MXPA99003616A - Preparaciones farmaceuticas comprendidas de sales de acido hialuronico con anestesicos locales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Se describen preparaciones farmacéuticas comprendidas de sales deácido hialurónico con un anestésico básico que contiene grupos alifáticos y/o amino, particularmente sales con bencidamina o bupivacaína.

Description

PREPARACIONES FARMACÉUTICAS COMPRENDIDAS DE SALES DE ACIDO HIALDRONICO CON ANESTÉSICOS LOCALES Campo Je ls Invención La presente invención se relaciona con el uso de nuevas preparaciones farmacéuticas en el campo de los anestésicos locales y, más precisamente, con preparaciones que consisten en sal estequiométricamente neutra de un ácido hialurónico con un anestésico básico con acción local que contiene grupos amino alifáticos y/o aromáticos con una alícuota de los grupos carboxi del ácido hialurónico posiblemente salificados con un metal alcalino o alcalinotérreo. La invención también se refiere a algunas nuevas composiciones del tipo antes mencionado las cuales, gracias a sus propiedades farmacéuticas específicas como se describe más adelante en la presente, son convenientes para su uso como infiltraciones e inyecciones asi como para uso superficial. campo de la invención La Patente Europea número 0197718 Bl otorgada el 15 de diciembre de 1993 describe el uso ventajoso del ácido hialurónico y de las fracciones moleculares del mismo como vehículos para sustancias medicinales para uso tópico y demuestra que las asociaciones del ácido hialurónico con fármacos conocidos fen varios campos de la medicina dan mejores efectos que los mismos fármacos administrados solos. Esa patente hace énfasis sobre todo un grado mayor de biodisponibilidad que el obtenido con las formulaciones farmacéuticas usadas en el pasado, y esta ventaja se ilustra especialmente en el campo oftálmico, en donde hay una marcada compatibilidad con el epitelio córneo, con una tolerabilidad excelente posterior sin efectos de sensibilización, con la formación de películas homogéneas y estables las cualee son perfectamente transparentes, tienen propiedades adhesivas excelentes y garantizan la biodisponibilidad prolongada del fármaco. La Patente anterior discute la importancia de la biodisponibilidad perfeccionada en el campo veterinario con respecto a la administración de quimioterapia. La Patente también enlista efectos mióticos, anti-inflamatorios, de cicatrización de heridas y efectos antimicrobianos para el uso oftálmico en los campos tanto de la medicina veterinaria como humana . Descripción detallada de la invención Se ha descubierto ahora que el uso de anestésicos locales, y más precisamente anestésicos orgánicos básicos que contienen grupos amino, si se usan en forma de sales estequiométricamente neutras con ácido hialurónico, o sales estequiométricamente neutras de ácido hialurónico con tales anestésicos, que resultan de la salificación parcial del ácido hialurónico con las sustancias aminicas y de la salificación de los grupos carboxi restantes del ácido con bases inorgánicas que se derivan de metales alcalinos o alcalinotérreos, no solamente ofrece las ventajas de biodisponibilidad aumentada y excelente tolerabilidad, sino también induce un aumento excepcional en el efecto anestésico. Este resultado es de gran importancia en el campo oftalinológico pero se puede usar también en otros campos. Constituye un efecto técnico especifico sobre y por encima de los beneficios reportados en la patente antes mencionada. En el contexto de la presente invención, el término "ácido hialurónico" indica un ácido hialurónico purificado tal como los que hay en el mercado o se describen en la literatura o en patentes tales como los obtenidos mediante la extracción de fuentes animales o de fermentación, o de origen biotecnológico, o fracciones moleculares de ácidos hialurónicos, igualmente purificados, tales como los descritos en la Patente Europea número 0138572 (que describe productos comerciales conocidos como Hyalastine y Hyalectin) o ácidos hialurónicos con pesos moleculares mayores tales como la fracción conocida como Hyaloftil, descrita en EP 0535200 Al, u otros productos disponibles en el mercado. Además del ácido hialurónico descrito anteriormente, también se pueden usar sus esteres parciales obtenidos de acuerdo con el procedimiento descrito en EP 0216 53 Bl.

Los anestésicos locales para uso en la preparación de sales con ácido hialurónico de acuerdo con la presente invención son esencialmente los reportados en la literatura y/o encontrados en el mercado o usados para propósitos clínicos y los cuales contienen grupos amino alifáticos y/o aromáticos (con entre 12 y 30 átomos de carbono) los cuales se pueden salificar con un ácido. Aunque se conocen las sales de ácido hialurónico con lidocaina, dibucaina, y benzocalna, como se describen en la Patente Europea número 0197718 Bl antes mencionada, las sales del ácido hialurónico con los siguientes anestésicos locales tipo aminico que se van a uear de acuerdo con la invención son nuevos y constituyen un objeto particular de la invención: tetracaína, amilocalna, bucricaina, bupivasaína, sulfato de butacaína, butanilicaina, butoxicaina, carticaina, cloroprocaína, clibucaína, cloromecaina, ciclometicaína, clorhidrato de dimetisoquina, diperodón, diclocaína, etil p-piperidina, benzoato de acetilamina, etidocaína, hexilocaína, fenacaína, fomocaína, hidroxiprocaína, hidroxitetracaina, cetocaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaina, piperocaina, piridocaína, pirrocaína, pramoxina, prilocaina, procaína, propanocaína, propipocaína, propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, trimecaina, vadocaína y, especialmente bencidamina, un fármaco caracterizado por propiedades anti-infla atorias y anestésicas locales. Las sales del ácido hialurónico con un efecto anestésico fuerte de acuerdo con la presente invención son casi todas las sales estequiométricamente neutras con las bases amínicas antes mencionadas, esto es, las sales totales del polisacárido con bases amínicas. En las sales parciales del polisacárido con las bases amínicas, el grado de salificación puede variar dentro de un rango amplio, por ejemplo entre el 10 por ciento y el 90 por ciento, preferiblemente entre el 20 por ciento y el 80 por ciento, y especialmente entre el 50 por ciento y el 75 por ciento, con los grupos carboxi restantes del polisacárido salificados con uno de los iones antes mencionado de un metal alcalino o alcalinotérreo. Un objeto preferido de esta invención se representa por las sales totales y parciales, como se describe anteriormente, de bencidamina con un ácido hialurónico. Se ha observado que las eales de esta clase no solamente presentan un efecto anestésico mucho más pronunciado y que dura más que la bencidamina o el clorhidrato de la misma sino también aumentan el efecto anti-inflamatorio y, sorprendentemente reducen la acción irritante, ampliando de esta manera el hueco entre las concentraciones o dosis activas y las irritantes. Sin duda, se sabe que, como un agente anestéeico o anti-inflamatorio, la bensidamina presenta algunas desventajas, tales como la brevedad de su acción tópica, ya que el fármaco rápidamente pasa del sitio de aplicación hacia el sistema, y el brote de una acción irritante, lo cual ocurre a dosis no muy lejanas de las requeridas para los efectos deseados. Se ha encontrado además de acuerdo con la invención que la actividad de las sales del ácido hialurónico con los anestésicos puede variar dependiendo del peso molecular del ácido hialurónico. Para uno de los anestésicos preferidos, la bencidamina, ee ha encontrado que el producto tiene las características con mayores mejoras cuando se salifica con una fracción de peso molecular bajo del ácido hialurónico. Para otro anestésico preferido, la bupivacaína, se ha encontrado que el producto tiene las características con mayores mejoras cuando se salifica con una fracción de peso molecular alto del ácido hialurónico. También se ha encontrado que de los metales alcalinos y alcalinotérreos, las sales de sodio son las salee monovalentes preferidas, y las sales de calcio son lae sales bivalentes preferidas. Se sigue que las nuevas sales de bencidamina de la presente invención, además de su aplicación ventajosa en oftalmología, como las otras bases anestésicas mencionadas previamente, han demostrado ser nuevos fármacos con un amplio -campo de aplicación, por ejemplo en procesos inflamatorios en la boca o conductos de aire tales como estomatitis de distintos orígenes, tonsilitis o traqueitis, en mucositis causadas por radioterapia o quimioterapia, por entubamiento quirúrgico o de diagnóstico, tal como broncoscopía, en desórdenes dentales y gingivales en general, incluyendo problema de dientes en bebés, en rinitis, en procesos inflamatorios que afectan el canal auditivo, en conjuntivitis de distinto origen, en condiciones proctológicas, en procesos traumáticoe y degenerativos inflamatorios en las articulaciones, en vulvovaginitis y uretritis de variae clases, incluyendo las causadas por radioterapia y quimioterapia, operaciones quirúrgicas, maniobras de diagnóstico, parto y, en general, cualquier desorden inflamatorio de cualquier clase. El efecto técnico de las nuevas sales de ácido hialurónico de acuerdo con la presente invención se pueden demostrar mediante los siguientes resultados experimentales en relación con su mayor acción anestéeica en comparación con la del componente anestésico usado solo (Tablas 1-6) , en inflamación seca del ojo en conejo. También las sales de bencidamina muestran una reducción en la acción irritante de la sustancia (Tabla 7) . PRUEBAS BIOLÓGICAS A. VALORACIÓN DEL EFECTO ANESTÉSICO EN LA CORNEA DE CONEJO DE LAS SALES DE ACIDO HIALURÓNICO CON ANESTÉSICOS LOCALES MÉTODOS Anestesia córnea La aneeteeia córnea se valoró mediante el método Camougis y Tankman (Camougis y colaboradores (1971) , "Methods in Pharmacology" , Vol. 1, A. Schwartz Ed. , Appleton-Century- Crofts, New York, p. 1) midiendo el reflejo de parpadeo en el conejo. Se instilaron 50 mililitros de eolución en el saco conjuntivo. El reflejo de parpadeo, probado con una cerda de pincel, se midió antes de la instilación y después cada de 5 a 10 minutos hasta una hora después del tratamiento. En cada momento de la prueba se expresó el grado de anesteeia por medio de una calificación de hasta 10 dada por el número de estimulaciones antes de que se obtuviera el reflejo del parpadeo de ojo. El efecto anestésico global para cada compuesto se cuantifico por el área bajo la curva (ABC) del grado de anestesia en el tiempo. RESULTADOS Como se indica en los resultados en la Tabla 1, las sales de hialuronato de lidocaína, bupivacaína y bencidamina presentan mayor actividad local que sus sales de clorhidrato respectivas. Como se puede observar el efecto de aumentar la acción de los anestésicos varía de acuerdo con el ion alcalino o alcalinotérreo; la presencia de calcio, a diferencia del sodio, selectivamente favorece la lidocaina en vez de la bupivacaína o bencidamina. Tabla 1: Efecto anestésico en el ojo de conejo mediante el hialuronato de lidocaina, bupivacaina, bencidamina (FID 60.20XX) y sus respectivas sales de clorhidrato.

Compuesto* Dosis§ Anestesia (ABC) $ (concentracion) HCl de lidocaína 1% 100 FID 60.2070 (100% 1% 167 lidocaina) FID 60.2071 (50% 1% lidocaína-50% Na) FID 60.2072 (50% 1% 222 lidocaína-50% Ca) FID 60.2088 (50% 1% 200 lidocaina - 50%K) HCl de bupivasaina 0.125% 100 FID 60.2082 (100% 0.125% 166 bupivacaína) FID 60.2083 (50% 0.125% 205 bupivacaína-50%Na) FID 60.2084 (50% 0.125% bupivacaína-50%Ca) HCl de bencidamina 0.125% 100 FID 60.2096 (50% 0.125% 153 bencidamina -50% Na) FID 60.2097 (50% 0.125% 110 bencidamina-50% Ca) * Para las sales de hialuronato, ee muestra el porcentaje del principio activo y el del ion alcalino o alcalinotérreo; § las dosis se refieren en todos los casos al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestésico se calculan tomando el valor de referencia del principio activo como 100. Se ha demostrado que la selectividad del ion también depende del peso molecular del ácido hialurónico usado. Como se puede ver de la Tabla 2, la selectividad de ion solamente existe en ácido hialurónico de bajo peso molecular, específicamente un rango de peso molecular de 50-350 kDa (derivados FID 6020XX) , y no en ácido hialurónico de alto peso molecular, de rango de peso molecular de 500-730 KDa y 750-1200 (derivados FID 61.20XX y FID 62.20XX, respectivamente). Tabla 2: Efecto anestésico en el ojo de conejo mediante las salee de hialuronato de bupivacaína, de acuerdo con el peso molecular del ácido hialurónico del contra-ion alcalino o alcalinotérreo.

Compuesto* Dosis§ Anestesia (ABC) $ (concentración) FID 60.2082 (100% 0.125% 100 bupivacaina) FID 60 2083 (50% 0.125% bupivacaína-50% Na) FID 60.2084 (50% 0.125% 84 bupivacaína-50% Ca) FID 61.2082 (100% 0.125% 100 bupivacaina) FID 61.2083 (50% 0.125% bupivacaina-50%Na) FID 61.2084 (50% 0.125% bupivacaina-50%Ca) FID 62.2082 (100% 0.125% 100 bupivacaína) FID 62.2083 (100% 0.125% 116 bupivacaina-50%Na) FID 62.2084 (50% 0.125% 110 bupivacaína-50%Ca) * Para lae sales de hialuronato se muestra el porcentaje dß principio activo y el del ion alcalino o alcalinotérreo; § las dosie ee refieren en todoe los casos al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestéeico se calculan tomando el valor de referencia del producto como 100.

Más aún como puede verse de la Tabla 3 , el grado de actividad depende del peso molecular del ácido hialurónico usado. Tabla 3: Efecto anestésico en el ojo de conejo mediante las sales de hialuronato de bupivacaína de acuerdo con el peso molecular del ácido hialurónico.

Compuesto* Dosiei Anestesia (ABC)$ (concentración) HCl de bupivacaina 0.125% 100 FID 60 2083 (50% 0.125% 123 bupivacaína-50% Ca) FID 61.2083 (50% 0.125% 169 bupivacaína-50%Na) FID 62.2083 (50% 0.125% 168 bupivacaína-50%Na) HCl de bupivacaína 0.125% 100 FID 60.2084 (50% 0.125% 102 bupivacaina-50%Ca) FID 61.208 (50% 0.125% 180 bupivacaína-50%Ca) FID 62.2084 (50% 0.125% 205 bupivacaína-50%Ca) * Para las sales de hialuronato se muestra el porcentaje del principio activo y el del ion alcalino o alcalinotérreo ; § las doeie ee refieren en todoe los casos al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestésico se calculan tomando el valor de referencia del producto como 100. Entre las salee alcalinae monovalentes, los derivados más activos se obtienen mediante la salificación con sodio, como puede verse en la Tabla 4 , en donde se reportan los derivados de lidocaína con ácido hialurónico que tienen un rango de peso molecular entre 50 y 350 kDa. Tabla 4: Efecto anestéeico en el ojo de conejo mediante las sales de hialuronato de lidocaina y sus sales alcalinas.

Compuesto* Dosisg Anestesia (ABC) $ (concentración) HCl de lidocaína 0.125% 100 FID 60.2087 (50% 0.125% 197 lidocaina- 50% Li) FID 61.2083 (50% 0.125% 244 lidocaina-50%Na) FID 62.2083 (50% 0.125% 173 lidocaína-50%K) * Para las sales de hialuronato se muestra el porcentaje del principio activo y el del ion alcalino; § las dosie ee refieren en todos los casos al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestéeico ee calculan tomando el valor de referencia del producto como 100.

El grado de salificación influye en la actividad biológica de los derivados, como puede verse en la Tabla 5, en donde se reportan salee parcialee con bupivacaina y eodio del ácido hialurónico que tienen un rango de peso molecular entre 500 y 730 kDa en comparación con el clorhidrato y la sal total; y en la Tabla 6, en donde se reportan las sales parciales con bencidamina y eodio del ácido hialurónico que tienen un rango de peeo molecular entre 50 y 350 KDa en comparación con el clorhidrato. Tabla 5: Efecto anestésico en el ojo de conejo mediante las sales de hialuronato de bupivacaína de acuerdo con el grado de salificación.

Compuesto* Dosis§ A Annee:stesia (ABC) $ (concentración) HCl de bupivacaina 0.125% 100 FID 61.2110 (25% 0.125% 171 bupivacaina-75%Na) FID 61.2083 (50% 0.125% 169 bupivacaína-50%Na) FID 61.2109 (75% 0.125% 221 bupivacaina-25%Na) FID 61.2082 (100% 0.125% 314 bupivacaína) * Para las sales de hialuronato se mueetra el porcentaje del principio activo y el del ion alcalino; § las dosie ee refieren en todos los casoe al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestésico se calculan tomando el valor de referencia del producto como 100.

Tabla 6: Efecto anestésico en el ojo de conejo mediante las sales de hialuronato de bencidamina de acuerdo con el grado de salificación.

Compuesto* Dosie§ Aneetesia (ABC) $ (concentracion) HCl de bencidamina 0.125% 100 FID 60.2102 (10% 0.125% 143 bencidamina-90%Na) FID 60.2101 (25% 0.125% bencidamina-75%Na) FID 60.2096 (50% 0.125% bencidamina-50%Na) FID 60.2108 (75% 0.125% 197 bencidamina-25%Na) FID 60.2107 (90% 0.125% bencidamina-10% Na) * Para las sales de hialuronato se mueetra el porcentaje del principio activo y el del ion alcalino; § las dosis se refieren en todos los casoe al principio activo como sal de clorhidrato; $ las mediciones ABC del efecto anestésico se calculan tomando el valor de referencia del producto como 100.

B. VALORACIÓN DE LA REDUCCIÓN DEL EFECTO IRRITANTE DE LAS SALES DE BENCIDAMINA EN LA PATA DE RATA MÉTODOS Irritación 0.1 mililitro de cada una de las soluciones de prueba (1%, peso/volumen en sal de clorhidrato) se inyectó en la pata trasera de la rata. Se midió el volumen de la pata mediante un pletismómetro antee de la inyección y luego 30-60-120-240-480 minutoe después. Se midieron el edema y el efecto irritante consecuente con base en el aumento en el volumen de la pata.

El efecto irritante se expresa como la suma del aumento en volumen a los distintos tiempos de medición. RESULTADOS La sal de hialuronato demostró ser menos irritante que la sal de clorhidrato, como se indica por su menor efecto de formación de edema (Tabla 7) . Tabla 7 : Efecto irritante del HCl de bencidamina y FID 60.2108 en pata de rata.

Compuesto No. Edema Volumen acumulativo medio (ml) HCl de bencidamina mg 20 529 FID 60.2108 1 mg 20 389 (75% bencidamina 25% Na) En el caso de FID 60.2108, se indican el porcentaje de principio activo y el del ion sodio. Todas las dosie ee refieren al principio activo como una eal de clorhidrato. MÉTODOS DE PREPARACIÓN Loe tipoe de ácido hialurónico y aneetésicos básicos que se van a usar como productos iniciales se conocen ya y se pueden preparar mediante los procesos conocidos, como se describe más adelante en la presente. La invención se puede ilustrar mediante loe siguientes ejemplos: Ej emplo 1 La sal de sodio de ácido hialurónico (peso molecular 50-350 kDa) se solubiliza en agua a una concentración de 16 mg/ml. Se llena una columna con resina acida Bio-Rad AG50W-X8, tratada previamente con HCl ÍN, usando una columna de vidrio ajustada con una chaqueta adentro en la cual hay un flujo de fluido a 4°C; 5 mililitros de resina en forma acida se carga en la columna y se lava con agua hasta un pH neutro. En este punto la solución de eal de sodio de ácido hialurónico se pasa a través de la resina, y la solución resultante se recolecta en un contenedor con un termostato fijo en 4SC. El flujo en la columna se regula mediante una bomba peristáltica ajustada a la salida de la columna. En cuanto la eolución ha pasado a través de la columna, la resina se lava con agua para minimizar cualquier pérdida de producto, y loe productoe de estos lavados se añaden a la solución de ácido hialurónico, obteniendo así una solución final con una concentración de 11.8 mg/ml, expresada como ácido hialurónico. Ejemplo 2 La sal de sodio de ácido hialurónico (peso molecular 500-730 kDa) se solubiliza en agua a una concentración de 5.0 mg/ml. Una columna ee llena con resina acida Bio-Rad AG50 -X8, tratada previamente con HCl ÍN, usando una columna de vidrio ajustada con una chaqueta, adentro de la cual el fluido fluye a una temperatura de 4°C; 5 mililitros de resina en forma acida se carga en la columna y se lava con agua haeta que ee alcanza un pH neutro. En este punto la solución de sal de sodio de ácido hialurónico se pasa a través de la resina, recolectando la solución resultante en un contenedor a 4"C. El fluido en la columna se regula mediante una bomba peristáltica ajustada en la salida de la columna. En cuanto la solución ha pasado a través de la columna, la resina se lava con agua para minimizar cualquier pérdida de producto, y el producto de estos lavados se añade a la solución de ácido hialurónico, obteniendo así una solución final con una concentración de 3.78 mg/ml, expresada como ácido hialurónico. Ejemplo 3 La sal de sodio de ácido hialurónico (peso molecular 750-1200 kDa) se solubiliza en agua a una concentración de 3.0 mg/ml. Una columna se llena con resina acida Bio-Rad AG50W-X8 tratada previamente con HCl ÍN, usando una columna de vidrio ajustada con una chaqueta a través de la cual el fluido fluye a una temperatura de 4«C; 5 mililitros de resina en forma acida se carga en la columna y se lava con agua a un pH neutro. En este punto, la sal de sodio de ácido hialurónico se pasa a través de la resina, recolectando la eolución resultante en un contenedor con un termostato fijo en 4'C. El flujo a través de la columna se regula mediante una bomba peristáltica ajustada sobre la salida de la columna. En cuanto la solución ha pasado a través de la columna, la resina se lava con agua para minimizar cualquier pérdida del producto, luego se añade el producto de los lavados a la solución de ácido hialurónico, obteniendo asi una solución final con una concentración de 2.36 mg/ml, expresada como ácido hialurónico. Ejemplo 4 80 mililitros de una eolución acuosa de ácido hialurónico, preparada como se describe en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo en 4°C. 0.77 gramos de base de bencidamina se diluye con 10 mililitros de terbutanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco el cual desaparece dentro de unas cuantas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alicuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico. La reacción de salificación se considera completa cuando no hay más precipitado suspendido en la eolución. En este punto la solución se filtra en un filtro Gooch 4, se subdivide en botellas de vidrio amarillas y se liofiliza. La sal estequiométricamente neutra del ácido hialurónico con bencidamina se obtiene de este modo. La bencidamina para uearse como producto inicial se puede preparar como sigue: 3.0 gramos de clorhidrato de bencidamina se solubilizan en agua a una concentración de 50 mg/ml. Una cantidad equimolar de NaOH ÍN ee añade, máe 5 por ciento de exceso, para dar una solución acuosa con un pH de entre 10 y 11. En estas condiciones la base de bencidamina se libera y se separa del agua como un aceite. Se divide con éter etílico (dos particiones de 50 mililitros) para extraer la base por completo. Las fases de éter se acumulan deshidratadas con sulfato de sodio anhidro, luego se evaporan hasta secarse y el residuo aceitoso se seca al vacio. El producto asi obtenido se prueba para determinar su pureza sobre cromatografía de capa delgada (CCD) (eluyente: acetato de etilo/metanol 70:30; Rf = 0.14) .

Ejemplo 5 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo en 4aC. 0.58 gramos de base de bencidamina diluida con 10 mililitros de butanol terciario y la solución ee añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco el cual desaparece a las pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alícuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico. Pocas horas después, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden 0.62 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. La sal neutra, se salifica parcialmente (75%) con bencidamina y se salifica parcialmente (25%) con sodio. La bencidamina que se va a usar como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ej emplo . Ejemplo 6 80 mililitros de una solución acuoea de ácido hialurónico, preparada como se describe en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4"C. 0.39 gramos de base de bencidamina se diluye con 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota en la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco el cual desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bensidamina se lava con dos alícuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando no hay más precipitado suspendido presente en la solución, se añaden lentamente 1.25 mililitros de NaOH ÍN y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bencidamina y parcialmente salificada (50%) con sodio. La bencidamina usada como producto de inicio se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 7 80 mililitros de una solución acuoea de ácido hialurónico, preparada como se describe en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, ee coloca en un matraz de 100 mililitroe. La solución ee agita en un baño con termoetato fijo a 4SC. 0.39 gramos de base de bencidamina se diluye con 10 mililitros de butanol terciario y la solución ee añade lentamente gota a gota en la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco el cual desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alícuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico- Algunas horas después, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 92.6 miligramos de Ca(OH)2 y la mezcla se agita durante algunas horas. La reacción de salificación se considera completa cuando no hay más precipitado en la solución. En este momento la solución se filtra a travée de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la eal neutra, parcialmente ealificada (50%) con bencidamina y parcialmente salificada (50%) con calcio. La bencidamina usada como producto de inicio se puede preparar como se deecribe en el Ejemplo 4. Ejemplo 8 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.39 gramos de base de bencidamina ee diluye con 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco el cual desaparece después de algunae horae. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alícuotas de 10 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la eolución de ácido hialurónico. Algunae horae después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución de ácido hialurónico, se añaden 1.25 mililitros de NaOH ÍN y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bencidamina y parcialmente ealificada (50%) con sodio. La bencidamina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 9 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialuróniso, preparada como se describe en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño con termostato fijo a 4»C. 0.39 gramos de base de bencidamina se diluye con 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota en la solución de ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco el cual desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alicuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entoncee a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 92.6 miligramos de Ca(OH)2 y la mezcla se agita durante algunas horas. La reacción de salificación se considera completa cuando no hay más precipitado en la solución. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4 , se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bencidamina y parcialmente salificada (50%) con calcio. La bencidamina usada como producto de inicio se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 10 400 mililitroe de una eolución acuosa de ácido hialurónico, preparada co o en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4SC. 0.39 gramos de base de bencidamina ee diluye con 10 mililitroe de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco el cual desaparece después de algunas horae. El contenedor ueado para peear la bencidamina ee lava con dos alicuotae de 10 mililitroe de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución de ácido hialurónico, se añaden 1.25 mililitros de NaOH ÍN y la mezcla ee agita durante otros 30 minutoe. En este momento la eolución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bencidamina y parcialmente salificada (50%) con sodio. La bencidamina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 11 400 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como se describe en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño con termostato fijo a 4»C. 0.39 gramos de base de bencidamina se diluye con 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota en la solución de ácido hialurónico. Se forma un precipitado blanco el cual desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alicuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden entonces a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando no hay más precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 92.6 miligramos de Ca(OH)2 y la mezcla se agita durante algunas horas. La reacción de salificación se considera completa cuando no hay más precipitado en la solución. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, ee subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente ealificada (50%) con bencidamina y parcialmente ealificada (50%) con calcio. La bencidamina usada como producto de inicio ee puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 12 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo l, a una concentración de 11.8 mg/ml, ee coloca en un matraz de 100 mililitroe. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4°C. 0.72 gramos de bupivacaína base se añade en forma sólida a la solución y ee agita durante varias horas. La reacción de ealificación ee coneidera completa cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución. En este momento la solución se filtra a través de un filtro Gooch G , se eubdivide en botellae de vidrio amarillo y ee liofiliza. De eeta manera ee obtiene la sal estequiométricamente neutra del ácido hialurónico con bupivacaína.

La bupivacaína usada como producto inicial se puede preparar como eigue: 3.0 gramos de clorhidrato de bupivacaína ee solubilizan en agua a una concentración de 25 mg/ml. Se añade lentamente una cantidad equimolar de NaOH ÍN, más un excedente del 5 por ciento, para llevar a la solución acuosa a un pH de entre 10 y 11. En estas condiciones la base de bupivacaína se libera y se separa del agua como un precipitado. El precipitado se filtra a través de un filtro Gooch G4, se lava varias veces con agua, y después se seca al vacío. El producto asi obtenido se prueba para determinar su pureza valorando eu punto de fusión (107° -108a) y la cromatografía de capa delgada (eluyente: acetato de etilo/metanol 70:30; Rf = 0.79) . Ejemplo 13 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4"C. 0.54 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horae deepués, cuando ya no hay precipitado suependido en la solución, ee añaden lentamente 0.62 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otroe 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera ee obtiene la eal neutra, parcialmente salificada (75%) con bupivacaína y parcialmente salificada (25%) con sodio. La bupivacaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 14 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.36 gramos de base de bupivacaina se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1.25 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con sodio. La bupivacaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 15 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4»C. 0.36 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suependido en la solución, se añaden 46.3 miligramos de Ca(0H)2 ÍN y ee agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con calcio. La bupivacaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 16 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La eolución se agita en un baño de termostato fijo a 48C. 0.72 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita durante algunas horas. Se considera que termina la reacción de salificación cuando ya no hay precipitado suependido en la solución. En eete punto la eolución se filtra a través de un filtro Gooch G4 , se subdivide en botellas de vidrio amarillo y ee liofiliza. De esta manera ee obtiene la sal eetequiométricamente neutra de ácido hialurónico con bupivacaína. La bupivacaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 17 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4»C. 0.54 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y ee agita. Algunae horae después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0.62 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a travée de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (75%) con bupivacaína y parcialmente salificada (25%) con sodio. La bupivacaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 18 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, ee coloca en un matraz de 500 mililitroe. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.36 gramos de base de bupivacaina se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1.25 mililitros de NaOH ÍN y ee agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con sodio. La bupivacaína usada como producto inicial ee puede preparar como ee describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 19 250 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 2, a una concentración de 3.78 mg/ml, ee coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4°C. 0.36 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 46.3 miligramos de Ca(0H)2 ÍN y se agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución.

En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, ee subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacalna y parcialmente salificada (50%) con calcio. La bupivasaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 20 400 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.72 gramos de base de bupivacaina se añade en forma sólida a la solución y se agita durante algunas horas. Se considera que termina la reacción de salificación cuando ya no hay precipitado suependido en la eolución. En este punto la eolución se filtra a través de un filtro Gooch G , se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con bupivacaína. La bupivacaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 21 400 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, ee coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.54 gramos de base de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0.62 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la eal neutra, parcialmente salificada (75%) con bupivacaina y parcialmente salificada (25%) con sodio. La bupivacaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. Ejemplo 22 400 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.36 gramos de base de bupivacaina se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suependido en la solución, se añaden lentamente 1.25 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos.

En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con sodio. La bupivacaina usada como producto inicial se puede preparar como se deecribe en el Ejemplo 12. Ejemplo 23 400 mililitroe de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 3, a una concentración de 2.36 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4ßC. 0.36 gramos de base de bupivacaína ee añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 46.3 miligramos de Ca(0H)2 ÍN y se agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución. En este punto la solución ee filtra a travée de un filtro Gooch G4 , ee eubdivide en botellae de vidrio amarillo y ee liofiliza. De eeta manera ee obtiene la eal neutra, parcialmente salificada (50%) con bupivacaína y parcialmente salificada (50%) con calcio. La bupivacaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12.

Ejemplo 24 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparado como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4»C. 0.59 gramos de base de lidocaina se añade en forma sólida a la solución y ee agita durante varias horas. La reacción de salificación se considera completa cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución. En este punto la solución ee filtra a través de un filtro Gooch G4, subdividido en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. La eal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con lidocaína se obtiene de esta manera. La lidocaína usada como producto inicial se puede preparar como sigue: 3.0 gramos de clorhidrato de lidocaina se eolubilizan en agua a una concentración de 25 mg/ml. Una cantidad equimolar de NaOH se añade lentamente, más un excedente del 5 por ciento, para dar a la solución acuosa un pH de entre 10 y 11. En estas condiciones, la base de lidocaína se libera y ee separa del agua en forma de un precipitado. El precipitado se filtra a través de un filtro Gooch G4, se lava varias veces con agua y deepués se seca al vacío. La pureza del producto así obtenido se prueba por medio de eu punto de fusión (68°-69sC) y cromatografía de capa delgada (eluyente: acetato de etilo/metanol 70:30; Rf = 0.81).

Ejemplo 25 80 mililitroe de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4SC. 0. gramos de base de lidocaína ee añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, ee añaden lentamente 0.62 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4 , se eubdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (75%) con lidocaina y parcialmente salificada (25%) con sodio. La lidocaina usada como producto inicial se puede preparar como ee deecribe en el Ejemplo 24. Ejemplo 26 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 3, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4»C. 0.29 gramos de base de lidocaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1.25 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, ee subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con sodio. La lidocaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. Ejemplo 27 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 500 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.44 gramos de base de lidocaína ee añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suependido en la eolución, se añaden 23 miligramos de Ca(0H)2 ÍN y se agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (75%) con lidocaína y parcialmente salificada (25%) con calcio.

La lidocaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. Ejemplo 28 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitroe. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4SC. 0.29 gramos de base de lidocaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 46.3 miligramos de Ca(OH)2 y se agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con lidocaina y parcialmente salificada (50%) con calcio. La lidocaina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. Ejemplo 29 80 mililitroe de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, ee coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.29 gramos de base de lidocaína se añade en forma sólida a la eolución y se agita. Algunas horas despuée, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 36.5 miligramos de Mg(OH)2 y se agita. Se considera que la reacción de salificación termina cuando ya no hay más precipitado en la solución. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con magnesio. La lidocaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. Ejemplo 30 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.29 gramos de base de lidocaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 1.25 mililitros de LiOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, ee eubdivide en botellae de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra. parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con litio. La lidocaína usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. ?jemplo 31 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.29 gramos de base de lidocaína ee añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden 1.25 mililitros de KOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G , se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (50%) con lidocaína y parcialmente salificada (50%) con potasio. La lidocalna usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 24. Ejemplo 32 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4»C. 0.69 gramos de base de bencidamina se diluye en 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución del ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alícuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales se añaden a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 0.25 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (90%) con bencidamina y parcialmente salificada (10%) con sodio. La bencidamina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 33 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.19 gramos de base de bencidamina se diluye en 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la solución del ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. El contenedor usado para pesar la bencidamina se lava con dos alícuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales añaden a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas despuée, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1.87 mililitros de NaOH ÍN y ee agita durante otros 30 minutos. En este punto la eolución ee filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (25%) con bencidamina y parcialmente salificada (75%) con sodio. La bencidamina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 34 80 mililitros de una solución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, se coloca en un matraz de 100 mililitros. La solución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.08 gramos de base de bencidamina ee diluye en 10 mililitros de butanol terciario y la solución se añade lentamente gota a gota a la eolución del ácido hialurónico: se forma un precipitado blanco que desaparece en pocas horas. El contenedor ueado para pesar la bencidamina se lava con dos alicuotas de 5 mililitros de butanol terciario las cuales añaden a la solución de ácido hialurónico. Algunas horas después, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 2.24 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otros 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera se obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (10%) con bencidamina y parcialmente salificada (90%) con sodio. La bencidamina usada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 4. Ejemplo 35 80 mililitroe de una eolución acuosa de ácido hialurónico, preparada como en el Ejemplo 1, a una concentración de 11.8 mg/ml, ee coloca en un matraz de 100 mililitros. La eolución se agita en un baño de termostato fijo a 4'C. 0.18 gramos de baee de bupivacaína se añade en forma sólida a la solución y se agita. Algunas horas despuée, cuando ya no hay precipitado suspendido en la solución, se añaden lentamente 1.87 mililitros de NaOH ÍN y se agita durante otroe 30 minutos. En este punto la solución se filtra a través de un filtro Gooch G4, se subdivide en botellas de vidrio amarillo y se liofiliza. De esta manera ee obtiene la sal neutra, parcialmente salificada (25%) con bupivacaina y parcialmente salificada (75%) con sodio.

La bupivacaína ueada como producto inicial se puede preparar como se describe en el Ejemplo 12. PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Preparación 1; Preparación de un enjuague bucal que contiene hialuronato de bencidamina (75%) 100 ml de solución contienen: - Hialuronato de bencidamina 357 mg (igual a 134.4 mg. de bencidamina base) Excipientes - Glicerol 5000 mg - Alcohol etílico de 95» 7926 mg - Sacarina 30 mg - Metil p-hidroxibenzoato 180 mg - Propil p-hidroxibenzoato 20 mg - Saborizante de menta 42.62 mg - Colorante amarillo de Quinalina (E104) 0.87 mg - Colorante de patente Azul V (E131) 0.14 mg - Agua purificada c.b.p. 100 ml Preparación 2: Preparación de un aerosol que contiene hialuronato de bencidamina (75%) 100 ml de solución contiene: - Hialuronato de bencidamina 357 mg (igual a 134.4 mg. de bencidamina base) Excipientes - Glicerol 5000 mg - Alcohol etílico de 95» 7926 mg - Sacarina 30 mg - Metil p-hidroxibenzoato 180 mg - Propil p-hidroxibenzoato 20 mg - Saborizante de menta 42.62 mg - Agua purificada c.b.p. 100 ml Preparación 3t Preparación de un una crema proctológica que contiene Hialuronato de bencidamina (75%) 100 ml de crema contienen: - Hialuronato de bencidamina 1190 mg (igual a 448 mg. de bencidamina base) Excipientes - Vaselina 8000 mg - Vaselina en aceite 4000 mg - Lanolina 12000 mg - Polisorbato 80 5000 mg - Propilenglicol 6000 mg - Metil p-hidroxibenzoato 93.5 mg - Propil p-hidroxibenzoato 34 mg - Esencia de lavanda 42 mg.

- Agua purificada c.b.p. 100 ml Preparación 4 : Preparación para una solución ginecológica que contiene hialuronato de bencidamina (75%) 100 ml de solución contiene: - Hialuronato de bencidamina 238 mg Excipientes - Sulfonato de trimetilacetilamonio-p-tolueno 100 mg - Aroma de rosa roja 0.1 ml - Agua purificada c.b.p. 100 ml La invención se ha descrito así, es claro que estos métodos se pueden modificar en varias maneras. Estas modificaciones no se considerarán como divergencias del espíritu y propósitos de la invención, y cualquier modificación que seria aparente a un experto en el campo está contenida en el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un medicamento para la administración tópica que comprende una eal estequiométricamente neutra de ácido hialurónico con bencidamina o bupivacaína, en la cual cuando menos el 50 por ciento de los grupos de carboxi del ácido hialurónico se salifican con la bencidamina o con la bupivacaina y el resto de loe grupos carboxi se salifican con un metal alcalino o alcalinotérreo, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 50-350 kDa o 500-730 kDa O 750-1,200 kDa.
2. 2. Un medicamento para la administración tópica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el metal alcalino es sodio.
3. 3. Un medicamento para la administración tópica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en donde el metal alcalino terreo es calcio.
4. 4. Un medicamento para la administración tópica de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con bencidamina o bupivacaína en el rango entre 70 y 100 por ciento.
5. 5. Un medicamento para la adminietración tópica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, en donde los grupos carboxi del ácido hialurónico se ealifican con bencidamina en un porcentaje de aproximadamente el 75 por ciento.
6. 6. Un medicamento para la administración tópica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, en donde los grupos carboxi del ácido hialurónico se salifican con bupivacaina en un porcentaje de aproximadamente el 100 por ciento.
7. 7. Un medicamento para la administración tópica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 50-350 kDa.
8. 8. Un medicamento para la administración tópica de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular en el rango de 500-730 kDa.
9. 9. Un medicamento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en oftalmología.
10. 10. Un medicamento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de procesos inflamatorios en la boca o en conductos de aire primarios, que incluyen rinitis, ucositis causada por radioterapia o quimioterapia, o por entubamiento durante cirugía o para fines de diagnóstico, en condiciones periodontales o gingivales, en procesos inflamatorios en el canal auditivo, en conjuntivitis de distintos orígenes, en vulvovaginitis, uretritis, o para aplicaciones proctológicas.
11. 11. Un medicamento como se define en la reivindicación 7 para su uso como un anestésico.
12. 12. Un medicamento de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual está en forma de colirio, enjuague bucal, aerosol, crema o eolución vaginal.