MXPA00012628A - Combinaciones terapeuticas para la fragilidad musculoesqueletica - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a composiciones de combinación farmacéutica y procedimientos, que, comprenden (-) -cis-6-fenil-5-(4-(2- pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;y 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluorobenciloximetil) -2-oxo-2-(3-oxo-3a (R)-piridin-2-ilmetil)- 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo [4,3-c]pirin-5-il)-etil)-2 -metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma , o procedimientos de uso de tales composiciones y a estuches que contiene tales composiciones;las composiciones sonútiles para el tratamiento de la fragilidad musculoesquelética, incluyendo la osteoporosis, fracturas osteoporóticas, reducción de masaósea, fragilidad y reducción de masa muscular.

Description

COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA LA FRAGILIDAD MUSCULOESQUELETICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una combinación farmacéutica de un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) y un secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS) que estimula la formación de hueso, aumenta la masa ósea, reduce el nivel de lípidos en suero y aumenta la masa muscular. La invención también se refiere a estuches que contienen tales combinaciones y al uso de tales combinaciones para tratar la fragilidad musculoesquelética, incluyendo la osteoporosis, la fractura osteoporótica, la reducción de masa ósea, la fragilidad, la reducción de masa muscular y similares, en mamíferos, incluyendo los seres humanos. En particular, esta invención se refiere a una combinación de (-)-cis-6-feniI-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2-amino-N-(1-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pir¡din-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a estuches que contienen tal combinación y al uso de tal combinación para el tratamiento de la fragilidad musculoesquelética, incluyendo la osteoporosis, la fractura osteoporótica, la reducción de masa ósea, la fragilidad, la reducción de masa muscular y similares, en mamíferos, incluyendo los seres humanos. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por la reducción de masa ósea y el deterioro del tejido óseo, con un aumento consiguiente de la fragilidad ósea y la susceptibilidad a las facturas. En los Estados Unidos, la afección afecta a más de 25 millones de personas y causa más de 1 ,3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las fracturas de cadera son las más graves, muriendo de un 5 a un 20% de los pacientes dentro de un período de un año y quedando incapacitados más de un 50% de los supervivientes. La población de edad avanzada tiene el mayor riesgo de osteoporosis y, por lo tanto, es previsible que el problema aumente significativamente con el envejecimiento de la población. Se prevé que la incidencia de fracturas a nivel mundial aumente al triple en los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá 4.5 millones de fracturas de cadera a nivel mundial en el 2050. Aunque tanto los hombres como las mujeres son susceptibles a la fragilidad musculoesquelética, incluyendo la osteoporosis, las mujeres tienen un mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una rápida aceleración de la pérdida ósea inmediatamente después de la menopausia. Otros factores que aumentan la pérdida ósea que conduce a la osteoporosis incluyen el hábito de fumar, el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja ingestión de calcio.

Los estrógenos son el agente de elección en la prevención de la osteoporosis o de la pérdida de hueso posterior a la menopausia en mujeres. Además, Black, et al., en el documento EP 0605193A1 , informan que los estrógenos, particularmente cuando se toman por vía oral, reducen los niveles plasmáticos de LDL y elevan los de las lipoproteínas de alta densidad beneficiosas (HDL). Sin embargo, la terapia de estrógenos a largo plazo se ha implicado en una diversidad de trastornos, incluyendo un aumento del riesgo de cáncer uterino, cáncer de endometrio y posiblemente de cáncer de mama, haciendo que muchas mujeres eviten este tratamiento o tomen la medicación solamente durante cortos períodos de tiempo. Aunque se cree que el riesgo de cáncer de endometrio se reduce mediante el uso conjunto de una progesterona, aún existe preocupación acerca del posible riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso de estrógenos. Los regímenes terapéuticos sugeridos recientemente, que pretenden reducir el riesgo de cáncer, tales como la administración de combinaciones de progesterona y estrógenos, hacen que el paciente experimente hemorragias inaceptables. Además, la combinación de progesterona con estrógenos parece amortiguar los efectos reductores del colesterol en suero de los estrógenos. Los efectos secundarios indeseables significativos asociados con la terapia de estrógenos confirman la necesidad de desarrollar terapias alternativas para la osteoporosis que tengan el efecto beneficioso deseable sobre las LDL en suero pero que no provoquen efectos secundarios indeseables. Recientemente, se han propuesto varios moduladores selectivos del receptor de estrógenos para el tratamiento de la osteoporosis. Se ha indicado (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 de Abril 16/20, 1993, p. 26) que el raloxifeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetox¡)benzoil)benzo[b]t¡ofeno, imita la acción favorable de los estrógenos sobre el hueso y los lípidos pero, a diferencia de los estrógenos, tiene un efecto estimulador uterino mínimo. [Black, L.J. et al., Raloxifene (LY139481 Hcl) Prevenís Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest., 1994, 93:63-69 y Delmas, P.D. et al., Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine, 1997, 337: 1641-1647]. Los agentes tales como el droloxifeno, patente de Estados Unidos No. 5.254.595, previene la pérdida ósea y, por lo tanto, reduce el riesgo de fractura sin los efectos secundarios de los estrógenos. Sin embargo, es de esperar que los estrógenos y los agonistas de los estrógenos solos únicamente reduzcan el riesgo de fractura en aproximadamente un 50%, dejando aproximadamente un 50% de las mujeres osteopénicas con riesgo de fracturas osteoporóticas. La patente de Estados Unidos No. 5.552.412 que se incorpora aquí por referencia, describe compuestos SERM de la fórmula en la que las variables se definen como se indica en este documento. La hormona del crecimiento (GH) que se secreta desde la glándula pituitaria, estimula el crecimiento de todos los tejidos corporales que son capaces de crecer. Además, se sabe que la GH tiene los siguientes efectos básicos sobre el proceso metabólico del cuerpo: 1. Un aumento de la velocidad de síntesis de proteínas en sustancialmente todas las células del cuerpo; 2. Una reducción de la velocidad de utilización de carbohidratos en las células del cuerpo; 3.- Un aumento de la movilización de los ácidos grasos libres y del uso de ácidos grasos para obtener energía. La deficiencia de GH produce una diversidad de trastornos médicos. En niños, provoca el enanismo. En adultos, las consecuencias de una deficiencia adquirida de GH incluyen una reducción profunda de la masa magra corporal y el aumento asociado de la grasa corporal total, particularmente en la región troncal. Una reducción de la masa muscular esquelética y cardíaca y de la fuerza muscular conduce a una reducción significativa de la capacidad de ejercicio. También se reduce la densidad del hueso. Se ha demostrado que la administración de GH exógena invierte muchos de los cambios metabólicos. Otras ventajas adicionales de la terapia han incluido la reducción del colesterol LDL y un aumento del bienestar psicológico. En los casos en los que se deseaban mayores niveles de GH, el problema generalmente se solucionaba proporcionando GH exógena o administrando un agente que estimulaba la producción y/o la liberación de GH. En cualquier caso, la naturaleza peptidílica del compuesto hacía necesaria su administración mediante inyección. Inicialmente, la fuente de GH era la extracción de las glándulas pituitarias de cadáveres. Esto producía un producto caro y llevaba asociado el riesgo de que pudiera transmitirse una enfermedad asociada con la fuente de la glándula pituitaria al receptor de la GH (por ejemplo, enfermedad de Jacob-Creutzfeld). Recientemente se ha proporcionado la GH recombinante, la cual, aunque ya no lleva ningún riesgo de transmisión de enfermedades, aún es un producto muy caro que tiene que administrarse mediante inyección o mediante pulverización nasal. La mayoría de las deficiencias de GH se deben a defectos en la liberación de GH, no a defectos primarios en la síntesis de GH en la pituitaria. Por lo tanto, una estrategia alternativa para normalizar los niveles de GH en suero es mediante la estimulación de su liberación desde los somatotrofos. El aumento de la secreción de GH puede conseguirse mediante la estimulación o inhibición de diversos sistemas neurotransmisores en el cerebro y el hipotálamo. Como resultado, se está persiguiendo el desarrollo de agentes sintéticos de liberación de GH para estimular la secreción de GH por la pituitaria, y pueden tener varias ventajas con respecto a una terapia de reemplazo de GH cara e inconveniente. Mediante la actuación a lo largo de vías fisiológicas reguladoras, los agentes más deseables estimularían la secreción pulsátil de GH y se evitarían los niveles excesivos de GH que se han asociado con los efectos secundarios indeseables de la administración exógena de GH en virtud de los bucles de retroalimentación negativa intactos. Los estimuladores fisiológicos y farmacológicos de la secreción de GH, que incluyen arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglucemia inducida por insulina, así como actividades tales como el sueño y el ejercicio, indirectamente provocan la liberación de GH desde la pituitaria actuando de alguna forma sobre el hipotálamo, quizás reduciendo la secreción de somatostatina, aumentando la secreción del secretagogo conocido factor de liberación de GH (GHRF) o una hormona de liberación de GH endógena desconocida, o mediante todos estos mecanismos. La publicación de la solicitud de patente internacional cedida comúnmente WO97/24369, que designa, entre otros, a los Estados Unidos, describe secretagogos de GH de la fórmula en la que las variables se definen como se indica en este documento. La publicación de la solicitud de patente internacional número WO97/24369 se incorpora aquí por referencia. Tang et al., Restorinq and Maintaininq Bone in Osteoqenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure. J. Bone Mineral Research 7 (9), p. 1093-1104, 1992, describen datos para el concepto de pérdida, restauración y mantenimiento (LRM), un enfoque práctico para invertir una osteoporosis existente. El concepto de LRM usa agentes anabólicos para restaurar la masa ósea y la arquitectura (fase +) y después cambia a un agente con la capacidad establecida de mantener la masa ósea, para mantener el nuevo hueso (fase +/-). El estudio en ratas utilizaba PGE2 y risedronato, un bifosfonato, para demostrar que la mayor parte de los nuevos huesos esponjosos y corticales inducidos por PGE2 pueden mantenerse durante al menos 60 días después de interrumpir el tratamiento con PGE2 mediante la administración de risedronato. Shen et al., Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats, J. Clinical Investigation, 1995, 96:2331-2338, describe datos para la combinación y/o uso secuencial de agentes contra la reabsorción y agentes anabólicos para el tratamiento de la osteoporosis. La publicación de la solicitud de patente internacional comúnmente cedida No. WO 97/31640, que designa, entre otros, a los Estados Unidos, describe el uso de ciertos secretagogos de GH en combinación con ciertos SERMS para tratar la osteoporosis. La publicación de patente internacional No. WO 97/31640 se incorpora aquí por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciIoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetii)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etil)-2-metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención además se refiere a una composición farmacéutica según se ha mencionado en el párrafo inmediatamente anterior, que comprende además un vehículo farmacéutico. Esta invención además se refiere a una composición de acuerdo con cualquiera de los dos primeros párrafos de esta descripción, donde dicho primer compuesto es D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dronaftaleno-2-ol y dicho segundo compuesto es L-tartrato de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin- 2-¡lmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida. Esta invención además se refiere a un procedimiento, denominado procedimiento A, para tratar a un mamífero que sufre fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los tres primeros párrafos de este resumen. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento A, denominado procedimiento B, es aquel en el que dicho mamífero sufre osteoporosis. Otro procedimiento preferido dentro del procedimiento A, denominado procedimiento C, es aquel en el que dicho mamífero sufre osteotomía, pérdida ósea idiopática infantil o pérdida ósea asociada con periodontitis. Esta invención además se refiere a un procedimiento, denominado procedimiento A1, para el tratamiento de un mamífero que sufre fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-d-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-2,3-3a,4,6,7-hexah¡dro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)- etil)-2-metiI-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta invención se refiere particularmente a un procedimiento del procedimiento A1 en el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran por vía subcutánea simultáneamente. Esta invención también se refiere particularmente a un procedimiento del procedimiento A1, denominado en lo sucesivo procedimiento D, en el que el segundo compuesto se administra durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años. Esta invención se refiere más particularmente a un procedimiento del procedimiento D, seguido por la administración del primer compuesto durante un período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años, sin la administración del segundo compuesto durante el período de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años. Esta invención también se refiere más particularmente a un procedimiento del procedimiento D, seguido por la administración del primer compuesto durante un período mayor de aproximadamente tres años, sin la administración del segundo compuesto durante el período mayor de aproximadamente tres años. Esta invención también se refiere a un procedimiento denominado en lo sucesivo procedimiento E, para el tratamiento de un mamífero que sufre fragilidad musculoesquelética, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con cualquiera de los tres primeros párrafos de este resumen. Un procedimiento preferido dentro del procedimiento E, es uno en el que se mejora la curación del hueso después de una reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce la sinostosis vertebral, se aumenta la extensión de huesos largos, se mejora ia velocidad de curación de un injerto óseo o de una fractura de hueso largo o se aumenta el encarnamiento protésico. Esta invención también se refiere a un procedimiento para aumentar la masa muscular en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para aumentar la masa muscular, de una composición de acuerdo con cualquiera de los tres primeros párrafos de este resumen. En todos los procedimientos de esta invención, se prefiere particularmente que el mamífero sea un ser humano. Esta invención también se refiere a un estuche que comprende un tratamiento para un mamífero que sufre fragilidad musculoesquelética, que comprende: a. (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo- 3a(R)-piridin-2-ilmetii)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-etil)-2-metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente. Esta invención se refiere particularmente a un estuche como se describe en el párrafo inmediatamente anterior, en el que dicha primera forma de dosificación unitaria comprende el D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-oI y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende el L-tartrato de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difIuoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-etil)-2-metil-propionamida. En todas las composiciones, procedimientos y equipos de esta invención, es particularmente preferido usar la sal D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y usar la sal L-tartrato de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin^-ilmeti ^^^^-trifluoro-eti ^.S.Sa^.e -hexahidro-pirazoloµ.S-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida. La frase "afección que se presenta con reducción de masa ósea" se refiere a una afección en la que el nivel de masa ósea está por debajo del nivel normal específico por edad como se define en patrones por la Organización Mundial de la Salud "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843". También se incluyen osteoporosis primarias e idiopáticas infantiles. En el tratamiento de la osteoporosis se incluye la prevención o atenuación de complicaciones a largo plazo tales como la curvatura de la columna vertebral, la pérdida de altura, la cirugía protésica y la prevención de una disfunción de la próstata. También se incluye el aumento de la velocidad de curación de las fracturas óseas y el aumento de la proporción de injertos óseos satisfactorios. También se incluye la enfermedad periodontal y la pérdida de hueso alveolar. La frase "afección que se presente con reducción de masa ósea" también se refiere a un mamífero del que se sabe que tiene una probabilidad significativamente mayor que la media de desarrollar enfermedades tales como las descritas anteriormente, incluyendo la osteoporosis (por ejemplo, mujeres después de la menopausia, hombres con más de 60 años y personas que se están tratando con fármacos que se sabe que provocan osteoporosis como efecto secundario (tales como glucocorticoides)). Los expertos en la técnica reconocerán que el término masa ósea realmente se refiere a la masa ósea por unidad de área, que algunas veces (aunque esto no es estrictamente correcto) se denomina densidad mineral del hueso. La frase "fragilidad musculoesquelética" se refiere a una afección en la que un sujeto tiene una masa ósea reducida y/o una masa muscular reducida, e incluye enfermedades, trastornos y afecciones tales como, pero sin limitación, afecciones que se presentan con reducción de masa muscular, osteotomía, pérdida de hueso idiopática infantil, pérdida de hueso asociada con periodontitis, curación ósea después de una reconstrucción facial, reconstrucción maxilar, reconstrucción mandibular y fractura ósea. Además, la fragilidad musculoesquelética incluye afecciones tales como las interfaces entre prótesis colocadas recientemente y el hueso, que requieren encarnamiento óseo. El término "tratamiento" o "tratar", según se usan en este documento, incluyen el tratamiento curativo, preventivo (por ejemplo profiláctico) y paliativo. El signo positivo o negativo entre paréntesis usado en este documento en la nomenclatura, indica la dirección en la que rota la luz polarizada en el plano por estereoisómero particular. Las composiciones de esta invención pueden incluir hidratos de los compuestos usados en este documento. Las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención producen un aumento de masa ósea con una magnitud mayor y más rápido que el que se puede conseguir con la misma dosis de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol como se ha descrito anteriormente solo o con 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-bencilox¡metil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3aI4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida como se ha descrito anteriormente sola. Así pues, estas combinaciones aumentan la masa ósea y reducen las proporciones de fracturas en un mayor grado que el que se puede conseguir mediante el uso de un agente solo. Además, estas combinaciones aumentan la densidad ósea y la masa muscular mientras que al mismo tiempo reducen la masa grasa y el colesterol total en suero. Esta invención contribuye de una forma significativa a la técnica proporcionando composiciones y procedimientos que aumentan y mantienen la masa ósea, dando como resultado la prevención, retraso y/o regresión de la osteoporosis y de trastornos óseos relacionados. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y reivindicaciones que describen la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El primer compuesto de la invención es el (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-¡l-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de fórmula I: El (-)-cis-6-fen¡l-5-(4-(2-p¡rrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se preparan como se describe en la patente de Estados Unidos No. 5.552.412, comúnmente cedida, que se ha mencionado anteriormente. El D-tartrato del (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fen¡l)-5,6,7, 8-tetrah¡dronaftalen-2-ol se prepara como se ha indicado en el párrafo inmediatamente anterior o, de forma alternativa, como se indica en la publicación de la solicitud de patente internacional No WO97/16434, que designa a los Estados Unidos y que se incorpora aquí por referencia. El segundo compuesto de esta invención en la 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pirid¡n-2-¡lmetil)-2-(2,2>2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene la estructura de fórmula II: La 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-iImetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-¡l)-etil)-2-metil-propionamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se preparan como se indica en la publicación de la solicitud de patente internacional No. W097/24369, comúnmente cedida, que designa, entre otros, a los Estado Unidos, que se ha mencionado anteriormente. El L-tartrato de 2-am¡no-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-p¡ridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida se prepara como se indica en la publicación de la solicitud de patente internacional No. WO97/24369, mencionada anteriormente. Como alternativa, el L-tartrato de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-i!)-etil)-2-metil-propionamidase prepara como se describe en el ejemplo. Uno de este documento. Además, cuando los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usados en las composiciones y procedimientos de esta invención forman hidrato o solvatos, tales hidratos o solvatos también están dentro del alcance de la invención. Todas las combinaciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención están adaptados para el uso terapéutico como agentes que activan la renovación ósea, impiden la reabsorción ósea o aumentan la formación de hueso en los mamíferos, particularmente en los seres humanos. Como estas funciones están muy relacionadas con el desarrollo de la osteoporosis y trastornos relacionados con los huesos, estas combinaciones, en virtud de su acción sobre el hueso, previenen, detienen, remiten o invierten la osteoporosis. La utilidad de las composiciones y procedimientos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la fragilidad musculoesquelética (por ejemplo, afecciones que se presentan con reducción de masa ósea o reducción de masa muscular, incluyen la osteoporosis) en los mamíferos (por ejemplo, en los seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales como los indicados en la patente de Estados Unidos 5.552.412 y en la publicación de la solicitud de patente internacional No. WO97/24369. En el ejemplo dos mostrado más adelante se indica una evidencia adicional de la utilidad de la presente combinación. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que pueden compararse las actividades de los compuestos de esta invención entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades. La administración de los compuestos de esta invención puede realizarse por cualquier procedimiento que libere un compuesto de la combinación de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos procedimientos incluyen rutas orales, parenterales, rutas intraduodenales, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran por vía oral, pero puede utilizarse la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transcutánea, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el presente caso o cuando el paciente no puede ingerir el fármaco. Los dos compuestos diferentes de esta invención pueden co-administrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden, o pueden administrarse una sola composición farmacéutica que comprende un primer compuesto como se ha descrito anteriormente y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En cualquier caso, la cantidad y régimen temporal del tratamiento de los compuestos administrados, por supuesto, dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad de la afección, de la manera de administración y del criterio del médico correspondiente. Así pues, a causa de la variabilidad entre un paciente y otro, las dosis proporcionadas más adelante son una pauta y el médico puede valorar dosis del fármaco para conseguir la actividad (por ejemplo, aumento de masa ósea) que el médico considere apropiada para el paciente individual. Al considerar el grado de actividad deseado, el médico tiene que equilibrar una diversidad de factores tales como el nivel inicial de masa ósea, la edad del paciente, la presencia de una enfermedad pre-existente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Por ejemplo, la administración de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tertrahidronaftaleno-2-ol puede proporcionar ventajas cardiovasculares, particularmente para las mujeres post- menopáusicas. Los siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación preferidos para los diversos componentes de esta invención. Una dosis eficaz para el (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iI-etoxi)-fen¡l]-5,6,7,8-tertrah¡dronaftaleno-2-ol está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg/día. Una dosis eficaz para la 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-bencilox¡metil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0.01 a 5 mg/kg/día. Cuando se usa la sal tartrato u otra sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores en esta invención, la persona experta podrá calcular cantidades de dosificación eficaces calculando el peso molecular de la forma de sal y realizando relaciones estequiométricas sencillas. Los compuestos de la presente invención generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así pues, los compuestos de esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por separado o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional oral, parenteral o transdérmica. Cuando se administran por separado, la administración del otro compuesto de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es consecutiva. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede estar en forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos disgregantes tales como almidón y, preferiblemente, almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto poder molecular. Cuando se desean suspensiones y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse convenientemente, si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener fácilmente por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan soluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (habitualmente con una concentración de aproximadamente un 0.1 % a un 5%), por lo demás similares a la soluciones parenterales mencionadas anteriormente. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de cada ingrediente activo son conocidos o serán evidentes a la luz de esta discusión, por los expertos en ia técnica. Como ejemplo, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., 19a Edición (1990). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener de un 0.1 % a un 95% de una combinación de los compuestos de esta invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente de un 1 % a un 70%. En cualquier caso, ia composición o formulación a administrar contendrá los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se está tratando. Aunque la presente invención se refiere al tratamiento con una combinación de los dos ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a la combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche. El estuche incluye dos composiciones farmacéuticas separadas: el (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrol¡din-1 -il-etoxi)-fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difloruro-benciloximetil)-2-oxo-2-(-3-oxo-3a(R)-pirid¡n-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-et¡l)-2-met¡l-prop¡onamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El estuche incluye un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un envase dividido con lámina metálica, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar dentro de un recipiente único no dividido. El estuche típicamente incluye directrices para la administración de los componentes separados. La forma en estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administra a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico correspondiente desea concentrar los componentes individuales de la combinación.

Un ejemplo de tal estuche es el denominado blister. Los blister son bien conocidos en la industria de envasado y se usan ampliamente para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los blister generalmente constan de una hoja de un material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se coloran en las cavidades y se sella ia hoja de material relativamente rígido contra la lamina de plástico por el lado de la lámina opuesto a la dirección en ia que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan encerrados en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden sacarse del blister manualmente aplicando presión sobre las cavidades, con lo que forma una abertura en la hoja en el sitio de la cavidad. Después puede sacarse el comprimidos o cápsula a través de dicha abertura. Es deseable proporcionar un recordatorio en una tarjeta adicional, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas especificados. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como se indica a continuación "Primera semana, lunes, martes, etc... segunda semana lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán evidentes fácilmente, Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas que se toman en un día dado. Una dosis diaria de SERM también puede constar de un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria de un secretagogo de GH puede constar de varios comprimidos o cápsulas. El recordatorio debe reflejar esto. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un distribuidor diseñado para distribuir las dosis diarias, una cada vez, en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el distribuidor dispone de un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio en un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip a pilas acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal audible de recordatorio que, por ejemplo, lee en voz alta los datos de que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.

EJEMPLO 1 L-(+)-Tartrato de 2-amino-N-fl -(2,4-dlfluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-r3- oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dro- pirazolof4,3-c1p¡ridin-5-¡n-etil>-2-metil-propionamida A. Ester 3-etílico 1-ferc-butílico del ácido 4-oxo-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1 ,3-dicarboxílico A una solución de éster 3-etílico 1-íerc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (10,34 g, 38,2 mmoles) en DMF (40 mi) a aproximadamente 0 °C, se añadió clorhidrato de cloruro de picolilo (5,7 g, 34,7 mmoles), carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmoles) y yoduro potásico (5,76 g, 34,7 mmoles). Después de agitar a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 2 horas, el baño de hielo se retiró y se añadió DABCO (973 mg, 8,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se vertió en una mezcla de agua e IPE. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío. El residuo bruto se cristalizó en hexanos para dar un sólido blanco (8,19 g, rendimiento del 65%). 1H-RMN (CDCI3) d 1.17 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.55 (s, 2H), 2.61 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.31-3.50 (m, 3H), 4.11 (d, 2H), 4.49 (d, 1 H), 7.06 (sa, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 8.40 (s, 1 H).

B. Ester ferc-butílico del ácido 3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3,a,4,6,7-hexahidro-pirazolor4,3-d1piridin-5-carboxílico Una solución acuosa al 70% de CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1 ,986 moles) (obtenida de Aldrich) se extrajo con tolueno (3 x 1200 ml). A una solución del producto obtenido de acuerdo con la etapa A (600 g, 1 ,655 moles) en tolueno (900 ml), se añadieron primero los extractos reunidos de tolueno que contenían la 2,2,2-trifluoroetil hidrazina anhidra, seguido por ácido acético (121 ,4 g, 1 ,986 moles). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas y después se añadió otra extracción de tolueno de 2,2,2-trilfuoroetil hidrazina acuosa al 70% (50 g). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 3,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (2 I). La capa de tolueno se separó y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío para dar un aceite (754.8 g). La cristalización en metanol/agua produjo el producto deseado en forma de un sólido blanco (609.5 g). 1H-RMN (CDCI3) d 1.50 (s, 9H), 2.53 (d, 1 H), 2.70 (s a, 2H), 2.88 (s a, 1 H), 3.31 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.46 (s a, 1 H), 4.63 (s a, 1 H), 7.06 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 8.34 (m, 1 H).

C. 3a-P¡ridin-2-¡lmetil-2-,2,2,2-.rifluoroet¡l.-2,3a,4,5.6.7-hexaidro-pirazolor4,3-a1piridin-3-ona Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (11.6 g, 121 moles) a una solución del producto de la etapa B (10 g, 24,2 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora, después se enfrió a aproximadamente 0°C y después se añadió trietilamina (18,6 ml, 133,1 mmoles) mediante un embudo de adición. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se diluyó con más CH2Ci2 y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el producto en forma de un sólido blanco (7,2 g). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.51-2.72 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.03 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 7.08 (d, 2H), 7.51 (t, 1 H), 8.37 (d, 1 H).

(D)-Tartrato de 3a-p¡ridin-2-¡lmetil-2-,2,2,2-trifluoroet¡l- 2,3a,4,5,6,7-hexaidro-pirazolor4,3-c1piridin-3-ona En un matraz de fondo redondo de 5 I seco y purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico, se añadió ácido D-(-) tartárico (129 g, 0,86 moles) al compuesto obtenido de acuerdo con la etapa C (243 g, 0,78 moles) en acetona/agua (9:1 , 2430 ml) a aproximadamente 17°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró el sólido se recogió y se lavó con acetona fría y se secó el vacío. El producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo (248 g, rendimiento del 78.8%).

E. Acido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benciloxi)- propiónico A una solución de N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,2026 moles) en una mezcla de THF (7 I) y DMF (3 I) a aproximadamente 0°C, se añadió solución de terc-butóxido potásico (515,8 g, 4,5963 moles). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 30 minutos y después se añadió bromuro de 2,4-difluorobencilo (456,5 g, 2,2051 moles). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el THF. La mezcla de reacción se repartió entre 4,5 I H2O y 4.5 I de IPE. Las capas se separaron y el pH de la capa acuosa se ajustó con HCl 1 N a aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces con 4 ml cada vez de IPE. La solución orgánica se secó * sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir un sólido céreo amarillo *r (518.0 g, rendimiento del 70.9%). 1H-RMN (CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 3.73 (m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 4.44 (s a, 1 H), 4.54 (s, 2H), 5.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H).

F. Sal de ácido metanosulfónico del ácido 2-amino-3-(2,4- difluoro-benciloxO-propiónico 20 A una solución del producto de la etapa E (1.19 g, 3.59 mmoles) en CH2CI2/IPE (1 :1 , 12 ml), se añadió ácido metanosulfónico (1.72 g, 17.95 mmoles) mediante una jeringa durante aproximadamente 10 minutos. Inmediatamente precipitó un sólido de la solución. Después de aproximadamente 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con una mezcla de CH2CI2/IPE (1 :1 ) para producir 939 mg de producto (rendimiento del 80%).

G. Acido 2-(2-terc-butoxicarbonilam¡no-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benciloxi, -propiónico A una solución del producto de la etapa F (520 mg, 1.46 mmoles) en THF/agua (4:1 , 10 ml) se añadió 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-propiónico (438 g, 1.46 mmoles) y trietilamina (369 mg, 3.65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora y se inactivo con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (10 ml). Después de aproximadamente 15 min, se añadió acetato de etilo (50 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar una espuma (534.1 mg, rendimiento del 88%). 1H-RMN (CD3OD): d 1.38 (s a, 15H), 3.77 (d, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 4.52 (m, 3H), 6.92 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H).

H. Ester terc-butílico del ácido (1-{1-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-r3-oxo-3a-pirid¡n-2-¡lmetil-2-(2.2.2-trifluoro-etin-2.3.3a.4,6.7-hexahidro-pirazolor4,3-clp¡ridin-5-¡ll-etilcarbamoil>-1-metil-etil)-carbámico (a) Al compuesto obtenido de acuerdo con la etapa D (517 g, 1.12 moles) se añadió, a aproximadamente -6°C, acetato de etilo (5170 ml) en un matraz seco de fondo redondo de 12 I purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico. La solución se enfrió a aproximadamente -40°C y después se añadió trietilamina (398 ml, 2.86 moles) durante aproximadamente 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a una temperatura comprendida entre aproximadamente -50°C y aproximadamente -40°C, se filtró en un matraz de fondo redondo de 22 I purgado con nitrógeno y se lavó con acetato de etilo (2068 ml, pre-enfriado a aproximadamente -50°C) para dar la base libre en forma de un sólido blanco. (b) El compuesto obtenido de acuerdo con la etapa G (425 g, 1 .02 moles) se añadió a aproximadamente -30°C a una solución de acetato de etilo que contenía el producto de la etapa H(a), trietilamina (654 ml, 4.69 moles) y PPAA (anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico) (al 50% en acetato de etilo, 916 ml, 1.53 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se lavó con agua y NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S?4 y se concentró al vacío para dar el producto en forma de un aceite (636 g, rendimiento del 87.8%).

I. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benciloximet¡l)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-piridin-2-¡lmetil-2-(2,2.2-trifluoro-etin-2.3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolor4,3-clpiridin-5-il1-etil -2-metil-propionamida Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (258.3 ml, 3.98 moles), a aproximadamente 15°C, durante aproximadamente 55 minutos, al producto de la etapa H (566 g, 0.796 moles) CH2CI2 (11.320 I) en un matraz de fondo redondo, seco, de 22 I, purgado con nitrógeno y equipado con un agitador mecánico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 20°C y después se añadió NaHCO3 acuoso saturado (8,490 ml) hasta que el pH fue de aproximadamente 7.8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y NaCI acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para producir un producto aceitoso (388.8 g, rendimiento del 80%).

J. L-(+,-tartrato de 2-amino-N-{1 -(2,4-d¡fluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-r3-oxo-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2.3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolof4,3-c1piridin-5-il1-etil)-2-metil-propionamida A una solución del producto de la etapa I (370 g, 0.6 moles) en un matraz de fondo redondo de 12 I equipado con agitador mecánico, se añadió ácido L (+) tartárico (90 g, 0.6 moles). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 22°C, se filtró y se concentró. El residuo bruto se diluyó con acetato de etilo (4.560 ml), se calentó a aproximadamente 70°C y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas. El sólido se filtró y se secó para dar cristales blancos, p.f. 188-189°C (348.46 g, rendimiento del 76%). 1H-RMN (MeOH d4) d: 8.28 (d, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 5.2 (t, 1 H), 4.56 (s a, 3H) 4.36 (s, 2H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 4.13-4.06 (m, 1 H), 3.78 (d, 2H), 3.21 (t, 1 H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.57 (d, 6H). EM: MH+ 61 1. [a]589 +22.03 (c=1 1.9, MeOH).

Er- El siguiente ensayo puede usarse para demostrar que la combinación y los procedimientos de esta invención aumentan la masa magra corporal y disminuyen la masa grasa corporal, mientras que sería de esperar que los secretagogos de GH solos redujeran la masa grasa corporal sin producir ningún cambio en la masa magra corporal y sería de esperar que el SERM solo aumentara tanto la masa magra corporal como la masa grasa corporal. Además, la combinación aumenta la densidad ósea y reduce el colesterol total en suero.

EJEMPLO 2 Se someten ratas S-D (Harían) hembra a una operación simulada o a una ovariectomía (OVX) a los 3,5 meses de edad. La <* administración del fármaco comienza cuando las ratas tienen 9 meses y han pasado 5,5 meses desde la cirugía. Las ratas operadas de forma simulada reciben un gavage diario de vehículo (etanol al 10% en agua), mientras que las ratas OVX reciben un gavaje diario de vehículo, de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4- difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-iI)-etil)-2-metil-propionamida a una dosis de 5 mg/kg/d sola, (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)- 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-ol a una dosis de 0.1 mg/kg/d solo, o un cotratamiento de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciIoximetiI)-2-oxo-2-(3-oxo- 3a(R)-pir¡din-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etiI)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etil)-2-metil-propionamida y (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol durante 4 semanas. En el grupo de combinación, la 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pir¡din-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2(3,3a,4,6,7-hexahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida se administra 2 horas antes que el (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. Hay de 8 a 10 ratas por cada subgrupo. Todas las ratas reciben inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg. de calcein (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 13 y 3 días antes de la autopsia. Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos usados en este ensayo pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y que la cantidad de dosificación puede determinarse fácilmente mediante el cálculo del peso molecular de la forma de sal y realizando relaciones sencillas. Antes de la autopsia en el último día del ensayo, todas las ratas bajo anestesia de ketamina/xilazina se someten a absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipada con software Rat Whole Body Sean (Hologic Inc., Waltham, MA) para la determinación de la masa magra y grasa corporal. Las ratas después se someten a una autopsia y se extrae sangre mediante punción cardíaca. El colesterol total en suero se determina usando un ensayo colorimétrico de colesterol de alto rendimiento (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN). El aumento de peso corporal se calcula como peso corporal en la autopsia menos peso corporal en el día 0. El peso húmedo uterino se * -y determina inmediatamente en la autopsia. En la autopsia se retira el fémur derechos de cada rata y se explora usando absorciometría de rayos X de energía dual (DXA, QDR- 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipada con el software "Regional High Resolution Sean" (Hologic Inc., Waltham, MA). El tamaño del campo de exploración es de 5.08 x 1.902 cm, la resolución es de 0.0254 x 0.0127 cm y la velocidad de exploración es de 7.25 mm/segundo. Las imágenes de exploración femoral se analizan y se determinan el área ósea femoral total, el contenido mineral del hueso y la densidad mineral del hueso, de acuerdo con el procedimiento descrito en H. Z. Ke et al, Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevenís Bone Loss in Ovariectomized Rats. ENDOCRINOLOGY 136; 2435-2441 , 1995. Debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades particulares descritas en esfe documento, sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende: a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-eíoxi)-fenil)-5,6,7,8-íetrahidronaftalen-2-ol o una sal farmacéuíicameníe aceptable del mismo; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-¡lmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-efil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-il)-et¡l)-2-met¡l-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2.- La composición farmacéulica de la reivindicación 1 , que comprende además un vehículo farmacéutico.

3.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en la que dicho primer compuesto es D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es L-íartraío de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pir¡din-2-ilmeíil)-2-(2,2,2-írifluoro-eíil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eíil)-2-metil-propionamida.

4.- El uso de a. un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-teírahidronaftalen-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-pir¡din-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazoIo[4,3-c]p¡r¡din-5-il)-etil)-2-metil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un primer y segundo medicamentos respectivamente para tratar un mamífero que sufre de fragilidad musculoesquelética.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el primer medicamento y el segundo medicamento se administran sustancialmente de manera simultánea.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el segundo medicamento se administra durante un período de alrededor de tres meses a aproximadamente tres años.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, seguido por la adminisíración del primer medicamento duraníe un período de alrededor de íres meses a aproximadameníe íres años sin la adminisíración del segundo medicamenío durante el período de alrededor de íres meses a aproximadameníe íres años.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, seguido por la adminisíración del primer medicamento durante un período mayor de aproximadamente íres años sin la adminisfración del segundo medicamento duraníe más de los aproximadamente íres años de dicho período.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde dicho mamífero sufre de osteoporósis.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en el que dicho mamífero sufre osteotomía, pérdida ósea idiopática infaníil o pérdida ósea asociada con periodonfiíis.

11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde se írata la curación del hueso después de una reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce la sinostosis vertebral o se aumenta la extensión de huesos largos, se mejora la velocidad de curación de un injerto óseo o se aumenta en encarnamiento protésico.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en el que se trata una fractura ósea en un ser humano.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para incrementar la masa muscular en un mamífero.

14.- Un estuche que comprende: a. (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolid¡n-1-il-etoxi)-fen¡l)-5,6,7,8-íefrahidronaftalen-2-ol o una sal farmacéuíicameníe acepíable del mismo y un vehículo o diluyeníe farmacéuficameníe acepíable en una primera forma de dosificación uniíaria; b. 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciloximeíil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmeíil)-2-(2,2,2-írifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-etil)-2-meíil-propionamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente farmacéuticameníe aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. un recipiente.

15.- El esíuche de la reivindicación 14, en el que dicha primera forma de dosificación unilaria comprende el D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicha segunda forma de dosificación unitaria comprende el L-tartrato de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-bencilox¡meíil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-eíiI)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-eíil)-2-mefil-propionamida.

16.- El uso de una composición farmacéuíica como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamenío para írafar un mamífero que sufre fragilidad musculoesqueléíica.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que dicho primer compuesto es D-íartraío de (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrol¡d¡n-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y dicho segundo compuesto es L-fartraío de 2-amino-N-(1 (R)-(2,4-difluoro-benciioximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a(R)-piridin-2-ilmefil)-2-(2,2,2-frifluoro-eíil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eíil)-2-meíil-propionam¡da.

18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que dicho mamífero sufre osteoporosis.

19.-EI uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que dicho mamífero sufre osteotomía, pérdida ósea idiopática infantil o pérdida ósea asociada con periodontiíis.

20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en el que se írafa la curación del hueso después de una reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce la sinostosis vertebral o se aumenía la extensión de huesos largos, se mejora la velocidad de curación de un injerto óseo o se aumenta el encarnamiento protésico.

21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en el que se trata una fractura ósea en un ser humano.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en el que se traía la osíeoporosis en un ser humano.