MXPA99001783A - Formula nutricional para pacientes con fenilcetonuria - Google Patents

Abstract

Una fórmula nutricional para pacientes FCU. La fórmula nutricional tiene, comouna fuente de proteína, una mezcla de caseino-glico-macropéptido y aminoácidos esenciales complementarios diferentes a Phe, para proporcionar un perfil de aminoácido balanceado. Las vitaminas y minerales suficientes para reunir los requerimientos diarios son también incluidos. Cuando se utilizan como una dieta completa, la fórmula nutricional incluye una fuente de carbohidrato y una fuente de grasa. Sin embargo, la fórmula nutricional también puede ser utilizada como un complemento proteínico, en tal caso la fuente de carbohidrato y la fuente de grasa pueden ser omitidas. La fórmula nutricional tiene un sabor agradable.

Description

FORMULA NUTRICIONAL PARA PACIENTES CON FENILCETONÜRIA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una fórmula nutricional que tiene un perfil de aminoácido el cual es adecuado para pacientes que sufren de fenilcetonuria .

Antecedentes de la Invención La fenilcetonuria (FCU) es un defecto hereditario de un metabolismo de aminoácido el cual resulta de un exceso de fenilalanina (Phe) en el cerebro y plasma. Si este no se detecta y se trata tempranamente en la vida de un infante, la condición resulta en daño irreversible al sistema nervioso, retraso metal severo y desarrollo escaso del cerebro. Una vez detectada, la condición es tratada proveyendo al infante y más tarde al niño, con una baja dieta o libre de Phe, también, las mujeres embarazadas quienes sufren de la condición, se les recomienda una dieta, la cual es libre de o baja de Phe para evitar el riesgo de empeorar el desarrollo del feto y malformaciones congénita.

Sin embargo, una dieta que está compuesta de alimentos naturales y la cual es libre de o baja en Phe, elimina muchas fuentes de aminoácidos esenciales, vitaminas y minerales. Consecuentemente, sin un complemento, dicha dieta podría proporcionar proteína, energía, vitaminas y minerales inadecuados para mantener el crecimiento y desarrollo normal. Por lo tanto, es común el uso de fórmulas nutricionales para complementar las dietas de los pacientes FCU . También, para bebes es común el uso de fórmulas infantiles, las cuales tienen un bajo contenido de Phe como fuente alimenticia única o p r ima r i a . Muchas fórmulas para pacientes FCU existen y se describen en la literatura. En muchos casos, caen dentro de dos categorías principales. La primera categoría comprende fórmulas producidas a partir de proteínas hidrolizadas las cuales están siendo sometidas al tratamiento con carbón vegetal o gel activado para eliminar el Phe. La fórmula descrita en la patente Alemana 2117243 es un ejemplo de tal fórmula. La segunda categoría comprende fórmulas hechas de aminoácidos libres. La fórmula descrita en la solicitud de patente Europea 0492138 es un ejemplo de tal fórmula.

El problema principal con ambos tipos de fórmulas es que tienen un sabor extremadamente amargo el cual no está enmascarado completamente por los ingredientes adicionales de las fórmulas tales como azúcares. Consecuentemente, es difícil con frecuencia asegurar que el paciente consuma suficiente de las- fórmulas para mantener consumos diarios requeridos de proteínas, aminoácidos, vitaminas, minerales y similares. Esto es particularmente un problema con niños mayores los cuales pueden requerir hasta de 70 g, peso en seco, de las fórmulas por día. Por ejemplo, Schuett, V.E; 1990; DHHS No. de Publicación HRS-MCH-89-5, reporta que más del 40% de pacientes FCU en los Estados Unidos de los 8 años o mayores no se sujetan más tiempo al tratamiento dietético. Varias técnicas para enmascarar el sabor amargo de las fórmulas está siendo probado; muy frecuentemente sin éxito completo. Por ejemplo, Keeskemthy et al.; 1993; J. Inherit. Metab Dis.; 16(1) , 111-118 describe el uso de cápsulas de gelatina las cuales contienen la fórmula y por* lo tanto enmascaren el sabor de la fórmula. Sin embargo, esto es adecuado solo realmente para pacientes adultos ya ques es difícil frecuentemente conseguir que los infantes y niños ingieran cápsulas. Se describen ideas similares en la solicitud de patente Internacional WO 85/03230 y Patente Norteamericana 5393532 las cuales describen tabletas cubiertas que contienen una baja fórmula* de Phe. Como ejemplo de otro enfoque, la patente Norteamericana 541157 describe el complemento de ciertas comidas bajas en Phe con ciertos aminoácidos L para proporcionar alimentos completos nu t r i c i ona lmen t e . Los alimentos están descritos para ser apetitosos. Sin embargo el problema es que los alimentos no son versátiles como fórmulas y no siempre son adecuados para todos los pacientes. Otro enfoque al problema tiene que ser el uso de fracciones de proteína las cuales no parezcan tener sabores muy amargos. Por ejemplo, el resumen de la solicitud de patente Japonesa J59-5111 describe el uso de fracciones de proteína obtenidas a partir de albúmina o albúmina de suero de leche los cuales son bajos en Phe y tiene sabor mejorado. Otros ejemplos se describen en la solicitud de patente Japonesa JP4-126051. En este caso, los alimentos basados en ma c r opép t i do s de K-caseina son mencionados como siendo adecuados para pacientes FCU. Sin embargo, estas fracciones de proteína no proporcionan fórmulas con todos los aminoácidos esenciales. Además, Kitagawa et al; 1987; Enzyme; 38, 321-327 reporta que ningún paciente actualmente quiere las fórmulas a base de estas fracciones de proteína y la mayoría de ellos percibieron que fueron solo tan malas como las formulaciones convencionales en el momento. Es por lo tanto un objeto de esta invención proporcionar una fórmula nutricional adecuada para pacientes FCU los cuales tienen sabor mejoradp y proporcionan un perfil de 1 ami noá ci do balanceado sustancialmente balanceado pero el cual es bajo en feni 1 a 1 amina .

Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, en un aspecto, esta invención proporciona una fórmula nutricional adecuada como un complemento dietético para pacietes FCU, la fórmula nutricional comprende: una fuente de proteina que comprende ca s e ino-gl i co-macr opép t ido y aminoácidos esenciales complementarios diferentes de Phe para proporcionar un perfil del aminoácido balanceado que incluye un exceso de Tyr; una fuente de carbohidrato; una fuente de grasa; y vitaminas y minerales suficientes para reunir los requerimientos diarios. Se encontró de manera sorprendente que el complemento de cas e i no- gl i co -ma cr op ép t i do con aminoácido esencial diferente de Phe proporciona una fuente de proteína para una fórmula nutricional la cual tiene un buen sabor, una osmolaridad baja y un perfil de aminoácido balanceado. Además, la fórmula nutricional tiene un bajo contenido de Phe el cual lo hace idealmente adecuado como una dieta para pacientes FCU. La fórmula también proporciona un exceso de Try para compensar por la incapacidad de los pacientes FCU al metabolismo Phe en Tyr. Preferiblemente la fuente de proteína proporciona de aproximadamente 7% a aproximadamente 13% de la energía de la fórmula nutricional; la fuente de grasa proporciona de aproximadamente 25% a aproximadamente 55% de la energía de la fórmula nutricional; y la fuente de carbohidrato proporciona aproximadamente 40% a aproxima amente 60% de la energía de la fórmula nutricional. La fuente de proteína preferiblemente comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% por peso de ca i s e i no - gl i co 1 -mac r opép t i do y de aproximadamente 60% a aproximadamente 40% por peso de aminoácidos complementarios. En un aspecto adicional, está invención proporciona una fórmula nutricional en polvo adecuada como un complemento proteínico para pacientes FCU, la fórmula nutricional comprende: una fuente de proteína que comprende c a s e i no - g 1 i c o -ma c r opép t i do y aminoácidos esenciales complementarios diferentes de Phe para proporcionar un perfil de aminoácido balanceado que incluye un exceso de Tyr; y vitaminas y minerales. Preferiblemente la fuente de proteína proporciona al menos aproximadamente 80% de la energía de la fórmula nutricional en polvo; más preferiblemente al menos aproximadamente 90%. Además, la fuente de proteína preferiblemente comprende aproximadamente 40% a aproximadamente 99% por peso de ca s e i no - g 1 i co -macropéptido y aproximadamente 60% a aproximadamente 1% por peso de aminoácidos complementarios. Los aminoácidos esencialmente complementarios pueden ser proporcionados como una mezcla de aminoácidos libres y cápsulas de liberación lenta que contienen uno o más aminoácidos de sabor deficiente; por ejemplo Lys, Met, Trp y Val. La fuente de proteína preferiblemente proporciona al menos aproximadamente 1.9 g His/16 gN; al menos aproximadamente 6.6 g Leu/16 gN; al menos aproximadamente 1.1 g Trp/16 gN; y al menos aproximadamente 3.1 g Tyr/16 gN. En otro aspecto, está invención proporciona el uso de c a s e i no- gl i co -ma c r opép t i do y aminoácidos esenciales comp 1 eme t a r i o s diferentes de Phe en la preparación de una fórmula nutricional para pacientes FCU, los cuales tienen un perfil de aminoácido balanceado y un exceso de Tyr. En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método de nutrición proporcionada a un paciente FCU, el método comprende administrar completamente al paciente una composición nitricional la cual incluye una fuente de proteína que incluye c a s e i no- gl i c o -ma c r op é p t i do y aminoácidos esenciales compleme tarios diferentes de Phe para proporcionar un perfil de aminoácido balanceado que incluye un exceso de Tyr; y vitaminas y minerales.

Descripción Detallada de la Invención Las modalidades de la invención son ahora descritas sólo a modo de ejemplo.

Son utilizadas las siguientes abreviaciones para aminoácidos en esta especificación: Alanina -Ala Arginina -Arg Asparagina -Asn Acido aspártico -Asp Cisteina -Cys Glutamina -Gln Acido glutámico -Glu Glicina -Gly Histidina -His Isoleucina -lie Leucina -Leu Lisina -Lys Metionina -Met Fenilalanina -Phe Prolina -Pro Serina -Ser Treonina -Thr Triptofan -Trp Tirosina -Tyr Valina -Val Esta invención proporciona fórmulas nutricionales las cuales son adecuadas como complementos dietéticos o como complementos proteínicos para pacientes FCU. Las fórmulas por lo tanto tienen un bajo contenido de Phe. Esto se logra mediante el uso de una fuente de proteína .que incluye ca s e ino - gl i co-ma cr opép t i do y aminoácidos complementarios, diferentes de Phe, para proporcionar un perfil de aminoácido balanceado. También se incluyen vitaminas y minerales suficientes que reúnan los requerimientos diarios.

Para una fórmula nutricional destinada como una dieta para pacientes FCU, la fuente de proteína preferiblemente proporciona aproximadamente 7%* a aproximadamente 13% de la energía de la fórmula nutricional. La grasa y los carbohidratos pueden ser agregados para ser la energía adicional. Sin embargo, para una fórmula nutricional destinada como un complemento proteínico para pacientes FCU, la fuente de proteína p r i f e r ibl eme n t e proporciona al menos 80% de la energía de la fórmula nutricional. El c a s e ino -gl i co-macr opépt ido particular utilizado en la fuente de proteína no es crítico para la invención. Por ejemplo, el caseino-glico-macropéptido puede ser extraído de la leche utilizando procesamientos adecuados. Por ejemplo, el c a s e i n o - g 1 i c o -ma c r opép t i do puede ser extraído a partir déla retentato obtenido de la concentración del suero de proteína. Esto puede ser hecho por al menos lactosa parcialmente removida del retentato agregar etanol para provocar la precipitación. El supernadante es entonces colectado y secado para proporcionar el ca s e ino - g 1 i co -mac r opépt i do . La patente Norteamericana 5216129, de la cual la descripción se incorpora para referencia, proporciona un mayor detalle de la descripción de este proceso. Alternati amente, el ca s e ino -gl i co-macropéptido puede ser comprado de fuentes comerciales. Por ejemplo, el caseino-glico-macropéptido puede ser comprado de MD Foods Ingredients amba de DK-6920 Videbaek, Dinamarca o de DMV International de NCB-laan 80, NL-5460 BA Veghel, Los Países bajos. Los aminoácidos comp 1 eme t a r i o s son seleccionados para proporcionar la fórmula con un perfil de aminoácido balanceado ya que el caseino-gl i co-macr opépt i do no proporciona suficientes cantidades de todos los aminoácidos esenciales. A pesar del hecho que ciertos de estos aminoácidos c omp 1 eme t a r i o s son conocidos imparten sabores amargos a los productos, se encontró sorprendente que el sabor de la fórmula nutricional es en mucho todavía mejorada. La cantidad relativa de cada aminoácido complementario utilizado depende de la edad de los pacientes destinados ya que los humanos requieren más o menos de ciertos aminoácidos que dependen de la edad. También, la cantidad relativa de cada aminoácido complementario puede depender de la fuente de c a s e i no- g 1 i c o-ma c r opép t i do ya que los perfiles de aminoácido de ca se ino - g 1 i co -ma c r opép t ido hace variar algunas estimaciones. Sin embargo, las organizaciones tales como la Organización de Alimentación y Agr i cul t ur a / Or ga n i z a c i ón Mundial de la Salud tienen publicados los requerimientos de aminoácidos esenciales para niños de varios grupos de edades. También, para infantes menores de aproximadamente 2 años, un perfil de aminoácido que corresponde a aquél de la leche humana es generalmente considerada como deseable. Por lo tanto, el proceso de seleccionar la cantidad relativa de cada aminoácido complementario puede ser llevado a cabo sin excesiva experimentación. Para los infantes menores de 2 años, Arg, Cys, Gln, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr y Val son considerados para ser esenciales o condicionalmente aminoácidos esenciales. Para las fórmulas nutricionales para este grupo de edad, el ca s e ino-gl i co-ma cr opép t ido es complementado con estos aminoácidos, pero no con Phe, cuando - es necesario obtener un perfil de aminoácido balanceado. El complemento de otros aminoácidos no esenciales también se pueden llevar a cabo cuando se desee. Si Phe no es incluido en los aminoácidos complementarios, el contenido de Phe de la fórmula nutricional es suficientemente baja para hacer la fórmula adecuada para los pacientes FCU. Preferiblemente para las fórmulas nutricionales para infantes, la fuente de proteína comprende aproximadamente 40% a aproximadamente 60% por peso de ca s e ino- gl i c o -ma c r opép t i do y aproximadamente 60% a aproximadamente 40% por peso de aminoácidos compl eme t a r i o s . Aunque las cantidades de ca s e i no - g 1 i co -ma c r opép t i do menores de aproximadamente 40% por peso pueden ser utilizadas, el sabor de la fórmula comienza a deteriorarse. Los aminoácidos comp leme t a r i o s preferiblemente comprenden aproximadamente 7% a aproximadamente 9% de Arg, hasta aproximadamente 6% de Asn, ap oximadamente 4% a aproximadamente 5% de Cys o cisteina, aproximadamente 15% a aproximadamente 17% de Gln, aproximadamente 4% a aproximadamente 7% de His, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4.5 de lie, aproximadamente 18% a apr ximadame n t e 22% de Leu, aproximadamente 7.5% a aproximadamente 9.5% de Lys, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.5% de Met, aproximadamente 4% a aproximadamente 6% de Trp, aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de Tyr y aproximadamente 3.5% a aproximadamente 6% de Val; todos los porcentajes son por peso de los aminoácidos complementarios. Arg y Lys pueden ser agregados en una forma de sal; por ejemplo en la forma de la sal HCl. La cantidad de Phe presente en la fuente de proteína es preferiblemente menor de lg de Phe por 16 gN. También, para las fórmulas nutricionales para infantes, la fuente de proteína preferiblemente proporciona una cantidad de Tyr, la cual es mayor que la cantidad relativa en la lecha humana; por ejemplo al menos aproximadamente 120% de la cantidad en la leche humana; más preferiblemente 140%. De esta manera, la capacidad disminuida de infantes FCU para convertir el Phe a Tyr puede ser compensada. Para niños mayores de 2 años o adultos, Cys, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr y Val están considerados para ser aminoácidos esenciales o condicionalmente escenciales. Como para las fórmulas nutricionales para infantes, el ca s e i no - g 1 i co -macropéptido se complementa con estos aminoácidos, pero no el Phe, como sea necesario para obtener un perfil de aminoácido aceptable. Nuevamente el complemento de otros aminoácidos no esenciales puede ser llevado a cabo como sea deseado. Si el Phe no está incluido en los aminoácidos complementarios, el contenido de Phe de la fórmula nutricional ' es suficientemente bajo para hacer la fórmula adecuada para los pacientes KPU . Para fórmulas nutricionales para niños o adultos, la fuente de proteína puede comprender de 40% a aproximadamente 99% por peso de ca s e i no - g 1 i co-macropéptido y aproximadamente 60% a aproximadamente 1% por peso de aminoácidos complementarios. Sin embargo, la fuente de proteína preferiblemente comprende aproximadamente 80% a aproximadamente 97% por peso de ca s e ino - gl i co -macr opép t ido y aproximadamente 20% a aproximadamente 3% por peso de los aminoácidos complementarios. Los aminoácidos complementarios preferiblemente comprenden hasta de aproximadamente 15% de Cys o cisteina, aproximadamente 5% a aproximadamente 105 de His, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de Leu, aproximadamente 5% a aproximadamente 12% de Trp, y aproximadamente 30% a aproximadamente 50% de Tyr; todos los porcentajes son por peso de los aminoácidos complementarios. Esto también es posible para utilizar la fórmula nutricional para infantes. La cantidad de Phe presente en la fuente de proteína es preferiblemente menor de 1 g aa/16 gN . También, para las fórmulas nutricionales para niños y adultos, la fuente de proteína preferiblemente proporciona una cantidad de Tyr la cual es mayor que la cantidad recomendada por la Organización de Alimentación y Agricultura para personas mayores de 2 años; por ejemplo al menos aproximadamente 120% de la cantidad recomendada. La cantidad recomendada es 3.1 g Tyr/16 gN . De esta modo, la capacidad disminuida de pacientes PKU para convertir el Phe a Tyr puede ser compensada. La fuente de proteína puede ser utilizada como una mezcla simple del caseino-glico-macropéptido y de aminoácidos complementarios; particularmente si el ca s e i no- gl i co -mac rop épt ido comprende la mayoría de la fuente de proteína. Sin embargo esto también puede ser posible para encapsular aquéllos aminoácidos esenciales los cuales imparten un sabor desagra able. Por ejemplo, los aminoácidos Lys, Met, Trp y Val, cuando están presentes en los aminoácidos complementarios pueden primero ser encapsulados en cápsulas de liberación lenta. La fuente de proteína entonces comprende una mezcla de ca s e i no- gl i c o -mac r opép t i do , las cápsulas de liberación lenta las cuales contienen una o más de Lys, Met, Trp y Val y la permanencia de aminoácidos complementarios. Cuando tal fuente de proteína es utilizada, se encuentra que el sabor de la fórmula nutricional mejora aún más. Los aminoácidos pueden ser encapsulados utilizando cualquier técnica adecuada para encapsular aminoácidos. Por ejemplo, los aminoácidos pueden ser mezclados con grasas comestibles, fundidas las cuales están ordinariamente sólidas a temperatura ambiente. Las grasas fundidas son entonces enfriadas, congeladas y molida a polvo. El polvo puede ser entonces utilizado como los aminoácidos encapsulados. Los ejemplos de grasas adecuadas son aceite de palma hidrogenado y aceite de girasol hidrogenado. Los productos de relleno tales como maltodextrina también pueden ser incorporados en las paredes de la cápsula. Alternativamente, el proceso de encapsulación como se describe en WO 94/17789, GB 2223925, JP "61-152623, EP 0447298 y similares. Claramente, la técnica de encapsulación utilizada no muestra efectos adversos a la biodisponibilidad de los aminoácidos a una estimación significante. También, si la fórmula 'nutricional está en forma en polvo, las cápsulas deben estar disponibles para sufrir la reconstitución de la fórmula nutricional en agua caliente.

Si la fórmula nutricional incluye una fuente de grasa, la fuente de grasa preferiblemente proporciona aproximadamente 25% a aproximadamente 55% de la energía de la fórmula nutricional. Los lípidos llevan a cabo la fuente de grasa que va a estar en cualquier grasa adecuada o mezcla de grasa. Las grasas vegetales son particularmente adecuadas; por ejemplo aceite de soya, aceite de palma, aceite de coco, aceite de cártamo, aceite de girasol, aceite de maíz, aceite de cánula, lecitinas y similares. Las grasas animales tales como grasas, de leche también pueden agregarse si se desea. Los lípidos pueden también incluir triglicéridos de cadena media; por ejemplo hasta aproximadamente 30% por peso de triglicéridos de cadena media. El aceite de coco fraccionado es una fuente adecuada de triglicéridos de cadena media. Si la fórmula nutricional incluye una fuente de carbohidrato, la fuente de carbohidrato preferiblemente proporciona de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de la energía de la fórmula nutricional. Cualquiera de los carbohidratos adecuados pueden ser utilizados, por ejemplo sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos jarabe de maíz y ma 1 t odext r ina s .

Las vitaminas y minerales adecuados están incluidos en forma usual para cumplir las normas apropiadas . Uno o más grados de alimentos emulsificantes pueden ser incorporados en la fórmula nutricional si se desea; por ejemplo esteres del ácido d i a c e t i 11 a r t á r i co de monodi gl i cé r i dos , lecitina y mono- y di - g 1 i cé r i do s . Pueden ser incluidas sales y estabilizadores adecuados similarmente. La fórmula nutricional puede ser preparada de cualquier forma adecuada. Por ejemplo, por una fórmula nutricional destinada como una dieta completa, la fórmula nutricional puede ser preparada al mezclar juntas la fuente de proteína (con la excepción de cualesquiera cápsulas sensiblesa al calor) , la fuente de carbohidrato, y la fuente de grasa en proporciones apropiadas. Si se utilizan, los emulsificadores pueden ser incluidos en la mezcla. Pueden ser agregados las vitaminas y minerales en este punto aunque son usualmente agregadas más tarde para evitar la degradación térmica. Cualquiera de las vitaminas lipofílica, emulsificadores y similares pueden disolverse en la fuente de grasa anterior a la mezcla. El agua, preferiblemente agua la cual es sometida a la osmosis inversa, puede entonces ser mezclada en forma de una mezcla líquida. La temperatura del agua es convenientemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C para ayudar a la dispersión de los ingredientes. Pueden ser utilizados los 1 i cu e f a c t or e s disponibles comercialmente para formar la mezcla líquida. La mezcla liquida puede entonces ser tratada térmicamente para reducir las cargas bacteriales. Por ejemplo, la mezcla líquida puede ser rápidamente calentada a temperatura en el rango de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 5 minutos. Esto puede llevarse a cabo por inyección de vapor o por intercambio de calor; por ejemplo una placa de intercambio de calor. La mezcla líquida puede entonces ser enfriada de aproximadamente 60° a aproximadamente 85°C; por ejemplo por enfriamiento instantáneo. La mezcla líquida entonces se homogeneiza; por ejemplo en dos etapas de aproximadamente 7 MPa a aproximadamente 40 Mpa en la primera etapa y aproximadamente 2 Mpa a aproximadamente 14 Mpa en la segunda etapa. La mezcla homogeneizada puede entoncer ser enfriada además para agregar cualesquiera componentes sensibles calientes; tales como vitaminas y minerales. El pH y los contenidos sólidos de la mezcla homogeneizada están estandarizados convenientemente en este punto. Si esto es deseable para producir una fórmula nutricional en polvo, la mezcla homogeneizada es transferida a un aparato de secado adecuado tal como un secador en aerosol o secador congelado y convertido en polvo. El polvo muestra tener un contenido de humedad menor de aproximadamente 5% por peso. Son utilizados si las cápsulas contienen aminoácidos de sabor amargo y estas cápsulas son sensibles al calor, pueden ser agregadas al polvo en este punto. Si se desea producir una fórmula líquida, la mezcla homogeneizada es preferiblemente llenada asépticamente dentro de los recipientes adecuados. El aséptico que llena el recipiente puede ser llevado a cabo por precalentamiento de la mezcla homogeneizada (por ejemplo de aproximadamente 75 a 85°C) y entonces inyectar vapor en la mezcla homogeneizada para aumentar la temperatura de aproximadamente 140 a 160 ° C ; por ejemplo aproximadamente 150°C. La mezcla homogeneizada puede entonces ser enfriada, por ejemplo por enfriamiento instantáneo, a una temperatura de aproximadamente 75 a 85°C. La mezcla homogeneizada puede entonces ser homogeneizada, además enfriada a aproximadamente la temperatura ambiente y llenada en los recipientes. El aparato adecuado para llevar a cabo el llenado aséptico de está naturaleza está comercialmente disponible. La fórmula líquida puede estar en la forma de un fórmula lista para comer que tiene- un contenido sólido de aproximadamente 10 a aproximadamente 14% por peso o puede estar en la forma de un concentrado; usualmente de contenidos sólidos de aproximadamente 20 a aproximadamente 26% por peso. Las fórmulas nutricionales las cuales son destinadas como complementos proteínicos pueden ser preparados, por ejemplo, por mezclado junto, en forma de polvo, la fuente de proteína, las vitaminas y los minerales. Si se agregan los carbohidratos, estos también pueden ser agregados en forma de polvo. Es desde luego posible colocar todos los ingredientes en forma líquida como se describe en lo anterior y luego secarlos por asperción al polvo, pero esto no es necesario. Los complementos proteínicos pueden ser agregados a los alimentos consumidos ordinariamente por pacientes FCU.

La fórmula nutricional puede ser utilizada como un soporte nutricional para pacientes que sufren de, o están en riesgo de fenilcetonuria. La cantidad de la fórmula nutricional requerida para alimentar a un paciente debe variar dependiendo de factores tales como la condición del paciente, el peso corporal del paciente, la edad del paciente y si la fórmula nutricional es la única fuente de nutrición. Sin embargo la cantidad requerida puede establecerse fácilmente por un profesional médico. En general, la cantidad de la fórmula nutricional es suministrada para proporcionar al paciente con aproximadamente de 1 gramo de proteína a aproximadamente 4.0 g de proteína por kilo de peso corporal por día. Si la fórmula nutricional se utiliza como un complemento para otros alimentos, la cantidad de fórmula nutricional que es administrada diariamente puede ser adecuadamente disminuida.

Ejemplo 1 Fórmulas para infantes mayores de 2 años. Dos fórmulas nutricionales están preparadas al combinar ca s e i no- gl i c o -mac r opép t i do y aminoácidos pulverizados y secar la mezcla de los ingredientes.

En una fórmula (Fórmula 1) , el ca s e i no - g 1 i co -macropéptido obtenido por el proceso descrito en la patente Norteamericana 5,216,129 es utilzado en la fuente de proteína. En la otra fórmula (Fórmula 2), el c a s e i no - g 1 i co -macr opép t ido comprado de MD Foods Ingredients amba (bajo el nombre PSDI-3400) es utilizado en la fuente de proteínas. En la Fórmula 1, el ca se ino- gl ico-macr opépt ido comprende 50% por peso de la fuente de proteína; el residuo siendo aminoácidos complementarios. En la Fórmula 2, el ca se i no-gl i co-macr opép t ido comprende 49% por peso de la fuente de proteína; los residuos siendo aminoácidos complementarios. La configuración de aminoácidos de la fuente de proteínas utilizadas en las dos fórmulas son como siguen : En la tabla, los superíndices: (1 ) significa agregar como cistina (2) significa agregar como Lys HCl.

Ambas fórmulas tienen un perfil de aminoácido bien balanceado el cual es cercano a aquélla de la leche humana. Además ambos tienen bajo nivel de Phe; menos que el máximo recomendado de 1 g Phe/16 g N. Los niveles Tyr son de aproximadamente 150% de la leche humana para tomar en cuenta la imparidad disponible de infantes FCU para convertir Phe en Tyr. Son disueltas cada una de las fórmulas en agua caliente y probadas. El sabor es considerado c orno bueno .

Ejemplo 2 Fórmulas para niños de 2 años de edad y mayores El proceso del ejemplo 1 es repetido para producir dos fórmulas nutricionales. En una fórmula (Fórmula 3) , el ca se ino- gl i c o -ma c r opép t ido obtenido por el proceso descrito en la patente Norteamericana 5,216,129 es utilizado en la fuente de proteína. En otra fórmula (Fórmula 4) , el ca s e i no - gl i c o-macropéptido comprado de MD Foods Ingredients amba (bajo el nombre PSDI-3400) es utilizado en la fuente de proteína. En la fórmula 3, el ca s e i no - g 1 i co -macropéptido comprende 94% por peso de la fuente de proteína; los residuos siendo aminoácidos complementarios. En la fórmula 4, el caseino-glico-macropéptido comprende 92% por peso de la fuente- de proteína, los residuos siendo aminoácidos complementarios . Los perfiles de aminoácido de las fuentes de proteína utilizadas en las dos fórmulas son como siguen : (1) agregar como cistina (2) agregar como Lys HCl Ambas fórmulas tienen un perfil de aminoácido bien balanceado que es cercano a aquel del FAO/WHO estándar. Además ambos tienen niveles bajos de Phe. Los niveles Tyr están producidos para tomar en cuenta la impariedad disponibles de los infantes FCU para convertir el Phe en Tyr. Las fórmulas son cada una disueltas en agua caliente y probadas. El sabor es considerado como bueno .

Ejemplo 3 Prueba de Comparación Una cantidad de la fórmula 1 para proporcionar 30 g/1 es disuelto en agua de grifo fría. Una cantidad similar de una fórmula (Fórmula A) la cual está basada en una mezcla de aminoácidos libres también es disuelta en agua de grifo fría. El pH y la osmolaridad de cada solución es determinada en cada solución, es probada por un panel de nueve probadores. Los probadores están formulados a un porcentaje de amargura y prueba alcalina de cada solución en una escala que inicia desde 1 (que indica la no amargura y el sabor alcalino) a 4 (indicando alta amargura y sabor alcalino) .

Los resultados son'como siguen : Fórmula 1 Fórmul a A Ama r gu r a 2.6 4 Alcalina 1.8 4 PH 5 4 Osmo 1 a r idad ( mOsmol / 1 ) 113 231 Los resultados indican que la fórmula 1 tiene muchas características .de sabor mejorado, un ph neutral mayor y una osmolaridad cercana a la mitad de la Fórmula A.

Ejemplo 4 Fórmula Encapsulada i) Producción. Se prepara un primer aminoácido mezclado hecho de 41.87% de Lys HCl, 8.57% de Met, 27.92% de Trp y 21.64% de Val. Todos los porcentajes son por peso. Se separa el primer aminoácido mezclado en cuatro cantidades iguales. Se agrega una mezcla de grasa a cada mezcla de aminoácido bajo mezclado a 70°. Las mezclas son homogene i z ada s y enfriadas a 30°C para provocar cristalización de las grasas. Cada mezcla es enfriada a -45°C durante 15 minutos y entonces molido bajo condiciones de congelación a partículas de tamaño de aproximadamente 1 mm . Los cuatro polvos son muestras etiquetadas de 5 a 8 y tienen la siguiente composición: Una segunda mezcla de aminoácido hecha de 10.4% de Arg, 2.99% de Cys, 18.44% de Gln, 6.28%. de Gly, 6.91% de His, 3.51% de He, 25.49% de Leu, 8.24% de Pro, y 17.71% de Tyr, es preparada; todos los porcentajes son por peso. Las cuatro fórmulas son entonces preparadas de acuerdo al proceso del ejemplo 1. La fuente de proteína en cada fórmula comprende aproximadamente 36% por peso de caseino-g 1 i c o -ma c r opép t i do obtenido mediante el proceso descrito en la patente Norteamericana 5,216,129, aproximadamente 29% por peso de la segunda mezcla de aminoácido y aproximadamente 35% por peso de una de las muestras 5 a 8. Estas fórmulas son fórmulas etiquetadas 5 a 8. Para comparación, además, cuatro fórmulas son preparadas pero contienen, separadamente, la primera mezcla de aminoácido en forma sin encapsular y la mezcla de grasa. Estas fórmulas son Fórmulas etiquetadas de B a E . i i ) Sabor Una pequeña cantidad de cada fórmula, en forma de polvo es saboreada mediante un panel d.e 6 miembros. Las Fórmulas 5 a 8 están promediadas para tener igualmente buen o mejor sabor que las fórmulas B a E. Las fórmulas son entonces cada una disuelta en agua de grifo fría para proporcionar una concentración de 30 g/1. Las fórmulas son nuevamente saboreadas por el panel. La mayoría del panel determina que el sabor de las Fórmulas 5 a 8 son mucho mejores que las de las Fórmulas B a E. Cuando se compararon la Fórmula A del ejemplo 3, las Fórmulas 5 a 8 se determinaron para tener mejor sabor. iii) Resistencia a la Temperatura Una cantidad de 1.5 g de cada una de las fórmulas de 5 a 8 es disuelta en 100 mi de agua de grifo a diversas temperaturas en el rango de 21°C a 80°C. Las bebidas son agitadas manualmente 30 veces y dejadas enfriar a temperatura ambiente. A tiempo definido, una alicuota de 100 l de cada bebida, es tomada, diluida 30 veces, y sometida a análisis de U.V. a 278 nm para determinar la liberación de Trp de las cápsulas (el Trp proporciona un indicador de liberación de aminoácidos) . Para todas las fórmulas, la liberción del Trp encapsulado es bajo a temperaturas por abajo de 45°. Por lo tanto, las fórmulas pueden ser utilizadas a baja temperatura sin perder el efecto del sabor enmascarado de las cápsulas . Llega a ser rápido, por arriba de 45°C, liberando el Trp encapsulado en las fórmulas 5, 6 y 8. Sin embargo, para la fórmula 7 la temperatura hasta de aproximadamente 65°C puede ser utilizada sin liberación excesiva de los aminoácidos encapsulados . iv) Biodisponibilidad Una cantidad de cada una de las fórmulas 5 a 8 es digerida utilizando pepsina en 16 mi de 0.1 N HCl durante 30 minutos a 37°C. Una cantidad de NaOH es agregada para ajustar el pH a 7.5 y se agrega pancreatina. La solución es entonces dializada durante 6 horas contra un fosfato amortiguador. Son probadas las alícuotas de dialisato durante varias veces y sometidas a análisis U.V a 278 nm para determinar la liberación de Trp desde las cápsulas. Para las fórmulas 6 a 8, casi o todo del Trp es liberado desde las cápsulas. La liberación de Trp de las cápsulas de la fórmula 5 es inferior pero es todavía aceptable. Este modelo in vitro proporciona un valor bajo de digestión in vivo y por lo tanto la biodisponibilidad de los aminoácidos encapsulados es considerada aceptable a excelente.

Ejemplo 5 Una fórmula infantil es preparada al combinar apro imadamente 46% por peso de una fuente de carbohidrato (sacarosa), apro imadamente 17% por peso de una fuente de proteína, aproximadamente 27% por peso de lípidos (una mezcla de aceite de coco, soya y palma) , aproximadamente 0.5% por peso de lecitina de soya y sales. La fuente de proteína comprende 49% por peso de un calceino-glico-macropéptido comprado de MD Foods Ingredients amba (bajo el nombre de PSDI-3400) ; los residuos son aminoácidos complementarios. Se agrega el agua a aproximadamente 68°C y la mezcla es licuada por aproximadamente 10 minutos. La mezcla se calienta a aproximadamente 80° en una placa de intercambio de calor, la temperatura se mantiene por aproximadamente 15 segundos. Entonces la mezcla es homogeneizada en dos etapas a aproximadamente 70 ° C ; la primera etapa a 20 Mpa y la segunda etapa a aproximadamente 3.5 MPa. La mezcla homogeneizada se enfría a 5.6°C, las vitaminas y los minerales se agregan y el pH se estandariza de 6.7 a 6.9. La mezcla es entonces bombeada a una torre de aspersión y secada por aspersión para proporcionar un polvo que contiene aproximadamente 2% a aproximadamente* 3% por peso de humedad. La fórmula infantil es disuelta en agua caliente y saboreada por un panel. El sabor es determinado para ser bueno.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una fórmula nutricional adecuada como una dieta completa para pacientes FCU, la fórmula nutricional comprende: una fuente de proteína que comprende ca s e i no-gl i co-mac r opép t ido y aminoácidos esenciales complementarios diferentes de Phe para proporcinar un perfil de aminoácido balanceado que incluye un exceso de Tyr; una fuente de carbohidrato; una fuente de grasa; y vitaminas y minerales suficientes para reunir los requerimientos diarios.

2. La fórmula nutricional de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la fuente de proteína proporciona de aproximadamente 7% a aproximadamente 13% de la energía de la fórmula nutricional, la fuente de grasa proporciona de aproximadamente 25% a aproximadamente 55% de la energía de la fórmula nutricional, y la fuente de carbohidrato proporciona de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de la energía de la fórmula nutricional.

3. La fórmula nutricional de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la fuente de proteína comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% por peso de ca s e i no- g 1 i c o-ma c r opép t ido y aproximadamente 60% a aproximadamente 40% por peso de los aminoácidos compl eme t a r i o s .

4. La fórmula nutricional de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual los aminoácidos complementarios comprenden aproximadamente 7% a aproximadamente 9% de Arg o una sal del mismo, hasta aproximadamente 6% de Asn, aproximadamente 4% a aproximadamente 5% de Cys o cistina, aproximadamente 15% a aproximadamente 17% de Gln, aproximadamente 4% a aproximadamente 7% de His, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 4.5% de lie, aproximadamente 18% a aproximadamente 22% de Leu, aproximadamente 7.5% a aproximadamente 9.5% de Lys o una sal del mismo, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.5% de Met, aproximadamente 4% a aproximadamente 6% de Trp, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de Tyr y aproximadamente 3.5% a aproximadamente 6% de Val; todos los porcentajes son por peso de los aminoácidos comp leme t a r i os .

5. Una fórmula nutricional en polvo adecuada como un complemento proteínico para pacientes FCU, la fórmula nutricional comprende: una fuente de proteína que comprende ca s e ino- gl i co-macr opép t ido y aminoácidos esenciales complementarios diferentes de Phe para proporcionar un perfil de aminoácidos balanceados que incluyen un exceso de Tyr; y vitaminas y minerales.

6. La fórmula nutricional de acuerdo con la rei indicación 5, en la cual la fuente de proteína proporciona al menos de aproximadamente 80% de la energía de la fórmula nutricional en polvo.

7. La fórmula nutricional de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual la fuente de proteína comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 99% por peso de ca s e i no- gl i c o -ma c r opép t i do y de aproximadamente 60% a aproximadamente 1% por peso de los aminoácidos complementarios.

8. La fórmula nutricional de acuerdo con la rei indicación 5, en la cual los aminoácidos c omp 1 eme t a r i o s comprenden hasta aproximadamente 15% de Cys o cistina, aproximadamente 5% a aproximadamente 10% de His, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de Leu, aproximadamente 5% a aproximadamente 12% de Trp, y aproximadamente 30% a aproximadamente 50% de Tyr; todos los porcentajes son por peso de los aminoácidos complementarios.

9. La fórmula nutricional de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual los aminoácidos esenciales complementarios son una mezcla de aminoácidos libres y cápsulas de liberación lenta que contienen uno o más de Lys, Met, Trp y Val.

10. Un método para proporcionar nutrición a un paciente FCU, el método comprende administrar completamente al paciente una composición nutricional la cual incluye una fuente de proteína que incluye caseino-glico-macropéptido y aminoácidos esenciales complementarios diferentes de Phe para proporcionar un perfil de aminoácido balanceado que incluye un exceso de Tyr; y vitaminas y minerales.