MXPA99004584A - Pirido(2,3-d(pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de proliferacion celular - Google Patents
Pirido(2,3-d(pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de proliferacion celularInfo
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Abstract
Esta invención provee piridopirimidinas y 4-aminopirimidinas que sonútiles para el tratamiento de desórdenes de proliferación celular tales como el cáncer y la restenosis. Se ha descubierto un grupo de 7,8-dihidro-2-(amino y tio) pirido[2,3-d]pirimidinas y 2,4-diaminopirimidinas que son potentes inhibidores de las cinasas dependientes de la ciclina (cdks) y las cinasas medias del factor de crecimiento. Los compuestos son rápidamente sintetizados y pueden ser administrados por una variedad de vías, incluyendo la oral y tienen suficiente biodisponibilidad. Esta invención provee compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II) donde W es NH, S, SOóSO2, R1 incluye fenilo y fenilo sustituido, R2 incluye alquilo y cicloalquilo, R3 incluye alquilo e hidrógeno, R8 y R9 incluye hidrógeno y alquilo y Z es carboxi. Esta invención también provee formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (IóII) junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente del mismo.
Description
PIRIDO[2,3-D]PIRIMIDINAS Y 4-AMINOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE PROLIFERACIÓN CELULAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona a piridopiri idinas y 4-aminopirimidinas que inhiben quinasas dependientes de ciclina y enzimas quinasa mediante el factor de crecimiento, y como tales son utilizadas para tratar desórdenes de células proliferativas tal como aterosclerosis, restenosis y cáncer.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Las quinasas de ciclo de células son enzimas de existencia natural involucradas en la regulación del ciclo de célula (Meijer L., "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Rinases", Progress in Cell Cycle Research , 1995 ; 1 : 351 -363) . Las enzimas tipleas incluyen las quinasas dependientes de ciclina (cdk) cdkl, cdk2, cdk4, cdk5, cdkß, y quinasa wee-1. Se ha mostrado que la actividad incrementada o la activación temporalmente anormal de estas quinasas da como resultado el desarrollo de tumores en seres humanos y otros trastornos proliferativos tales como restenosis- Los compuestos que inhiben cdks, ya sea bloqueando la- interacción entre una ciclina y su patrón de quinasa, o uniendo e inactivando la quinasa, provoca la inhibición de la proliferación de células, y de esta manera útiles para tratar tumores y otras células anormalmente en proliferación. Diversos compuestos que inhiben cdks tienen demostrado ambas actividades del anti-tumor clínicas y pre-clínicas. Por ejemplo, flavopiridol es un flavonoide que ha sido mostrado para ser un inhibidor potente de diversos tipos de células de cáncer de pulmón y mama { Kaur , et al . , J.
Nati . Cáncer Inst . , 1992; 84 : 1 736-1 736-1740; Int . J. Oncol . ,
1996; 9 : 11 43-11 68) . El compuesto ha sido mostrado para inhibir cdk2 y cdk4. Olomoucina [2- (hidroxietilamina) -6-bencilamina-9-metilpurina] es un inhibidor potente de cdk2 y cdk5 (Vesely, et al., Eur. J. Biochem. , 1994 ; 224 : 771 -786) , y ha siso mostrado para inhibir la proliferación de aproximadamente 60 lineas de células de tumor diferentes por el instituto de cáncer Nacional (NCl) amparado por las nuevas terapias de cáncer (Abraham, et al., Biol ogy of the Cell,
1995; 83:105-120) . A pesar del progreso que ha sido hecho, la búsqueda continua para los compuestos de peso molecular pequeños que son biodisponibles oralmente y útiles para tratar una amplia variedad de tumores humanos y otros trastornos proliferativos tales como restenosis y aterosclerosis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona piridopiridinas y 4-aminopiridinas que son útiles para tratar trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer, aterosclerosis, restenosis, psoriasis y endometriosis . Se ha descubierto un grupo de 7, 8-dihidro-2- (amino y tio) -7- (oxo, tio, o imino) -pirido [2, 3-d] pirimidinas y 4-aminopirimidinas que son inhibidores potentes de quinasas dependientes de ciclina (cdks) . Los compuestos son fácilmente sintetizados y pueden ser administrados por una variedad de rutas, incluyendo oral y parenteralmente, y tienen poca o ninguna toxicidad. Los compuestos de la invención son miembros de la clase de compuestos de la Fórmula I:
y Fórmula II:
en donde : W es NH, S, SO, o S02; R1 y R2 incluyen alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido y cicloalquilo sustituido; R3 incluye hidrógeno, alquilo y halógeno; X es O, S, o NH; R8 y R9 independientemente son hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, amino y similares; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o II junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos dentro del " alcance de la presente invención son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina tales como cdk2, cdc2 y cdk4. Algunos de los compuestos de la presente invención también inhiben el factor de crecimiento mediado por quinasas de tirosina incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) , el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF) como inhibidores dependientes de ciclina, asi como el factor de crecimiento mediado por quinasas de tirosina, los compuestos de la presente invención son útiles para controlar trastornos proliferativos tales como cáncer, psoriasis, proliferación de células de músculo suave, asociadas con la aterosclerosis, y estenosis vascular postquirúrgica y restenosis en mamíferos. Una modalidad adicional de esta invención es un método para tratar sujetos que sufren de trastornos causados por proliferación celular. El método implica la inhibición de proliferación de células tumorigénicas de origen epitelial y vascular, proliferación de músculo liso, y/o migración celular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I y/o II a un sujeto con necesidad del tratamiento. Una modalidad de esta invención es un método para tratar sujetos que sufren de trastornos provocados por virus de tumor ADN como virus de herpes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores potentes de quinasas dependientes de ciclina (cdks) y son agentes útiles para tratar sujetos que sufren de trastornos provocados por la proliferación de células anormales. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina tales como cdc2, cdk2 y cdk4. Como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, los compuestos de la presente invención son útiles en el control de desordenes proliferativos tales como cáncer, psoriasis, proliferació del músculo liso vascular asociado con aterosclerosis, estenosis vascular postquirúrgica y restenosis en mamíferos. Los compuestos de la invención comprende aquéllos de la Fórmula I:
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : la linea punteada representa un doble enlace opcional; es NH, S, SO, o S02; X es cualquiera de O, S, o NH; R" y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)nAr, (CH;) nheteroarilo, (CHJ n eterociclilo, alquilo de C?-C:-., cicloalquilo de Cj-Cio, alquenilo de C:-C?0, y alquinilo de C;-C10, en donde n es 0, 1, 2 ó 3, y los grupos (CH2)nAr, (CH2) nheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos por arriba de 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(0)R4R5, NR';R5R6, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, (CH:) -heteroarilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR", C02R\ CONR4R% S02NR4R\ S03R4, P03R4 , aldehido, nitrilo, nitro, OR3 heteroariloxi, T(CH2)mQR4, T (CH2) mC- (CH2) mQR4, H C(0)T(CH2)mQR4 NHC(0)T(CH2)mQR4 T(CH2)mC(0)NR4NRb, T (CH2) mC02R<? en donde cada m es independientemente 1-6, T es
O, S, NR4, N(0)R\ NR4RbY, o CR?Ra, y Q es O, S, NR5, N(0)RD, o NR5R6Y; R3 es H, alquilo, halógeno, N02, NR4R5, COOR4, OR4,
CN, o CONRR5; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C¿-C6, (CH„)nA:r, cicloalquilo de C3-C?0, heterociclilo, y heteroarilo, o R'! y R5 juntos con el nitrógeno al cual . están unidos opcionalmente forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene de 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno, y azufre; Cuando R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual está unidos forman un anillo, el anillo es opcionalment sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de OH, OR4, NR4R3,
¡CH;)mOR\ ;CH2; ,NR4R5, T-(CH UQR4, C0-T- (CH-)mQR
NH(CO) T (CH;):;QR4, T- (CH2) mC02R , O T (CH2) mCONR4R= R6 es alquilo; R8 y R9 independientemente son H, alquilo de C1-C3, NRR5, N(0)RR5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo , , S02NR" -tR.5 , SO3R , P03R% CHO, CN, o NO2 ; e Y es un contador ion de halo. Un grupo especialmente preferido de compuestos de la Fórmula I tiene la fórmula anterior en donde X es O. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos e donde es NH. Un grupo preferido de compuestos de la Fórmula I tienen la fórmula anterior en donde X es O, y R3 es CH3 o H. En un grupo especialmente preferido de compuestos, X es O, R3 es H. Son preferidos también los compuestos de la Fórmul
I en donde RP y R9 ambos son hidrógeno. Otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula tienen la fórmula anterior en donde X es 0, y R2 es Et, Pr, i-Pr, i-Bu, i-pentilo, o cicloalquilo. En un grup especialmente preferido de compuestos, X es O y R2 es i-Pr i-pentilo . En aún otro grupo preferido de los compuestos de l
Fórmula I, X es O, y R1 es fenilo. Otro grupo preferido d los compuestos de la Fórmula I tienen una o más de la siguientes caracteristicas estructurales: X es O, y existe u doble enlace entre C5 y C6, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 4-piperidinilo (con o sin sustitución), 4- (2-dietilaminoetoxi) o 4- (4-metilpiperazin-l-il) ; y R2 es un alquilo o cicloalquilo ramificado, que incluye pero no se limita a isopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o norbornilo. En un grupo especialmente preferido de compuestos, X es O, y R1 es fenilo sustituido con hidroxi, alcoxi, NRR5, o T(CH2)raQR4, donde R4 y R5, T, m, y Q todos son como se definieron en lo anterior. En un grupo aún más preferido de los compuestos, X es 0, y R1 es fenilo sustituido con NR4R5 o T(CH2)mQR4, donde R4 y R5, T, m, y Q todos son como se definieron en lo anterior. Otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula I son aquellos en donde X es NH. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen la fórmula:
donde R2 es como se definió en lo anterior, y Ar e fenilo, fenilo sustituido, o heteroarilo. Idealmente, R2 es alquilo tal como etilo, isopropilo, propilo, butilo, o isopentilo, o cicloalquilo ta como norbornilo, ciciohexilo, o adamantilo. Un grupo Ar más preferido es fenilo, preferiblemente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de fenilo, cloro, bromo, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi, metoxicarbonil-metilo, carboxi, carboximetilo, etoxicarbonilo, 2-carboxietilo, 2-etoxicarboniletilo, NRR5, y O (CH2) 0-dNRR5, en donde R4 y R5 son como se definieron en lo anterior. Otro grupo Ar preferido es tiazolilo, por ejemplo, 2-tiazolilo, opcionalmente sustituido por fenilo, hidroxifenilo, o alcoxifenilo. Las modalidades preferidas adicionales de la presente invención incluyen aquellas en los Ejemplos 38, 41,
43, 51, 52, 53, 55, 74, 79, 84, y 85, infra . Los compuestos aún más preferidos son aquellos mostrados en los Ejemplos 59,
60, 77, 217, y 259 infra . Los compuestos de la Fórmula I en donde W es S, SO, o S02 son especialmente útiles como conductores intermediarios a compuestos donde es NH, pero tales compuestos también muestran actividad inhibitoria contra las quinasas dependientes de ciclina. Los compuestos de la invención además comprenden aquellos de la Fórmula II: en donde : la linea punteada representa" un doble enlace de cualquier trans o cis-estereoquimico; W es NH, S, SO, o S02; Z es COOR7, CN, CHO, CH2OR7, CH2NHR7, CONHR7, o COR7; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2)nPh, (CH2) nheteroarilo, (CH2) nheterociclo, alquilo de C1-C1 , cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C10, y alquinilo de C2-C10, en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y los grupos (CH2)nP , (CH2) nheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alquinilo son opcionalmente sustituidos por grupos de NR4R5, N(0)R4R5, NR4R5R6Y, fenilo, fenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NRR SO3R4, PO3R4, aldehido, nitrilo, nitro, heteroariloxi, T(CH2)mQR4, C (O) T (CH ) ,QR4, NHC(0)T(CH2)mQR4, o T(CH2)mC02R4 en donde m es 1-6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y, o CRR5, y Q es O, S, NR5, N(0)R5,o NR5R6Y; R3 es H o alquilo; R! y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-.-Ce, alquilo sustituido, alquenilo de C2-Cß/ alquinilo de C2-C6, (CH2)nPh, cicloalquilo C3-C10, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos opcionalmente forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno, y azufre; R6 es alquilo; Y es un contador ion de halo; R7 es uno de H, alquilo inferior, o fenilo. R8 y R9 independientemente son H, alquilo de C1-C3, NR4R5, N(0)R4R5, NR4R5R68, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, PO3R4, CHO, CN, o N02; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente, los compuestos de la Fórmula II tienen un doble enlace trans entre C5 y C6, más preferiblemente con R1 siendo fenilo, y aún más preferiblemente con ambos de R1 siendo fenilo y R2 siendo alquilo o cicloalquilo. También preferidos son los compuestos de la Fórmula II en donde R8 y R9 ambos son hidrógeno. Los ejemplos de los grupos NR4R5 incluyen amino, metilamino, di-isopropilamino, acetilamino, propionilamino, 3-aminopropilamino, 3-etilaminobutilamino, 3-di-n-propilamino-propilamino, 4-dietilaminobutilamino, y 3-carboxipropionilamino . R4 y R5 pueden ser tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno, y azufre. Los Ejemplos de tales grupos NRR5 cíclicos incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4- etilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinal, morfolinilo, y similares. A menos que otra cosa se declare expresamente, las siguientes definiciones se adhieren a toda esta descripción. "Alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (a menos que se establezca de otra forma) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, y similares . "Halo" incluye fluoro, chloro, bromo, y yodo. "Alquenilo" significa radicales hidrocarburos lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace e incluyen etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-l-ilo, y similares. "Alquinilo" significa radicales hidrocarburos lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace e incluyen etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo, y similares. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monociclico o policiclico tal como ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciciohexilo, y ciclopentilo. Tales grupos pueden ser sustituidos con grupos tales como hidroxi, ceto, y similares. Los anillos también incluidos en los cuales 1 a 3 heteroátomos reemplazan a los carbonos. Tales grupos son llamados "heterociclilos", que significa que un grupo cicloalquilo también lleva al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S, o NR2, siendo por ejemplo oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano, y morfolina. "Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados en lo anterior ligado a través de oxigeno, los ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi, y similares. Además, alcoxi se refiere a los poliéteres tales como -O- (CH2) 2-0-OHj, y similares. "Alcanoilo" son grupos alquilo enlazados a través de un carbonilo, es decir, d-C5-C(0)-. Tales grupos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, e isobutirilo. "Acilo" significa un grupo alquilo o arilo (Ar) ligado a través de un grupo carbonilo, es decir, R-C(O)-. Por ejemplo, el acilo incluye un alcanoilo de C-.-CÓ, que incluye alcanoilo sustituido, en donde la porción alquilo puede se sustituida por NR4R5 o un grupo carboxilico o heterociclico. Los grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoilo, similares . Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, y alquinil descritos en lo anterior son opcionalmente sustituidos, preferiblemente por 1 a 3 grupos seleccionados de NR4R5, fenilo, fenilo sustituido, tioalquilo de C?-C6, alcoxi de C? Cb, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, halo, nitrilo, cicloalquilo, y un anillo carbociclico de 5- ó 6-miembros el anillo heterociclico que tiene de 1 ó 2 heteroátomo seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxigeno, azufre. "Nitrógeno sustituido" significa el nitrógeno qu lleva alquilo de C?-C6 o (CH2)nPh donde n es 1", 2 ó 3. S abarca también la sustitución de perhalo y polihalo. Los Ejemplos de los grupos alquilo sustituido incluyen 2-aminoetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2 dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo 3-fenilbutilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3 hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3 ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo piperazinilmetilo, y 2- (4-metilpiperazinil) etilo . Los ejemplos de los grupos alquinilo sustituido incluyen el 2-metoxietinilo, 2-etilsulfanietinilo, 4-(l piperazinil) -3- (butinilo) , 3-fenilo-5-hexinilo, 3 dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutilo-hexenilo, y similares. Los grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxhexiloxi, y similares . Además, los ejemplos de los grupos alquilo sustituido, alquenilo, y alquinilo ' incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dimetilamino-3-buten-l-ilo, 5-etilmetilamino-3-pentin-l-ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropirinidilbutilo, 3-imidazolidin-l-ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-ilo . Los téminos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos sustituidos o sin sustituir. Los grupos heteroarilo tienen de 4 a 9 átomos de anillo, de 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 0, S, y N. Los grupos heteroarilo preferidos tienen de 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5- o 6-miembros. Los sistemas del anillo aromáticos mono y biciclico se incluyen en la definición del arilo heteroarilo. Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluye fenilo, 3-clorofenilo, 2, 6-dibromofenilo, piridilo, 3 metilpiridilo, benzotienilo, 2, 4 , 6-tribromofenilo, 4 etilbenzotienilo, furanilo, 3, 4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7 dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, y similares . Los grupos preferidos Ar son fenilo y fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, hidroxi, -COOR7, amino de la fórmula -NR4R5, y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mC02R4 en donde m. es 1 a 6, T es 0, S, NR4, N(0)R4, NRR*Y, o CR4R5, Q es 0, S, NR5, N(0)R5, o NR"R°Y en donde R4 y R son como se describieron en lo anterior, y R7 es alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, metilo, tricloroetilo, difenilmetilo, y similares. Los grupos alquilo y alcoxi pueden ser sustituidos como se definió en lo anterior. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquilo. Los compuestos de la presente invención puede existir en formas insolubles asi como formas solubles, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solubles, incluyen formas hidratadas, son equivalentes formas insolubles y se entiende que están comprendidas dentr del alcance de la presente invención. Los compuestos de la Fórmula I y II son capaces d formar además tanto formulaciones farmacéuticament aceptables que comprenden sales, que incluyen pero no s limitan a sales de adición acida y/o base, los solventes y N óxidos de un compuesto de la Fórmula I y/o II. Esta invenció también proporciona formulaciones farmacéuticas qu comprenden un compuestos de la Fórmula I y/o II junto con portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptabl del mismo. Todas de estas formas están dentro de la presen invención. Las sales de adición acida farmacéuticamen aceptables de los compuestos de la Fórmula I y II incluy sales derivadas de ácidos orgánicos tales como áci clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhidric yohidrico, fósforo, y similares, asi como las sales derivad de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono-dicarboxilico, ácidos fenilalcanóicos sustituidos, ácid hidroxialcanóicos, ácidos alcanodioicos, ácidos" aromático ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sal de esta manera incluyen sulfato, porosulfato, bisulfat sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfat dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloro, brom yodo, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, malonat succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelat benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoat ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetat citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato, similares. También están contempladas las sales aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato, similares; véase, por ejemplo Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19. Las sales de adición acida de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en la forma convencional. La forma de base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre en la forma convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas de sales respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los propósitos de la presente invención. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como álcali e hidróxidos de metal de tierra alcalina, o de aminas orgánicas. Los ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio magnesio, calcio, y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, _ colina, dietanolamina, atilendiamina, N-metilglucamina, y procaina; véase por ejemplo, Berge, et al., supra . Las sales de adición base de los compuestos acidicos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada par producir la sal en la forma convencional. La forma acida libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre en una forma convencional. Las formas de ácido libre difieren sus formas de sales respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer (por ejemplo, leucemia y cáncer de pulmón, pecho, próstata, y piel tal como melanoma) y otros transtornos proliferativos que incluyen pero no se limitan psoriasis, VSH, VIH, restenosis, y aterosclerosis. 'Para utilizar un compuesto de la presente invención para tratar cáncer, un paciente que tiene cáncer se le administra un cantidad terapéuticamente efectiva de una composició farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de l invención. Una modalidad adicional de esta invención es u método para tratar sujetos que sufren de transtornos causado por la proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos dentro del alcance de la presente invenció inhiben efectivamente proliferación y migración de células d músculo liso vascular. El método conlleva la inhibición d proliferación y/o migración del músculo liso vascula administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I y/o II a un sujeto con necesidad del tratamiento. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados y administrados en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales, que incluyen la administración transdermal y rectal. Será bien reconocido por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, cualquiera de los componentes de la Fórmula I y/o II o una sal o solvato farmacéuticamente acetable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I y/o II. Una modalidad adicional de esta invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I y/o II junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Para preparar las composiciones farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea un sólido o un liquido. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pastillas, cápsulas, supositorios, y granulos presindibles . Un portador sólido pueden ser uno o más de las sustancias las cuales puedan también actuar como diluyentes, agente saborizantes, preservativos, agentes de desintegración d tableta, o un material de encapsulación.
En los polvos el portador es un sólido dividido finamente tal como talco o almidón el cual está en una mezcla con el componente activo dividido finamente. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Las formulaciones de esta .invención preferiblemente contienen de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más del compuesto activo. Los Portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una baja fusión de cera, manteca de cacao, y similares. Una forma preferida para uso oral son las cápsulas, las cuales incluyen la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula e la cual el componente activo con o sin otro portador, se rodea por un portador, el cual está de esta forma e asociación con él. En forma similar, las cápsulas y grageas están incluidas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas, cápsulas, y grageas pueden ser utilizadas como forma de dosis sólida adecuada para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baj fusión, tal como u a mezcla de glicéridos de ácido graso manteca de cacao, es primero fundida y el componente activ es dispersado homogéneamente en la misma, mediante agitació La mezcla homogénea fundida es entonces vaciada en moldes tamaño conveniente, se deja enfriar, y por lo tan solidificar . Las preparaciones de forma liquida incluy soluciones, suspensiones y emulsiones tales como agua agua/soluciones de propilenglicol. Para las inyeccion parenterales, las preparaciones liquidas pueden s formuladas en solución de propilenglicol acuoso, sali isotónica, glucosa 5% acuosa, y similares. Las solucion acuosas adecuadas para el uso oral pueden ser preparad disolviendo el componente activo en agua y agregan colorantes adecuados, saborizantes, estabilizantes y agent espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuad para el uso oral, pueden hacerse dispersando el componen activo dividido finamente en agua y mezclando con un materi viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resina metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agent de suspensión bien conocidos. También incluidas están las preparaciones de for sólida que pretenden ser convertidas, en poco tiempo antes utilizarse, para preparaciones de forma liquida para administración oral. Tales formas liquidas inclu soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparacio pueden contener, además a los componentes activ colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadore endulzantes artificiales y naturales, espesantes, agent solubilizantes, y similares. Ceras, polimero microparticulas, y similares pueden ser utilizados pa preparar formas de liberación de dosis continua. También, l bombas osmóticas pueden ser .empleadas para depositar compuesto activo uniformemente durante un periodo prolongado Las preparaciones farmacéuticas de la invenci están preferiblemente en forma de unidad de dosis. En t forma, la preparación es subdividida en la unidad de. dos que contienen cantidades apropiadas del componente activo. forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacad el paquete contiene cantidades discretas de la preparació Tales como tabletas, cápsulas, y polvos en frascos ampollas. También la forma de unidad de dosis puede ser u cápsula, tableta, obleas o a asi mismo gragea, o puede ser número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetad
La dosis terapéuticamente efectiva de un compues de la Fórmula I y/o Fórmula II será generalmente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg del pe corporal por dia. La dosis del adulto tiplea será aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg por día.
' cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede ser variada o ajustada aproximadamente 0.1 mg' a aproximadamente 500 preferiblemente aproximadamente 0.5 mg a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes compatibles terapéuticos. Un sujeto con necesidad del tratamiento con un compuesto de la Fórmula I y/o II se administra una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por día, tanto individualmente o en dosis múltiple durante un periodo de 24 horas. Los compuestos de la presente invención son capaces de unir a e inhibir la actividad de proteinas que tiene la habilidad para fosforilar otras proteínas, tales como cdks, PDGFr, FGFr, c-src, y EGFr-FL. Las formas complejas Cdks con ciclinas, y estas proteinas clave de estos complejos fosforilatados que permiten que las células procedan a través del ciclo de la célula (Meijer L., Progrese in Cell Cycle Research , 1995; 1:351-363) . Los compuestos de esta invención inhiben esta proliferación y por lo tanto pueden ser útiles como agentes anti-proliferativos para el tratamiento de cáncer y/o restenosis y otros transtornos proliferativos . Bebido a su actividad inhibitoria contra las cdks y otras quinasas, los compuestos de la presente invención también son herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de acción de aquellas quinasas, tanto in vitro como in vivo.
Mientras las formas de la presente invenció constituye modalidades preferidas actualmente, muchas otra son posibles. Esto no pretende en la presente mencionar toda las formas equivalentes posibles o ramificaciones de l invención. Es entendido que los términos utilizados en l presente son meramente descriptivos, más bien que limitativo y aquellos expertos en la técnica tendrán en cuenta qu diversos cambios pueden hacerse sin apartarse del espíritu alcance de la invención. Los siguientes compuestos ilustran modalidade especificas proporcionadas por la presente invención, y lo compuestos listados enseguida están entre las modalidade preferidas . 8- (3-fenoxi-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pinmidin-7-ona; 8- (2-ciclopropil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2-naftalen-2-il-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 5-dimetoxi-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3 d] pirimidin-7-ona; 8-Hex-2-inil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metilsulfanil-bencil) -2-fenilamino-8H- pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona;
8- (3, 3-dimetil-butil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-fenetil-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-etil-hexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohex-3-enilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo[2.2.1] hept-2-ilmeti1-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, 8- (4-Cloro-2-nitro-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil ] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- ( tetrahidro-furan-2-ilmetil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-but-2-enil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3 d] pirimidin-7-one; 8- [2- (4-tert-butil-fenoxi) -etil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (4-etil-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-fenoxi-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-alil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metil-bencil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-butoxi-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2-tiofen-2-il-etil) -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona 8-benzo [1,3] dioxol-5-ilmeti1-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-] pirimidin-7-ona 8-ciclohexilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2-etoxi-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8-furan-2-ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3- ] pirimidin-7-ona; 8- (3-fenil-alil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-furan-3-ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metoxi-propil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-biciclo[2.2.1] hept-2-ilmetil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (3-fenil-prop-2-inil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- (2-metil-3-oxo-butil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [bis- (4-fluoro-fenilo) -metil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- (2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7-dodecafluoro-1, 1-dimetil-heptil) -2-rEenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona;
2-fenilamino-8- (2,2, 2-trifluoro-1-fenilo-etil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2,2, 2-tricloro-l-fenil-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 3-dimetil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona 8-ciclohex-2-enil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1,3, 3-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo [2.2'.1] hept-5-en-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-naftalen-2-il-etil) -2-fenilamino-8H-pirido
[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona 8- (2, 5-dimetil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-sec-butil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-dlpirimidin-7-ona 8-ciclohex-3-enil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8-indan-l-il-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-5-metil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-naftalen-2-il-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- (2, 6-dimetil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona 8- (5-isopropil-2-metil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( l-metil-pent-2-inil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona 8-biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ 1- (4-metoxi-fenil) -etil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1-p-tolil-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Adamantan-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- ( l-metil-but-3-inil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- (1-ciclohexil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-diciclohexilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- ( fenil-o-tolil-metil) -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; ' 8- [1- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-metil-hexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; - 8-indan-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (2-bromo-fenil) -etil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metoxi-l-metil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenil-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-etil-propil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona;
8- (4-isopropil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-acenaften-l-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-oxo-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-metil-heptil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- [fenil- (2-trifluorometil-fenil) -metil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (1,7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1 ] ept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1, l-dioxo-tetrahidro-l-d',-tiofen-3-il) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-bifenil-4-il-etil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d¡ pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8-benzidril-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (9H-xanten-9-'il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- ( l~pentil-prop-2-inil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (octahidro-inden-5-il) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2-fenil-ciclohexil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 5-dimetil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-tert-butil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8- [3-fenoxi-l- (2-fenoxi-etil) -propil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-ciclohexil-propil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( l-etil-prop-2-inil) -2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (l-fenil-heptil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ (4-metoxi-fenil) -piridin-2-il-metil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclohexil-4-il-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (4-metil-ciclohexil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohexil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (ciclohexil-fenil-metil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- ( l-fenilo-propil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- ( l-fenil-prop-2-inil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2-fenilo- [1,3] dioxan-5-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (2, 2, 2-trifluoro-1-trifluorometil-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona ; 2- (7-0xo-2-fenilamino-7H-pirido [2, 3-d] pirimidin-8-il) -propionitrilo; 8-ciclooctil-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8- (decahidro-naftalen-2-il) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (9H-fluoren-9-il) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ - ( 1, 1-dimetil-propil) -ciclohexil] -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il) 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- [2,2, 2-tricloro-l- (4-fluoro-fenil) etil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-fenilamino-8- (3, 3, 5-trimetil-ciclohexil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-fenoxi-bencil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-] pirimidin-7-ona; 8- (2-ciclopropil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-] pirimidin-7-ona; 8- (2-naftalen-2-il-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 5-dimetoxi-bencil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Hex-2-inil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metilsulfanil-bencil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 3-dimetil-butil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-fenetil-bencil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-etil-hexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) 8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8-ciclohex-3-enilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo[2.2.1] hept-2-ilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-cloro-2-nitro-bencil) -2- ( 4-piperidin-l-il-f nilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 2,3,3, 3-pentafluoro-propil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 3-metil-but-2-enil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2,3-] pirimidin-7-ona; 8- [2- (4-tert-butil-fenoxi) -etil] -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-etil-bencil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-fenoxi-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-alil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (3-metil-becil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metil-bencil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-butoxi-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) - 8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-f.enilamino) -8- (2,2, 2-trifluoro-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (2-tiofen-2-il-etil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 -ona; 8-ciclohexilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-etoxi-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) - 8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-furan-2-ilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-fenil-alil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Furan-3-ilmetil-2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (3-metoxi-propil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (3-fenil-prop-2-inil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-3-oxo-butil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- [bis- (4-fluoro-fenil) -metil] -2- (4-piperidin-l-i fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- [ciclopropil- (4-fluoro-fenilo) -metil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7, -dodecafluoro-1, 1- dimetil-heptil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H- pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (1,7, 7-trimeti biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d]pi imidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilanino) -8- (2,2, 2-trifluo
1-fenil-etil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (2,2, 2-triclor 1-fenil-etil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2, 3-dimetil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona;
2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohex-2-enil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (1, 3, 3-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- iciclo [2.2.1] hept-5-en-2-11-2- ( 4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-naftalen-2-il-etil) -2- ( 4-piperidin-1-i1-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 5-dimetil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) ~8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-sec-butil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohex-3-enil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-indan-l-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-5-metil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-naftalen-2-il-etil) -2- (4-piperidin-l-il- fenilarnino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (2, 6-dimetil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 5-isopropil-2-metil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( l-metil-pent-2-inil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- ( -piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2, 2-difenil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- ( 1-p-tolil-etil]
8H-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-adamantan-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-but-3-inil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 8-biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-ciclohexil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d] pirimidm-7-ona;
8-diciclohexilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( fenil-o-tolil-metil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-metil-hexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-indan-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [23-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (2-bromo-fenil) -etil] -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-methoxi-l-metil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenil-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-etil-propil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-isopropil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-acenaften-l-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-oxo-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-renilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
2- ( 4-piperidin-1-il-fenilamino) -8- ( 1, 2,3,4-tetrahidro-nafthalen-1-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-metil-heptil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [fenil- (2-trifluorometil-fenil) -metil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8- (1,7, 7-trimeti1-biciclo[2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1, l-dioxo-tetrahidro-dc-tiofen-3-il) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-bifenil-4-il-etil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 3-metil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-benzhidril-2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 2- ( -piperidin-l-il-fenilamino) -8- ( 9H-xanten-9-il) 8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-pentil-prop-2-inil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (octahidro-inden-5-il) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 2-fenil-ciclohexil) -2- (4-,piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- ( 3, 5-dimetil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-tert-butil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [3-fenoxi-l- (2-fenoxi-etil) -propil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 8- ( 1-ciclohexil-propil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7 -ona; 8- ( l-etil-prop-2-inil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-fenil-heptil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilami'no) 8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ (4-metoxi-fenil) -piridin-2-il-metil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclohexil-4-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metil-ciclohexil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohexil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (ciclohexil-fenil-metil) -2- (4-piperidin-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- ( 1-fenil-propil) -2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-fenil-prop-2-inil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-fenil- [1, 3] dioxan-5-il) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (2,2, 2-trifluoro-1-trifluorometil-etil) -8H-pirido [ 2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [7-oxo-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -7H-pirido [2, 3-d] pirimidin-8-il] -propionitrilo; 8-ciclooctil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (decahidro-naftalen-2-il) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (9H-fluoren-9-il) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [4- (1, 1-dimetil-propil) -ciclohexil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8- [2, 2, 2-trichloro-1- (4-fluoro-fenilo) -etil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- ( 4-piperidin-l-il-fenilamino) -8- (3, 3, 5-trimetil-ciclohexil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (3-fenoxi-bencil) -8H-pirido [2, 3-d] piriraidin-7-ona; 8- (2-ciclopropil-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-naftalen-2-il-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 5-dimetoxi-bencil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-hex-2-inil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (4-metilsulfanil-bencil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (4-metilsulfanil-bencil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3, 3-dimetil-butil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 -ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-fenetil-bencil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-etil-hexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohex-3-enilmetil-2- [4- (4-metil-piperazin-l il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pipmidin-7-ona; 8-biciclo [2.2. l]hept-2-ilmetil-2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (4-cloro-2-nitro-bencil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-etil-oxetan-3-ilmetil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [2- (2-methoxi-etoxi) -etil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- ( tetrahidro-furan-2-ilmetil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-but-2-enil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [2- (4-tert-butil-fenoxi) -etil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-etil-bencil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [23-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-fenoxi-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-alil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 3-metil-bencil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metil-bencil) -2- [4- ( -metil-p?perazin-l-?l ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimid?n-7-ona;
8- (2-butoxi-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-tiofen-2-il-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-2-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidih-7-ona; 8-ciclohexilmetil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 8- (2-etoxi-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 2- [ 4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8-tiofen-2-ilmetil-8H-p?rido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-furan-2-ilmetil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-iI) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- { 4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (3-fenilo-alil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-furan-3-ilmetil-2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimídin-7-ona; 8- ( 3-metoxi-propil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (3-fenil-prop-2-inil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2-metil-3-oxo-butil) -2- [4- (4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- [bis- (4-fluoro-fenilo) -metil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7-dodecafluoro-1, 1-dimetil-heptil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1, 7, 7-tri etil-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2,2,2-tricloro-1-fenil-etil) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (2, 3-dimetil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona;
8-ciclohex-2-enil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1, 3, 3-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il-2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino3-8- (1-naftalen-2-il-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenilo-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 5-dimetil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-sec-butil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-ciclohex-3-enil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-indan-l-il-2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-isopropil-5-metil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- ( 1-naftalen-2-il-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 6-dimetil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-i-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (5-isopropil-2-metil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( l-metil-pent-2-inil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4- (4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-metil-2,2-difenil-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (4-metoxi-fenil) -etil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1-p-tolil-etil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-adamantan-2-il-2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( l-metil-but-3-inil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8 -biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- ( 4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-ciclohexil-etil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] irimÍdin-7-ona; 8-diciclohexilmetil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidm-7-ona;
2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (fenil-o-tolil-metil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (3, 4-dichloro-fenil) -etil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-metil-hexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-indan-2-il-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ 1- (2-bromo-fenil) -etil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-metoxi-l-metil-etil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 8- (l-metil-2-fenil-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-etil-propil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-isopropil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-acenaften-l-il-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-oxo-ciclohexil) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidm-7-ona; 2- [ - (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (1-metil-heptil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- [fenilo- (2-trifluorometil- fenil) -metil] -8H- irido [2,3-d] pirimidin-7-ona,- 2- [4- (4 -metil -piperazin- 1-il) -fenilamino] -8- (1,7,7-trimetUbiciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7-ona; 8- (1, l-dioxo-tetrahidro-d6-tiofen-3-il) -2- [4- (4-metil-piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H- irido [2 , 3 -d] pirimidin-7 -ona; 8- (l-bifenil-4-il-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona ; 8- (3 -metil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pinmidin-7-ona ; 8-benzhidril-2- [4- (4 -metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d] pirimidin- 7-ona ; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (9H-xanten-9-il) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7 -ana ; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1-pentil-prop-2-inil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (octahidro-inden-5-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7 -ona,- 2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-fenil-ciclohexil) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona;
8- (3 , 5-Dimetil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona ,- 8- (4-tert-Butil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona,- 8- (2-Metil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H- irido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- [3-fenoxi-1- (2-fenoxietil) -propil] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona ; 8- (1-Ciclohexil-propil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona; 8- (l-Etil-prop-2-inil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1-fenil-heptil) -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin- 7 -ona; 8- [ (4-Metoxi-fenilo) -piridin-2-il-metil] -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] irimidin- 7 -on ; 8-Biciclohexil-4-il-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (4-Metil-ciclohexil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l- il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (4-metil-piperazin-l- il) - feniloamino] -8H-pirido [2, 3 -d] pirimidln-7-ona;
8- (Ciclohexil-fenilo-metil) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1-fenilo-propil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (1-fenilo-prop-2-inil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (2-fenilo- [1,3] dioxan- 5 -il) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 2- [4- (4 -Metil -piperazin- 1-il) -fenilamino] -8- (2,2,2-trifluoro- 1-trifluorometil -etil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2-{2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -7-oxo-7H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 8 -il} -propionitrilo ; 8-Ciclooctil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (Decahidro-naftalen-2-il) -2- [4- (4-metil-piperazin-1-il) -feniloamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 8- (9H-Fluoren-9-il) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona ,- 8- [4- (1, 1-Dimetil-propil) -ciclohexil] -2- [4- (4-metil -piperazin- 1-il) 8- (10 , ll-Dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il) -2 - [4- (4 -metil -piperazin- 1-il) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d] irimidin-7-ona;
2- [4- (4 -Metil -piperazin- 1-il) -fenilamino] -8- [2,2,2-trichloro-1- (4-fluoro-fenilo) -etil] -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8- (3,3,5-trimetil-ciclohexil) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (3 -Fenoxi-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona; 8- (2-Ciclopropil-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona; 8- (2-Naftalen-2-il-etil) -2- (4-pirazol-l--il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3 , 5 -Dimetoxi -bencil) -2 - (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Hex-2-inil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] irimidin-7-ona; 8- (4-Metilsulfanil-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 8- (3 , 3 -Dimetil-butil) -2- (4 -pirazol -1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 8- (2-Fenetil-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino)
8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Etil-hexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenia ino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-C?clohex-3-enilmetil-2- (4 -pirazol -1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona;
8 -Biciclo [2.2.1] hept-2-ilmetil-2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona ; 8- (4-Cloro-2-nitro-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7-ona; 8- (3-Etil-oxetan-3-ilmetil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 8- [2- (2-Metoxi-etoxi) -etil] -2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (2,2,3,3, 3 -Pentafluoro-propilo) -2- (4-pirazol-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 2- (4 -Pirazol-1-il-fenilamino) -8- ( tetrahidro-furan-2 -ilmetil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 8- (3-Metil-but-2-enil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 8- [2- (4-tert-butil-fenoxi) -etil] -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4 -Etil-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Fenoxi-etil) -2- ( -pirazol-1-il-feniloamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Metil-alil) -2- (4 -pirazol-1-il- fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona; 8- (3 -Metil-bencil) -2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona;
8- (4-Metil-bencil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 8- (2-Butoxi-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 2- (4 -Pirazol- 1-il-fenilamino) -8- (2,2, 2-trifluoro-etil) -8H-pirido[2,3-d] pirimidin- 7 -ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- (2-tiofen-2-il-etil) -8H-pirido[2,3-d] pirimidin- 7 -ona; 8 -Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-2- (4 -pirazol -1-il -fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexilmetil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Etoxi-etil) -2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8-tiofen-2-ilmetil- 8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Furan-2-ilmetil-2- (4 -pirazol-1-il-enilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Fenil-alil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Furan-3-ilmetil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3 -Metoxi-propil) -2- (4-pirazol-l-il-feniloamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona;
8- (3-Metil-biciclo[2.2.1] hept-2-ilmetil) -2- (4-pirazol-1-il- fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (3 -Fenil-prop-2-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona,- 8- (2-Metil-3-oxo-butil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [Bis- (4-fluor-f nil) -metil] -2- (4-pirazol-l- il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- [Ciclopropil- (4-fluor-fenil) -metil] -2- (4-pirazo 1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7 -ona; 8- (2-lsopropil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7, 7 -Dodecafluoro-1 , 1-di etil-heptil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, d] irimidin-7-ona; 2- ( -Pirazol-1-il-fenilamino) -8- (1, 7, 7 -trimetil- biciclo [2.2. l]hept-2-il) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- (2 , 2 , 2-trifluoro fenil-etil) -8H-pirido [2, 3 -d] pirimidin-7-ona; 2- ( -Pirazol-1-il-fenilamino) -8- (2, 2, 2-tricloro- fenil-etil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2 , 3-Dimetil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d] irimidin-7-ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- (tetrahidro-pira 4-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona;
8-Ciclohex-2-enil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido-12, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- ( 4-Pirazol-1-il-fenilamino) -8- (1, 3, 3-trimeti1-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8 -Biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-il-2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona; 8- (l-Naftalen-2-il-etil) -2-(4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Metil-2-fenil-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2 , 5-Dimetil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] piriraidin-7-ona; 8- (4-sec-Butil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2,3-] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohex-3-enil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Indan-l-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-lsopropil-5-metil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l.-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Naftalen-2-il-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2 , 6-Dimetil-ciclohexil) -2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [ , 3 -d] pirimidin-7-ona;
8- (5-Isopropil-2-metil-ciclohexil) -2- (4 -pirazol-1-il- fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7 -ona; 8- (l-Metil-pent-2-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 8 -Biciclo [2.2.1] ept-2-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona 8- (1 -Metil-2, 2 -difenil -etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (4-Metoxi-fenil) -etil] -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 2- (4 -Pirazol -1-il- fenilamino) -8- (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7 -ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- (1-p-tolil-etil) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona; 8-Adamantan-2-il-2- (4-pirazol-l-il- fenilamonio) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Metil-but-3-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1] hept-2-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (1-Ciclohexil-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Diciclohexilmetil-2- (4 -pir-azol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7 -ona;
8- (Fenil-o-tolil-metil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (3 , 4-Dicloro-fenilo) -etil] -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona ; 8- (1-Metil-hexil) -2 (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7 -ona; 8-Indan-2-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [1- (2-Bromo-fenilo) -etil] -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Metoxi-l-metil-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Metil-2-fenil-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Etil-propil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-lsopropil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-f nilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8~Acenaften-l-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona,- 8- (2-0xo-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) 8H-pirido [2 , 3 -d] pirirnidin-7-ona; 2- (4 -Pirazol-1-il-feniloamino) -8- (1,2, 3,4- tetrahidro-naftalen-1-il) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (1-Metil-heptil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [Fenil- (2-trifluorometil-fenil) -metil] -2- (4-pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Pirazol-1-il-fenilamino) -8- (1, 7, 7-trimetil- biciclo [2.2.1] hept-2-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (1, 1-Dioxo-tetrahidro-ds-tiofen-3-il) -2- (4-pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Bifenil-4-il-etil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Metil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Benzhidril-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- ( 9H-xanten-9 -il) - 8H-pirido [2 , 3 -d] pirimldln-7-ona; 8- (l-Pentil-prop-2-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [12 , 3-d] pirimidin-7-pna; 8- (Octahidro-inden-5-il) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Fenilo-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il- fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3 , 5 -Dimetil-ciclohexil) -2- (4 -pirazol-1-il- fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7 -ona;
8- (4-tert-Butil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Metil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [3-Fenoxi-l- (2-fenoxi-etil) -propil] -2- (4-pirazol- 1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-Ciclohexil-propil) -2- (4-pirazól-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (l-Etil-prop-2-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (l-Fenilo-heptil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [ (4 -Metoxi-fenilo) -piridin-2-il-metil] -2- (4-pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidiñ-7-ona; 8-Biciclohexil-4-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) - 8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (4-Metil-ciclohexil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] irimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 -ona; 8- (Ciclohexil-fenilo-metil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 8- (1-Fenilo-propil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona;
8- (l-Fenilo-prop-2-inil) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Fenilo- [1, 3] dioxan-5-il) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 2-Pirazol-l-il-fenilamino) -8- (2,2, 2-trifluoro-l-trifluorometil-etil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [7-0x0-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -7H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-8-il] -propionitrilo; 8-Ciclooctil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (Decahidro-naftalen-2-il) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (9H-Fluoren-9-il) -2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirído [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- [4- (1, 1-Dimetil-propil) -ciclohexil] -2- (4-pirazol- 1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] irimidin-7-ona; 8- (10, 11-Dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il) -2- (4 -pirazol-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin- 7-ona; 2- (4-Pirazol-1-il-fenilamino) -8- [2,2, 2-tricloro-l- (4 -fluoro-fenilo) -etil] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4 -Pirazol-1-il-fenilamino) -8- (3,3, 5-trimetil-ciclohexil) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4- (3 -dietilamino-2 -hidroxi-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona;
8-Ciclopentil-2- [4- (2 -hidroxi-3 -morfolin-4 -ilpropoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (3 -dietilamino-2-hidroxi-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (2-hidroxi-3 -morfolin-4-il-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; 8 -Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4- (3 -dietilamino-2 -hidroxi-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona;
Y 8 -Biciclo [2.2.1] hept-2 -il-2- [4- (2 -hidroxi-3 -morfolin-4-il-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 7-ona; Los compuestos de las Fórmulas I y II pueden se preparados de "acuerdo a las síntesis esquematizadas en los Esquemas 1 hasta 9, infra . Aunque estos esquemas a menudo indican estructuras exactas, aquellos con habilidad ordinari en la técnica apreciaran que los métodos ampliament aplicados a compuestos análogos de la Fórmula I y/o II, da consideración apropiada para la protección y desprotección grupos funcionales reactivos mediante métodos estándar por l técnica de química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi, para evitar reacciones laterales indeseadas, generalment necesita ser convertidos a esteres durante las reaccione químicas en otro sitio de la molécula. El grupo protecto hidroxi es fácilmente removido para proporcionar el grup hidroxi libre. Los grupos amino y los grupos ácido carboxílicos están similarmente derivatizados para protegerlos contra reacciones laterales indeseadas . Los grupos protectores típicos y los métodos para unirlos y fusionarlos se describen completamente por Greene and Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ans Sons, New York, (2r;d Ed. , 1991), y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973. El Esquema 1 describe un método típico para la preparación del pirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -onas de la invención. La síntesis comienza con etiléster del ácido 4-cloro-2-metiltio-pirimidina-5-carboxílico (Aldrich) comercialmente disponible. El desplazamiento del grupo 4-cloro con una amina en un solvente tal como tetrahidrofurano en la presencia o ausencia de una amina terciaria tal como trietilamina proporciona el etiléster del ácido 4-amino-2-metiItio-pirimidina-5-carboxílico correspondiente. La amina utilizada puede ser anhídrida o en una solución acuosa como con metilo o etilamina. El uso de hidróxido. de amonio acuso proporciona la amina primaria correspondiente en la posición 4. La oxidación del grupo metiltio con un oxidante tal como una oxaziridina en un solvente . tal como cloroformo a temperatura ambiente" proporciona el sulfóxido de derivado metilo. El desplazamiento del sulfóxido con una amina resulta en lá formación del etiléster del ácido 2,4-diamino-pirimidina-5-carboxílico correspondiente. La temperatura requerida para el desplazamiento depende de la amina utilizada. Las aminas aromáticas, secundarias, y terciarias usualmente requieren temperaturas más altas que las aminas alifáticas primarias o bencilo. Cuando las aminas aromáticas tales como anilina son utilizadas, la reacción es usualmente corrida con las aminas como el solvente a altas temperaturas. El grupo éster es secuencialmente reducido por el alcohol, preferiblemente con hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano, y después se oxidiza por el aldehido. Mientras el dicarbonato de sodio puede utilizarse como el oxidante, se obtienen resultados superiores con óxido de magnesio II en cloroformo. Los 2, 4-di-amino-pirimidina-5-carboxaldehídos pueden reaccionar con ya sea un fosfonato estabilizado, un éster fosfonato en presencia de una base o cualquier reactivo Witting o Horner-Emmons alternativo para proporcionar el éster insaturado correspondiente. El doble enlace resultante puede ser trans, cis o una mezcla de ambos. Por ejemplo, la reacción de un 2, 4-diamino-piridina-5-carboxaldehido con una cantidad en exceso del fosforano estabilizado (carbotoximetileno) trifenilfosfosforano en tetrahidrofurano a temperatura de reflujo da principalmente, o en algunos casos exclusivamente, el trans etiléster insaturado. En el tratamiento con base, ocurre el cierre del anillo para dar el pirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -ona deseada. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando una amina terciaria tal como trietilamina o, preferiblemente, N,N-diisopropiletil amina como el solvente, con 1 a 10 equivalentes de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eceno presente. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, y se completa usualmente en 2 a 24 horas. Alternativamente, la 2, 4-diamino-pirimidina-5-carboxaldehído puede reaccionar con un éster fosfato tal como bis (2, 2, 2-trifluoroetil) (metoxicarbonil-metil) -fosfonato utilizando una base fuertemente disociada { Tetrahedron Lett . ,1983 : 4405) para dar predominantemente, si no exclusivamente, el cis éster insaturado. En el tratamiento con base bajo las condiciones previamente discutidas, ocurre el cierre del anillo.
ESQUEMA 1
El Esquema 2 describe la preparación del pirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -onas de la invención donde R2 es H. La secuencia de las reacciones es la misma como en el Esquema 1, donde la etapa inicial utiliza hidróxido de amonio dando la 4-aminopiridina primaria. Las pirido [2,3-d] pirimidin-7 (8H) -onas resultantes donde R- es igual a H pueden ser alquiladas en la posición 8 mediante el tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como dimetilfomamida o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango de 40°C a reflujo, proporcionando así las pirido [2, 3-d] pirimidin-7 ( 8H) onas correspondientes donde R2 es diferente a H. La ventaja de la ruta mostrada en el Esquema 2 es que permite ser preparados para varios análogos R~ a partir de un intermediario común. El aldehido requerido puede también ser obtenido por reducción del nitrilo correspondiente (J. Org. Chem . , 1960; 82 : 5711 ) con un agente de reducción, preferiblemente hidruro de diisobutilaluminio . ESQUEMA 2
n de lace
Una ruta que permite la preparación de varios análogos con diversos grupos R1 a partir de un intermediario común se muestran en el Esquema 3. La etapa inicial es la misma como en el Esquema 1, pero en vez de oxidizar el grupo metiltio, el éster se reduce secuencialmente y luego se oxidiza utilizando las condiciones descritas en el Esquema 1 para proporcionar el 2-metiltio-4-amino-pirimidina-5-carboxaldehído correspondiente. Este aldehido se convierte al éster insaturado correspondiente utilizando las condiciones descritas en el Esquema 1. El grupo metiltio puede ser desplazado directamente con alquilaminas primarias para dar las pirido [2, 3-d] pirimidin-7- (8H) -onas de la invención donde R" es H o un grupo alquilo primario. El grupo metiltio puede también ser convertido al sulfóxido correspondiente mediante tratamiento con un agente de oxidación, preferiblemente una oxaziridina, en un solvente tal como cloroformo a temperatura ambiente. Alternativamente, un agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico, puede ser utilizado en exceso para convertir el derivado metiltio a la metilsulfona correspondiente. En el tratamiento de estos derivados oxidativos con una amina, usualmente con varios equivalentes de amina a temperaturas elevadas en el caso de aminas aromáticas o terciarias, se obtienen pirido [2, 3-d] pirimidin-7(8H)-onas de la invención con diversos grupos R: . En algunos casos un solvente tal como tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido pueden ser utilizados.
ESQUEMA 3
reduce
R'NH i: Primario o (R secundario)
terciario) n = l, 2
La ruta más convergente para los compuestos de la invención donde X es O es mediante la sintesis de 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona que se describe en el Esquema 4. Este intermediario clave se prepara por los métodos discutidos en los esquemas previos y se convierte los compuestos de la invención por 2 rutas, mostrada en el Esquema 5. En la primera, el grupo metiltio se convierte a un grupo amino en algunos casos mediante un intermediario oxidado. Estos derivados son los alquilados en N8 para dar los compuestos deseados. Alternativamente, la 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona es primero alquilada en N8, después el grupo metiltio, o un derivativo oxidado, se desplaza por una amina.
ESQUEMA 4
ESQUEMA 5
RJNH (R . Primario O Secundario) n-1,2
El Esquema 6 describe un método tipico para la preparación de las pirido [2, 3] pirimidin-7 (8H) -iminas de la invención (X=NH) . La síntesis comienza con el 2,4-diamino-pirimidina-5-carboxaldehido descrito previamente en el Esquema 1. La reacción con cianometilfosfonato de dietilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un solvente tal como tetrahidrofurano, proporciona el nitrilo insaturado correspondiente. Este nitrilo es entonces ciclizado para dar la pirido [2, 3-d] pirimidin-7 ( 8H) -imina bajo las mismas condiciones utilizadas para preparar la pirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -onas del Esquema 1. Alternativamente, el pirimidina-5-carboxaldehído puede contener un grupo metiltio a C2. Después de la formación del nitrilo insaturado seguida por un cierre de anillo, el grupo metiltio en C_ puede ser convertido a un grupo amino por la metodología mencionada previamente. Las pirido [2,3-d] pirimidin-7 (8H) -iminas pueden ser también convertidas a las pirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -onas por hidrólisis directa con ácido concentrado, tal como ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas. Un método más suave puede también ser utilizado en donde las iminas primero se acilan con anhídrido acético. La hidrólisis de este intermediario acilo a la 7-ona ocurre bajo un tiempo de reacción corto y temperaturas de reacción elevadas .
ESQUEMA 6
Acido Como se muestra en el Esquema 7, aquellos compuestos donde no hay doble enlace entre C5 y C6 pueden ser preparados por reducción directa del doble enlace para aquellos casos donde X es O. Alternativamente, una ruta más preferida es reducir el doble enlace del éster precursor insaturado. Esto puede ser completado con un catalizador de metal, tal como paladio, en. presencia de hidrógeno bajo presión. Este éster saturado es luego ciclizado utilizando las condiciones discutidas previamente. Debido a la propensidad de la imina o grupo nitrilo a ser reducido bajo las condiciones utilizadas para reducir el doble enlace carbono-carbono, se requiere una ruta diferente para preparar los compuestos de la invención sin un doble enlace en C5-C6 para aquellos casos donde X es NH. El éster saturado es hidrolizado por el ácido y luego convertido a la amida primaria, mediante activación del carboxilato con un cloruro ácido o N, N-carbonildiimidazol, seguido por el tratamiento con gas de amonio o hidróxido de amonio acuoso . La amida primaria se deshidrata por el nitrilo correspondiente con un reactivo tal como pentóxido de fósforo. Este nitrilo insaturado es luego ciclizado utilizando las condiciones descritas previamente.
ESQUEMA 7
ESQUEMA 7 (CONT)
Debe_ notarse que mientras las rutas descritas en los esquemas anteriores mostraron la preparación de las pirido [23-d] irimidin-7 (8H) -onas de la invención donde R3 es H, estas rutas pueden ser modificadas fácilmente para preparar compuestos donde R3 es alquilo inferior, como se muestra en el Esquema 8. El tratamiento con base proporciona compuestos de la invención donde X es 0 y R1 es alquilo inferior. Alternativamente, estas mismas reacciones pueden ser llevadas a cabo en el 2-metiltio-4-amino-pirimidina-5-carboxaldehido y, después de la ciclización, el grupo 2-metiltio puede ser convertido a la amina correspondiente. La modificación adecuada del Esquema 6 conducirá a la preparación de las pirido [2, 3-d] pir?midin-7 ( 8H) -iminas de l invención donde R3 es alquilo inferior.
ESQUEMA, 8
Las 2 , 4-diaminopiridinas adicionales de la invención pueden ser preparadas como se muestra en el Esquema 9. Por ejemplo, aquellos análogos donde Z es CH^OH se preparan por reducción del éster con un agente de reducción tal como un exceso de hidruro de diisobutilaluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano o cloroformo. La oxidación subsecuente con un agente de oxidación tal como óxido de manganeso, o condiciones Swern, proporcionan el compuesto donde Z es CHO. Los compuestos donde Z es COOR7 o CONHR7 pueden ser obtenidos del compuesto donde Z es COOH. La activación del carboxilato con cloruro ácido o 1,1-carboniIdiimidazol, seguido por la adición de un alcohol de la fórmula R OH o una amina de la fórmula R7NH , proporcionará aquellos compuestos donde Z es COOR7 y CONHR respectivamente.
ESQUEMA 9
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes son sólo para propósitos ilustrativos y no se pretende, ni se deben interpretar como limitantes de la invención en ninguna forma. Aquellos expertos en la técnica apreciaran que las variaciones y modificaciones pueden hacerse sin violar el espíritu o alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidine-5- carboxilico A una solución a temperatura ambiente de etiléster del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico
(10.00 g, 43.10 mmoles) en 150 mL de tetrahidrofurano se agrega trietilamina (18.5 mL, 133 mmoles) seguido por 9 mL de una solución acuosa al 70% de etilamina. La solución se agita durante 30 minutos, luego se concentra in vacuo y se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para proporcionar 9.32 g (90 % ) de etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfani1-pirimidina-5-carboxilico como un aceite. Análisis calculado para C. H?5N302S : C, 49.77; H, 6.27; N, 17.41. Encontrado: C, 49.77; H, 6.24; N, 17.30.
EJEMPLO 2 (4-Etilamino-2-metansulfañil-pirimidin-5-il) -metanol Una solución de etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico (8.93 g, 37.1 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano se agrega por goteo a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (2.30 g, 60.5 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, la reacción se enfría bruscamente y cuidadosamente con 4.5 mL de agua, 4.5 mL de NaOH al 15%, y 16 mL de agua adicional, y la mezcla se agita durante 1.5 horas. El precipitado blanco se elimina por filtración, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo y se agrega 1:1 de hexano : acetato de etilo. Los sólidos se recolectan para dar 6.77 g (92 %) de (4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol, punto de fusión 152-156°C. Análisis calculado para C8H?3N3OS : . C, 48.22; H, 6.58; N, 21.09. Encontrado: C, 48.14; H, 6.61; N, 20.85.
EJEMPLO 3 4-Etilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido A ( 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol (6.44 g, 32.4 mmoles) en 600 mL de cloroformo se agrega óxido de manganeso (21.0 g, 241 mmoles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se agrega 5.5 g de óxido de manganeso adicional. Se continua agitando durante 4.5 horas. La mezcla se filtra a través de celita, se lava con cloroformo. El filtrado se concentra in vacuo para dar 6.25 g (97 %) de 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehído, punto de fusión 58-61°C. Análisis calculado para C8HnN3OS : C, 8.71; H, 5.62; N, 21.30. Encontrado: C, 48.62; H, 5.60; N, 21.28.
EJEMPLO 4 Etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfinil-pirimidina-5-carboxiliso A una solución a temperatura ambiente de etiléster de 4-etilamino-2-metansulfanil-5-pirimidincarboxilato (2.011 g, 8.34 mmoles) en 70 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (2.70 g, 10.34 mmoles) .' La solución se agita a temperatura ambiente durante 7 horas, luego se concentra in .vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 3?, en acetato de etilo, para proporcionar 2.07 g (97 %) de etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfinil-pirimidina-5-carboxílico, punto de fusión 54-56°C. Análisis calculado para C:oHi5NOjS:
C, 46.68; H, 5.88; N, 16.33. Encontrado: C, 46.56; H, 5.68; N, 16.23.
EJEMPLO 5 Etiléster del ácido 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico Una solución de etiléster del ácido 4-etilamino-2-metansulfinil-pirimidina-5-carboxílico (5.38 g, 20.9 mmoles) en 4 mL de anilina se agrega a 130°C durante 1 hora. La solución se enfría a temperatura ambiente, y se agregan 20 mL de 1:1 hexano : acetato de etilo. El sólido blanco resultante se recolecta por filtración para dar 1.96 g (33 ~ ) del producto del título. El filtrado se concentra in vacuo y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 3:1 hexano : acetato de etilo para proporcionar un 257 mg (4 %) adicional de etiléster del ácido 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico puro, punto de fusión 145-147°C. Análisis calculado para C?5H?8N40;: C, 62.92; H, 6.34; N, 19.57. Encontrado: C, 62.83; H, 6.24; N, 19.50.
EJEMPLO 6 (4-E ilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -metanol Una solución de etiléster del ácido 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico (109 mg, 0.38 mmoles) en 6 mL de tetrahidrofurano se agrega por goteo a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (35 mg, 0.92 mmoles) en 5 mL de tetrahidrofurano. Después de 25 minutos, se agregan 30 mg de hidruro de litio-aluminio adicionales, y se continua agitando durante 30 minutos. La reacción se enfría brusca y cuidadosamente con 120 µL de agua, 200 µL de NaOH al 15%, .y 300 µL de agua adicionales. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado blanco se elimina por filtración, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo, y el material sin purificar se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 36 mg (39 %) de (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -metanol, punto de fusión 174-176°C. Análisis calculado para C?3H?6N40: C, 63.92; H, 6.60; N, 22.93. Encontrado: C, 63.97; H, 6.58; N, 22.79.
EJEMPLO 7 4-Etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehido A una solución de (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -metanol (173 mg, 0.71 mmoles) en 15 mL de cloroformo se agrega óxido de magnesio (600 mg, 6.89 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, l mezcla se filtra a través de una almohadilla de celita, s lava con cloroformo. El filtrado se- concentra in vacuo para dar 170 mg (99 %) de 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído, punto de fusión 155-157°C. Análisis calculado para C?3H?4N40: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12. Encontrado: C, 64.31; H, 6.01; N, 22.98.
EJEMPLO 8 Etiléster del ácido 4-metila ino-2-metansulfanil-pinmidinA-5-carboxilico A una solución a temperatura ambiente de etiléster del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico (18.66 g, 80.4 mmoles) en 260 mL de tetrahidrofuranó se agrega trietilamina (34 mL, 244 mmoles) seguida por 30 mL de una solución de metilamina al 40;. acuosa. La solución se agita durante 30 minutos, luego se concentra in vacuo y se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar un sólido blanco. El sólido se suspende en hexano y se filtra para proporcionar 14.70 g (81 ?; ) de etiléster del ácido 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico, punto de fusión 91-93°C. Literatura punto de fusión 93-94°C: J. Org Chem. , 1960:2137. " /Análisis calculado para C.H!3N302S:
C, 47.56; H, 5.76; N, 18.49. Encontrado: C, 47.93; H, 5.67; N, 18.58.
EJEMPLO 9 (4-Metilamino-2-metansul-:anil-pirimidin-5-il) -metanol Una solución de etiléster del ácido 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico (4.36 g, 19.3 mmoles) en 60 mL de tetrahidrofurano se agrega por goteo a una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de litio-aluminio (1.10 g, 29.0 mmoles) en 40 mL de tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, la reacción se enfría bruscamente y cuidadosamente con 2 mL de agua, 2 mL de NaOH al 15%, y 7 mL de agua, y la mezcla se agita durante 1 hora. El precipitado blanco se elimina por filtración, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo y se agregan 25 mL de 3:1 hexano : acetato de etilo. Los sólidos se recolectan para dar 2.99 g (84 %) de (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) metanol, punto de fusión 155-157°C. Literatura, punto de fusión 157-159°C: J. Chem. Sot., 1968:733. Análisis calculado para CtHnN3OS: C, 45.39; H, 5.99; N, 22.68. Encontrado: C, 45.42; H, 5.93; N, 22.42.
EJEMPLO 10 4-Metilamino-2-metansulfañil-pirimidina-5-carboxaldehido A (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol (5.78 g, 31.2 mmoles) en 600 mL de cloroformo se agrega óxido de manganeso (25.0 g, 286 moles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se filtra a través de celita se lava con 300 mL de cloroformo. El filtrado se concentra in vacuo, y se agrega hexano al residuo. El sólido se recolecta para dar 5.35 g (93 %) de 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido, punto de fusión 97-100°C.
EJEMPLO 11 Etiléster del ácido 4-amino-2-metansulf"anil-pirimidina-5-carboxílico A una solución a temperatura ambiente de etiléster del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico (15.0 g, 65 mmoles) en 200 mL de tetrahidrofurano se agregan 25 mL de trietilamina seguida por 35 mL de hidróxido de amonio acuoso. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agrega 30 ml de hidróxido de amonio acuoso adicionales y se continua agitando durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. Se agrega acetato de etilo y hexano, y el sólido resultante se recolecta por filtración para proporcionar 10.84 g (79 % ) de etiléster . del ácido 4-amino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico .-
EJEMPLO 12 (4-A?r-ino-2-methanesulfanil-pirimidin-5-il) -metanol Una solución de etiléster del ácido 4-amino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxílico (13.36 g, 63 mmoles) en 250 mi de tetrahidrofurano se agrega por goteo a una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de litio-aluminio (3.82 g, 100 mmoles) en 250 mL de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la reacción se enfria a 0°C, y se agrega alcohol isopropílico hasta el burbugeo disminuido. La reacción se enfría bruscamente con 15 mL de agua, 15 mL de Na-OH al 15%, y 50 mL de agua, y la mezcla se agita durante 1 hora. El precipitado blanco se elimina por filtración, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo y se agrega 3:1 hexano : acetato de etilo. Los sólidos se recolectan, se lavan con 3:1 hexano : acetato de etilo, seguido por hexano. El sólido se disuelve en acetato de etilo, y la solución se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por concentración in vacuo da 8.14 g (76 %) de (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol.
Análisis calculado para CsH9N3OS : C, 42.09; H, 5.30; N, 24.54. Encontrado: C, 42.31; H, 5.24; N, 24.27.
EJEMPLO 13 4-Amino-2-metansul anil-pirimidina-5-carboxaldehido A (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol
(8.14 g, 48 mmoles) en 1 L de cloroformo, se agrega óxido de manganeso (33.13 g, 381 mmoles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtra a través de celita, se lava con 300 L de cloroformo. El filtrado se concentra in vacuo para dar 8.14 g (rendimiento cuantitativo) de 4-amino-2-metansulfanil-pirimid?na-5-carboxaldehíde, punto de fusión 185-187 °C. Literatura punto de fusión = 183-184°C, JOC, 1958 ; 23 : 1738. Análisis calculado para C6H7N3OS : C, 42.59; H,4.17; N, 24.83. Encontrado: C, 42.84; H,4.21; N, 24.73.
EJEMPLO 14 Etiléster del ácido 4- (4-me oxibencilamino) -2-metansulfañil pirimidina-5-carboxilico A una solución a temperatura ambiente de etiléste del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxilic (6.05 g, 26.07 mmoles) en 60 L de tetrahidrofurano se agreg trietilamino (11 mL, 79.5 mmoles) seguido por 3.6 mL (27.6 mmoles) de 4-metoxibencilamina. La solución se agita durante 1 hora luego se filtra. El sólido blanco se lava con acetato de etilo, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para proporcionar 7.60 g (88 %) de etiléster del ácido 4- (4-metoxibencilamino) -2-metarísulfanil-pirimidina-5-carboxílico, punto de fusión 72-74°C. Análisis calculado para Ci6H?gN303S: C, 57.64; H, 5.74; N, 12.60. Encontrado: C, 57.65; H, 5.80; N, 12.57.
EJEMPLO 15 [4- (4-Metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidin-5-il ] -metanol Una solución de etiléster del ácido 4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfani1-pinmidina-5-carboxílico (6.89 g, 20.70 mmoles) en 60 mL de tetrahidrofurano se agrega por goteo a una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de litio-aluminio (1.17 g, 30.8 mmoles) en 40 mL de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos, la reacción se enfría bruscamente y cuidadosamente con 2 mL de agua, 2 mL de NaOH al 15", y 7 ml de agua y la mezcla se agita para dar un precipitado blanco. El sólido se elimina por filtración, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra parcialmente in vacuo, y el sólido blanco se recolecta por filtración para dar 1.47 g (24 %) del producto. El filtrado se concentra, y se agrega por encima de 3:1 hexano : acetato de etilo, sólido adicional formado. El precipitado se recolecta para dar 3.16 g (52 %) de [4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidin-5-il] -metanol, punto de fusión 163-165°C. Análisis calculado para C1H17N3O2S . C, 57.71; H, 5.88; N, 14.42. Encontrado: C, 57.78; H, 5.88; N, 14.36.
EJEMPLO 16 4- (4-Metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehído A [4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfanil-piri-midin-5-il] -metanol (4.08 g, 14.02 mmoles) en 400 mL de cloroformo se agrega óxido de manganeso (10.90 g, 125 inmoles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtra a través de celita, se lava con cloroformo. El filtrado se concentra in vacuo seguido por la adición de hexano para dar 3.87 g (96 ) de 4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfañil-pifimidina-5-carboxaldehído, punto de fusión 87-89°C. Análisis calculado para C; ;H?5N30 S:
C, 58.11; H, 5.23; ,N, 14.52. Encontrado: C, 57.88; H, 5.12; N, 14.35.
EJEMPLO 17 3- ( -Etilamino-2-fenila ino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído (320 mg, 1.32 mmoles) en 12 mL de tetrahidrofurano se agrega (carbetoximetileno) trifenilfosforano (720 mg, 2.07 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 7 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una cantidad adicional de (carbetoximetileno) trifenilfosforano (300 mg, 0.86 mmoles), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas adicionales luego se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con 1:2 acetato de etilo :hexano, para proporcionar 357 mg (86 ".) de 3- ( 4-etilamino-2-fenilamino-pinrnidin-5-il) acrilato de_ etilo, punto de fusión 125-126°C. Análisis calculado para C:7H2oN4?2 C, 65.37; H, 6.45; N, 17.94. Encontrado: C, 65.40; H, 6.57; N, 17.64.
EJEMPLO 18 8-Etil-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (179 mg, 0.57mmoles) en 10 mL de trietilamina se agregan 90 µL de
1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8.5 horas luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una cantidad adicional de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (90 µL) , y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 9 horas luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y se purifica por cromatografía instantánea, seguida por recristalización a partir de acetato de etilo ¡hexano, para proporcionar 8-etil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión
203-204°C. Análisis calculado para C15H14N4O-0.05 EtOAc: C, 67.45; H, 5.36; N, 20.70. Encontrado: C, 67.29; H, 5.40, N, 20.62.
EJEMPLO 19 3- (4-Amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4-amino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carbaldehido (4.08 g, 24.14 mmoles) en 100 L de tetrahidrofurano se agrega (carbetoximetileno) trifenilfosforano (10.80 g, 31 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas luego se agita a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla de reacción se concentra in vacuo, y el residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 acetato de etilo : hexano, para proporcionar 4.30 g (75 l ) de 3- (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato, punto de fusión suave a 108°C. Análisis calculado para C10H13N3O2S : C, 50.19, H, 5.48; N, 17.56. Encontrado: C, 50.22; H, 5.45; N, 17.24.
EJEMPLO 20 2-Metansulfanil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 3- (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (368 mg, 1.53 mmoles) en 3 mL de N, N-diisopropiletilamina se agregan 380 µL de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyend con acetato de etilo. Las fracciones que contienen e producto se concentran parcialmente in vacuo, y los sólido se eliminan por filtración para proporcionar 134 mg (45 ) d 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-oña, punto de fusión 269-271°C. Análisis calculado para C8H7N3OS : C, 49.73; H, 3.65; N, 21.75. Encontrado: C, 49.67; H, 3.46; N, 21.49.
EJEMPLO 21 8-Etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (80 mg de una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral) en 10 mL de dimetilformamida se agrega 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (262 mg, 1.35 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C resultando en una solución café. La solución se enfría ligeramente y se agrega yodoetano (150 µL, 1.88 mmoles). La reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos, luego se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua fría y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 acetato de etilo ¡hexano a todo el acetato de etilo, para proporcionar 192 mg (64 %) de 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 104-106°C. Análisis calculado para C-. HnN3OS : C, 54.28; H, 5.01; N, 18.99. Encontrado: C, 54.28; H, 5.03; N, 19.06.
Preparación Reciproca del Ejemplo 21 8-Etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 3- (4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (6.62 g, 24.78 mmoles) en 30 mL de N, N-diisopropiletilmina se agregan 4.25 mL de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche luego se enfría a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolecta por filtración y se lava con 1:1 hexano : acetato de etilo para dar 1.83 g (33 %) de 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona . El filtrado se concentra in vacuo y en la adición de hexano, se forma un sólido que se recolecta, se lava con hexano, y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 2.22 g (40 %) adicional del producto del título.
EJEMPLO 22 8-Etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (2.22 g, 10.04 mmoles) en 100 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsufonil) -3-feniloxaziridina (3.17 g, 12.15 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se concentra in vacuo. El residuo se trata con acetato de etilo para dar un sólido que se recolecta por filtración y se lava con acetato de etilo para proporcionar 2.21 g (93 %) de 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 202-203°C. Análisis calculado para C10HnN3?2S : C, 50.62; H, 4.67; N, 17.71. Encontrado: C, 50.30; H, 4.54; N, 17.45.
EJEMPLO 23 8-Etil-2-metansulfonil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (328 mg, 1.48 mmoles) en 15 mL de cloroformo se agrega ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) (810 mg de m-CPBA al 50%-60v , el resto agua) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a 10'„ de metanol en acetato de etilo, para proporcionar 147 mg (39 ) del producto que contiene rastros de cantidades de impurezas, y 42 mg (11 l ) de 8-etil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona analíticamente puro, punto de fusión 184-186°C. Análisis calculado para C. HÍ:N304S-0.25H20:
C, 46.59; H, 4.50; N, 16.30. Encontrado: C, 46.77; H, 4.44; N, 16.24.
EJEMPLO 24 3- (4-Etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehido (6.34 g, 32.14 mmoles) en 100 L de tetrahidr-ofurano se agrega (carbetoximetileno) trifenilfosforano (14.32 g, 41.14 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 70 minutos luego se concentra in vacuo y el residuo se divide entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se extrae con HCl 1 N adicional, las capas acídicas se combinan y se tratan con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta básico. El producto se extrae en acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. En la adición de hexano, se forma un sólido. El sólido se recolecta por filtración para dar 6.79 g (79 %) de 3- (4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo, punto de fusión 79-80°C. Análisis calculado para C: H?-N30_S: C, 53.91; H, 6.41; N, 15.72.
Encontrado: C, 53.97; H, 6.52; N, 15.78.
EJEMPLO 25 3- (4-Metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehíde (5.00 g, 27.30 mmoles) en 90 mL de tetrahidrofurano se agrega
(carbetoximetileno) trifenilfosforano (12.35 g, 35.49 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2.5 horas luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se divide entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se trata con bicarbonato de sodio saturado hasta básico. El producto se extrae en acetato de etilo y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. En la adición de 4:1 hexano : acetato de etilo, se forma un sólido que se recolecta por filtración para dar 5.76 g (83 \ ) de 3- (4-metilamino-2-metansulfanil-pinmidin-5-il) acrilato de etilo, punto de fusión 142-144°C. Análisis calculado para C11H15N3O2S : C, 52.16; H, 5.97; N, 16.59. Encontrado: C, 51.89; H,5.87; N, 16.38.
EJEMPLO 26 8-Metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 3- (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrílato de etilo (1.14 g, 4.48 mmoles) en 6 mL de N, N-diisopropiletilamina se agregan 700 µL de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche luego se enfria a temperatura ambiente. Se agrega una cantidad adicional de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (700 µL) , y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente, y el sólido se elimina por filtración y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones se concentran y en la adición de 3:1 hexano : acetato de etilo, se forma un sólido y se recolecta proporcionando 172 mg (18 %) de 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona pura. La concentración del filtrado proporciona 184 mg (20 %) adicionales del producto, punto de fusión 190-192°C. Análisis calculado para C9H9N3OS: C, 52.16; H, 4.38; N, 20.27. Encontrado: C, 52.03; H, 4.24; N, 20.15.
EJEMPLO 27 8-Metil-2-me ansulfonil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pinmidin-7-ona (187 mg, 0.90 mmoles) en 10 mL de cloroformo se agrega m-CPBA (550 mg de m-CPBA al 50%-60%, el resto de agua) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas luego se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. En la adición de cloroformo seguido por hexano, se forma un sólido y se recolecta para dar 144 mg (67 %) de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 194-196°C. Análisis calculado para C9H9N3O3S : C, 45.18; H, 3.79; N, 17.56. Encontrado: C, 44.98; H, 3.76; N, 17.38.
EJEMPLO 28 3- (4-Amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo A una solución a 0°C de 4-amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbonitrilo (7.00 g, 33.18 mmoles) (literatura prep: J. Org. Chem. , 1960:5711) en 170 mL de tetrahidrofurano se agregan 45 mL de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en cloruro de metileno. Se elimina el baño con hielo, y se agregan 40 µL adicionales de una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agregan por goteo 60 mL de metanol. Esta mezcla se agrega entonces a una mezcla, se agita rápidamente a 300 mL de acetato de etilo y 250 µL de HCl 1 N. Las capas se separan y la capa orgánica se extrae con HCl 1 N adicional. Las capas acidas se combinan, se tratan con 330 mL de NaOH ÍN, y se extraen con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea eluida con acetato de etilo da 4.99 g (68 % ) de 4-amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído. A una solución a temperatura ambiente de 4-amino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído (2.89 g, 13.50 mmoles) en 120 mL de tetrahidrofurano se agrega (carbetoximetileno) trifenilofosforano (11.00 g, 31.60 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 9 horas luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra in vacuo y se trata con acetato de etilo y hexano para dar un sólido amarillo. El sólido se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía instantánea para dar 1.55 g (40 %) de 3- (4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo, punto de fusión 190-192°C. Análisis calculado para C?H-.6N<?O.- : C, 63.37; H, 5.67; N, 19.71. Encontrado: C; 63.08; H, 5.72; N, 19.72.
EJEMPLO 29 8- (4-Metoxibencilamino) -2-metansulfanil-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehído (1.35 g, 4.65 mmoles) en 25 L de tetrahidrofurano se agrega (carbetoximetileno) tri-fenilfosforano (2.10 g, 6.00 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante 3 dí s. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se divide entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa acídica se trata con bicarbonato de sodio saturado hasta básico. El producto se extrae en acetato de etilo, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La filtración, concentración, y purificación por cromatografía instantánea eluída con 1:2 acetato de etilo:hexano proporciona 1.22 g (73 ") de 3- (4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidin-5-il ) acrilato de etilo como un aceite espeso. A una solución a temperatura ambiente de 3- (4- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfanil-pirimidin-5-il ) acrilato de etilo (950 mg, 2.65 mmoles) en 10 mL de N,N-diisoprspiletilamina se agregaron 3.4 mL de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a- reflujo durante 4.5 horas luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. El líquido se decanta a partir del sólido pegajoso y se agrega acetato de etilo al residuo. El sólido se recolecta por filtración y se lava con metanol para proporcionar 141 mg (17 %) del producto. El filtrado se concentra, y se agrega metanol. El sólido se elimina por filtración para proporcionar 240 mg de 8- (4- etoxibeneilamino) -2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7-ona (28 %) analíticamente puro. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 162 mg (19 1) adicionales del producto, punto de fusión 160-162°C. Análisis calculado para C16H15N3O2S : C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41. Encontrado: C, 61.06; H, 4.78; N, 13.47.
EJEMPLO 30 2-Metansulfinil-8H-pirido[2 ,3-dlpirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 2- metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (120 mg, 0.62 mmoles) en 20 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (200 mg, 0.77 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recolecta por filtración y se encuentra para ser 2- metiltio-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona. El filtrado se
- agita a temperatura ambiente durante 2 días luego se concentra. La adición de acetato de etilo resulta en la formación de un sólido que se recolecta por filtración para proporcionar 64 mg (76% con base en el material de partida recubierto) de 2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 237-242°C. Análisis calculado para C8H7N3O2S-O .2H20: C, 45.15; H, 3.50; N, 19.74. Encontrado: C, 45.41; H, 3.23; N, 19.80.
EJEMPLO 31 Mezcla de 2-metansulfinil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona y 2-me ansulfonil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión a temperatura ambiente de 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (860 mg, 4.45 mmoles) en 150 mL de cloroformo se agrega m-CPBA (2.85 g de m-CPBA al 50%-60%, el resto de agua) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . El sólido se filtra y se lava con cloroformo para dar 924 mg de una mezcla de 2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona y 2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona.
EJEMPLO 32 2-Fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Una suspensión de 204 mg de la mezcla de 2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona y 2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona en 1 mL de anilina se calienta a reflujo durante 10 minutos resultando en una solución café oscura. Al enfriar a temperatur ambiente, se forma un sólido. Se agrega acetato de etilo, y el sólido se recolecta por filtración, se lava con acetato de etilo, luego se suspende en metanol y se filtra, y se lava con metanol adicional para proporcionar 175 mg de 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pir.imidin-7-ona, punto de fusión >350°C. Análisis calculado para Ci3H?QN4S-0.15H20: C, 64.80; H, 4.31; N, 23.25. Encontrado: C, 64.56; H, 4.15, N, 23.59.
EJEMPLO 33 8-Isopropil-2-metansulfanil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (48 mg de una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral) en ' 6 L de dimetilformamida se agrega 2-metansulfanil-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona (158 mg, 0.82 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C resultando en una solución amarilla. La solución se enfría ligeramente y se agrega 2-yodopropano (120 µL, 1.20 mmoles) . La reacción se calienta a 50°C durante 30 minutos luego se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato, de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea, se eluye con un gradiente de 1:3 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo, para proporcionar 140 mg (69 %) de 8-isopropil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 101-102°C. Análisis calculado para C-L?Hi3N30S : C, 56.15; H, 5.57; N, 17.86. Encontrado: C, 56.07; H, 5.59; N, 17.78.
EJEMPLO 34 8-Isepropil-2-metansulfinil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 8-isopropi1-2-metansulfañil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona
(1.19 g, 5.08 mmoles) en 50 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (1.76 g, 6.75 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se concentra in vacuo. El residuo se trata con acetato de etilo y hexano para dar un sólido el cual se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10 ,; en acetato de etilo, para proporcionar 1.00 g
(78 %) de 8-isopropil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 132-133°C. Análisis calculado para CuH13N302S : C, 52.57; H, 5.21; N, 16.72. Encontrado: C, 52.68; H, 5.24; N, 16.48.
EJEMPLOS 35-43 Procedimiento general para la preparación de 8-sustituido-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-onas a partir de 2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimIdin-7-ona Utilizado para preparar los EJEMPLOS 35-43 A una suspensión de NaH (1.0-1.5 equivalentes de una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral) en 5 L de dimetilformamida se agrega 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirirnidin-7-ona (1 equivalente). La mezcla de reacción se calienta de 50°C a 60°C resultando en una solución amarilla. La solución se enfria ligeramente y se agrega el haluro de alquilo deseado (1.1 - 2.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C, durante un periodo --de tiempo de 5 minutos a 1 hora, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. En algunos casos, la capa orgánica se lava con agua adicional o salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El' residuo se purifica por el procedimiento mencionado.
EJEMPLO 35 8-Benci1-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1¡1 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo (35 %), punto de fusión 215-216°C.
Análisis calculado para C2oHi6N40 : C, 72.16; H, 5.00; N, 16.83. Encontrado: C, 72.45; H, 4.83; N, 16.88.
EJEMPLO 36 Metiléster del ácido 7-oxo-2-fenilamino-7H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-8-il) -acético Se purifica por agregando metanol y acetato de etilo al residuo y recolectando el sólido resultante (44 %), punto de fusión 232-233°C. Análisis calculado para C16H14N4O3: C, 61.93; H, 4.55; N, 18.05. Encontrado: C, 61.68; H, 4.53; N, 18.02.
EJEMPLO 37 8-Metoximetil-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo: hexano para todo el acetato de etilo (61 %), punto de fusión 173-174°C. Análisis calculado para C15H14NO2: C, 63.82; H, 5.00, N, 19.85. Encontrado: C, 63.60; H, 4.86; N, 19.59.
EJEMPLO 38 8- (3-Benciloxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo (46 %), punto de fusión 133-135°C. Análisis calculado para C23H22N4O2 : C, 71.48; H, 5.74; N, 14.50. Encontrado: C, 71.20; H, 5.67; N, 14.35.
EJEMPLO 39 8-oxiranilme il-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo (-38 %) , punto de fusión 163-165°C. Análisis calculado para C16H14N4O2-0.05 CH3COOCH.CH,¡ C, 65.13; H, 4.86; N, 18.76. Encontrado: C, 64.73; H, 4.76; N, 18.66.
EJEMPLO 40 8-Butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo (42 %), punto de fusión 183-184°C.
Análisis calculado para C1.7H18N4O-0 . 25 H20 : C, 68.32; H, 6.24; N, 18.75. Encontrado: C, 68.35; H, 5.97; N, 18.69.
EJEMPLO 41 2-Fenilamino-8-propil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo (65 %) , punto de fusión 163-164°C. Análisis calculado para Ci6H?6N4?: C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99. Encontrado: C, 68.56; H, 5.97; N, 19.73.
EJEMPLO 42 8-Isobutil-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1:1 acetato de etilo:hexano (72 •), punto de fusión 170-171°C. Análisis calculado para CnH?8N4O-0.05 CH3COOCHCH5: C, 68.89; H, 6.31; N, 18.47. Encontrado: C, 68.60; H, 6.20; N, 18.15.
EJEMPLO 43 8-Isopropil-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 acetato de etilo: hexano para todo el acetato de etilo (23 %) , punto de fusión 170-171°C. Análisis calculado para C?6H?SN4?: C, 68.55; H,5.75; N, 19.99. Encontrado: C, 68.31; H, 5.73; N, 19.88.
EJEMPLOS 44-45 Procedimiento general para la preparación de 2-amino-8-etil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-onas a partir de 8-etil-2-metansulfonil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Utilizado para preparar los EJEMPLOS 44-45 A 8-etil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (1 equivalente) se agregan 1 a 10 equivalentes de una amina. En estos ejemplos donde la amina utilizada es anilina o una anilina sustituida, la mezcla de reacción se calienta a 175°C durante 10 minutos por 1 hora. En el caso de aminas primarias, la reacción se corre a temperatura ambiente durante 10 a 60 minutos. La mezcla de reacción se divide entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. En algunos casos, la capa orgánica se lava con agua adicional o salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por el proceso mencionado.
Preparación alterna del EJEMPLO 18 8-Etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona Se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 hexano : acetato de etilo para todo el acetato de etilo (40 %) , punto de fusión 194-195°C. Análisis calculado para C15H14N4O: C, 67.65; H, 5.30; N, 21..04. Encontrado: C, 67.34; H, 5.19; N, 20.88.
EJEMPLO 44 2-Bencilamino-8-etil-8H-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ona Se purifica agregando 3:1 hexano : acetato de etilo al residuo y recolectando el sólido resultante (41 %), punto de fusión 96-97°C. Análisis calculado para C;,.Hi6N40: C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99. Encontrado: C, 68.00; H, 5.87; N, 19.20.
- EJEMPLO 45 8-Etil-2-etilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Se obtiene material analítico directamente (87 %), punto de fusión 60-161°C. Análisis calculado para C-.:Hi4 40: C, 60.53; H, 6.47; N, 25.67. Encontrado: C, 60.27; H, 6.35; N, 25.61.
EJEMPLOS 46-54 Procedimiento general para la preparación de 2-amino-8-etil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-onas a partir de 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2 , 3-dlpirimidin-7-ona Utilizado para preparar los EJEMPLOS 46-54
A 8-eti1-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d]pirirni-din-7-ona (1 equivalente) se agrega de 1 a 10 equivalentes de una amina. En aquellos casos donde la amina es anilina, una anilina sustituida, o una amina terciaria, la mezcla de reacción se calienta a 175°C durante 10 minutos por 1 hora. En el caso de alquilaminas primarias o secundarias, la reacción se corxe a temperatura ambiente durante 10 a 60 minutos. La mezcla de reacción se excita y se purifica por el procedimiento mencionado.
EJEMPLO 46 2-tert-Butilamino-8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo (32 ), punto de fusión 103-104°C. Análisis calculado para C: .25 H20: 12Q
C, 62.27; H, 7.39; N, 22.36. Encontrado: C, 62.64; H, 7.45; N, 22.35.
EJEMPLO 47 8-Etil-2-isopropilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio .saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo (71 ";), punto de fusión 119-120°C. Análisis calculado para C-.H16N0: C, 62.05; H, 6.94; N, 24.12. Encontrado: C, 61.84; H, 7.04; N, 23.92.
EJEMPLO 48 2-Ciclohexilamino-8-etil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El sólido se lava con hexano y se filtra (67 %), punto de fusión 135-136°C. Análisis calculado para C15H20N4O: C, 66.15; H, 7.40; N, 20.57. Encontrado: C, 66.20; H, 7.54; N, 20.57.
EJEMPLO 49 2- (Bifenil-4-ilamino) -8-etil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan acetato de etilo y hexano, y el sólido resultante se recolecta y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. Una segunda cromatografía eluyendo con un gradiente de 2:1 hexano : acetato de etilo para todo el acetato de etilo da el producto limpio (32 %), punto de fusión 207-208°C. Análisis calculado para C?H?8N4O-0.5 H20: C, 71.79; H, 5.41; N, 15.95. Encontrado: C, 72.08; H, 5.35; N, 15.78.
EJEMPLO 50 8-Etil-2- (piridin-4-ilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se extrae con cloroformo adicional, y las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 5% de cloroformo en acetato de etilo (33 ), punto de fusión 259-260°C. Análisis calculado para C. ,H?3N£O-0.25 H20: • C, 61.87; H, 4.97; N, 25.78.
Encontrado C, 61.94; H, 4.73; N, 25.47
EJEMPLO 51 8-Etil-2- ( -metoxifenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan acetato de etilo y hexano, y el sólido resultante se recolecta y se purifica por recristalización a partir de acetato de etilo (59 %), punto de fusión 196-197°C.' Análisis calculado para Ci6H?6NO2-0.5 H20: C, 59.44; H, 5.88; N, 17.34. Encontrado: C, 59.37; H, 5.23; N, 17.12.
EJEMPLO 52 2- [4- (2-Dietilaminoetoxi) -fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. Se agregan hexano y acetato de etilo y el sólido resultante se elimina por filtración. El sólido se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a 5 de metanol en acetato de etilo a 30' de metanol en acetato de etilo (30 %), punto de fusión 128-129°C.
Análisis calculado para C2iH27N5?2-0 . 5 H20 : C, 64.62; H, 7.18; N, 17.95. Encontrado: C, 65.00; H, 7.11; N, 17.95.
EJEMPLO 53 8-Etil-2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilaminol-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disuelve en cloroformo y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 30% de metanol en acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran y en la adicción de hexano y acetato de etilo, se obtiene un sólido y se recolecta por filtración (26 %), punto de fusión 185-1 86°C. Análisis calculado para C;oH24NeO-l .0 H_0: C, 62.83; H, 6.81; N, 21.99. Encontrado: C, 63.12; H, 6.61; N, 21.78.
EJEMPLO 54 8-Etil-2- [3- (1,1 , 2 , 2-tetrafluoroetoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Después de enfriar a temperatura ambiente, l mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava co salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y s concentra in vacuo. El sólido resultante se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo (20 %), punto de fusión 175-176°C. Análisis calculado para C17H14N4F4O2 : C, 53.41; H, 3.69; N, 14.65. Encontrado: C, 53.19; H, 3.81; N, 14.39.
EJEMPLO 55 8-Etil-2- (4-hidroxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2- (4-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (133 mg, 0.45 mmoles) y 1 mL de HBr acuoso al 48% en 10 mL de ácido propiónico se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrae adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in vacuo. El sólido resultante se purifica disolviéndolo en acetato de etilo y haciendo pasar la solución a través de gel de sílice para proporcionar 58 mg (46 %) de 8-etil-2-(4 hidroxifenilammo) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 222-224°C. Análisis calculado para C. -i14N40 -0.25 H;0:
C, 62.83; H, 5.06; N, 19.55. Encontrado: C, 63.12; H, 4.93; N, 19.18.
EJEMPLO 56 2-Benciloxifenilamino-8-etil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2- (4-hidroxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (94 mg, 0.33 mmoles), bromuro de bencilo (70 mg, 0.41 mmoles) y carbonato de potasio (370 mg, 2.67 mmoles) en 5 mL de dimetilformamida se calienta a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua, y el sólido resultante se recolecta y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:1 hexano : acetato de etilo para todo el acetato de etilo para proporcionar 70 mg (56 1 ) de 2-benciloxifenilamino-8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 195-197°C. Análisis calculado para C22H2oN? : C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04. Encontrado: C, 70.56; H, 5.44; N, 14.86.
EJEMPLO 57 8-Etil-2- [4- (2-metoxietoxi) fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2- (4-hidroxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] p?rimidin-7-ona (92 mg, 0.33 mmoles), bromuro de 2-metoxietilo (55 mg, 0.40 mmoles) y carbonato de potasio
(360 mg, 2.61 mmoles) en 5 mL de dimetilformamida se calienta a reflujo durante 5 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua, y el sólido resultante se recolecta por filtración. El sólido se disuelve en acetato de etilo y la solución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra, y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 92 mg (56 %) de 8-et?l-2- [4- (2-metoxietoxi) fenilaminol-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 169-171°C. Análisis calculado para C18H20N4O3-0.25 H20: C, 62.70; H, 5.95; N, 16.26. Encontrado: C, 62.86, H, 5.87, N, 16.36.
EJEMPLO 58 8- (4-Me hoxiLenzil) -2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-dlpirimidin-7-one A una solución a temperatura ambiente de 8- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfani1-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (380 mg, 1.21 mmoles) en 20 mL de cloroformo se agrega m-CPBA (900 mg de m-CPBA al 50 -60%, el resto agua) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas luego se divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado adicional seguido por salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. En la adición de cloroformo y hexano, se forma un sólido y se recolecta para dar 335 mg (62 %) de 8- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 -ona . Una solución de 8- (4-metoxibencilamino) -2-metansulfonil-d-H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (217 mg, 0.63 mmoles) en 1.5 mL de anilina se calienta a reflujo durante 10 minutos. En el enfriamiento a temperatura ambiente, "se forma un sólido. Se agrega agua (10 L) , y el filtrado se decanta a partir del sólido pegajoso que luego se disuelve en acetato de etilo y purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 2:1 hexano : acetato de etilo para todo el acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran in vacuo y se tratan con hexano y acetato de etilo. El sólido se recolecta por filtración para proporcionar 101 mg (45 %) de 8- ( 4-metoxibencil ) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 215-216°C. Análisis calculado para Ci.?H?8N40_: C, 70.38; H, 5.06; N, 15.63. Encontrado: C, 70.06; H, 4.91; N, 15.47.
EJEMPLO 59 2- [4- (2-Dietilaminoe oxi) -fenilamino] -8-isopropil-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona 12Í
A 8-isopropil-2-metansulfinil-8H-pindo [2, 3-d]piri-midin-7-ona (126 mg, 0.50 mmoles) se agrega 4- (2-dietilaminoetoxi) anilina (313 mg, 1.51 mmoles) . La mezcla de reacción- se calienta a 175°C durante 10 minutos luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo; La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 10% de metanol en acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran y, se agrega hexano. El sólido resultante se recolecta por filtración para dar 94 mg (47 %) de 2- [4- (2-dietilaminoetoxi) -fenilamino] -8-isopropil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 84-85°C. Análisis calculado para C22H29N5O2 C, 66.81; H, 7.39; N, 17.71. Encontrado: C, 66.63; H, 7.47; N, 17.72.
EJEMPLO 60 8-Isopropil-2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A 8-isopropil-2-metansulfinil-8H-plrido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (212 mg, 0.85 mmoles) se agrega 4- (4-metilpiperazin-1-il) -anilina (323 mg, 1.69 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 175°C durante 10 minutos luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre bicarbonato de sodio saturado y cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea elúyendo con metanol al 10% en acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran, y se agregan hexano y acetato de etilo para dar un sólido que se disuelve en cloroformo y se pasa a través una columna de óxido de aluminio. Las fracciones que contienen el producto se concentran, y en la adición de hexano y acetato de etilo, se forma un sólido proporcionando 160 mg (50 %) de 8-isopropil-2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 221-222°C. Análisis calculado para C2?H26N6O-0.25 H0: C, 65.88; H, 6.93; N, 21.96. Encontrado¡ C, 66.18; H, 6.95; N, 21.57.
EJEMPLO 61 8-Metil-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona ' Una mezcla de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (287 mg, 1.20 mmoles) en 1 mL de anilina se calienta a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra in vacuo. En la adición de acetato de etilo y hexano, se forma un precipitado y se recolecta para dar 107 mg (35 "' ) del producto. Una muestra analítica de 8-metil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona se obtiene por recristalización a partir de hexano y acetato de etilo seguido por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo, punto de fusión 244-247°C. 7?nálisis calculado para C?4H12N4?-0.20 H20: C, 65.71; H, 4.88; N, 21.89. Encontrado: C, 65.73; H, 4.45; N, 21.55.
EJEMPLO 62 2-Amino-8-metil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Se disuelve 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (160 mg, 0.77 mmoles) en 15 mL de amoniaco metanólico y se calienta en un tubo de vidrio a 120 °C durante 35- horas. Los cristales resultantes se recolectan por filtración, se lavan con 1:1 hexano : acetato de etilo para dar 77 mg (57 %) de 2-amino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 237-253°C. Análisis calculado para C8H8N4O-0.15 H_0: C, 53.71; H, 4.68; N, 31.32. Encontrado: C, 53.86; H, 4.69; N, 31.00.
EJEMPLO 63 2-Bencilamino-8-metil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Una solución de 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (171 mg, 0.83 mmoles) en 1.5 L de bencilamina se calienta a reflujo durante 3 horas. El sólido que se formó en el enfriamiento se recolecta por filtración, se lava con 1:1 hexano : acetato de etilo, y luego se somete a cromatografía eluyendo con acetato de etilo para dar 95 mg (43 %) de 2-bencilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 160-162°C. Análisis calculado para C15H14N4O: C, 67.65; H, 5.30; N, 21.04. Encontrado: C, 67.81; H, 5.07; N, 20.99.
EJEMPLO 64 2-Butilamino-8-metil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Una solución de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2 , 3-d] p?rimidin-7-ona (200 mg, 0.83 mmoles) en 2 mL de n-butilamina se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra in vacuo. Se agrega una mezcla de 4:1 hexano : acetato de etilo al residuo y el sólido resultante se recolecta por filtración para dar 154 mg (79 '. ) de 2-butilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 146-147°C. Análisis calculado para C12H16N4O C, 62.05; H, 6.94; N, 24.12. Encontrado: C, 61.91; H, 6.86; N, 24.13.
EJEMPLO 65 2-Etilamino-8-metil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (152 mg, 0.63 mmoles) en 2.5 L de etilamina acuosa al 70% se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra in vacuo para dar 105 mg
(82 %) de 2-etilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, de 194-195°C. Análisis calculado para C?oH?2N40 C, 58.81; H, 5.92; N, 27.43. Encontrado: C, 58.44; H, 5.80; N, 27.15.
EJEMPLO 66 8-Metil-2- (2-piridin-2-il-etilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidi-7-ona Una mezcla de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (165 mg, 0.69 mmoles) y 2- (2-aminoetil) -piridina (165 µL, 1.38 mmoles) en 2 mL de tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recolecta para dar 40 mg (21 ) del producto. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía instantánea para dar 125 mg (64 1 ) de 8-metil-2- (2-piridin-2-il-etiíamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 155- 156°C. Análisis calculado para C15HÍ5N5O-0.20 H20: C, 63.03; H, 5.46; N, 24.51. Encontrado: C, 63.31; H, 5.18; N, 24.75.
EJEMPLO 67 2-Isopropilamino-8-metil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (194 mg, 0.81 mmoles) y 2 mL de isopropilamina se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El exceso de amina se elimina in vacuo, y el residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, seguido por salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para dar 168 mg (95 ) de 2-isopropilam?no-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 148-149°C. Análisis calculado para C::H14N40:
C, 60.53; H, 6.47; N, 25.67. Encontrado: C, 60.27; H, 6.50; N, 25.60.
EJEMPLO 68 Etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) propiónico
Una mezcla de 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (152 mg, 0.48 mmoles) y paladio en carbono al 5% en una mezcla de solvente de etanol y tetrahidrofurano se hidrogeniza bajo presión. El catalizador se extrae por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 2:1 acetato de etilo: exano para dar 72 mg (47 ') de etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-iljpropiónico, punto de fusión 106-107°C. Análisis calculado para Ci7H22N402: C, 64.95; H, 7.05; N, 17.82. Encontrado: C, 64.90; H, 7.06; N, 17.77.
EJEMPLO 69 8-Etil-2-fenilamino-5, 8-dihidro-6H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona Una mezcla de etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) propiónico (254 mg, 0.81 mmoles) y 141 mg (0.93 mmoles) de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno en 5 mL de N, N-diisopropiletilamina se calienta a reflujo durante la noche. Se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (121 µL, 1.0 mmoles) adicionales, y la reacción se calienta a reflujo durante 24. horas. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se forma un sólido que se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para dar 110 mg (51 i) de etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirirnidin-5-il) propiónico, punto de fusión 146-147°C. 7Análisis calculado para C15H16N4O: C, 67.15; H, 6.01; N, 20.88. Encontrado: C, 67.06; H, 6.06; N, 20.59.
EJEMPLO 70 3- (4-Metilamino-2-metansulfanil-pimmidin-5-il) -acrilonitrilo A una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de sodio (240 mg de una suspensión de NaH al 60% en aceite) en 10 mL de dimetilformamida se agrega cianometilfosfonato de dietilo (1.0 ml, 6.17 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se agrega 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carbaldehido (1.02 g, 5.57 mmoles) en 10 mL de dimetilformamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre salmuera y a 1:1 mezcla de hexano y acetato de etilo.' La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para proporcionar 367 mg" (32 %) de 3- (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilonitrilo, punto de fusión 207-210°C. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1:1 acetato de etilo ¡hexano para proporcionar 19 mg (13 %) adicionales del producto. Análisis calculado para C9H?ON4S-0.5 H20: C, 50.20; H, 5.15; N, 26.02. Encontrado: C, 50.48; H, 4.80; N, 26.28.
EJEMPLO 71 8-Meti1-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ilidenamina Una mezcla de 3- (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilonitrilo (805 mg,3.91 mmoles) y 3 mL
(20.13 mmoles) de 1, 8-diazabiciclo [ 5.4.0] undec-7-eno en 15 mL de N, N-diisopropiletilamina se calienta a reflujo durante la noche. El líquido se decanta a partir del aceite negro y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con Una mezcla de 1:3 metanol : acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran y se agrega una mezcla de 1:4 de Acetato de etilo:hexano al residuo. El sólido resultante se recolecta por filtración para dar 133 mg (16 %) de 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ilidenamina, punto de fusión 146-149°C. La concentración del filtrado proporciona 405 mg (56 %) adicionales del producto. Análisis calculado para C9H10N4S-O .65 H20: C, 49.59; H, 5.23; N, 25.70. Encontrado: C, 49.26; H, 4.83; N, 25.48.
EJEMPLO 72 3- (4-Etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilonitrilo A una suspensión a temperatura ambiente de hidruro de sodio (38 mg de una suspensión de NaH al 15% en aceite) en 5 mL de dimetilformamida se agrega cianometilfosfonato de dietilo (150 µL, 0.93 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se agrega 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carbaldehido (200 mg, 0.83 mmoles) en 2 mL de dimetilformamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se divide entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra in vacuo El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1:1 Acetato de etilo : hexano . Las fracciones que contienen el producto se concentran, y se agrega hexano al residuo. El sólido resultante se recolecta por filtración para dar 91 mg (43 %) de 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilonitrilo, punto de fusión 244-246°C. La concentración del filtrado proporciona 68 mg (32 %) adicionales del producto. Análisis calculado para C15H15N5; C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40. Encontrado: C, 67.80; H, 5.57; N, 26.39.
EJEMPLO 73 Etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -but-2-enóico A una solución a temperatura ambiente de 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído (200 mg, 0.83 mmoles) en 10 mL de tetrahidrofurano se agrega (carbetoxietilideno) trifenilfosforano (360 mg, 1.0 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche, se enfría, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1 : 1 acetato de etilo : hexano . Las fracciones que contienen el producto se concentran, y se agrega 1:2 acetato de etilo: hexano al residuo. El sólido resultante se" recolecta por filtración para proporcionar 176 mg (65 %) de etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -but-2-enóico, punto de fusión 148-150°C. Análisis calculado para C..-?2 4O.: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16.
Encontrado: C, 65.95; H, 6.68; N, 17.02.
EJEMPLO 74 8- (1-Etilpropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (33 mg de una suspensión de
NaH al 60% en aceite mineral) en 7 mL de dimetilformamida se agrega 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (154 mg, 0.65 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 60°C resultando en una solución clara. La solución se enfría ligeramente, y se agrega 3-bromopentano (125 µL, 1.01 mmoles) . La reacción se calienta a 60°C durante 30 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con 1:1 acetato de etilo: hexano para proporcionar 45 mg (23 %) de 8- ( 1-etilpropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 116-118°C. Análisis calculado para C:8H204sO-0.2 H20: C, 69.29; H, 6.59; N, 17.95. Encontrado: C, 69.59; H, 6.41; N, 18.03.
EJEMPLO 75 8-Isopen il-2-metansulfañil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (150 mg de una suspensión de NaH al 60" en aceite mineral) en 10 mL de dimetilformamida se agrega 2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (508 mg, 2.63 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50 °C resultando en una solución naranja. La solución se enfría ligeramente, y se agrega 3-bromopentano (500 µL, 3.97 mmoles) . La reacción se calienta a 50°C durante 1 hora, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 1:3 acetato de etilo ¡hexano para todo el acetato de etilo para proporcionar 348 mg (50 %) de 8-isopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, como un aceite.
EJEMPLO 76 8- (1-Etilpropil) -2-metansulfinil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 8-(l-etilpropil) -2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona
(260 mg, 0.99 mmoles) en 10 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (260 mg, 1.11 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar 227 mg (82 %) de 8- (1-etilpropil) -2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 111-114°C. Análisis calculado para C1Hi7N3?2S : C, 55.89; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado : C, 55.70; H, 6.02; N, 14.95.
EJEMPLO 77 8- (1-etilpropil) -2-14- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilaminol-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A 8- ( 1-etilpropil) -2-metansulfinil-8H-pirido- [2,3-d]pirimidin-7-ona (190 mg, 0.68 mmoles) se agrega 4- (4-metilpiperazin-1-il) -anilina (260 mg, 1.36 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 175°C durante 10 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre bicarbonato de sodio saturado y cloroformo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran, el sólido se disuelve en cloroformo, y se agrega una gran cantidad de hexano. La solución se enfría en el refrigerador durante la noche, y precipitado resultante se recolecta por filtración para dar 101 mg (37 ) del producto. Se obtiene una muestra analítica por recristalización a partir de cloroformo y hexano para dar 41 mg de 8- ( 1-etilpropil) -2- [4 (4-metilpiperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 155-157°C. Análisis calculado para C23HoN60-0.10 H20¡ C, 67.68; H, 7.41; N, 20.60." Encontrado: C, 67.31; H, 7.25; N, 20.40.
EJEMPLO 78 2- (4-Dietilamino-fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-onA (129 mg 0.54 mmoles) y 1 mL de 4-dietilaminoanilina se calienta a 175°C durante 10 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, s~e seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran, y se agrega hexano al residuo. El precipitado resultante se recolecta por filtración para dar 124 mg (68 ) de 2- ( 4-dietilamino-fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 108-109°C. Análisis calculado para C19H23N50: C, 67.63; H, 6.87; N, 20.76. Encontrado: C, 67.49; H, 6.79; N, 20.78.
EJEMPLO 79 8-Etil-2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (136 mg, 0.57 mmoles) y 4-morfolinanilina (205 mg, 1.15 mmoles) se calienta a 175°C durante 10 minutos luego se enfria a temperatura ambiente, y se agrega acetato de etilo. El precipitado se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran, y se agregan acetato de etilo y hexano al residuo. El precipitado resultante se recolecta por filtración para dar 114 mg (57 %) rendimiento de 8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 227-228°C. Análisis calculado para CigH?iNsOc-0.25 H20: C, 64.14; H, 6.05; N, 19.69. Encontrado: C, 64.37; H, 5.80; N, 19.78.
EJEMPLO 80 6-Metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una solución de 2- [bis (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fosfinil] propionato de metilo { Tetrahedron Lett . , 1983:4405) (526 mg, 1.59 mmoles) y 18-corona-6 (1.611 g, 6.10 mmoles) en 15 mL de tetrahidrofurano se enfría a --78°C y se agrega bis (trimetilsilil) amida de potasio (3.17 mL de una solución 0.5 M en tolueno) seguida por 4-amino-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxaldehído (206 mg, 1.22 mirioles) . La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos luego se deja calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la reacción se enfría bruscamente con cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrae con éter en varios tiempos, y los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran. Se agregan hexano y acetato de~ etilo al residuo, y el sólido resultante se recolecta para proporcionar 122 mg (48 '. ) de 6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 243-245°C. Análisis calculado para C9H9N3OS-O .10 H20: C, 51.72; H, 4.41; N, 20.11. Encontrado: C, 51.42; H, 4.36; N, 19.96.
EJEMPLO 81 8-Etil-6-rr-etil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (261 mg de una suspensión de NaH al 50% en aceite mineral) en 40 L de dimetilformamida se agrega 6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (926 mg, 4.48 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50CC resultando en una solución clara. La solución se enfría ligeramente, y se agrega yodoetano (491 µL, 6.14 mmoles) . La reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se divide entre hexano y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. Se agrega hexano y el sólido resultante se recolecta por filtración para proporcionar 824 mg (78 %) de 8-etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 84-86°C. Análisis calculado para C11H13N3OS-0.05 H2O-0.05 Acetato de etilo : C, 55.93; H, 5.62; N, 17.48. Encontrado: C,. 56.11; H, 5.62; N, 17.21.
EJEMPLO 82 8-Etil-2-m tansulfinil-6-metil-8H-pirido[2 ,3-d]pi?rat?idin-7-ona
A una solución a temperatura ambiente de 8-etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pinmidin-7-ona (789 mg, 3.36 mmoles) en 50 mL de cloroformo se agrega (±)-trans-2- ( fenilsulfonil) -3-fenilsxaziridina (1.06 g, 4.06 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de Acetato de etilo a metanol al 10% en acetato de etilo para proporcionar 743 mg (88 %) de 8-etil-6-metil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 148-150°C. Análisis calculado para C11H13N3O2S-0.20 H20: C, 51.85; H, 5.26; N, 16.49. Encontrado: C, 52.22; H, 5.14; N, 16.09.
EJEMPLO 83 8-Etil-6-metil-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una " mezcla de 8-etil-6-metil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (123 mg, 0.49 mmoles) y 1 mL de anilina se calienta a 175°C durante 20 minutos. La reacció se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica s lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, s filtra, y se concentra. Se agrega hexano al residuo, y e sólido resultante se recolecta por filtración y se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 21 mg (15 l ) de 8-etil-6-metil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión
178-180°C. Análisis calculado para Ci6H?6N4O-0 . 10 H2O-0 . 05 acetato de etilo : C, 67.92; H, 5.80; N, 19.57. Encontrado: C, 67.64; H, 5.50; N, 19.18.
EJEMPLO 84 8-Etil-6-metil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pimmidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-6-metil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (154 mg, 0.61 mmoles) y 234 mg
(1.23 mmoles) de 4- (4-metil-piperazin-l-il) -anilina se calientan a 175°C durante 30 minutos. La reacción se enfría a
100°C, y se agrega agua. El agua se extrae por decantación, y la goma se disuelve en cloroformo y se lava con bicarbonato de sodio saturado seguido por salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con metanol al 10% en cloroformo. Las fracciones que contienen el producto se recolectan y se concentran. El residuo se recristaliza a partir de hexano y acetato de etilo y luego se recristaliza nuevamente a partir de cloroformo y hexano para proporcionar 76 mg (33 ) de 8-etil-6-metil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 198-200°C. Análisis calculado para C2?H26N6?-0.3 H20: C, 65.73; H, 6.94; N, 21.91. Encontrado: C, 65.35; H, 6.66; N, 21.84.
EJEMPLO 85 8-sec-Butil-2-fenila-t?ino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (47 mg de una suspensión de NaH al 60" en aceite mineral) en 6 mL de dimetilformamida se agrega 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (202 mg, 0.85 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta de 50°C a 60 °C resultando en una solución amarilla. La solución se enfria ligeramente, y se agrega 2-yodobutano (140 µL, 1.22 mmoles) . La reacción se calienta a 50°C durante 20 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con 2:1 acetato de etilo:hexano da 29 mg (12 %) de 8-sec-butil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 155-156°C. Análisis calculado para C-.-H?8N40:
C, 69.37; H,6.16; N, 19.03. Encontrado: C, 69.18; H, 5.92; N, 18.91.
EJEMPLO 86 8- (2-Metoxietil) -2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
A una suspensión de NaH (49 mg de una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral) en 6 mL de dimetilformamida se agrega 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (200 mg, 0.84 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C resultando en una solución amarilla. La solución se enfria ligeramente, y se agrega 2-bromoetilmetiléter (140 µL, 1.49 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 10 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica "se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 2:1 hexano : acetato de etilo para todo el acetato de etilo da 140 mg (56 %) de 8- (2-metoxietil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 179-180°C. Análisis calculado para Ci6H?6N4?2-0.2 H20: C, 64.07; H, 5.51, N, 18.68. Encontrado: C, 64.02; H, 5.36; N, 18.51.
EJEMPLO 87 8- (3-Fenoxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona A una suspensión de NaH (51 mg de una suspensión d NaH al 60% en aceite mineral) en 6 L de dimetilformamida s agrega 2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (200 mg 0.84 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 50° resultando en una solución amarilla. La solución se enfrí ligeramente, y se agrega bromuro de 3-fenoxipropilo (230 µL 1.47 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 50° durante 10 minutos, luego se enfría a temperatura ambiente se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica s seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra i vacuo. Se agregan metanol y acetato de etilo al residuo, y 6 mg (19 %) de 8- (3-fenoxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3 d]pirimidin-7-ona se recolectan por filtración, punto d fusión 175-176°C. Análisis calculado para C22H20NO2: C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04. Encontrado.' C, 70.67; H, 5.42; N, 14.98.
EJEMPLO 88 8-Etil-2- (4- luoro enilamino) -8H-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-on Una mezcla de 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3 d] pirimidin-7-ona (145 mg, 0.61 mmoles) y 500 µL de 4 fluoroanilina se calienta a 175°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el sólido resultante se lava con 1:1 hexano : acetato de etilo. El sólido se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 85 mg (49 %) de 8-etil-2- (4-fluorofenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 215-217°C. Análisis calculado para Ci5Hi3N4OF: C, 63.37; H, 4.61; N, 19.71. Encontrado: C, 62.98; H, 4.37; N, 19.60.
EJEMPLO 89 8-Etil-2- (3- luorofenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (112 mg, 0.47 mmoles) y 500 µL de 3-fluoroanilina se calienta a 175°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. La recristalización a partir de cloroformo y hexano proporciona 33 mg (25 %) de 8-etil-2- (3-fluorofenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 210-212°C.
Análisis calculado para d5H13N4OF-0.1 H:0-O.l acetato de etilo : C, 62.73; H, 4.75; N, 19.01. Encontrado: C, 62.70; H, 4.64; N, 18.80.
EJEMPLO 90 8-Etil-2- (3-fluoro-4-metoxi enilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (124 mg, 0.52 mmoles) y 148 mg (1.05 mmoles) de 3-fluoro-4-metoxianilina se calienta a 175°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato- de sodio saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra., y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo. La recristalización a partir de acetato de etilo y hexano proporciona 67 mg (41 %) de 8-etil-2- (3-fluoro-4-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 196-198°C Análisis calculado para C-.8H15NO2F-0.3 H20: C, 60.11; H, 4.88; N, 17.53. Encontrado: C, 60.13; H, 4.78; N, 17.15.
EJEMPLO 91 8-Etil-2- (3- luoro-2-metoxifenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3 d] pirimidin-7-ona (133 mg, 0.56 mmoles) y 500 µL de 3-fluoro 2-metoxianilina se calienta a 175°C durante 20 minutos. L mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y s divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodi saturado. La capa orgánica se lava con salmuera, se sec sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra i vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantáne eluyendo con acetato de etilo. La recristaiización a parti de acetato de etilo y hexano proporciona 28 mg (16 ") de 8 etil-2- ( 3-fluoro-2-metoxifenilamino) -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 92-93°C. Análisis calculado para C-.ßH?5N4? F-0.15 H-.O: C, 60.63; H, 4.83; N, 17.68. Encontrado: C, 60.31; H, 4.52; N, 17.42.
EJEMPLO 92 8-Etil-2- (2-me oxi enilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-on
Una mezcla de 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido [2, 3 d] pirimidin-"- na (140 mg, 0.59 mmoles) y 500 µL de 2 metoxianilina se calienta a 175°C durante 20 minutos. L mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y s divide entre cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. L capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato d magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El residuo s purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetat de etilo. La recristalización a partir de acetato de etilo hexano proporciona 60 mg (34 %) de 8-etil-2- (2-metoxifenil amino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 126 128°C. Análisis calculado para C15H16 4O2-0.2 H20¡ C, 64.09; H, 5.47; N, 18.69. Encontrado: C, 64.10; H, 5.36; N, 18.44.
EJEMPLO 93 2- (4-Dimetilamino-fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3 d] pirimidin-7-ona (155 mg, 0.65 mmoles) y 500 µL de 4 dimetilaminoanilina se calienta a 175°C durante 10 minutos luego se enfría a temperatura ambiente y se divide ent bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La ca orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. El sóli 1 --
resultante se lava con hexano y acetato de etilo luego s purifica por cromatografía instantánea eluyendo con Acetat de etilo. Las fracciones que contienen el producto s concentran y se agrega una 2:1 de hexano y acetato de etil al residuo. El precipitado resultante se recolecta po filtración para dar 110 mg (50 ?.) de 2- (4-dimetilamino fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto d fusión 189-191°C. Análisis calculado para C17H19N5O-0.2 H2O-0.25 acetato etilo : C, 64.55; H, 6.40; N, 20.92. Encontrado: C, 64.55; H, 6.32; N, 21.10.
EJEMPLO 94 Etiléster del ácido 2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin 5-carboxílico
A una solución a temperatura ambiente de etilést del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxíli (9.25 g, 40.0 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano agregan 16 mL de trietilamina seguido por anilina (4.0 m 43.8 mmoles). La solución se agita a temperatura ambien durante la noche. El sólido blanco se elimina por filtraci se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra vacuo y se divide entre cloroformo y bicarbonato de sod acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato d magnesio, se filtra, y se concentra. Se agrega una solució 2:1 de hexano : acetato de etilo al residuo, y el sólido blanc resultante se recolecta para proporcionar 7.07 g (60 ) de producto. Se optienen además 2.18 g (18 ') a partir de filtrado. La recristalización a partir de hexano y acetato d etilo proporciona una muestra analítica de etiléster de ácido 2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico punto de fusión 86-87.5°C. Análisis calculado para C:4Hi5 3?2S : C, 58.11; H, 5.23; N, 14.52. Encontrado: C, 57.93; H, 5.27; N, 14.46.
EJEMPLO 95 (2-Metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il) -metanol
. - Una solución de etiléster del ácido 2 metansulfanil-4-fenilamino-pirimidina-5-carboxílico (7.25 g 25.1 inmoles) en 100 L de tetrahidrofurano se agrega po goteo a una suspensión a temperatura ambiente de hidruro litio-aluminio (1.55 g, 40.9 mmoles) en 100 mL tetrahidrofurano. Después de 10 minutos, se agrega 1.00 g h ruro de litio-aluminio adicional" á la mezcla de reacció y se continua agitando durante 1.5 horas. La reacción e fría brusca y cuidadosamente con isopropanol seguido por mL de agua, 10 mL de NaOH al 15 , y 20 mL de agua, y la mezcla se agita durante 1.5 horas. El precipitado blanco se elimina por filtración se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo proporciona 2.22 g (36 %) de (4 etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol, punto de fusión 127-128°C. Análisis calculado para C?2H?3N3OS : C, 58.28; H, 5.30; N, 16.99. Encontrado: C, 58.15; H, 5.09; N, 16.90.
EJEMPLO 96 2-Metansulfañil 4 -fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído
A (4-etilamino-2-metansulfaniI-pirimidin-5-il) metanol (2.80 g, 11.4 mmoles) en 400 L de cloroformo s agrega óxido de magnesio (3.95 g, 45.4 mmoles). La suspensió se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcl se filtra a través de celita se lava con clorofomo. E filtrado se concentra in vacuo para dar 2.73 g (98 ) de 2 metansulfanil-4-fenilaminopirimidina-5-carboxaldehído, punt de fusión 89-90°C. Análisis calculado para C-._H-_:N-.OS : C, 58.76; H, 4.52; N, 1 .13.
Encontrado¡ C, 58.56; H, 4.69; N, 17.10.
EJEMPLO 97 3- (2-Metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato d etilo
A una solución a temperatura ambiente de 2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidina-5-carboxaldehído (1.0 g, 4.08 mmoles) en 20 mL de tetrahidrofurano se agreg (carbethoximetileno) trifenilfosforano (1.82 g, 5.22 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a re-flujo durante 7 minutos, luego se concentra in vacuo y se divide entr acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica s extrae con do-, porciones adicionales de ácido clorhídrico ÍN, y las capas acidas se combinan y neutralizan con bicarbonat de sodio saturado. El producto se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentr in vacuo. El residuo se purifica por cromatografí instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporciona 988 mg (77 ") de 3- (2-metansulfanil-4-fenilamino-pirim din-5 il) acrilato de etilo como un aceite amarillo.
EJEMPLO 98 2-Metansul an?l-8-fenil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona A una solución a temperatura ambiente de 3- (2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (358 mg, 1.14 mmoles) en 5 mL de N, N-diisopropiletilamina se agregan 191 µL de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche luego se enfría a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolecta por filtración y se combina con la goma resiliente en el matraz. Este material combinado se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para proporcionar 176 mg (57 %) de 2-metansulfanil-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 ona, punto de fusión 176-178°C. Análisis calculado para C?4HnN3OS-05 H20: C, 60.43; H, 4.32, N, 15.11. Encontrado: C, 60.43; H, 3.97; N, 14.82.
EJEMPLO 99 2-Metansulfinil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
A una solución a temperatura ambiente de 2 metansulfanil-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (45 mg, 1.70 mmoles) en 30 mL de cloroformo se agrega (±)-trans 2- (fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (536 mg, 2.06 mmoles) La solución se agita- a temperatura ambiente durante la noch iuegp se concentra in vacuo. El residuo se purifica po cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente d acetato de etilo a metanol al 10 en acetato de etilo para proporcionar 397 mg (82 %) de 2-metansulfinil-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 248-250°C. Análisis calculado para C:4HnN3?2S-0.02 H20: C, 58.21, H, 3.95; N, 14.55. Encontrado: C, 58.04; H, 3.91; N, 14.36.
EJEMPLO 100 2-Etilamino-8-fenil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona
Una mezcla de 2-metansulfinil-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (81 mg, 0.28 inmoles) y 1.5 mL de etilamina acuosa se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se divide entre agua y acetato _ de etilo. L capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y s concentra in vacuo para dar 54 mg (72 %) de 2-etilamino-8 fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 193 195°C. Análisis calculado para C:5H?4N40¡ C, 67.65; H, 5.30; N, 21.04. Encontrado: C, 67.48; H, 5.01; N, 20.68.
EJEMPLO 101 2-Fenilammo-8-fenil-8H-pirido[2 , 3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 2-metansulfinil-8-fenil-8H pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (197 mg, 0.69 mmoles) y 1 mL d anilina se calienta a 175°C durante 10 minutos luego s enfría a temperatura ambiente. Se agregan hexano y acetato d etilo, y el sólido se recolecta por filtración y se purific por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo Las fracciones que contienen el producto se concentran, y e residuo se recristaliza primero a partir de hexano y acetat de etilo luego a partir de cloroformo y acetato de etilo par proporcionar 85 mg (39 %) de 2-fenilamino-8-fenil-8H pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 300-302°C. Análisis calculado para C?9H?4N4O-0.25 H20: C, 71.59; H, 4.55, N, 17.58. Encontrado: C, 71.91; H, 4.39; N, 17.59.
EJEMPLO 102 E.tiléster del ácido 4-ciclopentilamino-2-metansulfanil pirimidina-5-carboxilico
A una solución a temperatura ambiente de etilést del ácido 4-cloro-2-metansulfanil-pirimidina-5-carboxíli
(12.48 g, 53.8 mmoles) en 150 L de tetrahidrofurano agregan 22 mL de trietilamina seguida por ciclopentilami
(6.70 g, 77.0 mmoles). La solución se agita a temperatu ambiente durante 1 hora. El sólido blanco se elimina p íe:
filtración se lava con acetato de etilo. El filtrado s concentra in vacuo y se divide entre acetato de etilo bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava co salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y s concentra. Se agrega una solución de 2:1 hexano ¡ acetato d etilo al residuo, y el sólido blanco resultante se recolect para proporcionar 13.3 g (88 %) de etiléster del ácido 4 ciclopentilamino-2-metansulfañil-pirimidina-5-carboxílico como un aceite. Análisis calculado para C13H19N3O2S C, 55.49; H, 6.81; N, 14.93. Encontrado ¡ C, 55.59; H, 6.72; N, 14.85.
EJEMPLO 103 (4-Ciclopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol
Una solución de etiléster del ácido 4 c clopentilamino-2-metansulfañil-pirimidina-5-carboxílico (13.0 g, 46.3 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofurano se agre por goteo a una suspensión a temperatura ambiente de hidru de litio-aluminio (3.2 g, 84.2 mmoles) en 150 mL tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se enfr brusca y cuidadosamente con 6 mL de agua, seguido por 6 mL NaOH al 15 y 19 mL de agua. Después de agitar durante hora, el precipitado blanco se elimina por filtración se lav con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo, y s agregan hexano y acetato de etilo al residuo. La filtració del sólido blanco proporciona 8.39 g (76 %) de' (4 ciclopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) -metanol, punto de fusión 127-128°C. Análisis calculado para C11H17N3OS-0.1 H20: C, 54.79; H, 7..19; N, 17.43. Encontrado.- C, 54.68; H, 7.12; N, 17.23.
EJEMPLO 104 4-Ciclopentilamino-2-metansul añil-pirimidina-5-carboxaldehído A -" 4-ciclopentilamino-2-metansulfanil-pinm?din-5 il) -metanol (8.00 g, 33.5 mmoles) en 400 mL de cloroformo s agrega óxido de magnesio (18.5 g, 213 mmoles) . La suspensió se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agreg una cantidad adicional de óxido de magnesio (2.5 g, 2 mmoles), y se continua agitando durante 2.5 h. La mezcla s filtra a través de celita se lava con cloroformo. El filtra se concentra in vacuo para dar 7.93 g (99 •-•'•) de 4 ciclopentilamino-2-metansulfani1-pirimidina-5-carboxaldehído como un aceite. Análisis calculado para C :H:5N3OS¡ C, 55.67; H, 6.37; N, 17.71.
Encontrado: C, 55.60; H, 6.24; N, 17.70.
EJEMPLO 105 3- (4-Ciclopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilat de etilo A una solución a temperatura ambiente de 4 ciclopentilamino-2-metansulfani1-pirimidina-5-carboxaldehido (7.74 g, 32.7 mmoles) en 110 mL de tetrahidrofurano se agreg (carbetoximetileno) trifenilfosforano (15.0 g, 43.1 mmoles) La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1. horas, luego se enfrío a temperatura ambiente y se divid entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. Se agreg hidróxido de sodio a la capa acida seguido por la extracció del producto en acetato de etilo. La capa orgánica .se sec sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra i vacuo. El residuo se purifica por cromatografía instantáne eluyendo con 4:1 hexano: acetato de etilo para proporciona 6.58 g (66 % ) de 3- (4-ciclopentilamino-2-metansulfanil pirimidin-5-il) acrilato. de etilo, punto de fusión 98-101°C. Análisis calculado para C:;H21N30_S C, 58.61; H, 6.89; N, 13.67. Encontrado: C, 58.57; H, 6.83; N, 13.52.
EJEMPLO 106 8-Ciclopentil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on Una mezcla de 3- (4-ciclopentilamino-2 metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo (1.42 g, 4.6 mmoles) y 5 mL de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno s calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacció se purifica directamente por cromatografía instantáne eluyendo con un gradient de 1:1 hexano : acetato de etilo par todo el acetato de etilo para proporcionar 677 mg (56 ") d 8-ciclopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 100-102°C. Análisis calculado para C13H15N3OS: C, 59.75; H, 5.79; N, 16.08. Encontrado: C, 59.59; H, 5.71; N, 15.95.
EJEMPLO 107 8-Ciclopentil-2-metansulfinil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-on A una solución a temperatura ambiente de 8 ciclopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pininidin-7-ona (215 mg, 0.82 mmoles) en 10 mL de cloroformo se agrega (±) trans-2- (fenilsulfonil) -3-feniloxaziridina (240 mg, 0. mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente duran la noche luego se concentra in vacuo. Se agrega acetato etilo al residuo, y el sólido resultante se recolecta p filtración para proporcionar 134 mg (59 %) de 8-ciclopenti 2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto fusión 170-173°C. análisis calculado para C-. •H-.-.NO.-S:
C, 56.30; H, 5.45; N, 15.15. Encontrado: C, 56.11; H, 5.36; N, 14.91.
EJEMPLO 108 8-Ciclopentil-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de 8-ciclopentil-2-metansulfinil-8 pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (257 mg, 0.93 mmoles) y 2 mL anilina se calienta a reflujo durante 20 minutos luego enfría a temperatura ambiente. Se elimina lo más de anilina bajo alto vacio. El residuo se purifica p cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 3: hexano: acetato de etilo para todo el acetato de etilo pa proporcionar 124 mg del producto. La recristalización partir de hexano y acetato de etilo da 72 mg (26 %) de ciclopentil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-dipirimidin-7-ona, punto de fusión 188-192°C. Análisis calculado para d.8H?8N4O-0.3 H20: C, 69.34; H, 6.01; N, 17.97. Encontrado: C, 69.06; H, 5.78; N, 17.95.
EJEMPLOS 109-271 Los siguientes compuestos de la invención preparan similarmente siguiendo los " procedimientos general de los EJEMPLOS anteriores .
. O I
EJEMPLO 109 8-Etil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 85-85°C.
EJEMPLO 110 8-Etil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona punto de fusión 220-222 °C.
EJEMPLO 111 8-Isopropil-2- ( -metoxi-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin 7-ona, punto de fusión 153-155°C.
EJEMPLO 112 2- (4-Hidroxi-fenilamino) -8-isopropil-8H-pirido [2 ,3-]pirimidin-7-ona, punto de fusión 226-228°C.
EJEMPLO 113 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 259-262°C.
EJEMPLO 114 8-Ciclopentil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilaminol-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 175-177°c.
EJEMPLO 115 8- (3-Benziloxi-propil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 148-150°C.
EJEMPLO 116 8- (3-Benziloxi-propil) -2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusió 70-72°C.
EJEMPLO 117- 8-Ciclopentil-2 [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 105-107°C.
EJEMPLO 118 2- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8-fenil-8H-pirido [2 ,3 d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 165-167°C.
EJEMPLO 119 Etiléster del ácido 4-ciclohexilamino-2-metilosulfanil pirimidina-5-carboxilico, aceite.
EJEMPLO 120 Etiléster del ácido 4-ciclopropilamino-2-metilosulf nil pirimidina-5-carboxílico, aceite.
EJEMPLO 121 (4-Ciclohexilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol , punto de fusión 127-129°C.
EJEMPLO 122 -Ciclohexilamino-2-metilsulfañil-pirimidina-5-carboxaldeído, aceite.
EJEMPLO 123 Etiléster del ácido 3- (4-ciclohexilamino-2-methisulfanil pirimidin-5-il) -acrilico
EJEMPLO 124 (4-Ciclopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) -metanol, punto de fusión 134-135°C.
EJEMPLO 125 4-Cielopropilamino-2-metilsulfañil-pirimidina-5-carboxaldehido , punto de fusión 63-64°C.
EJEMPLO 126 8-Ciclohexi1-2-metilsulfañil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona punto de fusión 131-132°C.
EJEMPLO 127 8-Ciclohexil-2-metansul inil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-on punto de fusión 187-190°C.
EJEMPLO 128. Etiléster del ácido 3- (4-ciclopropilamino-2-metilsulfani pirimidin-5-il) -acrilico, aceite.
EJEMPLO 129 8-Ciclopropil-2-metilsulf ñil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 137-139°C.
EJEMPLO 130 8-Ciclopropil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 210-212°C.
EJEMPLO 131 8-Ciclohexil-2-fenilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 202-204°C.
EJEMPLO 132 8-Ciclohexil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino}-8H pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 135-137°C.
EJEMPLO 133 8-Ciclohexil-2 [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilami o] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 205-207°C.
EJEMPLO 134 8-Ciclopropil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d]pyrimidin-7-ona, .punto de fusión 119-121°C.
EJEMPLO 135 8-Ciclopropil-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 191-193°C.
EJEMPLO 136 8-Ciclopropil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 210-211°C.
EJEMPLO 137 8- (2-Benziloxi-etil) -2-metansulfinil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 118-120°C.
EJEMPLO 138 8- (3-Benziloxi-propil) -2- (4-dimetilamino-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto dé fusión 144-146°C EJEMPLO 139 8- (2-Benziloxi-etil) -2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona , punto de fusión 95-97 °C .
EJEMPLO 140 8- (2-Benziloxi-etil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 183-185°C.
EJEMPLO 141 8-Isopropi1-2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 118-119°C.
EJEMPLO 142 8-Ciclohexil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d] -pirimidin-7-ona, punto de fusión 198-200°C.
EJEMPLO 143 8-Ciclohexil-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -3,5-dimetil-piperazin-1-il-fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto fusión 175-177°C. EJEMPLO 144 8-Ciclohexil-2-{4- [4- (3-dimetilamino-propil) -piperazin-1-il] enilamino }-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusi 169-170°C.
EJEMPLO 145 8-Ciclohexil-2- [4- (3,5-dimetil-piperazin-l-il) -fenilamino-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 237-239°C.
EJEMPLO 146 Etiléster del ácido 4-cicloheptilamino-2-metilsulfanil pirimidina-5-carboxilico
EJEMPLO 147 8-Ciclohexil-2- (4-dimetilamino-fenilamino) -8H-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 204-205°C.
EJEMPLO 148 8-Ciclohexil-2- (4-fluoro-fenilamino) -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 209-211 °C.
EJEMPLO 149 (4-Cicloheptilamino-2-metilosulfanil-pirimidin-5-il) -metanol punto de fusión 141-143°C.
EJEMPLO 150 8-Ciclohexil-2- [ (2-dietilamino-etoxi) -3-metil-fenilamino] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 119-121°C.
EJEMPLO 151 8-Cicloheptil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona, punto de fusión 135-136°C.
EJEMPLO 152 8-Cicloheptil-2-metansulfinil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7- ona, punto de fusión 183-184°C.
EJEMPLO 153 8-Ciclohexil-2-ciclohexilamino-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7- ona, punto de fusión 169-170°C.
EJEMPLO 154 2- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -fenilaminol-8- [3- (tetrahidro- piran-2-iloxi) -propil] -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, punt de fusión 102-104 C.
EJEMPLO 155 8-Cicloheptil-2-fenilamino-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 156-158°C.
EJEMPLO 156 8-Cicloheptil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-' pxrido[2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 121 - 122°C.
EJEMPLO 157 8-Ciclopentil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 198-199°C.
EJEMPLO 158 2- (4-Piperidin-1-il-fenilamino) -8- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil ] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto d fusión 85-86°C.
EJEMPLO 159 8-Ciclohexil-2- [4- (4-metil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 208-209°C.
EJEMPLO 160 8-Ciclohexil-2- (4-pirrolidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 199-200°C.
EJEMPLO 161 8-Ciclohexil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 183-184°C.
EJEMPLO 162 8-Ciclohexil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 241-242°C.
EJEMPLO 163 8-Cicloheptil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 201-202°C.
EJEMPLO 164 Etiléster del ácido 1- [4- (8-ciclohexil-7-oxo-7,8-dihidro pirido [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) -fenil] -piperidina-4-carboxilico, punto de fusión 174-175°C.
EJEMPLO 165 8-Ciclohexil-2- (2-piperidin-l-il-etxlamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 15~157°C.
EJEMPLO 166 8-Ciclohexil-2- (3-piperidin-l-il-propilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 111-112°C.
EJEMPLO 167 8-Cislohexil-2- [4- (3 , 5-dimetil-piperidin-l-il) -fenilaminol-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 238-240 °C.
EJEMPLO 168 Terbutxléster (S) del árcido 1- (4-Nitro-fenil) -pirrolidina-carboxílico, punto de fusión 103-104°C.
17"
EJEMPLO 169 Terbutléster (S) del ácido 1- (4-Amino-fenil) -pirrolidina-2 carboxilico, punto de fusión 75-76°C.
EJEMPLO 170 Terbutiléster del ácido 1- [4- (8-Ciclohexil-7-oxo-7 ,8-dihidro pirido [2 , 3-d] pirimidin-2-ilamino) -fenill-pirrolidina-2-carboxilico, punto de fusión 144-145°C.
EJEMPLO 171 8-Ciclohexil-2- [4- (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 185°C.
EJEMPLO 172 [1- (4-Nitro-fenil) -piperidin-3-il] -metanol (racémico) , punt de fusión 99-100°C.
EJEMPLO 173 [1- (4-Amino-fenil) -piperidin-3-il] -metanol (racémico) , punt de fusión 108-110°C.
EJEMPLO 174 [4- (Biciclo [2.2. l]hept-2-ilamino) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-il] -metanol (exo) , punto de fusión 117-118°C.
EJEMPLO 175 8-Ciclohexil-2- [4- (3-metil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 189-190°C.
EJEMPLO 176 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-metilsulfanil-8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona (exo), punto de fusión 102-1Q3°C.
EJEMPLO 177 8-Ciclohexil-2- (4-tiomorfolin-4-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3 d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 213-214°C.
EJEMPLO 178 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2-metansulfinil-8H-pirxdo[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 167-168°C.
EJEMPLO 179 8-Ciclohexilme il-2-metansulfinil-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 164-165°C.
EJEMPLO 180 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2-fenilamxno-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto de fusión 225-226°C.
EJEMPLO 181 8-Bicislo [2.2.1 ]hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (exo), punto de fusión 243-244°C.
EJEMPLO 182 8-Ciclohexilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 230-231 °C.
EJEMPLO 183 8-Ciclohexilmetil-2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 212-213°C.
EJEMPLO 184 8-Cicloheptil-2- (4-fluoro-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidio-7-ona, punto de fusión 198-199°C.
EJEMPLO 185 8-Ciclohexil-2- [4- (3-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusió 194-Í95°C.
EJEMPLO 186" 2- [1- (4-Nitro-fenil) -piperidin-4-il] -etanol, punto de fusió cO-61°C.
EJEMPLO 187 3- [1- (4-Nitro-fenil) -piperidin-4-il] -propan-1-ol , punto d fusión 166-167°C.
EJEMPLO 188 2- [1- (4-Amino-fenil) -piperidin-4-il] -etanol , punto de fusió 121-122°C.
EJEMPLO 189 3- [1- (4-Amino-fenil) -piperidin 4-il] -propan-1-ol , punto fusión 98-99°C.
EJEMPLO 190 8-Ciclopentil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 1 89-190°C.
EJEMPLO 191 8-Ciclopentil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 197-198°C.
EJEMPLO 192 [1- (4-Nitro-fenil) -piperidin-2il] -metanol , punto de rusi 63-69°C.
EJEMPLO 193 l-(4-Nitro-fenil) -piperidin-4-ol, punto de fusión 99-100°C.
EJEMPLO 194 1- (4-Amino-fenil) -piperidin-4-ol , punto de fusión 168-169°C.
EJEMPLO 195 8-Ciclopentil-2- [4- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 169-171 °C.
EJEMPLO 196 8-Ciclopentil-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 1 99-200°C.
EJEMPLO 197 8-Ciclopentil-2-{4- [4- (3-hidroxi-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino} -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 208-209°C.
EJEMPLO 198 8-Ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 216-217°C.
EJEMPLO 199 [1- (4-Amino-fenil) -piperidin-2-il] -metanol , punto de fusió 91-92°C.
EJEMPLO 200 2- (4-Piperidin-l-il-fenilamino) -8- (tetrohidro-furan-3-il) -8H pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona (racémico), punto de fusió 181-182°C.
EJEMPLO 201 8-Cicloheptil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 123-124 °C.
EJEMPLO 202 8-Ciclopentil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 90-91 °C.
EJEMPLO 203 8-Ciclohexil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 164-165°C.
EJEMPLO 204 1- (4-Nitro-fen?l) -piperidxn-3-ol, punto de fusión 112-113C.
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EJEMPLO 205 1- (4-Amino-fenil) -piperidin-3-ol, punto de fusión 101-102C.
EJEMPLO 206 8-Ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilaminol-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 178-179°C.
EJEMPLO 207 8-Ciclopentil-2- [4- (2-hidroximetilo-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 135-136°C.
EJEMPLO 208 Dimetil- [1- (4 -nitro- enil) -piperidin-4-il] -amina punte fusión 102-I03°C.
EJEMPLO 209 1 ' - (4-Nitro-fenil) -[1,4 ' ]bipiperidinil , punto de fusión 9
9n1 °° C .
EJEMPLO 210 [1- (4-Amino- enil) -piperidin-4-il ] -dimetilo-amina, punto fusión 126-127°C.
EJEMPLO 211 2- (4-Piperidin-l-il-fedilamino) -8- (tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, pf254-255°C.
EJEMPLO 212 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2- (4-fluoro-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona (exo), punto de fusión 219-220°C.
EJEMPLO 213 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2- [3- (1 , 1 ,2 ,2-tetrafluoro-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto d fusión 192°C.
EJEMPLO 214 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4- [4- (3-hidroxi-propil) -piperidin-1-il ] -fenilamino} -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona (exo) , punto de fusión 223°C.
EJEMPLO 215 8-Ciclohexi] -2- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, pf224-225°C.
EJEMPLO 216 8-Ciclohexil-2-{4- [4- (2-hidroxi-etilo) -piperidin-1-il ] -fenilamino }-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7 -ona, punto de fusió
23-237°C.
EJEMPLO 217 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- [4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino] -TH pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
(exo) , punto de fusión 185-186°C. '
EJEMPLO 218 8-Biciclo[2.2.l]hept-2-il-2- (4-pirazol-l-il- enilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto de fusión 234 235°C.
EJEMPLO 219 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4- (1,1, 2 ,2-tetrafluoro-ethoxi) -fenilaminol-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona(exo) , punto fusión 214-215°C.
EJEMPLO 220 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (3 , 4-difluoro- enilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto de fusión 22 228°C.
± « o
EJEMPLO 221 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (4-trifluorometilsul anil-fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto d fusión 205-206°C.
EJEMPLO 222 2-Benzilamino-8-cislohexil-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona , punto de fusión 183-184°C.
EJEMPLO 223 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (bifenil-4-ilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona (exo), punto de fusión 255 257°C.
EJEMPLO 224 8-Bicyclo[2.2.1 ] hept-2-il-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, pf133-134°C .
EJEMPLO 225 8-Ciclohexil-2- (4-metoxi-benzilamino) -8H-pirido[2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 165°C.
EJEMPLO 226 2-Amino-8-ciclohexil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, pun de fusión 155°C .
EJEMPLO 227 8-Bicislo[2.2. l]hept-2-il-2- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (exo), punto d fusión 206°C.
EJEMPLO 228 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin 1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona (ex'o) , punt de fusión 202°C.
EJEMPLO 229 184825 (57958x123) 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (endo), punto de fusión 209°C.
EJEMPLO 230 8-Bicislo [2.2. l]hept-2-il-2-{4- [4- (3-dimetilamino-propil) -piperazin-1-il ] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona
(exo), punto de fusión 212-213°C.
EJEMPLO 231 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2- [4- (3-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (exo) , pun de fusión 152°C-131.
EJEMPLO 232 2-Metilsulfonil-8- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) propill-8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona , punto de fusión 65- 67 °C .
EJEMPLO 233 2-Metilsulfinil-8- [3- (tetrahidro-piran-2H-iloxi) -propill-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 121-122 °C.
EJEMPLO 234 8- (3-Benziloxi-propil) -2- (4-piperidin-l-il) -fenilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 148-150 °C.
EJEMPLO 235 8-Biciclo[2.2. l]hept-2-il-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 197-198°C.
EJEMPLO 236 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2-{4- [3- (3-hidroxi-propi) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 150-151 °C.
EJEMPLO 237 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- [4- (3-dietilamino-2-hidroxi-propoxi) -fen?laminol-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, aceite EJEMPLO 238 Etiléster del ácido 3-{4- [2- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) cielopentilamino] -2-metilosulfanil-pirimidin-5-il} -acrílico,
MS (CI)m/z438 (M")
EJEMPLO 239 8- [2- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -2-metilsulfanil-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, MS (CI)m/z392 (M+l)
EJEMPLO 240 8- [2- (tert-Butil-dimetilo-silaniloxi) -eyelopenti11-2-metilosul inil-8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona , punto d fusión 119-122°C.
EJEMPLO 241 8- [2- (tert-Butil-dimetilo-silaniloxi) -syclopentil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido[2 ,3 d]pirimidin-7-ona,
MS (Cl)m/z520 (M+l)
EJEMPLO 242 8- (2-Hidroxi-ciclopeatil) -2 - (4-pipéridin- 1-yl-fenilamino) 8H-pyrido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 230-232°C.
EJEMPLO 243 Acido etiléster de 4- [5- (2-Ethoxicarbonil-vinil) -2 metilosul anil-pirimidin-4-il -amino] -piperidine- 1-carboxilico, aceite MS (CI ) m/ z395 (M+ l )
EJEMPLO 244 Acido etiléster 4- (2-Metansulfanil-7-oxo-7H-pirido[2,3 d]pirimidin-8-il) -piperidin-1-carboxílico, punto de fusió 165-167°C.
EJEMPLO 245 Acido etiléster 4- (2-Metansulfinil-7-oxo-7H-pirido [2 ,3 d]pirimidin-8-il) -piperidine-l-carboxíli,co, punto de fusió 151-154°C. MS (Cl)m/z365 (M+l)
EJEMPLO 246 Acido etiléster 4- [7-Oxo-2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -7 pirido [2 , 3-d]pirimidin-8-il] -piperidine-1-carboxilic punto fusión 231-233°C.
EJEMPLO 247 Sal del clorhidrato de 8- (3-Hydroxi-propil) -2- (4-piperidin -il-f nilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto d fusión decoloro a 90°C, >250°C.
EJEMPLO 248 2- (3-Bromo-2 ,2-dime ilo-propoxi) -tetrahidro-piran, aceite.
EJEMPLO 249 2-Metilsulfanil-8- [2 ,2-dime ilo-3- (tetrahidró-piran-2-iloxi) propil] -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, aceite. MS (Cl)m/z364 (M+l)
EJEMPLO 250 2-Metilosulfinil-8-[2,2-dimetilo-3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) propil] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, aceite .
EJEMPLO 251 8- (2,2-Dimetilo-2-(t trahidro-piran-2-iloxi)propil] -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, aceite. EJEMPLO 252 8- (Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4- (4-metilo-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (exo) , punto d fusión 233-234°C.
EJEMPLO 253 8- (Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4- (2-hidroximetilo-piperidin-l il) -fenilamino] -8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona (exo) , pun de fusión 160-161°C.
EJEMPLO 254 8- (Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-14- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusi 218°C.
EJEMPLO 255 8- (Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-14- (3 , 5-dimetilo-piperazin-l il) -fenilaminol-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto fusión 245-246°C.
EJEMPLO 256 2- (3, 4 -Dimetoxi-benzilamino) -8-isopropil-8H-pirido[2 ,3-d] pirimidin-7-ona, punto de fusión 128 °C.
EJEMPLO 257 2-Amino-8-isopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto fusión 153°C. EJEMPLO 258 8-Ciclohexil-2-{ 4-14- (2-morfolin-4-il-etilo) -piperidin-1-il-fedilamino} -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 245-246°C. EJEMPLO 259 8-Biciclol2.2.1] hept-2-il-2- [4-14- (2-morfolin-4-il-etilo) -piperidin-1-il] -fenilaminol-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona(exo), punto de fusión 223-224°C. EJEMPLO 260 8-Isopropil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusió 195-1 96°C.
EJEMPLO 261 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- [4- (2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, aceite.
EJEMPLO 262 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-l-il-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 156-157°C.
EJEMPLO 263 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-morfolin-4-ilmethil-piperidin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 155-157°C.
EJEMPLO 264 8-Ethil-6-methil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperxdin-1-il ] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona, punto de fusión 199-200°C.
EJEMPLO 265 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, aceite.
EJEMPLO 266 8-Ciclohexil-6-methil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona
EJEMPLO 267 6-Amino-8-ciclohexil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino} -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona
EJEMPLO 268 4-Amino-8-ciclohexil-2-{ 4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino }-8H-pirido [2 ,3-d] pirimidin-7-ona
EJEMPLO 269 S-Amino-8-ciclohexil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il ] -fenilamino} -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona EJEMPLO 270 8-Ciclohexil-4-hidroxi-2-{4- [4- (3-morfolin-4-?l-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2 ,3-d]pirimidin-7-ona
EJEMPLO 271 8-ciclohexil-6-fluoro-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) piperidin-1-il] -fenilamino} -8-pirido [2 ,3-d]pirimidin- 7-ona Como se observó anteriormente, los compuestos de esta invención son inhibidores potentes de quinasas dependientes de ciclina y por consiguiente, son útiles en el tratamiento y prevención de aterosclerosis, y otros trastornos proliferativos de célula, como el cáncer. Los compuestos han exhibido una excelente actividad inhibidora contra una amplia variedad de quinasas dependientes, todos en sistemas de ensayo rutinariamente utilizados para medir tal actividad. Un ensayo típico, por ejemplo, mide la actividad inhibidora contra la enzima de quinasa 4 dependiente de ciclina D (cdk4/D) . Los compuestos de la invención de las Fórmulas I y II exhibieron valores de IC- que varían generalmente de 0.0045 µM a 10 µM. El ensayo de cdk 4 se realizó como sigue. Ensayo de Quinasa 4 Dependiente de Ci clina (cdk4) Se realizaren ensayes de enzima para der.erminac cr.es de IC-- (Tablas 1 y 2) y evaluación cinética en placas de filtro de 96 cavidades (Millipcre MADVN655? . El volumen total fue de 0.1 ml conteniendo una concentración final de 20 mM de TRIS (tris [hidroximetil] aminometano ) , a un pH de 7.4, 50 mM de NaCl, 1 mM de ditiotretiol, 10 mM de MgCl:, 25 µM ATP conteniendo 0.25 µCi de ['"P]ATP, 20 ng de cdk4, 1 µg de retinoblastoma, y diluciones apropiadas de un compuesto de la presente invención.- Todos los componentes, excepto el ATP, fueron agregados a las cavidades, y la placa se colocó sobre un mezclador de placa durante 2 minutos. La reacción se inició agregando [' P]ATP y la placa se incubó a 25°C durante 15 minutos. La reacción se terminó por adición de 0.1 ml de 20? de ácido tricloroacético (TCA) . La placa se mantuvo a 4°C durante por lo menos 1 hora para permitir el sustrato a precipitar. Después, las cavidades se lavaron cinco veces con 0.2 ml de TCA al 10 y la incorporación de * P se determinó con un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) . Ensayos de Quinasa Dependiente de Ci clina (cdk2/cyclinE , cdk2/cyclinA, cdc2/cyclinB) Se realizaron ensayos de enzima para determinaciones ICso y evaluación cinética en una placa de filtro de 96 cavidades (Millipore MADVN6550) en un volumen total de 0.1 ml de 20 mM de TRIS
(tris [hidrox metil] aminometano) , ur. pH de 7.4 , 50 mM NaCl, 1 ~y. de ditiot-reitol, 10 M de MgCl 12 mM de ATP conteniendo 19'
0.25 µCi de [ P]ATP, 20 ng de enzima (ya sea cdk2/cyclinE, cdk:2/A, o cdc2/cyclinB) , 1 µg de retinoblastoma, y diluciones apropiadas del compuesto de la invención particular. Todos los componentes, excepto el ATP, fueron agregados a las cavidades, y la placa se colocó en un mezclador de placa durante 2 minutos. La reacción se inició a través de adición de [~~P]ATP, y la placa se incubó a 25°C durante 15 minutos. La reacción se terminó a través de la adición de 0.1 ml de TCA al 20". La placa se mantuvo a 4°C durante al menos 1 hora para permitir el sustrato a precipitar. Las cavidades se lavaron cinco veces con 0.2 ml de TCA al 10. y la incorporación de "P se determinó con un contador de placa beta (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) . Cuando se midió contra cdk2/E, los compuestos de la invención exhibieron valores de IC , variando en general de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 25 µM. Contra cdk2/A, los compuestos exhibieron valores de IC= variando de 0.01 a aproximadamente 14 µM y contra cdk2/B, generalmente de alrededor de 0.06 a aproximadamente 40 µM. Los ensayos se llevaron a cabo como se describió anteriormente, y los datos específicos se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
E j emp1o R R2 cdk4/D cdk2/E cdlc2/A cdkl/B 50 µM 18 Ph Et 0.752 0.41 0.129 1.015
32 Ph H - 12.83 4.66 32.6 36 Ph CH2COOMe 31 37 Ph CH2OMe 4.2 38 Ph (CH2)3-OCH. 2Ph 2.695 1.75 13.54 29.8
39 Ph CH2-epoxido 5.0 40 Ph n-Bu 1.495 0.058 0.037 0.205 41 Ph n-Pr 0.55 0.112 O.OS 0.299 42 Ph CH2CHMe2 0.40 43 Ph CHMe2 0.15 0.126 0.031 0.44 45 Et Et 12 3.93 2.46 9.23 46 t-Bu Et 5.3 3.41 47 i-Pr Et 3.7 3.55 48 ciclohex Et 3.3 0. 592 0.23 2.61 49 ?h- - --Ph Et 2.0 TABLA 1 (continuación) lo R . R: cdk4/D cdk2/E cdlc2/A cdkl/B • 50 µM 50 4-pyr Et 2.0 51 Ph-4-OMe Et 0.60 0.422 0.134 0.665
52 Ph-4- Et 0.16 2.34 0.75 2.66 0 (CH ) 2NEt2 53 Ph-4-p?p-4-Me Et 0.085 1.19 0.339 " i .38
54 Ph-3- Et 7.83 1.2 0.238 0.091 OCF CF_H 55 Ph-4-OH Et 0.6 • 56 Ph-4- Et 25 OCH Ph 57 Ph-4- Et 0.8 0 (CH ) t0Me 58 Ph CH2Ph-4-OMe 10
59 Ph-4 CHMe2 ' 0.045 0.08 1.24 0(CH.)_NEt2 60 Ph-4-p?p-Me CHMe 0.032 0.27 0.058 0.675 61 Ph Me 6.9 0.86 0.49 1.76
63 CH Ph Me 38.12 21.6
64 n-Bu Me 40 66 (CH -2 Me 45 cir dma 20í
TABLA 1 (continuación) Ejemplo R* cdk4/D cdk2/E cdlc2/A cdkl/B 50 µM
67 i-Pr Me 25 69" Ph Et 4.3 74 Ph CHEt2 0.141 77 Ph-.-p?p-4-Me CHEt2 0.014 0.068 0.028 0.141 78 Ph-Net2 Et 1.3 2.94 224 0.74 79 Ph-4-morfolina Et 0.3 83 NHPh Et(6-Me) 1.8 84 Ph-4-pxp-4-Me Et(6-M=) 0.18 85 Ph CHMeEt 0.2 86 Ph CH2CH20-Me 2.4 87 Ph (CH2)3OCH2-Ph 5.9 1.Oí 88 Ph-4-F Et 1.3 028 0.44 07 89 Ph-3-F Et 1.4 90 Ph-3-F-4-OMe Et 1.0 91 Ph-3-F-2-OMe Et 9.0 93 Ph -NMe2 Et 0.38 1.77 0.28 0.7Í 100 Et Ph 19.05 101 Ph Ph 1.7 108 Ph ciclopentilo 0.21 0.11 0.012 0.19 131 Ph ciclopentilo 0.047 " .125 0.079 0.749 1 7 ? — :-::•'-= ciclcpentilo 0.48 "'.381 C .012 C .089 TABLA 1 (continuación! Ejemplo R R~ cdk4/D cdk2/E cdlc2/A cdkl/B 50 µM 155 Ph ciclopentilo 0.182 0.024 0.009 0.065 180 Ph norbornano 0.038 0.173 0 075 0.503 200 Ph-4- (pi- tetrahidro- 0.219 1.9 0.285 4.34 pipepdin-1-il) furilo Unión sencilla entre C= y C6
TABLA 2
Ej empl R: R2 3 Enlace Z cdk4/I % de o c5c IC inhibición µM de cdk4/D a 40 µM
17 Et H trans COOE 2 doble t 68 Ph Et H sencill 90 37 28 Ph H H o COOE 65 trans t 73 Ph Et Me doble COOE 58" trans t 72 Ph Et H doble 18 trans COOE doble t :N Varios de los compuestos de la invención también han mostrado buena actividad inhibidora contra las enzimas cdk6/D2 y cdk6/D3. Estos ensayos se llevaron a cabo en una forma similar a aquellos descritos por cdk4, simplemente empleando la enzima de quinasa cdkd apropiada. Los compuestos de la invención han mostrado valores de ICs-variando de aproximadamente 0.009 uM a aproximadamente 0.2 µM. El compuesto del Ejemplo 214, por ejemplo, tuvo un IC- de 0.0071 µM contra cdk6/D2 y IC5C de 0.013 µM contra cdk6/D.. Los compuestos de las Fórmulas I y II también han demostrado una buena actividad inhibidora contra ciertas enzimas quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento, incluyendo el factor del crecimiento de fibroblasto (FGF) y el factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF) . Los compuestos exhiben solamente una actividad marginal contra la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) . Los compuestos de la invención varían en una inhibición de IC50 contra la quinasa de tirosina de FGF que generalmente es de aproximadamente 0.004 a aproximadamente 40 µM. Contra quinasa de tirosina PDGF, los compuestos de la invención exhiben IC50 de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 40 µM. Los ensayos utilizados para determinar estas actividades se realizaron como sigue:
Purificación de Quinasa de Tirosina de Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico Se aisló la quinasa de tirosina del receptor EGF humano a partir de células de carcinoma epidermoide A431 a trvés del siguiente método. Se desarrollaron células en botellas de rodillo en 50% del medio de Eagle Modificado de Dulbecco y' 50% de medio de -nutriente HAM F-12 (Gibco), conteniendo 10% de suero de becerro fetal. Aproximadamente 10" células fueron usadas en un regulador de dos volúmenes conteniendo 20 mM de ácido 2- (4N[2-hidroximetil] -piperazin-1-il) etansulfónico, pH 7.4, 5 mM de ácido N,N,N'-N'-tetraacético de éter bis (2-aminoetílico) de glicol etilénico, le de Tritón X-100, 10% de glicerol, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 5 mM de fluoruro de sodio, 4 mM de pirofosfato, 4 mM de benzamida, 1 mM de ditiotrietol, 80 µg/ml de aprotinina, 40 µg/mL de leupeptina y 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) . Después de la centrifugación a 25,000 x g durante 10 minutos, el sobrenadante se equilibró durante 2 horas a 4 µC, con 10 ml de sefarosa de aglutinina de germen de trigo que previamente se equilibrio con 50 mM Hepes, 10% de glicerol, 0.1% de Tritón x-100 y 150 mM de NaCl, pH 7.5 (regulador de pH de equilibrio) . Las proteínas de contaminación se lavaron de la resina con 1 M NaCl en el regulador de pH de equilibrio, y las enzimas se eluyeron con 0.5 M N-acetil-1-D-glucosamina en regulador de pH de equilibrio.
Ensayos de Quinasa de Tirosina de Receptor PDGF y EGF Se obtuvieron ADNc de longitud completa para las quinasas de tirosina de receptor de PDGF-ß de ratón y FGF-1 humano (flg) obtenido de J. Escobedo y se prepararon como se describió en J. Biol . Chem. , 1991:1482-1487. Se ' designaron iniciadores a través de PCR para amplificar un fragmento que codifica el dominio de quinasa de tirosina intracelular. El fragmento se insertó a un vector de baculovirus, se co-transfectó con ADN AcMNPV y el virus recombmante se aisló. Se insectaron células SF9 con el virus para sobreexpresar la proteína, y el lisato de célula se utilizó para el ensayo. Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades (100 µl/incubación/cavidad) , y las condiciones fueron optimizadas para medir la incorporación de 3P a partir de ?" P-ATP en un sustrato de copolímeró de glutato-tirosina. En resumen a cada cavidad se le agregaron 82.5 µl de regulador de pH de incubación conteniendo 2.5 mM de Hepes (pH 7.0), 150 mM de
NaCl, 0.1% de Tritón X-100, 0.2 mM de PMSF, 0.2 mM de a-, V04,
MnCl2, y 750 µg/ml de Poli (4:1) glutamato-tirosina seguido por 2.5 µl de inhibidor y 5 µl de lisato de enzima
(7.5 µg/µL FGF-TK o 6.0 µg/µL de PDGF-TK) para iniciar la reacción. Siguiendo una incubación de 10 minutos a 25°C, 10 ml de y'- P-ATP (0.4 µCi más 50 µM ATP) se agregaron a cada cavidad, y las muestras se incubaron durante 10 minutos adicionales a 25°C. La reacción se terminó a través de la adición de 100 µl de ácido tricloroacético al 30 (TCA) conteniendo 20 M de pirofosfato de sodio y la precipitación del material sobre esterillas de fibra de vidrio (Wallac) . Los filtros se lavaron tres veces con TCA al 15' conteniendo 100 M de pirofosfato de sodio, y la radioactividad retenida en los filtros se representó en un lector de Wallac 1250 Betaplate. Se definió la actividad no específica como la radioactividad retenida sobre los filtros después de la incubación de las muestras solamente con regulador de pH (sin enzima) . La actividad enzimática específica (enzima más regulador de pH) se definió como la actividad total menos la actividad no específica. La concentración de un compuesto que inhibió la actividad específica a un 50% (IC- ) se determinó con base en la curva de inhibición y los resultados típicos se reportan en las Tablas 3 y 4.
TABLA 3
Ejemplo R1 R2 PDGF IC5c FGF ICiC µM µM
18 Ph Et 1.78 3.3
41 Ph n-Pr 4.96 6.6
42 Ph i-Bu 3.69 4.06 108 Ph ciclcpentilo 4.18 2.98 131 Ph ciclctexilo 16_1 12 > 4 cic-lohexilo 150 Ph-3-Me-40 (0-CH2CH2NEt2) 0.099 0.099 c±clobexilo 162 Ph-4- (pirazol-1-il) 17.1 19.7 ciclohe-d---o 167 Ph-4-(3,5-dÍMe- norioomano . 33 • 1 20.6
180 piperidin-1-il) ciclcpentilo 27.8 12
196 Ph 1.06 1.45
Ph-4-[4- (HOCH CH2- ) piperidin- 1-il]
TABLA 4
Ej emplo R< R Z Enlace PDGF FGF IC--: µM
17 Ph Et H COOEt trans 3.7 4.5 doble
La Familia Src de quinasas de proteína, en donde todas contiendo un dominio SH2, están implicadas en un número de trayectorias de señalización similar. Por ejemplo, Src está implicada en la señalización del receptor del factor de crecimiento; la señalización mediada por integridad; activación de célula T y B, y activación de osteoclasto. Se sabe que el dominio Src SH2 se une a varias quinasas de tirosina del receptor y no receptor clave, tales como quinasas de tirosina conteniendo receptores para PDGF, EGF, HER2/Neu (una forma de oncogeno de EGF) , FGF, quinasa de adhesión focal, proteína pl30, y prote.ína p68. Además, se ha mostrado que, pp60c-Src está implicada en la regulación de la síntesis de ADN, mitosis y otras actividades celulares. De esta manera, podría ser útil tener compuestos que inhiban la unión de proteínas conteniendo un dominio SH2 a proteínas fosforiladas semejantes, como la inhibición de unión de proteínas conteniendo un dominio SH2 a proteínas fosforiladas semejantes puede- ser utilizado para tratar trastornos proliferativos, tales como cáncer, osteoporosis, inflamación, alergia, restenosis y enfermedad cardiovascular, las cuales todas se basan en la transducción de seña! que implican proteínas que contienen un dominio SH2 que se une a proteínas fosforiladas durante el proceso de señalización celular. Varios de los compuestos de la invención han sido evaluados en un ensayo estándar para medir su capacidad para inhibir la quinasa de proteína Src celular (c-Src) . Los compuestos de la invención exhibieron valores de IC_- variando generalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 µM. El ensayo se realizó como sigue: Se purificó quinasa C-Src a partir de lisatos de célula de insecto infectada con baculovirus utilizando un anticuerpo monoclonal de antipéptido dirigido contra los aminoácidos N-terminales (aminoácidos 2-17) de c-Src. El anticuerpo, ccvalentemente unido a perlas de látex de 0.65 XA, se agregó a una suspensión de regulador de pH de lisis de célula de insecto compuesta de 150 mM NaCl, 50 mM de Tris pH 7.5, 1 mM de DTT, 1% de NP-40, 2 mM de EGTA, 1 mM de vanadato de sodio, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de cada uno de leupeptina, pepstatina y aprotinina. El lisato de célula de insecto conteniendo la proteína c-Src se incubó con estas perlas durante 3 a 4 horas a 4°C con la rotación. Al final de la incubación del lisato, las perlas se enjuagaron tres veces en el regulador de pH de lisis, se volvieron a susp nder en el regulador de pH de lisis en 10% de glicerol, y se congelaron. Estas perlas de látex se descongelaron, se enjuagaron tres veces en el regulador de pH de ensayo (40 mM Tris pH 7.5, 5 mM µgCl2) y se suspendieron en el mismo regulador de pH. En una placa de 96 cavidades de Millipore, con un fondo de membrana de polivinilideno de 0.65 µm, se agregaron los componentes de reacción: 10 µL de perlas c-Src, 10 µl de 2.5 mg/ml de poli-GluTyr sustrato, 5 µM ATP conteniendo 0.2 µCi de 32P-ATP marcado, 5 µl de DMSO conteniendo inhibidores o como un solvente de control, y regulador de pH para hacer un volumen final de 125 µl . La reacción se inició a temperatura ambiente a través de la adición de ATP y se extinguió 10 minutos después por la adición de 125 µl de TCA al 30%, 0.1 M de pirofosfato de sodio durante 5 minutos sobre hielo. La placa después se filtró y las cavidades se lavaron con dos alícuotas de 250 ml de TCA al 15%, 0.1 M de pirofosfato. Los filtros después se punzionaron, se contaron en un contador de cintilación en líquido y los datos se examinaron para actividad inhibidora en comparación con un inhibidor conocido tal como erbstatina. El método también se describe en J. Med. Chem., 1994 ,-37-598-609. La Tabla 5 lista las concentraciones inhibidoras de c-Src (IC5o) para los compuestos de la invención representativos.
TABLA 5
Ejemplo R R¿ C-Scr IC5o Ph n-Pr 19.5 Ph-4- (2-diEtN-EtO) Et 1.03 Ph-4- (2-diEtN-EtO) i-Pr 4.43 piridin-4-ilo Et 15 Ph-4- (4-Me-piperazin- i-Pr 0.89 1-il) Ph 21.25 Ph 3-PhCH20- -Pr 0.545 Ph-4- (4-Me-piperazin- ciclohexi .lo 1.85 1-il) ciclopent ilo 1.095 Ej emplo R1 Rz C-Scr IC-- uM
198 Ph-4- [ 3 , 5-diMe-4- (2- OHEt ) -piperazin- 1-il ] Ph-4 - ( 4-OH-piperidin- 1-il )
Los compuestos de la invención adicionalmente han mostrado ser biodisponibles en animales, alcanzando niveles pico en el plasma en ratones naturales en el rango de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 200 nM en 30 minutos después de la dosificación oral a niveles de aproximadamente 4 a 5 mg/kg como suspensiones en soluciones de regulador de pH de lactato teniendo un pH de 4.0. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 60 se administró oralmente en 5 mg/kg a ratones, y se midieron los niveles en el plasma de aproximadamente 200 nM a 30 minutos después de la dosificación. El compuesto también se administró intraperitonealmente a 12 mg/kg y se produjo una concentración de plasma pico de 10, 000 nM 30 minutos después de la dosificación. Cuando se evalúo en ratones naturales hembra, llevando xenoinjertos de tumor mamario humano MCF-7 subcutáneo, el compuesto del Ejemplo 60 mostró inhibiciones de crecimiento de tumor estadísticamente insignificantes a dosis de 5 a 20 mg/kg cuando se dosificó en un rango de ql2h x 2; días 1-14.
Los compuestos de la invención - pueden ser formulados en formas convencionales para proporcionar formas de dosis convenientes para suministrar a mamíferos a través de varias rutas, incluyendo oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa e intramuscular) , transdérmica, por ejemplo, un parche o crema para la piel de liberación lenta, asi como a través de dispositivos de suministro de liberación lenta, tales como bombas osmóticas, supositorios y sellos bucales. Los siguientes ejemplos además .ilustran cómo los compuestos son fácilmente formulados.
EJEMPLO 272 Formulación de Tableta de 50 mg Por Tableta Por 10, 000
0 . 050 g Tabletas 500 g 2-bencilamino-8-ciclopropil-8H- 0.080 g piri o [2, 3-d] pirimidin-7-ona 0-010 9 lactosa 8°° 5
0 008 — r-¿s almidón de maíz para mezcla) 100 <3
0u.1-ifio ay almidón de maíz (para pasta) 80 g
0.002 g 148° 9
0.150 g estearato de magnesio (1 '.) 1500 g La pirido pirimidina, lactosa y almidón de maíz
(para mezclar) se mezclaron a uniformidad. El almidón de maíz
(para pasta) se suspendió eh 600 ml de agua y se calentó con agitación para formar una pasta. Esta pasta se utilizó para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se hicieron pasar a través de un tamiz manual No. 8 y se secaron a 80°C. Los granulos secos después se hicieron pasar a través de un tamiz No. 16. La mezcla se lubricó a 1% de estearato de magnesio y se comprimió a tabletas en una máquina formadora de tabletas convencional. Las tabletas son útiles para el tratamiento de cáncer, tal como cáncer de pecho, próstata, pulmón, ovario, colon, pancreático, melanoma, esofagial, cerebro, sarcoma de Kaposi y linfomas.
EJEMPLO 273 Preparación de Suspensión Oral Ingrediente Cantidad
8-Etil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H- 500 mg pirido [2, 3-d] piridimin-7-ona Solución de sorbitol (70% N.F) 40 ml
Benzoato de sodio 150 mg
Sacarina 10 mg
Sabor a Cereza ' 50 mg
CS de agua destilada 100 ml La solución de sorbitol .es agregada a 40 ml de agua destilada, y la pirido pirimidina se suspendió en la misma. La sacarina, el benzoato de sodio y el agente saborizante se agregaron y se disolvieron. El volumen se ajustó a 100 ml con agua destilada . _ Cada mililitro de jarabe contiene 5 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 274 Preparación de una Solución Parenteral En una solución de 700 ml de propilenglicol y
200 ml de agua para inyección se suspendieron 20.0 g de 8-biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona con agitación. Después de completar la suspensión, el pH se ajustó a 5.5 con ácido clorhídrico y el volumen se desarrolló a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esterilizó, se colocó en ampolletas de 5.0 ml cada una conteniendo 2.0 ml (representando 40 mg del compuesto de la invención) y se sellaron bajo nitrógeno.
EJEMPLO 275 Supositorios Una mezcla de 400 mg de 8- (2-hidroxi-ciclopentil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona y 600 mg de aceite de teobroma se agitó a 60°C uniformidad. La mezcla se enfrío y se dejó endurecer en un molde tapado para proporcionar un supositorio de 1 g.
EJEMPLO 276 Formulación de Liberasión Lenta Quinientos miligramos de 8- (3-hidroxipropil) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona se convirtieron a una sal de clorhidrato y se colocaron en una bomba osmótica Oros para la liberación controlada para el tratamiento de aterosclerosis.
EJEMPLO 277 Formulación de Parche para la Piel Se mezclaron cincuenta miligramos de (8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-[4- (2-morfolin-4-il-etil) piperidin-1-il] -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] piridimin-7-ona (exo) con 50 mg de monolaurato de glicol propilénico en-un adhesivo de polidimetilsiloxano . La mezcla se formó en capas sobre una película elástica hecha con una formulación de adhesivo de polibuteno, poliisobutileno y monolaurato de glicol propilénico. Las capas se colocaron entre 2 capas de película de poliuretano. Un forro de liberación se unió a la superficie adhesiva y se removió antes de la aplicación a una superficie de la piel. El monolaurato de glicol propilénico sirve como un agente mejorador de penetración.
Claims (36)
1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : la línea punteada representa un doble enlace opcional; W es NH, S, SO, o S02; X es ya sea 0 o NH; R: y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH^ -.Ar, (CH2) nheteroarilo, (CH2) nheterociclilo, alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, alquenilo de C2-C?0 y alquinilo de C2-C?0, en donde n es 0,' 1,. 2 ó 3, y los grupos (CH2)nAr, (CH2) nheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilp y alquinilo son opcionalmente sustituidos por hasta 5 grupos seleccionados de NR4R5, N(0)R4R5, NR4R5R6Y, fenilo, fenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, PO3R , aldehido, nitrilo, nitro, heteroariloxi, T(CH2)mQR4, C(0)T(CH2)mQR4, NHC (O) T (CH2) mQR4/ o T(CH2)mC02R en donde m es 1-6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NRqR Y, o CR4Rb, y Q es O, S, NR5, N(0)R5, o NR5RSY; R3 es H o alquilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)nAr, cicloalquilo de C3-C10, heterociclilo, y heteroarilo, o R~ y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos opcionalmente forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene de 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; R6 es alquilo; R8 y R9 independientemente son H, alquilo de C?~C3, NR4R5, N(0)R4R\ NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, PO3R4, CHO, CN, o NO_ ; y Y es un ion contador de halo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es NH y R8 y R ambos son hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque existe un doble enlace entre C5 y C5 y X es O.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es fenilo o fenilo sustituido.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es un alquilo, alquilo sustituido, o cicloalquilo sustituido o sin sustituir.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona a partir de: 8-Etil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Bencil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Metiléster del ácido 7-oxo-2-fenilamino^7H-pirido[2,3-d] pirimidin-8-il) -acético; 8-Metoximetil-2-fenilamino-8'H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Benciloxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Benciloxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-oxiranilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Buti1-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Fenilamino-8-propil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isobutil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isopropil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (Bifenil- -ilamino) -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] piri-midin-7-ona; 8-Etil-2- (piridin-4-ilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (4-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] piri-midin-7-ona; 2- [4- (2-Dietilaminoetoxi) -fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- [3- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (4-hidroxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Benciloxifenilamino-8-etil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- [4- (2-metoxietoxi) fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (4-metoxibecil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (2-Dietilaminoetoxi) -fenilamino] -8-isopropil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isopropil-2- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Metil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Amino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Bencilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Butilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Etilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d~pirimidin-7-ona; 8-Metil-2- (2-piridin-2-il-etilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Isopropilamino-8-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (1-Etiipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] piri-midin-7-ona : 8-Isopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- ( 1-Etilpropil) -2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona 8- (1-Etilpropil) -2- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Dietilamino-fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -8H-pirido- [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 6-Metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7-ona; 8-Etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2-metansulfinil-6-metil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-6-metil-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; 8-Etil-6-metil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Sec-butil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Metoxietil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Fenoxipropil) -2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (4-fluorofenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (3-fluorofenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (3-fluoro-4-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (3-fluoro-2-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (2-metoxifenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Dimetilamino-fenilamino) -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Fenilamino-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Hidroxi-fenilamino) -8-isopropil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isopropil-2- (4-metoxi-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimídin-7-ona; 8-Etil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (4-Metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Benciloxi-propil) -2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Benciloxi-propii) -2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d- (3-Benciloxi-propil) -2- (4-dimetilamino-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Benciloxi-etil) -2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isopropil-2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3 -d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Benciloxi-etil) -2- [4- ( 4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Piperidin-l-il-fenilamino) -8- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexilmetil-2-fenilamino-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexilmetil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Benciloxi-propil) -2- ( -piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Diclorhidrato de 8- (3-Hidroxi-propil) -2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2, 2-Dimetil-2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) propil] - 2- (4-piperidin-1-il-fenilamino) -8H- irido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- [4- (piridin-3-iloxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (lH-Benzoimidazol-2-il) -fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (Benciloxi-fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; N-{2- [4- (8-Etil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) -fenil] -2-hidroxi-l-hidroximetil-etil} -acetamida 8-Etil-2- [4- (4-metil-piperidina-l-carbonil) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 3- (8-Etil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) -benzamida; 2- (3, 4-Dimetoxi-fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- [4- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) tfenilamino] -8-etil-8H pirido [2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 2- [4- (2-Dietilamino-etilamino) -fenilamino] -8-etil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; N- [4- [2- [4- [ (8-Etil-7, 8-dihidro-7-oxopirido [2, 3-d]pirimidin-2-il) amino] fenoxi] etoxi] fenil] propandiimidamida; 2- [3- (lH-Benzoimidazol-2-il) -fenilamino] -8-etil-8H pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 3- (8-Etil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidi 2-ilamino) -N, N-dimetil-benzamida; y 8-Etil-6-metil-2-{4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino}-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona
. El compuesto de conformidad con reivindicación 3, caracterizado porque R1 es alquilo alquilo ramificado, sustituido o sin sustituir, cicloalquilo.
8. El compuesto de conformidad con reivindicación 7, seleccionado de: 2-Bencilamino-8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7- ona; 8-Etil-2-etilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-on 2-ter-Butilamino-8-etil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin 7-ona; 8-Eti1-2-isopropilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Ciclohexilamino-8-etil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2-Etilamino-8-fenil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-ciclohexilamino-8H-pirido [2, 3-d]pi-rimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (2-piperidin-l-il-etilamino) -8H-pi-rido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (3-piperidin-l-il-propilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2-Bencilamino-8-ciclohexil-8H-pirido [2, 3-d]piri-midin-7-ona; y 8-Ciclohexil-2- (4-metoxi-bencilamino) -8H-pirido- [2, 3-d]pirimidin-7-ona.
9. El compuesto de conformidad con reivindicación 3 caracterizado porque R1 es (CH2) nheteroari o (CH2) pheterociclo .
10. El • compuesto de conformidad con reivindicación 9, seleccionado a partir de: 8-Etil-2- (piridin-4-ilamino) -8H-pirido [2, 3-d]piri-midin-7-ona; 8-Etil-2- (lH-indazol-6-ilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2- (9H-fluoren-3-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pi-rimidin-7-ona; 8-Etil-2- (lH-indol-6-ilamino) -8H-pirido [2, 3-d]piri-midin-7-ona; 2- (2, 3-Dihidro-lH-indol-6-ilamino) -8-etil-8H-piri-do [2, 3-d] pirimidin-7-ona; y 2- (2, 3-Difenil-quinoxalin-6-ilamino) -8-etil-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 es cicloalquilo o heterociclilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, seleccionado a partir de: 8-Ciclopenti1-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimi-din-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2 [4- (2-dietilamino-etoxi) - fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pipmi-din-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopropil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d] pirimi-din-7-ona; 8-Ciclopropil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilami-no] -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopropil-2- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il] -fenilamino } -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- {4- [4- (3-dimetilamino-propil) -pipe-razin-1-il] -fenilamino }-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-dimetilamino-fenilamino) -8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- ( 4-fluoro-feriilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-C?clohexil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -3-metil-fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2-fenilamino-8H-pirido [2, 3-d]pirimi-din-7-ona; 8-Cicloheptil-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (4-metil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-pirrolidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Etiléster del ácido 1- [4- (8-ciclohexil-7-oxo-7, £ dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) -feníl] -piperidina-4-carboxílico ; 8-Ciclohexil-2- [4- (3, 5-dimetil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; ter-butiléster del ácido 1- [4- (8-Ciclohexil-7-oxo-7, 8-dihidro-pirido [2, 3-d] pirimidin-2-ilamino) -fenil] -pirrolidina-2-carboxílico; d-Ciclohexil-2- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenilamino] -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (3-metil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (4-tiomorfolin-4-il-fenilamino) -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo [2.2.1 ]hept-2-il-2-fenilamino-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2- (4-fluoro-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- [4- (3-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- (4-pirrol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4- (3, 5-dimetil-pirazol-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopenti1-2-{ 4- [4- (2-hidroxi-etil ) -piperidin-1-il] -fenilamino } -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2-{4- [4- (3-hidroxi-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino }-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2- (4-Piperidin-l-il-fenilamino) -8- (tetrahidro-furan-3-il) -8H-pirido [2,3 -d]pirimidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -dH-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2- (3-piperidin-l-il-fenilamino) -8H- -pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Ciclopentil-2- [4- (3-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclapentil-2- [4- (2-hidroximetil-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 2- (4-Piperidin-l-il-fenilamino) -8- (tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (4-fluoro-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- [3- (1, 1,2,2-tetrafluoro-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4- (3-hidroxi-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino } -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; d-Ciclohexil-2- [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Ciclohexil-2- { 4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-il] -fenilamino} -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- (4-pirazol-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4-(l, 1,2,2-tetrafluoro-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Bencilamino-8-ciclohexil-8H-pirido [2,3-d].pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- (bifenil-4-ilamino) -dH-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -dH-pirido [2,3 -d] pirimidin-7-ona ; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-il] -fenilamino } -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d] pirirnidin-7-ona; d-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4- ( 3-dimetilamino-propil) -piperazin-1-il] -fenilamino} -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4- (3-hidroxirnetil-piperidin-1-il) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- (4-trifluorometilsulfanilfenilamino) -8H-pirido [2, 3-d-pirimidin-7-ona; 2-Bencilamino-d-ciclohexil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- (bifenil-4-ilamino).-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- (2-dietilamino-etoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4- (4-hidroxi-piperidin-1-il) fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2-{4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin- 1-il] -fenilamino} -dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- ( 4-piperidin-1-i1-fenilamino) -8Hpirido [2, 3-d] pirirnidin-7-ona; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4- ( 3-dimetilamino-propil) piperazin-1-il] -fenilamino } -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- ( 3-hidroximetil-piperidin-1-il) fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d- (2-Hidroxi-ciclopentil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -dHpirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Etiléster del ácido 4- [7-Oxo-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -7H-pirido [2, 3-d] pirimidin-8-il3-piperidine-l-carboxílico; 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4- (3-morfolin-4-il-propil) piteridin-1-il] -fenilamino }-8H-pindo [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-{4- [3- (3-hidroxi-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino } -8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2- [4- (3-dietilamino-2-hidroxi-propoxi) -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-dJ pirimidin-7-ona; d-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- [4- (2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropoxi) -fenilamino] -dH-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-2-{4-[3- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino } -dH-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; d-Biciclo [2.2. l]hept-2-il-2- [4- (3-morfolin) -?lmetil-piperidin-1-il) -fenilamino] -dH-pirido [2, 3-d] pirimidm-7-ona; 8-Eti.l-6-metil-2-{4- [4- ( 3-morfolin-4-il-propil ) -piperidin-1-il] -fenilamino }-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Y 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona.
13. El compuesto de. conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O y R1 es fenilo sustituido con hidroxi, alcoxi, NR4R5, o T (CH2) ffiQR4.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es NH.
15. El compuesto de conformidad con l reivindicación 1, caracterizado porque W es S, SO o S0_ .
16. El compuesto de conformidad con l reivindicación 15, caracterizado porque R1 es alquilo linea o ramificado sustituido o sin sustituir.
17. El compuesto de conformidad con l reivindicación 16, caracterizado porque: 2-Metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pi imidin-7-ona; 8-Etil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Etil-2-metansullonil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Metil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin- 7-ona; 8-Metil-2-metansulfonil-8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8- (4-Metoxibencilamino) -2-metansulLanil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; , 2-Metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (3-Hidroxi-propil) -2- (4-piperidin-l-il-fenilamino) -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-lsopropil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Isopropil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Metil-2-metansulLanil-8H-piridol-2, 3-d] pirimidin-7-ilideneamina; d-Isopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d- (1-Etilpropil) -2-metansulfinil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 6-Metil-2-metilsulfanil-dH-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona; 8-Etil-ó-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-dlpirimidin-7-ona; 8-Etil-2-metansulfinil-6-metil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Metansulfinil-d-fenil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin- -ona; 8-Ciclopentil-2-metansulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; d-Ciclopentil-2-metansulfinil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-metilsultanil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclopropil-2-metilsultanil-8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona; d-Ciclopropil-2-metansulfinil-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8- (2-Benciloxi-etil) -2-metansulfinil-8H-pirido [2,3-d] pirirnidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2-metilsulfanil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Cicloheptil-2-metansulfini'l-8H-pirido [2, 3-d] p?rimidin-7-ona; 8-Biciclo [2.2.1] hept-2-i1-2-metilsulfa il-dH-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (exo) ; d-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 8-Ciclohexilmetil-2-metansulfinil-8H-pirido [2, 3-d] piriraidin-7-ona; 2-Metilsullonil-8- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Metansulfinil-8- [3- (tetrahidro-piran-2H-iloxi) -propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; Etiléster del ácido 4- (2-metansulfanil-7-oxo-7H-pirido [2, 3-d] pirimidin-8-il) piperidine-1-carboxílico; Etiléster del ácido 4- (2-metansulfinil-7-oxo-7H-pirido [2, 3-d] pirimidin-8-il) piperidine-1-carboxílico; 2-metilsulfanil-8- [2, 2-dimetil-3- (tetrahidro-piran- 2-iloxi) propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; 2-Metilsulfinil-8- [2, 2-dimetil-3- (tetrahidro-piran-2iloxi) propil] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; y 8- (3-Hidroxi-propil) -2- ( 4-piperidin-l-il- fenilamino) -dHpirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona .
18. El compuesto de conformidad con l reivindicación 16, caracterizado porque R2 es cicloalquilo.
19. Un compuesto seleccionado de: 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- [4- [4- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-1-il] -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona (exo); y d-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- [4- [4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperidin-1-il] -fenilamino] -8H-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-ona (exo) .
20. Un compuesto que tiene la Fórmula I general: caracterizado porque la línea punteada representa un doble enlace de cualquier trans o cis-estereoquímico; W es NH, S, SO, o S02; Z es COOR7, CN, CHO, CH2NHR--, CONHR7, o COR7; R~ y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, (CH2):Ar, (CH2) nheteroarilo, (CH2) nheterociclo, alquilo de Ci-Ci , cicloalquilo de C3-C:o, alquenilo de C -C:o, y alquinilo de C.-Cio, en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y los grupos (CH2)nAr, (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, y alqumilo son opcionalmente sustituidos por grupos de NRR5, N(0)R4R5, NR4R5R6Y, fenilo, fenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, fenoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NR4R5, S03R4, P03R4, aldehido, nitrilo, nitro, heteroariloxi, T(CH2)mQR4, C (0) T (CH?) mQR4, NHC(O) T(CH2)mQR4, o T(CH2)mC02R4 en donde es 1-6, T es 0, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y, o CRR5, y Q es 0, S, NR5, N(0)R5,o NR5R6Y; R3 es H o alquilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, alquilo sustituido, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)nAr, cicloalquilo C3-C10, y heteroarilo, o R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos opcionalmente forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre; R" es alquilo; Y es un contador ion de halo; R-1 es uno de H, alquilo inferior, o fenilo. R8 y R9 independientemente son H, alquilo de C1-C3, NRR5, NR4R5R6Y, hidroxi, alcoxi, tiol, tioalquilo, halo, COR4, C02R4, CONR4R5, S02NRR5, S03R4, P02R4, CHO, CN, o N0- y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque W es NH, y R8 y R? son hidrógeno .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 es fenilo o fenilo sustituido.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es: 3- (4-Etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; 3- (4-Amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; Etiléster del ácido 3- (4-Etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) propiónico; 3- (4-Etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) acrilonitrilo; y Etiléster del ácido 3- (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il) -but-2-enóico .
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque E es S, SO, o SO;.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es: 3- (4-Amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; 3- (4-Etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; 3- ( 4-Metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; 3- ( 4-Metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilonitrilo; 3- ( 4-Ciclopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il) acrilato de etilo; Etiléster del ácido 3- (4-ciclohexilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) acrílico; Etiléster del ácido 3- (4-ciclopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il) acrílico; y Etiléster del ácido 4 [5- (2-toxicarbonil-vinil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il-amino] piperidin-1-carboxílico .
26 La formulación farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de las reivindicaciones en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
27. El método para controlar trastornos proliferativos seleccionados del grupo que consiste de cáncer, psoriasis, proliferación de músculo suave vascular, asociadas con un trastorno seleccionado del grupo que consiste de aterosclerosis, estenosis vascular postquirúrgica, y restenosis en mamíferos que comprende la administración al mamífero de una formulación farmacéutica terapéuticamente efectiva de conformidad con una de las reivindicaciones 1-25.
28. El método de inhibición de quinasa dependiente de ciclina caracterizado porque comprende poner en contacto la quinas dependiente de ciclina con un compuesto seleccionado de conformidad con una de las reivindicaciones 1-25.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la quinasa dependiente de ciclina es cdc2.
30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la quinasa dependiente de ciclina es cdk2.
31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la quinasa dependiente de ciclina es cdk4 o cdk6.
32. El método de inhibición del factor de crecimiento mediado por quinasas de tirosina que comprende poner en contacto el factor de crecimiento mediado por quinasa, con un compuesto seleccionado de conformidad con una de las reivindicaciones 1-25.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el factor de crecimiento mediado por quinasa de tirosina es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) .
34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el factor de crecimiento mediado por quinasas de tirosina es factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) .
35. El método para tratar a un sujeto que sufre de trastornos provocados por la proliferación de células de músculo suave vascular que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de conformidad con las reivindicaciones 1-25.
36. El método para tratar a un sujeto que sufre de cáncer que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de conformidad con las reivindicaciones 1-25.
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US60/037,220 | 1997-02-05 | ||
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