MXPA99004015A - Derivados de 2-metoxifenilpiperazina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados novedosos con unátomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula (I), en donde Q representa un grupo 2-indolizinilo,2-imidazo(1,2-a)piridinilo, 2-amidazo(1,2-a)pirimidinilo,6-(2,3-dihidroimidazo (2,1-b)-ilo o 6-imidazo(2,1-b)tiazolilo, y n es un entero de 2 a 4,asícomo sus sales terapéuticas aceptables. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que continúen estos compuestos asícomo a un procedimiento para la preparación de los compuestos y composiciones anteriores. Los compuestos novedosos de la fórmula (I) exhiben principalmente efectos antipsicóticos, por lo que la invención se refiere también a un método para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos mentales orgánicos, trastornos efectivos, ansiedad y trastornos de personalidad.

Description

DERIVADOS DE 2-METOX1FENILP1PERAZI N A DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos fusionados novedosos con un átomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula general (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-amidazo[1,2-a]p¡rimidin?lo, 6-(2,3-di idroimidazo[2,1-b]tiazol)-ilo o 6-¡midazo[2,1-b]t¡azolilo; y n es un entero de 2 a 4, y a sus sales terapéuticamente útiles y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Además, la invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales terapéuticamente útiles de tai manera que - un derivado de éter haloalqu ílico de la fórmula (II): (ID en donde Q y n son como se definieron anteriormente y X representa halógeno, se hace reaccionar con (2-metoxifenil)piperazina de la fórmula (lll).

(III) Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la ¡nvención son novedosos y poseen una actividad biológica significativa, ante todo por efectos antipsicóticos. La invención se refiere también a un método de tratamiento, el cual comprende administrar una cantidad- terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo a un paciente que va a ser tratado. Entre las substancias de partida, algunos derivados de éter cloroalquílico de la fórmula (II) son conocidos en la literatura, tales como cloruro de 3-[4-(2-¡midazo[1 ,2-a]pipdinil)-fenoxi]propilo, cloruro de 3-[4-(2-imidazo[1 ,2-a]pirim¡dinil)fenoxi]propilo, o cloruro de 3-[4-(6-imidazo[2,1-b]tiazolil)fenoxi]propilo, [J. Med. Chem. 3 _, 2221 (1988)]. Otras substancias de partida de la fórmula (II) pueden ser obtenidas de acuerdo con el procedimiento de preparación descrito en la literatura antes citada. La (2-metoxifenil)piperazina de la fórmula (III) es una substancia conocida, comercialmente disponible. Los compuestos estructuralmente similares a las substancias de la fórmula (I) son conocidos a partir de la literatura. Dichas propoxifenilimidazo[1 ,2-a]piridinas (amino substituidas), propoxifenil-imidazo[1 ,2-a]pirimidinas (amino substituidas) y propoxifenilimidazo-[2, 1 -b]tiazoles (amino substituidos) se describen en la publicación anteriormente citada [J. Med. Chem,. 3 _, 2221 (1988)], sin embargo, a diferencia de los compuestos de acuerdo con la invención, estos compuestos poseen efectos de bloqueo del canal de calcio y efectos anestésicos locales. En contraste con los compuestos estructural y estrechamente relacionados conocidos de la literatura, los compuestos novedosos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención son oralmente efectivos y están provistos con una actividad neuroléptica considerable. Con base en su actividad biológica, estos compuestos pueden ser utilizados como antipsicóticos atípicos, antidepresivos, ansiolíticos, agentes neuroprotectores y/o agentes para mejorar la función cognoscitiva, antieméticos o agentes contra adicción. "Desde la década de los setenta, los antipsicóticos han sido exitosamente empleados para el tratamiento de esquizofrenia. Hasta la actualidad el haloperidol ha sido utilizado en la práctica clínica muy ampliamente. Las fenotiazinas y haloperidoi jugaron un papel de inicio en este campo terapéutico y considerablemente contribuyeron al desarrollo de la teoría de dopamina de la esquizofrenia. Investigaciones posteriores confirmaron también el papel de la serotonina y un número de otros sistemas neurotransmisores, tales como histaminerg, a-adrenerg, CCK-erg, etc., en este trastorno. Sin embargo, el haloperidol y otros antipsicóticos típicos mejoran solamente los síntomas positivos de la enfermedad, por ejemplo, alucinaciones, delirios, agitación y trastornos del pensamiento, mientras que los síntomas negativos, tales como obtusión emocional, autismo, aislamiento social, abandono de la higiene personal, permanecen sin mejora. Además, casi el 30% de los pacientes no responden al tratamiento y un número de efectos adversos no deseados no pueden ser excluidos, tampoco. De estos, los efectos adversos más severos son la aparición de síntomas extrapiramidales (EPS), debido al fuerte antagonismo del receptor de dopamina D-2 pero no de región selectiva, deterioro de las funciones cognoscitivas ocasionadas por un efecto anticolinérgico, hipotonia ortoestática (antagonismo a-adrenerg), e hiperprolactinemia. En la actualidad, se ha dedicado una intensa investigación de antipsicóticos atípleos, los cuales sean capaces de mejorar tanto síntomas positivos como negativos, no induzcan síntomas extrapiramidales o sólo a dosis mayores que las terapéuticas, sólo algunos pacientes sin respuesta deben ser tomados en cuenta si alguno y otros efectos laterales también son insignificantes. La clozapina, si no ocasionó agranulocitosis, puede ser un antipsicótico ideal. Ahora la investigación está siendo enfocada en el descubrimiento de antipsicóticos atípicos de tipo clozapina. La acción de tipo clozapina significa que la molécula posee un fuerte efecto antipsicótico sin la aparición de los efectos laterales anteriores. Dichos compuestos tienen una acción selectiva directa o indirecta sobre las trayectorias dopaminérgicas del cerebro límbico y este efecto está asociado con un perfil de receptor de complejo. Dentro del perfil de receptor de complejo, el efecto antagonístico del receptor D-2 característico del haloperidol no es dominante. Los compuestos novedosos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención ejercen un efecto antipsicótico similar a aquel de la clozapina antipsicótica atípica. Tanto las actividades antipsicóticas como orales de los compuestos fueron confirmadas a través de pruebas de ascenso y aspiración inducidas por apomorfina, in vivo. El mecanismo de acción de los compuestos se caracterizó por pruebas de unión de receptor, in vitro.

Inhibición de ascenso y aspiración inducidas por apomorfina (APO) Ratones macho. CD-1 (Charles River), con un peso de 22 a 24 g. fueron pretratados con 1% de una solución de Tween 80 del compuesto que va a ser probado. Después de 55 minutos, los animales fueron colocados de dos en dos en jaulas de examen [P. Potrais et al.: Psychopharmacol 50., 1-6 (1976)]. De cada grupo se utilizaron seis animales. Sesenta minutos después del pretratamiento, los animales fueron tratados subcutáneamente con 1 mg/kg de apomorfina (APO). A partir de los minutos 10 a 25 después del tratamiento con APO, los animales fueron clasificados durante cada minuto como sigue: 0: las cuatro patas del animal están en el suelo; 1: el animal asciende sobre la reja con sus patas delanteras; 2: el animal asciende sobre la reja con sus cuatro patas. El efecto inhibidor se relacionó con el grupo de control de APO, el cual pudo obtener 32 marcas como máximo. La inhibición de estereotipos de aspiración inducida por APO se midió simultáneamente con la inhibición del ascenso a partir de los 10 a loa 25 minutos después de la administración de APO de acuerdo con S. Gerhardt [S. Gerhardt et al.: Life Sci. 37., 2355-2363 (1985)].

Ensayos de unión de receptor D-2 _ La unión del receptor de dopamina D-2 se estudio de acuerdo con P. Seeman [P. Seeman et al.: J. Neurochem. 43, 221-235 (1984)] utilizando 0.5 nM de 3H-espiperona como ligando; la unión no específica se determinó en presencia de 10 µM de (±)-sulpirida.

-HT1A La determinación del subtipo 5-HT1A del receptor de serotonina se realizó a través de una modificación [M. D. Hall et al.: J. Neurochem. 44, 1685-1696 (1985); H. Gozlan et al.: Nature 305. 140-142 (1983)] del método descrito por Peroutka [S. J. Peroutka: J. Neurochem. 47., 529-540 (1986)]. Se utilizaron 0.5 nM de 3H-8-OH-DPAT como ligando, mientras que se determinó la unión no específica utilizando 10 µM/ de serotonina.

Alfa-1 La actividad del receptor a-1 de los compuestos se midió de acuerdo con el método de Greengrass y Horung [P. Greengrass et al.: Eur. J.

Pharmacol 55., 323-326 (1979); R. Horung et al.: Naunyn-Schmiedeb.

Arch. Pharmacol. 308, 223-230 (1979)] utilizando 3H-prazosina como ligando. La unión no específica se midió con 10 µM de (±)-fentolamina. Los resultados de las investigaciones in vivo e in vitro se resumen en el Cuadro 1. en donde: Q: A representa 2-indolizinilo, Q: B representa 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, Q' C representa 2-imidazo[1 , 2-a]pirimidinilo, Q. D representa 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)-ilo, y Q: E representa un grupo 6-imida[2, 1 -b]tiazolilo.

CUADRO 1 Es evidente a partir de los valores de ED50 de inhibición de la inhibición de ascenso inducido por APO mostrados en el Cuadro 1 que la mayoría de los compuestos inhiben el ascenso inducido por APO ya a una dosis oral baja (0.8-10 mg/kg), un resultado que apoya la actividad antipsicótica in vivo de los compuestos. El compuesto más activo No. 4510470 es diez veces la actividad oral según comparado con clozapina, pero varias otras moléculas, tales como los compuestos Nos. 4510408, 4510411 o 4510472, tienen valores ED50 menores que o iguales a aquellos de clozapina. Simultáneamente, el estereotipo inducido por apomorfina medida por la ocurrencia de aspiración en este caso se evitó solamente en dosis significativamente mayores por lo general por arriba de 30 mg/kg de los compuestos de acuerdo con la invención. Los resultados anteriores, incluyendo la relación de aspiración/ascenso, confirman que la selectividad límbica de los compuestos, in vivo, y esta selectividad es mejor que aquella de clozapina. Con base en la selectividad límbica, la acción de los compuestos es similar a aquella de los antipsicóticos atípicos, de esta manera, la ocurrencia de los síntomas extrapiramidales (EPS) no puede ser esperada o sólo en dosis más altas. El mecanismo de acción con base en los resultados de ensayos de unión de receptor mostrados en el Cuadro 1, provee un apoyo adicional a la naturaleza antipsicótica atípica de los compuestos de la . invención. De esta manera, su actividad de receptor de dopamina D-2 es menos marcada que el efecto del haloperidol antipsicótico típico (3 nM) e indica similitud en lugar de la clozapina antipsicótica atípica. Sin embargo, los compuestos de acuerdo con la invención son un poco más efectivos en este subtipo de receptor. Aún actividad de receptor a-adrenerg de tipo clozapina proporciona una evidencia adicional de sus aspectos atípicos. Los compuestos en general, así como sus representantes, tales como las moléculas No. 4510916 y 4510991, ejercen una actividad especialmente fuerte en los subtipos del receptor 5-HT1A. Este efecto es significativamente diferente de la actividad débil del receptor 5-HT1A de clozapina y similarmente, es diferente de la resistencia de actividad de otros antipsicóticos atípicos, los cuales han estado comercialmente disponible hasta ahora. Esta diferencia es más fuertemente expresada por la relación de D-2/5-HT1A. Por ejemplo, esta relación es de 0.2 para clozapina, mientras que es de 1.9 para el compuesto No. 4510470 y aún es de 6.9 para el compuesto No. 4510916. La actividad del receptor 5-HT1A indica también un componente de efecto ansiolítico de los compuestos. En resumen, los compuestos novedosos de la invención son antipsicóticos atípicos, los cuales son esencialmente más activos que la clozapina después de la administración oral. Similar a la clozapina, estos poseen un perfil de receptor de complejo, sin embargo, los subtipos de receptor y su resistencia a la actividad involucrada que participa en el mecanismo de acción de los compuestos, son diferentes de aquellos de clozapina. De esta manera, los compuestos de la invención están dotados de otro carácter y un nuevo grupo de perfil de complejo de mecanismo de acción. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser muy efectivos en el tratamiento de esquizofrenia aguda y crónica; paranoia y otros trastornos psicóticos, trastornos mentales orgánicos, tales como delirio, demencia, síndromes de retiro, adicciones, retraso mental, trastornos de tic; trastornos afectivos, tales como manía. trastornos bipolares, ciclotimia, distímia; trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de pánico, fobia, trastornos compulsivos por obesidad, síndrome de ansiedad generalizado, tal como compulsivo, paranoico, esquizoide, antisocial y cualquier otro trastorno relacionado con agitación psicomotora. Las dosis terapéuticas esperadas de los compuestos son de entre 0.01 y 50 mg/kg del peso del cuerpo, una vez o en subdosis repetidas diariamente, administradas .en forma oral, intraperitoneal o subcutáneamente. La preparación de los compuestos novedosos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se describe con detalle a continuación. Los derivados de éter haloalquílico de la fórmula (lll), preferiblemente el derivado de éter 2-cloroalquílico conocido de la literatura o preparado a través de métodos conocidos, se hacen reaccionar con la similitud conocida, (2-metoxifenil)piperazina o una sal del mismo, de preferencia con el diclorhidrato de (2- metoxifenil)piperazina comercialmente disponible en un solvente prótico orgánico, por ejemplo, en un alcohol o en cualquier solvente aprótico dipolar, orgánico, tal como cetona alifática; o acetonitrilo, dimetilformamida y similares, opcionalmente en presencia de una base y un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de sodio. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, por ejemplo carbonato de potasio. " carbonato de sodio; o bases orgánicas, por ejemplo, trietilamína. La reacción se realiza al punto de ebullición del solvente utilizado, durante un tiempo de reacción de 5 a 10 horas. Después de la evaporación de la mezcla de reacción conteniendo el compuesto de la fórmula (I), tratar el residuo seco con agua y extraer la mezcla obtenida con un solvente no miscible en agua, se obtiene el compuesto objetivo crudo de la fórmula (I), el cual puede ser purificado a través de recristalización si es necesario. Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser convertidos a sus sales de adición de ácido en una forma conocida per se. La formación de sal se logra en una forma conocida en un solvente orgánico inerte o mezcla de solvente, de tal manera que el compuesto de la fórmula (I) se disuelve en el solvente seleccionado y subsecuentemente, el ácido apropiado es agregado en porciones a la solución anterior hasta que la mezcla se vuelve fuertemente acida (valor de pH de aproximadamente 1). Alternativamente, la formación de sal puede realizarse agregando la solución de ácido en la cantidad calculada en los solventes seleccionados a la solución anterior. Después, la sal de adición de ácido precipitada es separada de la mezcla de reacción en una forma adecuada, por ejemplo, a través de filtración. El ingrediente activo de la fórmula (I) puede ser transformado a composiciones farmacéuticas mezclándolo con vehículos sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, comúnmente utilizados en la terapia para administración parenteral o enteral. Por ejemplo, el agua, gelatina, lactosa, almidón, pectina, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, aceites vegetales, tales como aceite de oliva o aceite de cacahuate, y similares, son vehículos útiles. El ingrediente activo puede ser formulado en la forma de composiciones farmacéuticas usuales, particularmente en forma sólida, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, supositorios y similares. La cantidad del vehículo sólido puede ser variada dentro amplios límites, de preferencia de entre aproximadamente 25 mg y 1 g. Estas composiciones opcionalmente pueden contener los auxiliares farmacéuticos comúnmente utilizados (aditivos), por ejemplo, conservadores, agentes de estabilización, humectantes, emulsificantes, o similares. La preparación de estas composiciones puede lograrse a través de métodos comunes, por ejemplo, a través de tamización, mezclado, granulación y después comprimir los componentes en el caso de composiciones sólidas. Las composiciones pueden ser expuestas a operaciones usuales adicionales, por ejemplo, esterilización. La invención se ilustrará con detalle a través de los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 1-(2--Vletoxifenil)-4-{2-r4-(2-indolizinil)fenoxi1etil>piperazina [Fórmula (I), Q = 2-indolizinilo, n = 2] Una mezcla conteniendo 2.72 g (10 mmoles) de cloruro de 2-[4- (2-indoliz¡n¡l)fenoxí]et¡lo, 2.74 g (12 mmoles) de diclorhidrato de (2- metoxífenil)píperazina. 2.54 g (24 mmoles) de carbonato de sodio, 0.3 g (2 mrnoles) de yoduro de sodio anhidro y 40 ml de metil isobutil cetona, se hirvió bajo reflujo durante 10 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se tituló concienzudamente con 20 ml de agua, después se extrajo con 80 ml de cloroformo. La fase orgánica se lavó dos veces con 15 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el agente de secado se filtró. El filtrado se agitó con 1 g de carbón y 0.5 g de óxido de aluminio durante 20 minutos, después se filtró y se evaporó a su volumen final bajo presión reducida. Después de agregar 40 ml de etanol al residuo, se evaporó a aproximadamente 15 ml bajo presión reducida. El material precipitado se filtró y se secó. El producto crudo, 2.9 g, se disolvió en 30 ml de cloroformo, después de .agregaron 30 ml de etanol, la solución obtenida se evaporó a aproximadamente 15 ml bajo presión reducida. Después de la filtración y el secado de la substancia precipitada, el compuesto del título se obtuvo en una producción de 2.61 g (61%), p.f.: 159-161°C.

EJEMPLO 2 1-(2-Metoxifen¡p-4-(3-r4-(2-indolizinil)fenoxppropil piperazina [Fórmula (I), Q = 2-¡ndolizinilo, n = 3] Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-[4-(2-indolizinil)fenoxi]propilo como el material de partida. en lugar de cloruro de 2-[-(2- indolizinil)fenoxi]et¡lo. El compuesto del título se fundió a 157-158°C.

EJEMPLO 3 1-(2-Metoxifenil)-4-(4-r4-(2-indolizin¡l)fenoxi1butil}p¡perazina [Fórmula (I), Q = 2-indolizinilo, n = 4], compuesto No. 4510613 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 4-]4-(2-indolizinil)fenoxi]butilo, como el material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 153-155°C.

EJEMPLO 4 1-(2-Metoxifenin-4-(2-r4-(2-¡midazo11.2 a1pirid¡n¡pfenoxi1etil>piperazina [Fórmula (I), Q = 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, n = 2], compuesto No. 4510408 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 2-[4-(2-imidazo[1 ,2-a]piridinil)fenoxi]etilo, como el material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indoliz¡nil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 151-153°C.

EJEMPLO 5 1-(2-Metoxifenil)-4-f3-r4-(2-imidazori.2- a1 iridinil)fenoxi1propil>piperazina [Fórmula (I). Q = 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, n = 3], compuesto No. 4510067 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-[4-(2-imidazo[1 ,2-a]piridinil)fenoxi]propilo, como el material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil) fenoxijetilo. El compuesto del título se fundió a 149-150°C.

EJEMPLO 6 1-(2-Metox¡fen¡l)-4-(4-r4-(2-imidazoM.2- al piridi nil) fe nox¡1butil)piperazina [Fórmula (I), Q = 2-imidazo[1 ,2-]piridinilo, n = 4], compuesto No. 4510915 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 4-[4-(2-¡midazo[1 ,2-a]piridinil)fenoxi]butilo, como el material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 144-145°C.

EJEMPLO 7 1-(2-Metoxifenil)-4-{2-r4-(2-imidazoM.2- alpirimidinil)fenoxi1etil>piperazina [Fórmula (I), Q = 2-imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, n = 2], compuesto No. 4510911 Se siguió el procedimiento descrito ene I Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 2-[4-(2-¡midazo[1 ,2-a]pirimidinil)fenoxi]etilo, como el material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 150-152°C.

EJEMPLO 8 1-(2-Metoxifenin-4-f3-r4-(2-im¡dazoM.2- al pirimidinil) fe noxilpropil>piperazina [Fórmula (I), Q = 2-imidazo[1 , 2-a]piri midi ni lo, n = 3], compuesto No. 4510924. Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-[4-(2-imidazo[1 ,2-a]pirimidinil)fenoxi] propilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 156-158°C.

EJEMPLO 9 1-(2-Metoxifen¡n-4-{4-r4-(2-imidazoM,2- alpirimidinil)fenox¡1butil>piperazina [Fórmula (1), Q = 2-imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, n = 4], compuesto No. 4510645 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 4-[4-(2-imidazo[1 ,2-a]p?r?mid?nil)fenoxi] butilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2- indolizín?l)fenoxí]et?lo El compuesto del título se fundió a 151-153°C.

EJEMPLO 10 1-(2-Metoxifenil)-4-f2-r4-r6-(2.3-di idroimidazor2.1 b1tiazonillfenoxiletil>piperazina [Fórmula (I), Q = 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b)tiazol)ilo, n = 2] Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 2-{4-[6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol]il]fenoxi}etilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indoiizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 145-147°C.

EJEMPLO 11 1-(2-Metoxifenin-4-{3-r4-r6-(2,3-d¡hidroim¡dazor2,1 b1tiazol)il]fenoxilpropil>piperazina [Fórmula (I), Q = 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)ilo, n = 3], compuesto No. 4510473 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-{4-[6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol-il]fenoxi} propilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etílo. El compuesto del título se fundió a 142-144°C.

EJEMPLO 12 1-(2-Metoxifenil)-4-f4-r4-r6-(2.3-dihidroimidazor2.1-b1tiazol- ¡nfenoxi1butil>piperazina [Fórmula (I), Q = 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]ti azol )-i lo , n =4], compuesto No. 4510991 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 4-{4-[6-(2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol)-il]fenoxi}butilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 139-140°C.

EJEMPLO 13 1 -( 2-M etox ifeni I )-4-f2-r4-rß-( ¡mid azo T2.1 b1tiazolillfenox¡1etil>piperazina [Fórmula (I), Q = 6-imidazo[2, 1 -b]tiazolil, n = 2], Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 2-{4-[6-imidazo[2, 1 -b]tiazolil]fenoxi}etilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2- ¡ndolizin¡l)fenoxi]etílo. El compuesto del título se fundió a 158-161°C.

EJEMPLO 14 1-(2-Metox¡fenil)-4-(3-r4-r6-¡midazor2-1 b1tiazolil)fenoxi1propil>p¡perazina [Fórmula (I), Q = 6-¡midazo[2, 1 -bjtiazolil, n = 3], compuesto No. 4510472 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 3-{4-(6-imidazo[2, 1 -b]tiazolil]fenoxi}propilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etilo. El compuesto del título se fundió a 130-132°C.

EJEMPLO 15 1-(2-Metoxifenil)-4-{4-r4-r6-¡midazor2,1 bltiazolil)fenox¡lbutil>piperazina [Fórmula (I), Q = 6-¡midazi[2, 1 -b]tiazolilo, n = 4] Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que se utilizó cloruro de 4-[4-[6-imidazo[2, 1 -b]tiazolil]fenoxi}butilo, como material de partida, en lugar de cloruro de 2-[4-(2-indolizinil)fenox¡]etilo. El compuesto del título se fundió a 128-130°C.

EJEMPLO 16 Diclorhidrato de 1-2(metoxifenil)-4-{2-f4-(2-indolizinil)fenox¡1 etiljpiperazirta [Fórmula (I), Q = 2-indolizinil, n = 2], compuesto No. 4510407 Después de disolver 21.5 g (0.05 moles) de 1 -(2-metoxifenil)4-{2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etil piperazina (preparada como se describió en el Ejemplo 1) en 50 ml de cloroformo, se añadieron 50 ml de etanol a la solución, después la mezcla de reacción se acidificó a un pH de 1 agregando de 20 a 30% de ácido clorhídrico etanólico. El precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó para producir 24.5 g (98%) del compuesto del título, p.f. 220-222°C.

EJEMPLO 17 Diclorhidrato de 1 -(2-metoxifenM)-4-| 3-r4-T2- indolizinil)fenox¡1propil piperazina [Fórmula (I), Q = 2-indolizinilo, n = 3], compuesto No. 4510423 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-(2-metoxifen?l)-4-{3-[4-(2-indolizinil)fenoxi]propil}piperazina, como la substancia de partida, en lugar de 1 -(2-metoxifenil)-4-{2-[4- (2-indol?zinil)fenoxi]etil}p¡perazina. El compuesto del título se fundió a 239-241°C EJEMPLO 18 Triclorhidrato de 1-(2-metoxifenil)-4-(-4-f4-r6-imidazor2,1 bltiazolillfenoxilbutillpi erazina [Fórmula (I), Q = 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)-ilo, n = 2], compuesto No. 4510471 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-(2-metoxifenil)-4-{2-[4-(6-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol)-il]fenoxi}etil}piperazina, como la substancia de partida, en lugar de 1-(2-metoxifenil)-4-{2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etil}piperazina. El compuesto del título se fundió a 214-216°C.

EJEMPLO 19 Triclorhidrato de 1-(2-metoxifenil)-4-{2-r4-f6-imidazof2,1 - bltiazolipfenoxiletiPpiperazina [Fórmula (I), Q = 6-imidazo[2,1 -b]tiazolilo, n = 2], compuesto No. 4510470 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-(2-metoxifenil)-4-{2-[4-(6-imidazol[2,1-b]tiazolil]fenoxi}etil} piperazina, como material de partida, en lugar de 1 -(2-metoxifenil)-4- {2-[4-(2-indolizin?l)fenoxi]etil}piperazina. El compuesto del título se fundió a 254-256°C EJEMPLO 20 Triclorhidrato de 1 -(2-metoxifen¡l)4-{4-f4-r6-¡midazor2.1 bltiazolill fe noxil butil} piperazina [Fórmula (I), Q = 6-imidazo[2, 1 -b]tiazolilo, n = 4], compuesto No. 4510916 Se siguió el procedimiento del Ejemplo 16, excepto que se utilizó 1-(2-metoxifenil)-4-{4-[4-(6-imidazol[2,1-b]tiazolil]fenoxi}butil} piperazina, como material de partida, en lugar de 1-(2-metoxifenil)-4-{2-[4-(2-indolizinil)fenoxi]etil}piperazina. El compuesto del título se fundió a 227-229°C.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos heterocíclicos fusionados novedosos con un átomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-¡midazo[1 , 2-a] pirid i nilo , 2-amidazo[1 ,2-a]pírímidinilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)-i!o o 6-imidazo[2, 1 -b]tiazolilo; y n es un entero de 2 a 4, así como sus sales terapéuticamente aceptables.

2.- Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1. en donde Q representa un grupo 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo o 6-imidazo[2, 1 -bjtiazoli lo; y n es como se definió en la reivindicación 1, así como sus sales terapéuticamente aceptables.

3.- Composiciones farmacéuticas que comprenden como Ingrediente activo, un compuesto de la fórmula (I): - - - - (I) en donde: Q representa un grupo 2-¡ndolizinilo, 2-imidazo[1 , 2-a] piridinilo, 2-amidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)-ilo o 6-¡midazo[2, 1 -b]tiazolilo; y n es un entero de 2 a 4, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un vehículo y/u otros aditivos comúnmente utilizados en la industria farmacéutica.

4.- Un procedimiento para la preparación de los compuestos heterocíclicos fusionados novedosos con un átomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-amidazo[1,2-a]pirimidinilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol)-ilo o 6-imidazo[2,1-b]tiazolilo; y n es un entero de 2 a 4, así como sus sales terapéuticamente aceptables, el cual comprende hacer reacciones un derivado de éter haloalquílico de la fórmula (II): (ID en donde Q y n son como se definieron anteriormente, y X representa halógeno con (2-metoxifenil)piperazina de la fórmula (lll): (III) o una sal del mismo en un solvente orgánico; y si se desea, convertir un compuesto de la fórmula (I) a su sal terapéuticamente aceptable.

5.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (lll) en presencia de una base y yoduro de metal alcalino.

6.- Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende mezclar como ingrediente activo un compuesto heterocíclico fusionado novedoso con un átomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-imidazo[1 , 2-a ] pi rid i n i I o , 2-amidazo[1 ,2-a]pirimid inilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol)-ilo o 6-¡midazo[2, 1 -b]ti azol ilo; y n es un entero de 2 a 4, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo con un vehículo y/u otros aditivos comúnmente utilizados en la industria farmacéutica, y convertir la mezcla a una composición farmacéutica.

7.- Un método para el tratamiento de esquizofrenia. trastornos mentales orgánicos, trastornos afectivos, ansiedad y trastornos de personalidad, el cual comprende administrar a un paciente que va a ser tratado una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto heterocíclico fusionado novedoso con un átomo de nitrógeno de unión de anillo de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-¡midazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-amidazo[1,2-a]pirimidin¡lo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol)-ilo o 6-imidazo[2, 1 -b]tiazolílo; y n es un entero de 2 a 4, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo o en la forma de una composición farmacéutica.

8.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-amidazo[1,2-a]pirimidinilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol)-ilo o 6-imidazo[2, 1 -b]tiazolilo; y n es un entero de 2 a 4, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos mentales orgánicos, trastornos afectivos, ansiedad y trastornos de personalidad.

9.- El uso de un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: Q representa un grupo 2-indolizinilo, 2-imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2-amidazo[1 , 2-a]pirim idi nilo, 6-(2,3-dihidroimidazo[2, 1 -b]tiazol)-?lo o 6-¡midazo[2,1-b]tíazolílo. y n es un entero de 2 a 4, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos mentales orgánicos, trastornos afectivos, ansiedad y trastornos de personalidad.