo de ensayo. El estuche de ensayo incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El estuche de ensayo incluye un envase para contener las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un envase de una hoja delgada dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas en un único envase sin dividir. De forma típica, el estuche de ensayo incluye instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche de ensayo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico prescriptor desea el aumento o disminución de dosis de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho estuche de ensayo es el denominado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria de envasado y se usan ampliamente para envasar formas de dosis unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster están formados por lo general por una lámina de material relativamente rígido cubierta con una delgada hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se conforman unos alveolos en la hoja delgada de plástico. Los alveolos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. A continuación, se colocan en los alveolos los comprimidos o cápsulas y se sella la lámina de material relativamente rígido a la hoja delgada de plástico en la cara de la hoja opuesta a la dirección en que se han conformado los alveolos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan herméticamente cerrados en los alveolos entre la hoja delgada de plástico y la lámina. Con preferencia, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden extraer del envase blíster aplicando una presión manual sobre los alveolos, mediante la cual se practica una abertura en la lámina en la posición del alveolo. El comprimido o cápsula pueden extraerse entonces a través de dicha abertura. Sería deseable proporcionar una medio de ayuda a la memoria de una tarjeta insertada, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, de forma que los números correspondan a los días de la pauta de administración en la que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificados. Otro ejemplo de dicho medio de ayuda a la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue "Primera semana, Lunes, Martes, ...etc... Segunda semana, Lunes, Martes, ..." y así sucesivamente. Serán evidentes otras variaciones de medios de ayuda a la memoria. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas que se deben tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de SERM puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria de PGE2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede consistir en varios comprimidos o cápsulas. El medio de ayuda a la memoria deberá reflejar esto. En otra realización preferida de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a una en el orden de su uso deseado. Con preferencia, el dispensador está dotado de un medio de ayuda a la memoria, para facilitar el cumplimiento de la pauta de dosificación. Un ejemplo de dicho medio de ayuda a la memoria es un contador mecánico que indique el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho medio de ayuda a la memoria es una memoria de microprocesador que funcione a pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido o una señal de recuerdo audible que, por ejemplo, muestre la fecha en que se ha tomado la última dosis y/o recuerde cuando debe tomarse la dosis siguiente EJEMPLO UNO
Se operaron de forma simulada (n=22) o se ovariectomizaron
(OVX) (n=42) ratas hembras S-D a los 3 meses de edad. Cinco semanas después de la cirugía, las ratas OVX se trataron con vehículo, con prostaglandina E2 (PGE2, 1 mg/kg/d (s.c.) en etanol al 20%/agua, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (0.1 mg/kg/día por vía oral)) o con una combinación de PGE2 (1 mg/kg/día (s.c.) y (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (0.1 mg/kg/día, por vía oral) durante 5 semanas. Se determinaron en la metáfisis tibial proximal el volumen óseo trabecular (TBV), el perímetro de marcado porcentual (L. Pm), el número de osteoclastos por mm de superficie ósea (Oc. N) por técnicas histomorfométricas estáticas y dinámicas convencionales (Parfitt A.M. y otros, Bone histomorphometry; Standardizaron of nomenclature, symbols, and units, J Bone Miner Res 2:595-610, 1997). Se determinaron la carga máxima inicial y la rigidez del hueso trabecular en la metáfisis femoral distal mediante un ensayo de muesca para las ratas sacrificadas en la semana 10 conforme a un procedimiento conocido. (Meng, X.W. y otros.Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous bone of ovariectomized rats, J Bone Miner Res 11 :421 -429,1996).
RESULTADOS Y DISCUSIÓN DEL ESTUDIO
Las ratas OVX tuvieron como resultado disminuciones significativas en TBV (-33%) y aumentos significativos en L.Pm (+48%), Oc. N (+39%) a las 5 semanas después de la cirugía al comparar con los controles operados de forma simulada. Entre las semanas 5 y10 después de la cirugía se apreció una disminución continua en el TBV en las ratas OVX (-20%). La PGE2 a 1 mg/kg/día aumentó de forma significativa el TBV al comparar con los controles OVX antes del tratamiento (+22%) y controles OVX (+54%). Sin embargo, el TBV en ratas OVX tratadas con PGE2 era todavía significativamente menor que el de los controles operados de forma simulada (-22%). El tratamiento con (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil] 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol disminuyó de forma significativa tanto L. Pm como Oc.N, comparado con los controles OVX. El TBV en ratas tratadas con (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8,-tetrahidronaftalen-2-ol fue significativamente mayor que en los controles OVX y no se diferenció de los controles OVX antes del tratamiento, indicando que (-)-cis- fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenil] 5,6,7,8,tetrahidronaftalen-2-ol previene la pérdida ósea trabecular adicional inducida por OVX entre las semanas 5 y 10 después de la cirugía. La combinación de PG2 y (-)-(-cis-d- fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol aumentó TBV hasta el nivel de los controles operados de forma simulada, el cual fue significativamente mayor que en los grupos tratados solo con PGE2 o con (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2- pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. En el grupo tratado con la combinación, L. Pm disminuyó de forma significativa un 15% y Oc. N disminuyó un 69% comparado con el grupo tratado solo con PGE2, indicando que (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol inhibía en mayor grado la reabsorción ósea que la formación de hueso asociadas con OVX y PGE2; dando como resultado un aumento adicional de la masa ósea en ratas OVX comparado con PGE2 sola. En la semana 10, la carga máxima inicial y la rigidez del fémur distal disminuyeron significativamente en ratas OVX comparadas con los controles operados de forma simulada (-66 y -56%, respectivamente). PGE2 o (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol solos aumentaron significativamente la resistencia ósea comparados con los controles OVX, aunque eran todavía significativamente inferiores a los controles operados de forma simulada. Sin embargo, cuando se usó el tratamiento combinado con PGE2 y (-)-cis-6-fenil-5-4[-2 pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ot, la resistencia ósea se recuperó hasta los niveles de los controles operados de forma simulada. Estos datos muestran que (-)-cis-6-fenil-5-4[-2- pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol inhibe la reabsorción ósea y la renovación ósea, previene la pérdida ósea adicional y conserva la resistencia ósea en ratas OVX. Además, (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol potencia los efectos de reabsorción ósea de PGE2 en ratas OVX ya osteopénicas. Así, la combinación de (-)-cis-6-fenil-5- 4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol con PGE2 tiene utilidad en el tratamiento de la pérdida ósea postmenopáusica. Se entenderá que la invención no está limitada a las realizaciones particulares descritas en la presente, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto, tal y como se define por las siguientes reivindicaciones.
Claims (29)
1.- Una composición farmacéutica que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , que comprende además un vehículo o diluyente farmacéutico.
3.- Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que dicho primer compuesto es D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es PGE2.
4.- Un procedimiento para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica según la reivindicación 1.
5.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho primer compuesto es D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es PGE2.
6.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho mamífero padece osteoporosis.
7.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática de la infancia o pérdida ósea asociada a periodontitis.
8.- El procedimiento según la reivindicación 4, en el que se trata una fractura ósea, la curación ósea después de una reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar o una reconstrucción mandibular, se induce sinóstosis vertebral o se potencia la extensión de los huesos largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o se potencia el recrecimiento protésico.
9.- El procedimiento según la reivindicación 8, en el que se trata una fractura ósea en un ser humano.
10.- Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que se trata la osteoporosis en un ser humano.
11.- Un procedimiento para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12.- Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran substancialmente de forma simultánea.
13.- Un procedimiento según la reivindicación 11 , en el que el segundo compuesto se administra durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años.
14.- Un procedimiento según la reivindicación 13, seguido por la administración del primer compuesto durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años sin la administración del segundo compuesto durante el período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años.
15.- Un procedimiento según la reivindicación 13, seguido por la administración del primer compuesto durante un período mayor de aproximadamente tres años sin la administración del segundo compuesto durante el período mayor de aproximadamente tres años.
16.- Un procedimiento según la reivindicación 11 , en el que dicho mamífero padece osteoporosis.
17.- Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho mamífero es un ser humano.
18.- Un procedimiento según la reivindicación 11 , en el que dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática de la infancia o pérdida ósea asociada a periodontitis.
19.- El procedimiento según la reivindicación 11 , en el que se trata una fractura ósea, la curación ósea después de una reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar o una reconstrucción mandibular, se induce sinóstosis vertebral o se potencia la extensión de los huesos largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o se potencia el recrecimiento protésico.
20.- El procedimiento según la reivindicación 19, en el que se trata una fractura ósea en un ser humano.
21.- Un estuche de ensayo que comprende: a. en una primera forma de dosificación unitaria, (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; b. en una segunda forma de dosificación unitaria, PGE2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y c. un envase.
22.- Un estuche de ensayo según la reivindicación 21 , en el que dicha primera forma de dosificación unitaria comprende D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenil-5,6,7,8— tetrahidronaftalen-2-ol y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende PGE2.
23.- Un uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar un mamífero que padece fragilidad musculoesquelética.
24.- Un uso según la reivindicación 23, siendo dicho primer compuesto D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-4[-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es PGE2.
25.- Un uso según la reivindicación 23, en el que dicho mamífero padece osteoporosis.
26.- Un uso según la reivindicación 23, en el que dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática de la infancia o pérdida ósea asociada a periodontitis.
27.- Un uso según la reivindicación 23, en el que se trata una fractura ósea, la curación ósea después de una reconstrucción facial, una reconstrucción maxilar o una reconstrucción mandibular, se induce sinóstosis vertebral o se potencia la velocidad de la curación de un injerto óseo o se potencia el recrecimiento protésico.
28.- Un uso según la reivindicación 27, en el que se trata una fractura ósea en un ser humano.
29.- Un uso según la reivindicación 25, en el que se trata la osteosporosis en un ser humano.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/089,468 | 1998-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99005564A true MXPA99005564A (es) | 2000-11-01 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2262269C (en) | Treatment of skeletal disorders | |
US6132774A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
JP2001220357A (ja) | Ep2/ep4レセプター選択アゴニストによる骨粗鬆症の治療 | |
HRP20000859A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
EP0966968B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
EP1085867A1 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
Willhite | Osteoporosis in women: prevention and treatment | |
MXPA99005564A (es) | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y prostaglandina e2 | |
MXPA00012728A (es) | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea | |
MXPA00012727A (es) | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica | |
JPH10504578A (ja) | 骨治癒および骨折修復法 | |
Zahid et al. | Efficacy of Bisphosphonates and Recombinant Parathyroid Hormone in Treatment of Osteoporosis in Pakistan | |
CZ20004679A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptoru (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
Sirsikar et al. | Prevention and Management of Postmenopausal Osteoporosis | |
MXPA00012628A (es) | Combinaciones terapeuticas para la fragilidad musculoesqueletica | |
CZ20004680A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptorů (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility |