MXPA99002240A - Compuestos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades de tipo virico - Google Patents
Compuestos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades de tipo viricoInfo
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Abstract
Uso delácido acético 2-[2-[4-[(4-ciorofenol)fenolmetil)-l-piperazinol)e toxi), un isómeroóptico individual o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como principio activo para la producción de un compuesto farmacológico utilizado en el tratamiento de las enfermedades causadas por el virus sincitial respiratorio.
Description
COMPUESTOS FARMACÉUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE TIPO VÍRICO Descripción de la invención: Este descubrimiento está enmarcado dentro del área de los compuestos farmacológicos y de los métodos de tratamiento de las enfermedades virales en los seres humanos. Más concretamente, este descubrimiento está relacionado con los compuestos farmacológicos que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades cuyo origen se encuentra en el virus sincitial respiratorio (RSV) . Es bien sabido que las infecciones recurrentes de tipo vírico que aparecen en las vias respiratorias van seguidas por una rápida sensibilización ante uno o varios antigenos con niveles elevados de anticuerpos E, véase por ejemplo Osear L. FRICK en J. Allergy Clin. Im unol. (Noviembre 1986), pp . 1013-1018. Además, un virus dominante causante de asma en los humanos y, más concretamente, en los niños, es el virus sincitial respiratorio (RSV) . Esto último se aprecia especialmente en los niños menores de 2 años, a quienes el virus produce bronquitis y neumonía. T. CHONMAITREE et al. en Journal of 'Infectious Diseases, vol. 164 (3), pp . 592-594 (1991 ) revela que los leucocitos mononucleares en individuos normales
HEF.29561 producen un factor de liberación de hista inas (HRF) como respuesta a la exposición a distintos virus respiratorios, lo que sugiere que esta citoquina puede jugar un papel muy importante en el mecanismo de broncoespasmos producidos por agentes víricos. Sin embargo, estos autores han mostrado también que este HRF parece ser distinto de la mayoría de las restantes citoquinas, tales como las interleuquinas 1-6, 8 y 9 o los granulocitos . R.C. WELLIVER et al. en la New England Journal of Medicine, vol. 305 (15), pp . 841-846 (1981) revela que, en la mayoría de los niños, se puede detectar el virus sincitial respiratorio (RSV) -especifico de anticuerpos E junto con histaminas en distintas y variadas formas de enfermedades respiratorias debidas al RSV y a la aparición de asma. Sin embargo, no se ha podido determinar que exista una correlación directa entre las concentraciones de agentes RSV-IgE y la cantidad de histaminas liberadas. Existe gran cantidad de mecanismos teóricos por los que los virus podrían causar o agravar una inflamación de las vías respiratorias inferiores. Aparte de los macrófagos alveolares, después de una infección causada por el virus sincitial respiratorio se observa que se produce una infiltración peribronquiolar de granulocitos neutrofílicos. Los neutrófilos son células capaces no sólo de fagocitosis y de una emisión de mediadores inflamatorios de bajo peso molecular, sino que también tienen el potencial de segregar gran diversidad de citoquinas proinflamatorias . Recientemente, nuevas citoquinas, llamadas quemoquinas. han sido descritas como células activadoras de procesos inflamatorios, véase por ejemplo Piotr KUNA en Pharmacia Allergy Research Foundation Award Book (1995) pp. 23-31. En esta familia de quemoquinas, la interleuquino-8
(IL-8) se revela como un potente factor qui iotáctico para las células polimorfonucleares . Esta que oquina, según B. KÓNIG et al. en Journal of Leukocyte Biology
(Julio 1996) , se produce en grandes cantidades a través de células humanas polimorfonucleares durante la exposición al virus sincitial respiratorio. En otro estudio publicado por R. ARNOLD et al. en Immunology, 85, 364-372 (1995) , se aportan pruebas de que -las células mononucleares de la sangre periférica sintetizan y segregan la citoquina proinflamatoria IL-8 tras una infección producida por el virus sincitial respiratorio (RSV) incluso en pequeñas dosis. Los autores de este estudio sugieren que la emisión de lá potente quimiotoxina IL-8 por parte de las células mononucleares de la sangre periférica podría ser la responsable de la acusada acumulación de granulocitos polimorfonucleares en las regiones alveolares en el transcurso de la bronquitis producida por el virus RSV. H.P. HECKERT et al. en Berliner Münchner Tierárzl Wschr. vol 106 (7) . pp . 230-235 (1993) diserta sobre el tratamiento de la infección RSV bovina. Aparte de la terapia con antibióticos, se evaluó el efecto del tratamiento con difenolhidramina antistamínica midiendo la temperatura interna del cuerpo. Con la aplicación diaria adicional de antihistamina a la terapia con antibióticos, los animales se recuperaban más rápidamente de la fiebre. No obstante, la enseñanza que este documento nos proporciona se limita tan sólo al bovino y, por otra parte, no consigue explicar los respectivos mecanismos de acción de cada uno de los constituyentes de la combinación prescrita. Desde el punto de vista terapéutico, se debe señalar que no existe un tratamiento específico para la curación de las infecciones causadas por el virus sincitial respiratorio. Asimismo, es bien sabido que varios de los fármacos que se utilizan en el tratamiento de las alergias y del asma (corticoesteroides, teofilina, ketotifen) , ejercen efectos inhibidores sobre las células directamente implicadas en los mecanismos inmunodefensivos, aumentando por tanto el riesgo de adquisición de infecciones microbianas y víricas. Así pues, uno de los objetivos de este descubrimiento es el de facilitar compuestos farmacéuticos útiles con los que se puedan tratar las enfermedades inducidas por el virus sincitial respiratorio en los humanos. Este descubrimiento se basa en el reconocimiento inesperado de que el ácido acético 2- [2-[4- [ (4-clorofenol) fenolmetil) -1-piperazinol) etoxi) , un isómero óptico individual o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, presenta un importante efecto de inhibición sobre la replicación viral además de un efecto inhibidor de las modificaciones celulares inducidas por el virus RSV (producción de IL-8) . Asimismo, este efecto farmacológico tiene lugar sin que se produzca una disminución del sistema inmunológico del paciente .
Este reconocimiento demuestra la existencia de un efecto de protección inesperado producido al curar enfermedades tales como la bronquitis aguda o la neumonía viral, causadas en seres humanos por el virus sincitial respiratorio, mediante un método que implique la administración a la ' persona que necesite dicha terapia de un compuesto farmacológico que incluya como principio activo una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de entre el ácido acético 2- [2- [4- [ (4-clorofenol) fenolmetil ) -1-piperazinol) etoxi) , de un isómero óptico individual o de una sal farmacológicamente aceptable de este compuesto. El término "sal farmacológicamente aceptable" tal y como se utiliza aquí con respecto al ácido acético 2- [2- [4- [ (4-clorofenol) fenolmetil) -1-piperazinol) etoxi) , abarca no sólo sus sales aditivas con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos, tales como los ácidos acético, cítrico, succínico, ascórbico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares, sino también sus sales metálicas (por ejemplo, las sales de sodio o potasio), sales de amoníaco, incluyendo sales de amoniaco cuaternario y sales de aminoácidos. El término "isómero óptico individual" tal y como se utiliza aquí, hace referencia a sus enantiómeros levógiros y dextrógiros. Como es bien sabido en este campo, la purificación de tales enantiómetros es un proceso bastante difícil que depende por un lado del modo elegido de preparación del compuesto,' y de la pureza óptica de la materia prima por otro. Por lo tanto, el término "isómero óptico individual", tal y como se utiliza en este contexto, significa que el referido compuesto incluye al menos un 90% y preferiblemente un 95% al menos, de dicho isómero individual óptico en peso (en forma tanto dextrógira como levógira), y un máximo de un 10%, preferiblemente un máximo de un 5%, de peso de cualquier otro isómero óptico individual (levógiro y dextrógiro respectivamente) . Cada isómero óptico individual puede obtenerse a partir de su mezcla racémica utilizando métodos convencionales tales como los que aparecen descritos en la Solicitud de patentes Británica número 2.225.321. Además, cada isómero óptico individual puede prepararse a partir de la mezcla racémica por medio de una resolución enzimática biocatalítica, tal y como se describe en las patentes estadounidenses números 4.800.162 y 5.057.427. Los principios activos preferidos en este descubrimiento son el racemato de ácido acético 2- [2- [4- [ (4-clorofenol) fenolmetil) -1-piperazinol) etoxi) , y su sal de dihidrocloruro, que es un antagonista del receptor hista ínico Hi conocido como dihidrocloruro de cetiricina, así como sus enentiómeros dextrógiros. Para la aplicación del descubrimiento, el compuesto arriba descrito debe contener una cantidad efectiva de ácido acético 2- [2- [4- [(4- clorofenol) fenolmetil] -1-piperazinol] etoxi] , un isómero
•óptico individual o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Se puede determinar una cierta cantidad con rapidez utilizando técnicas convencionales y por medio de la observación de los resultados obtenidos bajo condiciones análogas. A fin de determinar la cantidad efectiva, se deben considerar varios factores, entre los que se incluyen -aunque no suponen una limitación- los siguientes: la especie del paciente; su tamaño, su edad y su estado de salud general; la enfermedad concreta que se ha desarrollado; el grado de complicación de la misma o su gravedad; la respuesta individual del paciente; el compuesto concreto administrado; la manera en la que éste ha sido administrado; las características de biodisponibilidad del compuesto administrado; el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de medicación concomitante. Una cantidad efectiva de ácido acético 2- [2- [4- [( 4-clorofenol ) fenolmetil) -1-piperazinol ) etoxi, su sal farmacológicamente aceptable o isómero óptico individual del mismo en la composición del descubrimiento oscilará por lo general entre 0.1 miligramos por kilo de peso corporal al día (mg/kg/día) y 0.5 mg/kg/día. Es preferible una posología (dosificación) de entre 5 mg y 50 mg, preferiblemente una o dos veces al día.
Es posible administrar a un paciente un compuesto según dicho descubrimiento de cualquier manera o forma que haga el compuesto biodisponible en cantidades efectivas, es decir, por via oral. Por ejemplo, puede administrarse oralmente, por vía nasal o por vía rectal. Por lo general se prefiere la administración por vía oral. Un experto en la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma apropiada y el modo de administración adecuado dependiendo de las características concretas de la evolución de la enfermedad que va a ser tratada, de la fase de la enfermedad y de otras circunstancias relevantes. Las composiciones del descubrimiento pueden abarcar el ácido acético 2- [2- [4- [ (4-clorofenol ) fenolmetil) -1-piperazinol) etoxi, su sal farmacológicamente aceptable o isómero óptico individual, bien solo o en combinación con al menos un excipiente o un vehículo transmisor farmacológicamente aceptable, la proporción y naturaleza del cual vendrá determinada por las propiedades químicas y de solubilidad de la composición elegida, la vía de administración elegida y' la práctica farmacéutica estándar.
El vehículo transmisor debe ser un material sólido, semi-sólido o líquido que pueda servir como vehículo o medio para el principio activo. De sobra son conocidos en nuestro campo de trabajo cuáles son los vehículos transmisores adecuados. Las composiciones farmacéuticas a base del descubrimiento pueden adaptarse para uso oral, y se pueden administrar al paciente en forma de pastillas, cápsulas, microgránulos, elixires, jarabes, soluciones, suspensiones y demás. La composición farmacéutica del descubrimiento también puede ser adaptada para uso por vía rectal, en cuyo caso se puede administrar al paciente en forma de supositorios . El vehículo transmisor debe seleccionarse adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, y debe cumplir las normas convencionales de la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para una administración oral en forma de pastillas o cápsulas, el fármaco terapéuticamente activo se puede combinar con cualquier vehículo transmisor oral inerte, no tóxico y farmacológicamente aceptable como, por ejemplo, lactosa o almidón. Opcionalmente, la composición farmacéutica a base del descubrimiento también contiene u? material aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un agente desintegrante como puede ser el ácido algínico, un lubricante como el estearato de magnesio, un deslizante como el dióxido de silicona en estado coloidal, un agente edulcorante como la sacarosa o la sacarina, un agente colorante o un agente aromático como la menta o el salicilato de metilo . Debido a su fácil administración, - pastillas y cápsulas representan la forma más ventajosa de dosificación oral. Si se desea, las pastillas se pueden recubrir por medio de técnicas acuosas o no acuosas con azúcar, go alaca o cualquier otro revestimiento protector. Preferiblemente, cada pastilla o cápsula deberá contener entre 5 mg y 50 mg de principio activo. Si se va a administrar por vía oral, los componentes de este descubrimiento se pueden incorporar a una solución o a una suspensión. Estos preparados deberán contener al menos un 0.1% de peso de principio activo de la composición del descubrimiento. Dichas soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes coadyuvantes: un diluyente aséptico, como agua para inyecciones, soluciones fisiológicas salinas, aceites, glicol de polietileno, glicerina, glicoles de propilen'o u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como el benzol; antioxidantes como el ácido ascórbico o el bisulfato de sodio; agentes quelificantes como el ácido etilendiaminotetraácetico de etileno, agentes reguladores como el acetato, los citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad, como el cloruro de sodio o la dextrosa. El preparado puede ser encapsulado en ampollas o en varias dosis viales hechas de cristal o plástico . Este descubrimiento también se puede definir con relación a los siguientes ejemplos, que describen detenidamente sus composiciones, así como su utilidad. Mientras que este descubrimiento se ha descrito y se ha ilustrado con relación a ciertas de sus presentaciones de elección, aquellos que dominen la materia podrán apreciar que se pueden realizar varios cambios, modificaciones y sustituciones, sin necesidad de apartarse de su espirito. Por ejemplo, pueden aplicarse otras dosificaciones efectivas, distintas a la gama preferida aquí descrita en páginas anteriores con respecto a los principios activos y según las variaciones del grado de respuesta de la persona tratada, o como consecuencia de la gravedad de los síntomas, o efectos no deseados relacionados con la dosificación si se observara alguno, 'así como consideraciones similares. Por lo tanto, se contemplan tales variaciones previstas o diferencias en la práctica con este descubrimiento y sus resultados, siempre teniendo en cuenta el objeto y la práctica de este descubrimiento .
Materiales y Métodos Tampón El tampón utilizado para lavar las células polimorfonucleares comprendía 137 mN NaCL, 8 mM Na2HP04, 3 mM KCl y 3 mM KH2P04, pH 7,4 (solución de Dulbecco de tampón salino fosfato modificada) . Como pruebas de estimulación se suspendieron las células en un medio RPMI 1640 (Gibco BRL, Eggenstein, Alemania)
Preparación de granulocitos neutrofílicos polimorfonucleares (PMN) Se aislaron granulocitos humanos a partir de 200 ml de sangre heparinizada (15 U/ml) de donantes sanos, separándolos mediante un gradiente de metrizoato de Ficoll, seguido por sedimentación de dextrano y dos lavados a 300 g. Este método produjo más de un 95% de PMN puro. Las células fueron diluidas hasta alcanzar una densidad final de 1 x 106 PMN.
Viabilidad Celular La viabilidad celular fue estudiada por exclusión azul de tripano por medio del análisis de deshidrogenasa de lactato (Boehringer, Mannheim, Alemania) , así como por la determinación de la actividad mitocondrial, utilizándose para ello WST-1 (Boehringer, Mannheim, Alemania) , tanto en células estimuladas como no estimuladas. Las pruebas se realizaron tal y como el fabricante indicaba (Boehringer, Mannheim, Alemania) . Todos los experimentos se llevaron a cabo en condiciones en las que la viabilidad de tipos celulares en los tres ensayos fue superior al 80%.
Cultivo celular Las células epiteliales Hep-2, una estirpe celular de un tumor epitelial, se obtuvieron a partir del American Type Culture Collection, como el ATCC CCL 23, y se cultivaron a 37°C en un 5% de dióxido de carbono mediante el eagle modificado de Dulbecco, conteniendo un 5% de suero bovino fetal inerte por calor 4 mM de L-glutamina y 80 µg/ml de gentamicina. Las células fueron subcultivadas dos veces por semana.
Preparación del virus. La preparación del virus se llevó a cabo como describe R. ARNOLD et al. en Immunology 82, 126-133 (1994) . Para una preparación en crudo, se cultivó y se dosificó virus sincitial respiratorio (RSV) , en cepa grande (ATCC), en células HEP-2. La concentración de RSV se determinó en una prueba en unidad formadora de placas (PFU) . La cantidad de concentrado del total de las células virales utilizada en el estudio fue de 5 x 10° PFU/ml. La solución fue almacenada a -70°C hasta su uso posterior. Los niveles de interleuquina-8 (IL-8) se mantuvieron por debajo del limite de detección en dicha solución, tras someterse a la prueba ensayo inmunoenzimático (ELISA) . La ausencia de infección del microplasma se verificó con la unidad de medida de icoplasma PCR.
Experimentos de estimulación Si no se afirma lo contrario, se tratan PMN humanos (1 x 106/ml) con diversas cantidades de unidades formadoras de placa (PFU) con RSV (103-107), correspondientes a una multiplicidad de infección
(m.d.i) de 0,001 hasta 10 en un volumen de 1 ml de medio
RPM1-1640 para los intervalos de tiempo indicados. La incubación se realizó en ausencia o en presencia de dihidrocloruro de cetirizino en las concentraciones indicadas. El sobrenadante celular de los experimentos de estimulación se recogió por centrifugado y se almacenó, a -70°C hasta el momento de ser analizado. Para la determinación del IL-8 se utilizaron las células sobrenadantes; las pellas celulares se utilizaron para la detección de ácido ribonucleico genómico (ARN) del RSVSH.
Ensayo con IL-8 Los granulocitos neutrofílicos polimorfonucleares (PMN) se suspendieron en un medio RPMI, con una concentración de 1 x 10G/ml. Las células se cultivaron en presencia del estímulo adecuado durante 24 horas. Los sobrenadantes se recogieron y analizaron a fin de estudiar su contenido en IL-8. Se determinó la emisión de IL-8 utilizando una estructura interlaminar ELISA, según el procedimiento indicado anteriormente. Acto seguido, cada pocilio de una placa de 96 pocilios (Nunc Maxisorb, Roskilde, Denmark) se recubría cada noche a 4°C con 100 µl de tampón de monolaurato sorbitol de polioxietileno -(un producto comercializado con el nombre de TWEEN 20)- (0.1%) que contenia anticuerpos anti IL-8 en una concentración de 5 µl/ l. Las placas se lavaron tres veces con dicho agente regulador TWEEN, se añadieron las muestras correspondientes de IL-8 estándar (IL-8 humano recombinante; Calbiochem, Bad Soden, Alemania) y se procedió a una incubación de 2 horas a 37°c. Posteriormente, se añadieron anticuerpos anti IL-8 vinculados con fosfatasa alcalina. Después de añadir 15 mg/ml de nitrofenolfostato-p para cuantificación se utilizó un lector ELISA, y para los cálculos se utilizó el programa informático Mikrotek (SLT Labinstruments, Crailsheim, Alemania) .
Análisis del RSV-ARN genómico El análisis del genoma ARN específico del RSV se realizó por medio de una transcripción de doble inversión y por la detección por reacción en cadena de polimerasa (PCR) ARN genómico de RSV de la codificación de la proteína hidrofóbica pequeña (SH) de RSV, tal y como fue descrito previamente por R. ARNOLD et al. en Immunology 82, 126-133 (1994) . Se extrajo ARN completo tanto de PMN (1 x 10G/ml) infectado por el RSV como de PMN (1 x 106/ml) sin infectar utilizando para ello Trizol (Gibco, Niedereggenstein, Alemania) . Se disolvió todo el ARN en 30 µl H20. La expresión del ARN RSVSH genómico se analizó después de realizar una transcripción . inversa con primers de * detección y amplificación PCR de las transcripciones del cADN. La fase de transcripción inversa conllevó una mezcla reactival (volumen final 20 µl) que contenía 10 mM Tris-HCL (pH 8.3), 50 mM KCL, 5 mM MgCL2, 1 mM desoxinucleótidos, 100 pM primers de detección (sense) para el RSVSH, 10 U de inhibidor de ARNsa, una muestra de 10 µl ARN y 200 U de transcripciones inversas del virus de la leucemia Moloney-Murine (Gibco, Eggenstein, Alemania) . Las reacciones de transcripción inversa se realizaron a 37°C durante 60 minutos. Para la amplificación PCR de los productos del cADN, se mezclaron las mezclas reactivas con 50 pM de primers de detección (sense) y antidetección (anti-sense) , y 2 U de Taq polimerasa (Gibco, Eggenstein, Alemania) . Se analizaron los productos de 20, 25 y 30 ciclos (1 minuto, 94°C; 2 min. 53°C; 3 min. 72°C) en un gel de agarosa y se visualizó por medio de colorante de bromuro de etidio. Los respectivos primers para el RSV3H fueron sense: 5' -ACCAATGGAAAATACATCC-3' ; antisense: 5'-TGAATGCTATGTGTTG-3' . El tamaño previsto del producto amplificado fue de 204 pares de bases para el RSVSH según R. ARNOLD et al. ya citado.
Análisis estadístico Si no se expresa lo contrario, todos los datos muestran valores medios de al menos tres experimentos individuales con células de distintos donantes.
Efectos del cetirizeno sobre la síntesis del mARN especifico del RSV. Recientemente hemos demostrado que el ARN genómico específico del RSV reside dentro de los PMN hasta 24 horas. Analizamos los efectos de la cetizerina sobre una expresión de mARN específico del RSV después de la estimulación del PMN humano con RSV. Por lo tanto, en una primera tanda de experimentos, se trataron los PMN (1 x 10c/ml) humanos a una un .d.i. de 1-, 0.5-, 0.05-, 0.005-, durante dos horas así como durante 16 horas. Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 1. Los PMN (1 x 106/ml) humanos quedaron sin tratar (pistas 1,2 y 7,8) o bien se trataron con RSV (1 m.d.i.: pistas 3,9; 0,5 .d.i.: pistas 4,10; 0,05 m.d.i.: pistas 5,11; 0,005 m.d.i.: pistas 6,12) durante dos horas (pistas 1-6), así como durante 16 horas (pistas 7-12) a 37°C. Se analizaron las pellas para examinar la expresión mARN específica del RSV del gen SH . La flecha indica el producto PCR amplificado M: escalera de 123 pares de bases (Gibco BRL, Eggenstein, Alemania) . El gráfico número 1 muestra que el mARN del RSV específico aumenta dentro de PMN con •un tiempo prolongado de incubación. A continuación, se trataron los PMN (1 x 10d/ml) humanos con RSV a una m.d.i. de 1 en ausencia y en presencia de cetirizeno. Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 2, los PMN humanos no se trataron (pista 1) o bien se trataron con RSV (1 m.d.i.) en ausencia (pista 2) o en presencia de cetirizeno (pistas 3-7; 100-, 10-, 0,1-, 0,01 µg/10d PMN) . La incubación continuó durante dos horas (FIG. 2A) , así como durante 16 horas (Fig. 2B) a 37°C. Las pellas se analizaron con RT-PCR en busca del mARN específico del RSV del gen SH del RSV. La flecha indica el tamaño adecuado del producto amplificado. M: escalera de 123 pares de bases (Gibco BRL, Eggenstein, Alemania) . La figura 2 muestra que la adición de cetirizeno inhibe la expresión mARN específico del RSV del gen hidrofóbico pequeño (SH) . Se observó una disminución en la expresión mARN específico del RSV en toda la gama de concentración de cetirizeno. Asimismo, un descenso del mARN específico del RSV indica una disminución en virus replicadores. Debe prestarse atención al hecho de que nunca antes se habla observado tal inhibición en al replicación viral debido a una antihistamina.
Efectos del dihidrocloruro de cetirizeno sobre la emisión de IL-8 originada por el RSV y procedente de PMN humanos. Los PMN (1 x 106/ml) humanos, se trataron con RSV ante multiplicidad de infección (m.d.i.) de 1 en ausencia o en presencia de dihidrocloruro de cetirizeno (100-, 10-, 1-, 0.1-, 0.01 µg/ml) durante un tiempo total de incubación de 2 horas a 37°C. Como control, las células se trataron con cetirizeno (100-, 10-, 1-, 0.1-, 0.01- µg/ml) o sin cetirizeno, en ausencia del RSV
(control por tampón) . Las células sobrenadantes se analizaron en busca de emisiones de IL-8 a través del método ELISA. Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 3: los datos presentan valores medios y de desviación estándar de 8 experimentos independientes. La figura 3 nos muestra que el dihidrocloruro de cetirizeno (de ahora en adelante denominado "cetirizeno") reguló a la baja la emisión de IL-8 producido por el RSV. Sin embargo, los efectos del cetirizeno resultaron depender de la dosis. En este sentido, concentraciones de cetirizeno >0.01 µg/ml pero < 100 µg/ml condujeron a una reducción significativa de la emisión de IL-8 producida por el virus ' RSV. Se obtuvieron resultados similares después de un tiempo de incubación de hasta 24 horas, así como a concentraciones de RSV de hasta 5 m.d.i. Se debe prestar atención al hecho de que nunca antes se había observado una interferencia como esa entre una antihistamina y una inducción de IL-8 originada por RSV.
Efectos del cetirizeno sobre emisión en curso de IL-8 originada por RSV. Se realizaron experimentos posteriores con el objetivo de poder analizar los efectos del cetirizeno sobre una emisión en curso de IL-8 originada por RSV. A tal efecto, se trataron PMN humanos (1 x 10G/ml) con RSV (1 m.d.i.) y cetirizeno (100 µg, 10 µg, 1 µg, 0,1 µg, 0,01 µg) . Se añadió el cetirizeno tanto inmediatamente (FIG. 4A) , como a los 30 (FIG. 4B) , 60 (FIG. 4C), o 90 minutos (FIG. 4D) después del comienzo del tratamiento con RSV; se escogió un tiempo total de incubación de 2 horas a 37°C. Las células sobrenadantes se analizaron a través del método ELISA a fin de observar la emisión de IL-8. Nuestros datos muestran que el cetirizeno regula a la baja una emisión en curso de IL-8 originada por RSV. Sin embargo, los efectos mas pronunciados se observan al añadir el cetirizeno al comienzo del tratamiento con RSV. Dicha regulación a la baja de la emisión de IL-8 originada por RSV se mostró más pronunciada con concentraciones de cetirizeno de >0,01 µg/ml y <10 µg/ml.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (10)
1. El uso de ácido acético 2-[2-[4-[(4-clorofenil) fenolmetil] -1-piperazinol] etoxi] , un isómero óptico individual o una sal farmacológicamente o farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingredie-nte activo para la producción de una composición farmacéutica para la inhibición de la reproducción de virus sincitial respiratorio en humanos.
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente bajo la forma de una dosis que contiene entre 5 mg y 50 mg del ingrediente activo.
3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad que va a ser tratada se seleccione desde una bronquitis aguda hasta una neumonía viral.
4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica adicionalmente contiene al menos un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptable.
5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente en forma apropiada para su uso oral.
6. Uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente en forma de tabletas, cápsulas, polvos, elixires, jarabes, soluciones o suspensiones.
7. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente en la forma adecuada para uso rectal .
8. Uso de conformidad con la reivindicación 7-, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente en la forma de supositorios.
9. Uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se presente en forma de solución o suspensión que contiene al menos un 0.1% de peso del ingrediente activo.
10. Una composición farmacéutica para la inhibición de la reproducción del virus sincitial respiratorio en humanos, que contiene ácido acético 2- [2- [4- [ (4-clorofenil) fenol étil) -l-piperazinol)'etoxi) , un isómero óptico individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con •un portador farmacéuticamente aceptable.
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EP96870114 | 1996-09-11 |
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