MXPA99001780A - 3,4-dihidroxi-2(5h)-furanonas 5-sustituidas y metodos de uso para las mismas - Google Patents

3,4-dihidroxi-2(5h)-furanonas 5-sustituidas y metodos de uso para las mismas

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MXPA99001780A
MXPA99001780A MXPA/A/1999/001780A MX9901780A MXPA99001780A MX PA99001780 A MXPA99001780 A MX PA99001780A MX 9901780 A MX9901780 A MX 9901780A MX PA99001780 A MXPA99001780 A MX PA99001780A
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dihydroxy
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ethyl
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MXPA/A/1999/001780A
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T Hopper Allen
E Johnson Robert
A Ziemniak John
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Oxis International Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos sintéticos para la producción de 3,4-dihidroxi-2(5H)-furanonas 5,5-disustituidas;5-[(4aril)-3-butinil]-3,4-dihidroxi-2(5H)-furanona s;5-(2-ariltio)etil-3,4-dihidroxi-2(5H)-furanonas y 5-(2-ariloxi)etil-3,4-díhidroxi-2(5H)-furanonasópticamente activas y racémicas;esta invención se refiere además al uso de los compuestos anteriormente mencionados como agentes antiinflamatorios a través de su acción como inhibidores mixtos de peroxidación de lípidos, 5-lipoxigenasa, ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2;la invención se refiere además al uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos tales como asma, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo y trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson, en donde las especies de oxígeno reactivas y los mediadores inflamatorios son factores dañinos contribuyentes.

Description

3,4-DIHIDROXI-2 (5H)-FURAN0NAS 5-SUSTITUIDAS Y 5,5- DISUSTITUIDAS Y MÉTODOS DE USO PARA LAS MISMAS Esta solicitud reclama la prioridad de las solicitudes provisionales No. de serie 60/024,440 y 60/024,586, ambas presentadas el 22 de agosto de 1996.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invencidn se refiere en general a 3,4-dihidroxi-2 (5H) furanonas 5-sustituidas y 5, 5-disustituidas, a métodos para su preparación y a métodos para su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto aci-reductona ácido 4- (4-clorofenil) -hidroxitetrónico (CHTA) posee propiedades antilipidémicas y antiagregatorias que difieren de las de los ácidos fenoxiacéticos clásicos, que han sido descritos en itia y coautores, J. Med . Chem . , 1988, 31:1434-1445, y en Kamana y coautores, Lipids, 1989, 24:25-32. Si bien los ácidos 2-alquil- y 2-aciltetrónicos no sustituidos frecuentemente son encontrados en la naturaleza, los sistemas redox de ácido tetrónico 2-hidroxisustituido se encuentran únicamente en la vitamina C y sus parientes íntimamente relacionados (ácido isoascórbico, ácido eritroascórbico) y sus derivados, y en el antibiótico de macrolida, clorotriceina. Las actividades antiagregatorias del compuesto aci-reductona del ácido 2-hidroxitetrónico (CHTA) son interesantes, puesto que las plaquetas de la sangre están involucradas en la génesis de ateroesclerosis. Las aci-red ctonas de ácido 2-hidroxitetrónico inhiben la acumulación de plaquetas humanas inducidas por colágeno y la secreción de [l4C] -serotonina, en una forma que depende de la concentración, a dosis equivalentes, tal como lo informa itiak y coautores, J. Med. Chem. , 1982, 25:90-93. El compuesto CHTA inhibe la función de las plaquetas mediante un mecanismo similar, que implica la liberación de ácido araquidónico . Los análogos redox, tales como el ácido 2-hidroxitetrónico, funcionan como antioxidantes en las membranas o interfieren con los procedimientos de radical libre implicados en la elaboración biosintética de endoperóxidos de prostaglandina cíclica (PGG2 y PGH2) y, subsecuentemente, tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico . El desarrollo de inhibidores de metabolismo dobles de antioxidante-ácido araquidónico (AA) puede proveer beneficios adicionales con respecto a los fármacos existentes para el tratamiento de enfermedades asociadas con tensión oxidante e inflamación. Numerosas condiciones que incluyen asma, artritis reumatoide, mal de intestino irritable (IBD) , síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) , ateroesclerosis, daños por isquemia/reperfusión, restenosis, trastornos neurodegenerativos e iniciación y promoción de carcinogénesis, se correlacionan con niveles anormalmente altos de especies de oxígeno reactivo (ROS) . Las terapias a base de antioxidantes, que incluyen tanto los antioxidantes naturales (por ejemplo, vitamina E, vitamina C y SOD) , como los antioxidantes sintéticos (por ejemplo, ácidos 4-aril-2-hidroxitetrónico) , ácidos 2-O-alquilascórbicos, probucol y mesilato de tirilazad) han sido, o están siendo actualmente, investigados para el tratamiento de numerosas condiciones de este tipo. Previamente se identificó el análogo de la aci-reductona del ácido S-araquidónico, la (s) -3 , 4-dihidroxi-4 [ (totalmente Z) -3, 6, 9, 12-octadecatraenil] -2 (5H) furanona como un inhibidor metabólico del ácido acaquidónico, estereoselectivo y potente. Este compuesto inhibe la producción tanto de PGE2 como de LTB4 en macrofagos estimulados (CI50 = 20 µM) y bloquea la acumulación de plaquetas inducida por AA (AAIPA) , con un CI50 de <10 µM.
La actividad doble de ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa (LO) podría ser importante para prevenir la desviación del substrato en la cascada del ácido araquidónico. Si bien este compuesto demuestra un perfil biológico favorecedor, tanto su inestabilidad como su síntesis difícil lo hacen menos que satisfactorio como agente terapéutico. Por consiguiente, existe la necesidad de agentes terapéuticos nuevos que exhiban actividad como antioxidantes y como inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico. A esta finalidad está dirigida la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a 3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas 5-sustituidas o 5, 5-disustituidas de la fórmula general I : OH en la que R es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior; L es una porción enlazadora seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno, acetileno, una doble ligadura cis o trans de carbono a carbono, un éster, carbonato, urea, amida o carbamato; m es 0 o 1; n es 0 a 4; arilo es un grupo arilo monosustituido o no sustituido, a condición de que, cuando R es hidrógeno, entonces ni m ni n son cero; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En varias modalidades preferidas de la presente invención estos compuestos están representados por cuatro subclases estructurales de compuestos. Así, en una modalidad preferida, los compuestos son 3 , 4 -dihidroxi-2 (5H) furanonas 5 , 5-disustituidas de la fórmula estructural en la que R y arilo tienen los significados definidos más arriba. Es muy preferible que en los compuestos de la fórmula (la) , R sea un grupo metilo, 1-propilo o 2-metilpropilo; y que arilo sea un grupo fenilo o fenilo sustituido, tal como 1, 1' -bifenilo, 4-clorofenilo o 2-metilpropilfenilo. En una segunda modalidad preferida, los compuestos son 5- (arilalquinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas de la fórmula estructural Ib: OH en la que n y arilo son tal como se definió aquí con anterioridad. Muy preferible es que en los compuestos de la fórmula Ib, n sea 2 y arilo sea naftilo o un fenilo sustituido, tal como 2-metilfenilo, 2-hexenilfenilo, 2-feniltiometilfenilo o pentiltiometilfenilo. En una tercera modalidad preferida los compuestos son 5- (ariltio) alquil-3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas de la fórmula estructural le: en la que n y arilo son como se definió aquí con anterioridad. Es muy preferible que en los compuestos de la fórmula le, n sea 2 y el sustituyente arilo sea naftilo o 4, 5-difenilisoxazol .
En una cuarta modalidad preferida, los compuestos son 5- (ariloxi) alquil-3, 4-dihidroxi-2 (5H) - furanonas de la fórmula estructural Id: OH en la que n y arilo son como se definió más atrás aquí. Es muy preferible que en los compuestos de la fórmula Id, n sea 2 y arilo sea un compuesto fenilo sustituido o heteroarilo, tal como 1, lbifenil-4-ilo, 4-fenoxifenilo, flavonilo, dibenzofuranilo, quinolinilo y naftilo. Los análogos 5, 5-disustituidos racémicos de la fórmula la son preparados haciendo reaccionar un benzoilformiato de etilo con un reactivo de Grignard y atrapando el anión alcóxido intermediario con cloruro de benciloxiacetilo y añadiendo subsecuentemente diisopropilamida de litio para generar las 3 -benciloxi-5, 5-disustituido-4-hidroxi-2 (5H) - furanonas correspondientes. La disociación del grupo bencilo mediante hidrogenólisis provee 3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas 5 , 5-disustituidas racémicas de la fórmula la.
Los análogos 5, 5-disustituidos enantioméricamente puros de la fórmula la son sintetizados haciendo reaccionar benzoilformiato de etilo con un reactivo de Grignard, seguido por saponificación de éster y resolución del 2 -aril-2-sustituido-2-hidroxiácido resultante, cristalizando con una amina quiral adecuada, ópticamente pura para proveer los compuestos ópticamente puros con estereocentros no racemizables. La esterificación con ácido, la acilación del grupo hidroxilo con cloruro de benciloxiacetilo, la ciclización de Claisen intramolecular, inducida por LDA y la disociación reductora del grupo protector bencilo genera las 3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas 5, 5-disustituidas de la fórmula la, que tiene elevada pureza enantiomérica. Las 5- (arilalquinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanonas de la fórmula Ib son sintetizadas de una manera convergente acoplando 5- (alquinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona con yoduros de arilo, empleando una cantidad catalítica de Pd(PPh3)4. El material de partida, 5- (alquinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona se sintetiza en cuatro pasos. Por ejemplo, la reacción intermolecular de Claisen, entre una a-trimetilsililoxi-gamma-butirolactona y benciloxiacetato de etilo produce 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona. La yodatación (I2, PPh3, imidazol), después el desplazamiento del yodo con acetiluro de litio y la disociación del grupo bencilo produce, por ejemplo, el precursor de acoplamiento 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona. Las 5- (ariltio) alquil -3 , 4 -dihidroxi -2 (5H) furanonas de la fórmula I son producidas haciendo reaccionar una 3,4-dihidroxi-5- (yodoalquil) -2 (5H) furanona con la sal de litio de un ariltiol sustituido. El material de partida, 3,4-dihidroxi-5- (2 -yodoalquil) -2 (5H) furanona es producido mediante disociación del grupo bencilo de la 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2 -yodoalquil) -2 (5H) furanona. Se prepara las 5- (ariloxi) alquil -3 , 4 -dihidroxi -2 (5H) furanonas de la fórmula Id acoplando 3 , 4-dibenciloxi-5- (hidroxialquil) -2 (5H) furanona con un fenol apropiadamente sustituido de acuerdo con la reacción de Mitsunoble. La disociación subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación produce la 5- (ariloxi) alquil-3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona deseada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa un grupo alcanilo orgánico que contiene una o más dobles ligaduras y que opcionalmente puede estar sustituido con uno o más grupos halógeno, alcanilo inferior, alcoxi, aromático o heteroaromático. Los ejemplos de grupos alquenilo no sustituido incluyen aquellos como 3 -butenilo, 3- o 4-pentenilo y similares. De una manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alcanilo orgánico, que contiene una o más triples ligaduras, de los cuales son representativos 3-butinilo, 3- o 4-pentinilo y similares. El término "arilo sustituido o no sustituido", como se utiliza en la presente, significa un grupo orgánico aromático, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, alqueninilo inferior; alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de los grupos arilo no sustituido incluyen: fenilo, piridilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo y similares. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen aquellos como arilo sustituido con alquilo, por ejemplo, tolilo, 3-metilpiridilo, 2,3-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isobutilfenilo, arilo sustituido con alcoxi, por ejemplo, 4-metoxifenilo, arilo sustituido con alquiltio inferior o con alquilsulfonilo inferior, por ejemplo, 4- (2- (2Z-hexenil) fenilo y arilo sustituido con arilo, por ejemplo, 1, 1' -bifenilo y naftilo. Los grupos arilo complejos, como los derivados de flavona, dibenzofurano, 1, 8-naftalimida, 1, 8-naftolsultamo, quinolina, 4 , 5-difenil-2-tio-l, 3-isoxazol y naftalenotiol también pueden ser utilizados como grupos sustituyentes. Se prefiere particularmente los compuestos en los que está presente un patrón de disustitución 2- o 2,3 (con relación al grupo alquenenilo o alquinenilo) . Como se usa aquí, el término "alquilo" inferior significa grupos hidrocarburo alifático saturados, de cadena recta o ramificada, que contienen de preferencia 1 a 6 átomos de carbono. Son representativos de dichos grupos: metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, butilo, pentilo, hexilo y similares. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo inferior fijado al resto de la molécula por medio de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares. Los compuestos de la fórmula I pueden ser formados como mezclas de enantiómeros, así como isómeros cis/trans, debido a los átomos de carbono asimétricos de la estructura anular y a las dobles ligaduras presentes en los sustituyentes. La presente invención contempla el uso tanto de los isómeros individuales como de las mezclas racémicas o cis/trans o de ambos.
La presente invención se refiere a 3, -dihidroxi-2 (5H) furanonas 5-sustituidas y 5, 5-disustituidas de la fórmula general: OH en la que R es hidrógeno, fenilo o un alquilo inferior; L es una porción enlazadora seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno, acetileno, una doble ligadura cis o trans de carbono a carbono, un éster, un carbonato, una urea, una amida y un carbamato; m es 0 o 1; n es 0 a 4 , arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, a condición de que, cuando R es hidrógeno, ni m ni n son cero; y sus sales farmacéuticamente aceptables. En general, se prepara los compuestos de la fórmula I, en los que m y n son cero: a) haciendo reaccionar un benzoilformiato de la fórmula: OAIk (H) en la que Alk es un grupo alquilo inferior; arilo es como se definió aquí con anterioridad, con un reactivo organometálico RMX, en el que M es un metal del grupo I o del grupo II; X es un halógeno y R es como se definió anteriormente, para formar un alcóxido intermediario de la fórmula : en la que arilo, R, M, alk y X son como se definió aquí más atrás. Se trata el alcóxido intermediario con un cloruro de benciloxiacetilo, en el que Bn es un grupo protector tal como bencilo o un derivado sustituido del mismo, para dar un diéster intermediario de la fórmula: en la que arilo, R y Alk son tal como se definió aquí más arriba; b) ciclización intramolecular de Claisen del diéster de la fórmula IV al ácido tetrónico de la fórmula: OH en la que arilo, R y Bn son tal como se definió aquí con anterioridad; y c) disociar el grupo protector de bencilo de la fórmula V mediante hidrogenación catalítica para dar la 3,4- dihidroxi-2 (5H) furanona 5, 5-disustituida de la formula I, en la que arilo y R son tal como se definió antes y m y n son 0. El paso (a) del presente procedimiento utiliza como material de partida el formiato de benzoílo apropiado de la fórmula II, en el que arilo y alk son como se describió anteriormente aquí, que puede ser comprado de proveedores comerciales o, si no está disponible comercialmente, puede ser sintetizado de acuerdo con procedimientos de la literatura. Se prepara los formiatos de benzoílo mezclando un compuesto arilo, oxalilcloruro de alquilo y AlCl3 (o un ácido de Lewis adecuado) en una mezcla 1.0/1.1/1.1 de 1,2-dicloroetano (o un solvente adecuado) a 0°C-10°C, con agitación vigorosa y agitación subsecuente de la mezcla de reacción a 25°C durante 24 horas, de acuerdo con el método de Kuchar y coautores, Coll . Czech . Chem . Commun . , 49: 122-136 (1984). Un procedimiento para la síntesis de análogos enantioméricamente puros de la fórmula I, en la que m y n son ambos cero, comprende: a) hacer reaccionar un 2-hidroxiéster ópticamente puro de la fórmula: OH R OAIk en la que arilo, R y alk son como se definió más atrás con un cloruro de benciloxiacetilo, en la que Bn es como se definió anteriormente, para dar un diéster intermediario de la fórmula: (vp) en la que arilo, R, Bn, alk y R son como se definió aquí con anterioridad; b) ciclización intramolecular de Claisen, del diéster de la fórmula VII al ácido tetrónico de la fórmula: OH en la que arilo, R y Bn son como se definió aquí con anterioridad; y c) disociar el grupo protector de bencilo de la fórmula VIII mediante hidrogenación catalítica para dar la 3,4- dihidroxi-2 (5H) furanona 5, 5-disustituida ópticamente pura, deseada, de la fórmula general I, en la que arilo y R son como se definió con anterioridad; y m y n son ambos cero. El paso (a) de este procedimiento utiliza como material de partida un 2-hidroxiéster ópticamente puro de la fórmula VI, en la que arilo, R y alk son como se definió aquí más atrás, que puede ser comprado de proveedores comerciales o, si no está disponible en el comercio, puede ser sintetizado de acuerdo con procedimientos de la literatura. La reacción de un formiato de benzoílo con un reactivo organometálico RMX, en el que R, M y X son como se definió más atrás, produce 2-hidroxiésteres racémicos de la fórmula VI, en la que arilo, R y alk son como se definió más atrás. La saponificación de éster, por ejemplo, con NaOH l.OM, la resolución con una base de amina ópticamente pura usando el método de Saigo y coautores, Bull . Chem . Soc . Jpn . , 55: 1188-1190 (1982) y la esterificación del ácido, por ejemplo, con una solución etérea de CH2N2, provee 2-hidroxiésteres ópticamente puros de la fórmula VI. Un procedimiento para la síntesis de análogos de la fórmula I en los que R es hidrógeno, arilo es tal como se definió con anterioridad, m es l, n = 2 y L es una ligadura oxígeno, éster, N-sulfonamida o N-imida, comprende: a) hacer reaccionar una 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2- hidroxietil) -2- (5H) furanona de la fórmula: en la que Bn es como se definió más atrás, con un equivalente de BnBr y un equivalente de trietilamina en THF durante 5 horas a 65°C, para dar 3, 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona de la fórmula: en la que Bn es como se definió aquí con anterioridad; b) hacer reaccionar la 3 , 4-dibenciloxi-2 (5H) furanona de la fórmula X con un alcohol arílico (es decir, fenol) , ácido carboxílico, sulfonamida o ftalimida; donde arilo es tal como se definió aquí con anterioridad, bajo las condiciones de Mitsunoble para dar 3 , 4-dibenciloxi- 2 (5H) furanonas de la fórmula: donde arilo y Bn son tal como se definió aquí con anterioridad; L es una ligadura oxígeno, éster, N-sulfonamida o N-imida y n = 2; y c) disociar los grupos protectores bencilo de la fórmula XI mediante hidrogenación catalítica para producir la 3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona 5-sustituida deseada de la fórmula general I, en la que R es hidrógeno, arilo es como se definió más atrás, m es l, n = 2 y L es una ligadura oxígeno, éster, N-sulfonamida o N-imida. Un procedimiento para la síntesis de análogos de la fórmula I en la que R es hidrógeno, arilo es como se definió aquí con anterioridad, m es l, n = 2 y L es una ligadura azufre, comprende: a) yodatación de la 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2- hidroxietil) -2 (5H) furanona de la fórmula IX con I2, PPh3 e imidazol en acetonitrilo/éter (1/5) para producir la 3 -benciloxi-4 -hidroxi-5 (2-yodoetil) -2- (5H) furanona de la fórmula: en la que Bn es como se definió aquí con anterioridad; b) disociación del grupo bencilo tratando primeramente la furanona de la fórmula XII con anhidrido acetílico y piridina en cloruro de metileno durante dos horas, seguido por eliminación de todas las sustancias volátiles al vacío y tratamiento subsecuente con tricloruro de boro para dar 3 , 4-dihidroxi-5- (2- yodoetil) -2 (5H) furanona de la fórmula: c) la reacción de un compuesto de la fórmula XIII con tres equivalentes molares de la sal de litio de un ariltiol, donde arilo es como se definió con anterioridad, provee compuestos de la fórmula I en los que arilo es como se definió aquí con anterioridad; n = 2, R = H y L es azufre. Un procedimiento para la síntesis de análogos de la fórmula I en la que R es hidrógeno, arilo es como se definió antes, m es l, n = 2 y L es acetileno o una doble ligadura de carbono a carbono, comprende: a) la reacción de 5- (2-yodoetil) -2- (5H) furanona de la fórmula XII con complejo de acetiluro de litio/etilendiamina en HMPA, a 5°C, para dar 3- benciloxi-4-hidroxi-5- (3-butinil) -2- (5H) furanona de la fórmula : en la que Bn es como se definió aquí con anterioridad; b) la disociación del grupo bencilo, tratando primeramente la furanona de la fórmula XIV con anhidrido de acetilo y piridina en cloruro de metileno durante dos horas, seguido por la eliminación de todas las sustancias volátiles al vacío, y el tratamiento subsecuente del residuo restante con tricloruro de boro para dar los compuestos de la fórmula general: c) acoplar la 5- (3-butinil) -2 (5H) furanona de la fórmula XV con un yoduro de arilo para dar análogos de la fórmula I en los que arilo es como se definió aquí más atrás, n = 2, R = H y L es un enlazador acetileno; d) la reducción de la porción acetileno mediante la adición de 1 equivalente molar de hidrógeno, mediante hidrogenación catalítica bajo condiciones de Lindiar, para dar compuestos de la fórmula I en los que arilo es tal como se definió aquí con anterioridad; n = 2, R = H y L es una doble ligadura cis de carbono a carbono; y e) la reducción de la porción acetileno mediante la adición de 2 equivalentes molares de hidrógeno, por medio de hidrogenación catalítica, para dar compuestos de la fórmula I, en la que arilo es tal como se definió más atrás aquí; m = 0, n = 4 y R es hidrógeno. En un aspecto de composición, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden los compuestos de la fórmula general I junto con un portador o excipiente fisiológicamente aceptable, en una cantidad suficiente para tener actividades antilipidémicas, antiacumuladoras o antiinflamatorias en un animal o en un paciente. Los compuestos y sus composiciones, de la presente invención, de tal manera, son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos ateroescleróticos, así como en el tratamiento de diversas patologías en las que ocurre inflamación aguda o crónica. Los materiales de partida utilizados en la síntesis de los compuestos de la fórmula I son conocidos en la técnica y/o son preparables mediante métodos aquí descritos. Cuando se desea isómeros ópticos puros de estos compuestos, existen numerosos métodos para la fabricación de derivados ópticamente activos y ópticamente puros, de los materiales de partida necesarios. Además se puede usar una gran variedad de bases quirálicas como materiales de partida y productos intermediarios. La separación parcial de los enantiómeros puede lograrse típicamente con solventes ópticamente activos, tales como (-) -mentona, acetato de (-)-mentilo y (+) -limoneno. La cromatografía de cambio de aniones utilizando una fase estacionaria quiral, construida de l-p-nitrofenil-2-amino-l, 3-propanodiol , o la cromatografía a través de almidón, separa satisfactoriamente los enantiómeros de ácido mandélico. La invención provee también las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula I anterior, así como sus sales fisiológicamente aceptables (tales como, por ejemplo, Na", K", NH+) . Los compuestos de la invención tienen actividad antilipidémica y antiagregatoria y, de tal manera, son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos ateroescleróticos. Adicionalmente, los compuestos de la invención poseen la capacidad de inhibir la actividad de ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa en análisis normalizados para dicha actividad, haciéndolos así útiles para el tratamiento de patologías que implican inflamación aguda o crónica, tal como enfermedad inflamatoria del intestino, asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS) y diversas formas de artritis.
EVALUACIÓN BIOLÓGICA Los compuestos de la invención fueron seleccionados por su actividad antiinflamatoria usando una serie de pruebas in vitro, cuyos detalles están dados más adelante. Se evaluó la actividad de diversos compuestos contra 5-lipoxigenasa, cicloxigenasa-1, cicloxigenasa-2 y peroxidasa de lípidos. Los resultados de los procedimientos de selección están incluidos en el Cuadro I y la actividad contra 5-lipoxigenasa, a una concentración de prueba de 1 µM, en el cuadro II.
SELECCIÓN POR 5-LIPOXIGENASA La 5-lipoxigenasa cataliza el metabolismo oxidante del ácido araquidónico a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HETE) , conduciendo la reacción inicial a la formación de los leucotrienos.
Brevemente, el procedimiento de prueba utiliza una preparación de enzima cruda de células de leucemia basofílica de rata (RBL-1) , de acuerdo con los métodos de T. Shimuzu y coautores, Proc . Nati . Acad . Sci . , 81: 689-693 (1984) y R. W. Egan y coautores, J. Biol . Chem . , 260: 11554-11559 (1985) . Se preincuba los compuestos de prueba con la preparación de enzima durante 5 minutos a la temperatura ambiente y se inicia la reacción mediante la adición de ácido araquidónico. Después de incubar durante 8 minutos a la temperatura ambiente, se termina la reacción añadiendo ácido cítrico y se determina las concentraciones de 5-HETE por medio de RÍA. Se selecciona los compuestos a 30 µM. Bajo esas condiciones, el compuesto de referencia, la fenidona, tiene un CI50 de 30 µM.
SELECCIÓN MEDIANTE CICLOOXIGENASA-1 La ciclooxigenasa-1 está implicada en la formación de prostaglandinas y tromboxano por medio del metabolismo oxidante del ácido araquidónico. Brevemente, se incuba la ciclooxigenasa procedente de vesículas seminales de carnero con ácido araquidónico (100 µm) durante 2 minutos a 37°C en presencia o ausencia de compuestos de prueba de acuerdo con los métodos de A. T. Evans y coautores, Biochem . Pharm . , 36: 2035-2037 (1987) y R. Boopathy y coautores, Biochem. J. , 239: 371-377 (1968) . Se termina el análisis mediante la adición de ácido tricloroacético y se determina la actividad de ciclooxigenasa leyendo la absorbencia a 530 nm. Se selecciona los compuestos a 300 µM. Bajo esas condiciones, el compuesto de referencia, la aspirina, tiene un valor CI50 de 240 µM.
SELECCIÓN POR CICLOOXIGENASA-2 La ciclooxigenasa-2 , también conocida como prostaglandina H-sintetasa-2 , cataliza el paso limitador de velocidad en la síntesis de prostaglandinas inflamatorias. En esa reacción, la ciclooxigenasa-2 cataliza la oxigenación de precursores no esterificados para formar derivados de endoperóxido cíclicos, que incluyen la prostaglandina H. Brevemente, se incuba ciclooxigenasa-2 de placenta de oveja, 14 µg/tubo de ensayo, con ácido araquidónico (500 µM) durante 1.5 minutos a 27°C, en ausencia o presencia de los compuestos de prueba, de acuerdo con los métodos de A. T. Evans y coautores, Biochem. Pharm. , 36: 2035-2037 (1987) y M. G. O'Sullivan y coautores, Biochem. Biophys . Res . Comm. , 187: 1123-1127 (1992) . Se termina el análisis mediante la adición de ácido tricloroacético y se determina la actividad de ciclooxigenasa leyendo la absorbencia a 532 nm. Se selecciona los compuestos a 300 µM. Bajo esas condiciones, el compuesto de referencia NS-398 exhibió 77% de inhibición a 300 µM.
SELECCIÓN POR PEROXIDACION DE LIPIDOS La peroxidación de lípidos es una consecuencia de varios estímulos, incluyendo los radicales libres reactivos. Se degrada los ácidos grasos poliinsaturados asociados con las membranas del plasma debido a la inducción enzimática por agentes reactivos, tales como CC14, lo que conduce a daños celulares. Brevemente, se prepara microsomas a partir de hígados de rata y se determina la concentración de proteína de acuerdo con el método de D. Mansuy y coautores, Biochem. Biophys . Res . Comm. , 135: 1015-1021 (1986). Una mezcla de reacción que consiste de 2 mg de la preparación microsómica, un sistema generador de NADPH, 20 mM de CC1 y el compuesto de prueba, se incuba durante 12 minutos a 37°C. Se termina la reacción mediante la adición de una mezcla de ácido tiobarbitúrico y ácido tricloroacético. Se lee la absorbencia a 535 nm y es proporcional a la concentración de malondialdehído. Se selecciona los compuestos a 300 µM.
Bajo esas condiciones, el compuesto de referencia, a-tocoferol, tiene un valor CI50 de 280 µM. CUADRO 1 Ejem. Nombre del compuesto (% de inhibición) No.- COX-l C0X-2 5- O LPO. 300 µM 300 µM 300 µM 300 µM 3, 4 -dihidroxi -5 -metil -5 -fenil -2 (5H) -12 58 63 furanona 5- [(l,l'-gifenil) -4-il] -3 , 4 -dihidro33 22 107 78 xi -5 -metil -2 (5H) furanona. 3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2 -metil99 78 propil) fenil] -2 (5H) furanona 5- (4-clorofenil) -3,4-dihidroxi-5- 24 54 metil-2 (5H) furanona 5- [ (1,1' -bifenil) -4-il] -3 ,4 -dihidroxi - 13 22 99 70 5-metil-2 (5H) furanona 5- [ (1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4 -dihidroxi 61 46 96 82 5- (2-metilpropil) -2 (5H) furanona 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3 , 4 -dihidroxi 52 34 02 73 5-fenil-2 (5H) furanona 3, 4 -dihidroxi-5, 5 -difenil-2 (5H) 15 17 94 70 furanona 3, 4 -dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) 36 19 82 79 5- (1-propil) -2 (5H) furanona 10 3,4-dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5- 43 34 106 89 fenil-2 (5H) furanona 11 (S) -(+) -5- [(,1' -bifenil) -4-il] -3,4- 34 10 101 71 dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona 12 (R) - (-) -5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3,4- 10 12 101 62 dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona 13 (R) - (-) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- 12 14 102 76 (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona 14 (S) - (+) -3 , 4 -dihidroxi -5-metil-5 [4 - 12 19 96 66 (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona 117 CUADRO I (continuación) Ejem. Nombre del compuesto (% de inhibición) No.- CQX-1 CQX-2 5- Q LPQ . 300 µM 300 µM 300 µM 300 µM 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4 -fenoxi) fenoxi- 9 -4 100 -5 etil] -2 (5H) furanona 16 3, 4-dihidroxi -5- [2- (flavon-6-oxi) - 17 2 100 76 etil] -2 (5H) furanona 17 5- [2- (dibenzofuran-2-oxi)etil] -3,4- 17 21 99 74 dihidroxi-2 (5H) furanona 18 3, 4 -dihidroxi -5- [2- (1-naftoxi) etil] - 11 -12 99 71 2 (5H) furanona 19 3,4-dihidroxi-5- [2- (1, 8-naftalimida) - 9 2 86 68 N-etil] -2 (5H) furanona 20 3, 4 -dihidroxi-5- [2- (1 , 8-naftosultam) -, -15 13 91 61 N-etil] -2 (5H) furanona 21 3,4-dihidroxi-5- [2-difenilmetan- 12 10 101 68 2 -oxi) etil] -2 (5H) furanona 22 5- [2- ( (1,1' -bifenil) -4-oxi)etil] - -18 10 99 74 2 (5H) furanona 23 3, 4-dihidroxi -5- [2-difenilmetan-2- 8 -2 93 69 oxi) etil-2 (5H) furanona 24 3, 4 -dihidroxi-5- [2- (4, 5-difenil-l, 3- 76 68 113 78 isoxazol-2-tio) etil] -2 (5H) furanona 25 3, 4-dihidroxi-4- [2- (naftil-1-tio) - 6 19 102 74 etil] -2 (5H) furanona 26 3,4-dihidroxi-5- [2- (naftil-2-tio) 12 12 101 77 etil] -2 (5H) furanona 27 3,4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] 5 20 42 59 2 (5H) furanona 28 3, 4-dihidroxi-5- [ (4- (2-metil) fenil) - 4 15 58 61 3-butinil] -2 (5H) furanona 29 3, 4-dihidroxi-5- [(4- (2- (2Z-hexenil) ) - 55 26 81 72 fenil) -3-butinil] -2- (5H) furanona 30 3,4-dihidroxi-5- [(4- (2- (feniltio)metil) 26 16 100 62 fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona 31 3, 4-dihidroxi-5- [ (4- (2-fenilsulfona- 7 23 81 73 mida- (N-butil) ) -3-butinil] -2 (5H) -furanona. 117 CUADRO I (continuación) Ejem. Nombre del compuesto (% de inhibición) No. - COX-l C0X-2 5-L0 PO. 300 µM 300 µM 300 µM 300 µM 32 3, 4 -dihidroxi-5- [4- (2-naftil) -3-buti- 34 23 98 75 nil] -2 (5H) furanona 33 3, 4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (propiltio) - 37 20 84 74 metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona 34 3, 4-dihidroxi-5- [(4- (2- (1-pentiltio) - 67 43 92 63 metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) -furanona. 35 3, 4-dihidroxi-5- [ (4- (2-propilsulfonil) 25 13 30 60 metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) -furanona. 36 3, 4 -dihidroxi-5- [ (2- (4- (4-fluorofenil- NT NT 85@1 NT metil) tiofeno) - (3-butinil) ] -2 (5H) -fu- ranona 37 3, 4-dihidroxi -5- (4-fenilbutanil) -2 (5H) NT NT NT NT furanona 38 3, 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3Z-butenil] NT NT NT NT -2 (5H) furanona 39 3, 4-dihidroxi-5- [ (4- (2-metil) fenil) - NT NT NT NT 3Z-butenil] -2 (5H) furanona 40 3,4-dihidroxi-5- [(4- (2- (2Z-hexenil) ) 38 25 99 65 fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona CUADRO II El efecto de diversas aci-reductonas aobre 5-lipoxigenaaa (5-LO) a una concentración de prueba de 1 µM Ejem. Nombre del compuesto % de inhibición de NO. 5-LO a concent, de prueba de 1 µM 5- [ (1,1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5- 15 metil-2 (5H) furanona 5- [ (1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5- 68 propil-2 (5H) furanona 117 CUADRO II (Continuación) Ejem. Nombre del compuesto % de inhibición de No. 5-LO a concent, de prueba de 1 µM 6 5- [(1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5- 70 (2-metilpropil) -2 (5H) furanona 7 5- [(1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4 -dihidroxi -5- 61 fenil-2 (5H) furanona 8 3, 4-dihidroxi-5, 5-difenil-2 (5H) furanona 15 9 3, 4-dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5- (1- 40 propil) -2 (5H) furanona 10 3,4-dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5- 64 fenil-2 (5H) furanona 11 (S) -(+) -5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihi- 59 droxi-5-metil-2 (5H) furanona 12 ( R) -(-) -5- [(1,1' -bifenil) 4-il] -3, -dihi- 60 droxi-5-metil-2 (5H) furanona 13 ( R) - (-) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2- 59 metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona 14 (S) - (+) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2- 50 metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona 15 3, 4 -dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] - 52 2 (5H) furanona 16 3, 4 -dihidroxi-5- [2- (flavona-6-oxi) etil] - 54 2 (5H) furanona 17 5- [2- (dibenzofuran-2-oxi) etil] -3 , 4-dihidroxi- 60 2 (5H) furanona 18 3, 4-dihidroxi-5- [2- (l-naftoxi) etil] -2 (5H) - 49 furanona 20 3,4-dihidroxi-5- [2- (1, 8-naftosultam) -N- 38 etil] -2 (5H) furanona 21 3,4-dihidroxi-5- [2- (difenilmetan-2-oxi) etil] - 62 2 (5H) furanona 22 5- [2- ( (1,1' -bifenil) -4-oxi)etil] -3 ,4 -dihidroxi- 55 2 (5H) furanona 24 3, -dihidroxi-5- [2- (4, 5-difenil-l, 3-isoxazol- 71 2-tio) etil] -2 (5H) furanona 117 CUADRO II (Continuación) Ejem. Nombre del compuesto % de inhibición de No. 5 -LO a concent, de prueba de 1 µM 3, 4 -dihidroxi -5- [2- (naf til-1-tio) etil] -2 (5H) 56 furanona c; 26 3,4-dihidroxi-5- [2- (naftil-2-tio) etil-2 (5H) - 54 furanona 29 3,4-dihidroxi-5- [(4- (2- (2Z-hexenil) fenil) -3- 56 butinil] -2 (5H) furanona 30 3, 4 -dihidroxi -5- [(4- (2- (feniltio)metil) fenil) ) - 70 3-butinil] -2 (5H) furanona 32 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2-naftil) -3-butinil] - 66 2 (5H) furanona 0 46 3, 4 -dihidroxi -5- [2- (4- (4-f luorof enilmetil) 91; CIS0- tiofen) - (3 -butinil] -2 (5H) furanona 160 nM Existe el factor kB nuclear en el citoplasma de la mayoría de las células, unido a una proteína inhibidora natural IkB. En una cascada compleja, la estimulación 5 extracelular por citocinas, como FNT-a o interleucina- 1 (IL- 1) , virus, lipopolisacáridos (LPS) o irradiación con UV, da por resultado la producción de segundas especies de oxígeno reactivo (ROS) mensajeras. Las concentraciones 0 incrementadas de ROS son mediadores importantes, que instigan el proceso de disociación de IkB del complejo FN- kB, lo que permite que FN-kB migre hacia el núcleo de la célula. Recientes descubrimientos demuestran que los bajos niveles de H202 activan el FN-kB y que numerosos 117 antioxidantes inhiben este procedimiento de activación. Los antioxidantes ditiocarbamato de pirrolidona (PDTC) y N-acetil-cisteína (NAC) , inhiben la activación de FN-kB inducida tanto por H202 como por citocina extracelular, en una manera que depende de la concentración. Los esteroides, como la dexametasona, son agentes antiinflamatorios potentes en parte, debido a que estimulan la síntesis genética de IkB, lo que conduce a la inhibición del FN-kB. El mecanismo mediante el cual estas aci-reductonas bloquean la traslocación nuclear de FN-kB no está claro; pero probablemente esté relacionado con sus propiedades antioxidantes. Sin embargo, la posibilidad de que interactúen específicamente con una biomolécula implicada en la activación de FN-kB no ha sido olvidada.
Compuesto de prueba Concentra- % de in- ción. hibición 3, 4-dihidroxi-5- [4- (2-naftil) -3- 30 nM 90% butinil] -2 (5H) furanona. Compuestos de referencia: Dexametasona lOOO nM 60% Ditiocarbamato de pirrolidona (PDTC) 10,000 nM 50% N-acetil-cisteína (NAC) 1000 nM 0% Se llevó a cabo experimentos que miden el efecto de los agentes de prueba sobe la traslocación en la membrana nuclear de FN-kB, con células NR8383, que son macrofagos alveolares de rata transformados. Se trató simultáneamente las células con LPS (1 µg/ml) y con los compuestos de prueba (10 y 30 nM) . Adicionalmente se probó algunos compuestos a dosis de 10 y 30 µM. Las células de control sin tratar y las células tratadas con LPS solo fueron probadas en cada experimento. Se cosechó las células 6 horas después del tratamiento. Se extrajo las proteínas del núcleo, se las congeló y cuantificó utilizando en análisis de Bradford. Subsecuentemente se analizó los ensayos de desplazamiento por movilidad electroforético (EMSA) utilizando una sonda FN-kB radiomarcada. Se hizo reaccionar proteínas nucleares con la sonda radiomarcada, operada en un gel de poliarilamida al 5% y se sometió a autorradiografía. La especificidad de la unión de proteína para el sitio de unión NF-kB fue analizado mediante competencia en frío y no específica, usando la muestra tratada con LPS en cada experimento. Todos los EMSA fueron duplicados por lo menos una vez para verificar los resultados. Se efectuó la densitometría láser de las bandas de FN-kB sobre las autorradiografías para cuantificar la actividad de unión de FN-kB.
Se transfectó la línea de células linfoides T humanas de Jurkat con un informador lacZ de elemento de respuesta, en el que la transcripción del gene de beta-galactosidasa está dirigido por el sitio de unión para el factor de transcripción de FN-kB. La línea de células que contiene kB-Z es estimulada con el ionóforo de calcio A23187 y el éster de forbol PMA; esta estimulación es inhibida por el fármaco inmunosupresor ciclosporina A. En el análisis de selección se incuba células Jurkat kB-Z transfectadas (1 x 106 células/concavidad de análisis) con 2 µM de A23187, 20 ng/ml de PMA y el compuesto de prueba o vehículo en la concavidad de una microplaca durante al menos 4 horas, de acuerdo con el procedimiento de M. J. Lenardo y D. Baltimaore. FN-kB: un mediador pleiotrópico de control de gene inducible y específico para el tejido. Cell 58, 227-229 (1989) . Al final de la incubación se centrifuga las células y se las vuelve a suspender en el regulador y solución de FDG (di-ß-D-galactopiranosida de fluresceína) . Se incuba adicionalmente las placas cubiertas, en la oscuridad, durante 16 horas, a 25°C. Se lee el producto fluorescente resultante del final de la reacción a 485/530 en un lector de fluorescencia Cyto2300. Se seleccionó los compuestos a 10 µM. La norma, ciclosporina A, en este análisis tiene un CI50 de 50 nM. CUADRO III EL EFECTO DE DIVERSAS ACI-REDUCTONAS SOBRE EL FACTOR NUCLEAR-Kb % de inhibición (%) Ejem. (% de inhibición) No. - Nombre del compuesto FN-kB (10 µM) 2 5- [ (1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil- 90 2 (5H) furanona 5 5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-propil 68 2 (5H) furanona 6 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3,4-dihidroxi-5- (2- 59 metilpropil) -2 (5H) furanona 7 5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-fenil- 21 2 (5H) furanona 8 3, 4 -dihidroxi -5, 5-difenil-2 (5H) furanona 33 9 3,4-dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5- (1-propil) 26 2 (5H) furanona 10 3, 4 -dihidroxi -5 (4-isobutilfenil) -5-fenil-2 (5H) 16 furanona 11 (S) -(+) -5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5- 72 metil-2 (5H) furanona 12 ( R) -(-) -5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5- 56 metil-2 (5H) furanona 13 ( R) - (-)3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2-metil- 49 propil) fenil] -2 (5H) furanona 14 (S) - (+) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [(4-2-metil- 60 propil) fenil] -2 (5H) furanona 24 3, 4 -dihidroxi-5- [2- (4, 5-difenil-l, 3-isoxazol- 44 2-tio) etil] -2 (5H) furanona 41 3,4-dihidroxi-5- [2- (4- (4-fluorofenilmetil) - 61; CI50 = tiofen) - (3-butinil) ] -2 (5H) furanona La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la acción de diversas citocinas inflamatorias los hace útiles en una gran variedad de métodos terapéuticos. Específicamente, su capacidad para mediar o inhibir las acciones de FNT-a hace que estos compuestos sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades invasoras, infecciones y estados inflamatorios. Es particularmente importante la inhibición de la gran cantidad de FNT producido durante seis infecciones bacterianas, que puede disparar un estado de choque y daños tisulares (síndrome de choque séptico) . Otro uso importante de los compuestos de la fórmula I es inhibir el FNT que se sabe que media la caquexia producida durante estados de enfermedad crónicos. Así, estos compuestos son particularmente útiles en la terapia adyuntiva para pacientes de SIDA y de cáncer, para reducir y/o mejorar las consecuencias de caquexia producida durante esos estados crónicos de enfermedad. Otro método específico de tratamiento para el que son particularmente útiles los compuestos de la presente invención es el tratamiento de la artritis reumatoide, en la que están presentes cantidades incrementadas de las citocinas inflamatorias, NFT-a e IL-1. En virtud de su capacidad para mediar y/o inhibir la acción de esas citocinas, se puede reducir o eliminar la severidad del estado de enfermedad. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de esclerosismúltiples, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, mediante la inhibición y la actividad de las citocinas inflamatorias, lo cual reduce esos sabores de enfermedad. Los compuestos de la invención pueden ser formulados de una manera convencional, opcionalmente junto con uno o más de otros ingredientes activos, para administración mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, administración oral intravenosa o intramuscular. Así pues, de acuerdo con otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . Para administración oral, la composición farmacéutica puede adoptar la forma, por ejemplo, de tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones, preparados mediante medios convencionales, con excipientes fisiológicamente aceptables.
Se puede formular los compuestos para administración intravenosa o intramuscular, en forma seca, para reconstitución antes de uso, o como una solución o suspensión estéril. Una dosis diaria propuesta, basada en parámetros farmacocinéticos similares a CHTA para la administración al hombre es alrededor de 10 a 25 mg/kg, por ejemplo, 700 mg a 1| g, diariamente, que pueden ser administrados convenientemente en una a tres dosis diarias. La dosis precisa administrada, por supuesto, dependerá de la edad y de la condición del paciente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.
EJEMPLOS MÉTODOS GENERALES A menos que se haga notar lo contrario, todos los reactivos fueron adquiridos de proveedores comerciales y usados tal como fueron recibidos. Se determinó los puntos de fusión en capilares abiertos con un aparato Uni-Melt de Thomas-Hoover, y no están corregidos. Se obtuvo los espectros de resonancia magnética nuclear con el espectrómetro de RMN IBM-Bruker modelo NR/100 o Varian, modelo 200 FT. Se usó como norma interna tetrametilsilano (TMS) en CDCI3, DMSO-de, acetona-d6, CD3OD o D20. Los desplazamientos químicos son informados en la escala d con multiplicidades de pico: s, una sola banda; d, dobles bandas, dd, dobles dobles bandas; ddd dobles dobles bandas dobles; t, bandas triples, c, bandas cuádruples, m, bandas múltiples. Se adquirió los solventes anhidros de Aldrich Chemical, Inc., Milwaukee, Wl, E. U. A., y se los usó tal cual. Se llevó a cabo las rotaciones ópticas en un polarímetro Perkin-Elmer modelo 241, usando una celda de 10 cm, 1 ml. Se llevó a cabo los análisis elementales mediante Quantitative Technologies, Inc., Whitehouse, NJ, E. U. A.
PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES DE PARTIDA EJEMPLO A 4-FENILBENZOILFORMIATO DE ETILO Se disolvió una mezcla de 77 g (500 mmol) de bifenilo y 68 ml (540 mmol) de oxalilcloruro de etilo en 300 ml de 1, 2-dicloroetano y se enfrió con agitación a entre 0° y 10°C. Se añadió A1C13 (73 g, 550 mmol) a una velocidad tal que se mantuviese la temperatura de reacción por debajo de 15°C. Se agitó la mezcla a 10°C durante una hora y a 25°C durante 24 horas; luego se vertió en 1000 ml de una solución de HCl al 10% enfriada con hielo. Se extrajo la suspensión acuosa con 4 x 500 ml de éter y se lavó los extractos etéreos combinados con 100 ml de solución de HCl al 10%, con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite amarillo, que fue purificado mediante cromatografía sobre Si02, utilizando inicialmente acetona/hexanos (2/98) e incrementando la polaridad del solvente a acetona/hexanos (10/90) por elución de las impurezas no polares, para liberar 82 g (rendimiento de 68%) de un aceite amarillo, que cristalizó por reposo.
EJEMPLO B 4- SOBUT LBENZOILFORMIATO DE ETILO Se sometió a una reacción de acilación de Friedel-Crafts, una mezcla de 27 g (200 mmol) de isobutilbenceno y 24 ml (215 mmol) de oxalilcloruro de etilo de una manera análoga a como se describió para la síntesis de 4-fenilbenzoilformiato de etilo, para dar 38 g (rendimiento de 81%) de 4-isobutilbenzoilformiato de etilo, como un aceite incoloro.
EJEMPLO C 3-BENCILOXI-4-HIDROXI-5- (2-HIDROXI)ETIL-2 (5h) FURANONA A.- Se enfrió a 0-5°C una solución de 10.0 g (98 mmol) de a-hidroxi-?-butirolactona en 100 ml de THF anhidro, bajo argón, con agitación magnética. La adición de 14 ml (110 mmol) de cloruro de trimetilsililo y 16 ml (115 mmol) de trietilamina produjo inmediatamente un precipitado blanco. Se calentó la suspensión a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió la suspensión en un embudo de separación que contenía 100 ml de agua y 500 ml de éter. Se lavó la capa orgánica con 50 ml de agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación (destilación en Kugelrohr) produjo 14.7 g (rendimiento de 909%) de a-trimetilsililoxi-?-butirolactona, p.e. 80-100°C (8 mm de Hg) . B.- A un matraz de 500 ml, de dos cuellos, secado a la llama, bajo argón, y equipado con una barra agitadora magnética, se añadió 200 ml de THF y 18.7 ml (89 mmol) de hexametildisilazida. Se enfrió el matraz a -78°C y se añadió 55.4 ml (89 mmol) de una solución 1.6 M de n-BuLi en hexanos, con agitación, durante 15 minutos. Se agitó la solución amarilla clara durante otros 15 minutos y se añadió 16.7 g (86 mmol) de benciloxiacetato de etilo durante 5 minutos. Se agitó la solución durante 20 minutos a -78°C y se añadió por medio de una jeringa 14.7 g (84.4 mmol) de a-sililoxi-?-butirolactona. Se extinguió la mezcla de reacción durante 30 minutos vertiendo en una mezcla de 100 ml de solución acuosa al 10% de HCl y 500 ml de éter. Se separó la capa acuosa y se lavó con 2 x 100 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró dejando un aceite amarillo que se secó al vacío durante 15 horas. C- Se colocó el aceite amarillo bajo argón, se diluyó con 400 ml de MeOH, se enfrió a 0°C con agitación y se añadió 11.7 g (85 mmol) de carbonato de potasio anhidro. Después de 30 minutos se concentró la suspensión a un volumen aproximado de 75 ml, se diluyó con 100 ml de agua y 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y se lavó con 2 x 100 ml de éter. Se acidificó la fase acuosa con solución al 37% de HCl a un pH cercano a 1 y se extrajo con 10 x 150 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a 18.7 g (86%) de un aceite amarillo que solidificó por reposo. La recristalización en benceno y hexanos produjo 15.8 g (rendimiento de 75%) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-hidroxi) etil-2 (5H) furanona como un sólido blanco; p.f. 98-99°C; RMN con ? (acetona-d6) d 7.46-7.27 (m, 5H) , 5.06 (s, 2H) , 4.83 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.85-3.69 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.89-1.76 ( , 1H) . Análisis calculado para C?3H?4?5- C, 62.39; H, 5.64; encontrado: C, 62.41; H, 5.50. EJEMPLO D 3, -DIBENCILOXI-5- (2-HIDROXIETIL) -2 (5H) furanona Se combinó bajo argón una mezcla de 1.25 g (5 mmol) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona, 15 ml de THF, 87 µl (5.0 mmol) de diisopropiletilamina y 631 µl (5.2 mmol) de bromuro de bencilo. Se calentó al reflujo la mezcla de reacción durante 5 horas y, después de enfriar, se formó una suspensión que se vertió en 50 ml de solución acuosa al 5% de HCl y se extrajo con 100 ml de éter. Se separó la fracción etérea y se lavó secuencialmente con 30 ml de HCl acuoso al 5%, 30 ml de agua, 30 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, 30 ml de agua, 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite incoloro. La purificación sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (2/3) produjo 1.0 g (rendimiento de 60%) de 3, 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona, como un aceite de color rosado pálido.
EJEMPLO E 3-BENCILOXI-4-HIDROXI-5- (2-YODOETIL) -2 (5H) furanona Se añadió a un matraz de fondo redondo, de 250 ml, secado en horno, inundado con argón, 5.8 g (22 mmol) de PPh3, 1.5 g (22 mmol) de imidazol y 80 ml de éter/acetonitrilo (3/1) . Se enfrió la mezcla en un baño de agua con hielo, se agitó con el agitador magnético y se añadió 5.6 g (22 mmol) de yodo en cuatro porciones iguales, con agitación vigorosa. Se calentó la suspensión resultante a la temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrió a 0°C y se añadió en una sola porción 5.0 g (20 mmol) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona disueltos en 20 ml de acetonitrilo/éter (1/1) y se enjuagó el resto con 5 ml de éter. Se agitó la mezcla a 0°C durante 10 minutos; luego a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se extinguió vertiéndola en 150 ml de solución al 10% de HCl, y se extrajo con 500 ml de éter/hexanos (1/1) . Se separó la capa acuosa y se extrajo con 100 ml de éter. Se lavó las fracciones orgánicas combinadas con 50 ml de agua y se extrajo con 5 x 50 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada. Se lavó los extractos de bicarbonato combinados con 50 ml de éter/hexanos (1/1), se acidificó a pH menor que 2 con solución al 10% de HCl y se extrajo con3 x 200 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 6.7 g (93% de rendimiento) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona como un sólido blanco que no se purificó adicionalmente; p.f. 101-104°C. RMN con H (CDC13) d 7.40-7.27 (m, 5H) , 5.06, (dd, J = 11.4 Hz, 2H) , 4.69 (dd, J ) 3.4, 8.0 Hz, 1H) , 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.41-2.29 (m, 1H) , 2.02-1.90 (m, 1H) . RMN con 13C (CDCI3) d 170.33, 160.61, 136.32, 128.77, 128.69, 128.58, 120.11, 75.76, 73.39, 35.77, -203. Análisis calculado para C?3H?304I: C, 43.35; H, 3.64; encontrado: C, 43.94; H, 3.69.
EJEMPLO F 3,4-DIHIDROXI-5- (2-YODOET L) -2 (5H) furanona A un matraz seco, inundado con argón, se añadió 9.72 g (2.0 mmol) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona y 10 ml de cloruro de metileno. Se enfrió la solución con agitación en un baño de hielo y agua y se añadió 0.38 ml (4.0 mmol) de anhidrido acético y 0.34 ml (4.2 mmol) de piridina. Se eliminó el baño de hielo y se agitó la solución durante una hora. Se eliminó todas las sustancias volátiles al vacío (2 horas a 1 mm de Hg, 25°C) . Se introdujo argón al matraz de reacción y se recogió el residuo en 20 ml de cloruro de metileno seco, se enfrió a -78°C y se añadió 5.2 ml (2.6 mmol) de BCI3 l.OM en cloruro de metileno, con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción a -78°C durante una hora y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vertió la mezcla en 50 ml de salmuera y se extrajo con 3 x 30 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 5 ml de agua y se extrajo en solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 15 ml) . Se reunió las fracciones bicarbonato y se las lavó con 15 ml de éter, se acidificó a pH 1 con solución acuosa al 25% de HCl y se extrajo con 3 x 30 ml de éter. Se combinó los extractos etéreos y se lavó con 15 ml de salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar 360 mg (67% de rendimiento) de 3, -dihidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona como un sólido cristalino blanco, p.f. 150-151°C. RMN con XH (acetona-de) d 4.80 {dd, 1H, J = 3.5, 8.0 Hz), 3.50-3.25 ( , 2H) , 2.60-2.35 ( , 1H) , 2.20-1.95 (m, 1H) . Análisis calculado para C8H704I: C, 26.69; H, 2.61; encontrado: C, 26.54; H, 2.59.
EJEMPLO G 3-BENCILOXI-5- (3-BUTNA) -4-HIDROXI2 (5H) furanona Se añadió a un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, secado a la llama, equipado con barra agitadora magnética, entrada para argón y septum que contenía 5.7 g (55.8 mmol) de complejo de acetiluro de litio al 90%/etilendiamina, 20 ml de HMPA. Se agitó la suspensión durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se enfrió en un baño de hielo (acetona/C02) a entre -5°C y -10°C, y 6.7 g (18.6 mmol) de 3-benciloxi-4-hidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona, disueltos en 15 ml de HMPA, durante un periodo de 2 minutos. Se formó una suspensión parda oscura-naranja, y se mantuvo la temperatura a entre 0°C y -5°C durante 30 minutos. Se extinguió la mezcla mediante la adición cuidadosa de 150 ml de solución acuosa al 10% de HCl, que se extrajo inmediatamente con 2 x 200 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 2 x 50 ml de solución acuosa al 5% de HCl y se extrajo con 4 x 50 ml de solución de bicarbonato de sodio. Se lavó los extractos combinados de bicarbonato con 50 ml de éter, se acidificó con solución acuosa al 20% de HCl hasta pH 1 y se extrajo con 3 x 150 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dejando 4.1 g (85% de rendimiento crudo) de 3-benciloxi-5- (3-butina) -4-hidroxi-2 (5H) furanona, como un sólido amarillo. Se usó este material sin purificación adicional en los pasos subsecuentes; p.f. 85- 88°C, RMN con XH (CDC13) d 7.38-7.26 (m, 5H) , 5.06 (c, Jab = 11.6 Hz, 2H) , 4.75 <dd, J = 3.5, 8.1 Hz, 1H) , 2.27-2.20 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H) , 1.98 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 1.73-1.62 (m, 1H) ; RMN con 13C (CDC13) d 169.93, 160.90, 136.39, 128.77, 128.73, 128.64, 120.13, 82.31, 74.30, 73.43, 69.71, .78, 13.72.
EJEMPLO H 5- (3-BUTINA) -3,4-DIHIDRQXI-2 (5H) FURANONA Se inundó con argón un matraz de 250 ml, secado en horno, equipado con barra agitadora magnética, y se cargó con 2.6 g (10.0 mmol) de 3-benciloxi-5- (3-butina) -4-hidroxi-2 (5H) furanona y 50 ml de cloruro de metileno anhidro. Se enfrió la solución en un baño de hielo a 5°C con agitación magnética y se añadió 1.9 ml (20.0 mmol) de anhidrido acético, seguidos por 1.7 ml (21 mmol) de piridina. Se retiró el baño de hielo después de una hora y se concentró la mezcla en un evaporador rotatorio y se secó a 0.5 mm de Hg a 25°C durante 12 horas. Se introdujo argón, seguido por 100 ml de cloruro de metileno. Se enfrió la solución a -78°C con agitación y se añadió 25 ml (25 mmol) de BC13 1.0 M en cloruro de metileno. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente a 10°C durante un periodo de 2 horas y se mantuvo a 10°C durante una hora. Se vertió la mezcla en 50 ml de salmuera y se extrajo con 4 x 100 ml de éter. Se extrajo las fracciones etéreas combinadas con 3 x 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó los extractos combinados de bicarbonato con 25 ml de éter y se acidificó a pH 1 con solución acuosa de HCl y se extrajo con 5 x 100 ml de éter. Se secó los lavados combinados etéreos sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de 100 g de gel de sílice para eliminar las impurezas polares, utilizando 1 litro de éter como eluyente. La eliminación al vacío del solvente dejó 1.4 g (80% de rendimiento) de 5- (3-butina-3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanona como un sólido blanco mate; p.f. 124-128°C, con descomposición. RMN con XH (acetona-de) d 4.79 {dd, J = 3.4, 8.3 Hz, 1H) , 2.42 (t, J = 2.6 Hz, 1H) , 2.37-2.30 (m, 2H) , 2.20-2.09 (m, 1H) , 1.81-1.67 (m, 1H) ; RMN con 13C (acetona-d6) d 170, 153.7, 119, 83.4, 74.7, 70.9, 32.4, 14.4. Análisis calculado para C8H804: C, 57.14; H, 4.79; Encontrado: C, 57.04; H, 5.01.
EJEMPLO I 2- (2Z-HEXENIL)YODOBENCENO Se enfrió a 0°C un matraz de dos cuellos, de 25 ml, seco, equipado con barra agitadora magnética, entrada para argón y septum; y se añadió 3 ml de BH3 1.0 M en THF. Se añadió 607 µl (6 mmol) de ciclohexeno a través de una jeringa y se agitó la suspensión a0-5°C durante 35 minutos. Se añadió 2-hexinilyodobenceno (0.852 g, 3.0 mmol) a la mezcla de reacción, a gotas, durante un periodo de 5 minutos; se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción amarilla a la temperatura ambiente durante una hora. Subsecuentemente se enfrió la solución en un baño de hielo y se añadió 1.4 ml (25 mmol) de AcOH glacial. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora, se vertió en 75 ml de agua y se extrajo con 3 x 30 ml de hexanos. Se lavó las fracciones de hexanos combinadas con 25 ml de agua, 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, 25 ml de agua, 2 x 20' ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite ()no se calienta por encima de 30°C para evitar la isomerización de la doble ligadura) . La purificación sobe 40 g de gel de sílice usando hexanos como eluyente, dio 670 mg (78%) de 2-{2Z-hexenil) yodobenceno, como un aceite incoloro. RMN con XH: (CDC13) d 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 6.91-6.86 (m, 1H) , 5.62-5-46 {m, 2H) , 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H) ; 2.17-2.10 ( , 2H) , 1.49-1.37 (m, 2H) , 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . RMN con 13C (CDC13) d 143.8, 139.3, 131.8, 129.2, 128.3, 127.7, 126.6, 100.8, 38.8, 29.6, 22.7, 13.9. Análisis calculado para C?2H?3I: C, 50.37; H, 5.28; encontrado: C, 49.97; H, 5.24.
S NTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1 3, -DIHIDROXI-5-METIL-5-FENIL-2 (5h)furanona A.- A un matraz de dos cuellos, secado a la llama bajo argón, equipado con septum y cargado con una solución de 3.6 g (20 mmol) de benzoilformiato de etilo en 50 ml de THF anhidro, a -30°C, se añadió lentamente 7 ml (21 mmol) de una solución 3.0 M de yoduro de metilmagnesio. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 45 minutos, luego a la temperatura ambiente durante 30 minutos y nuevamente se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de benciloxiacetilo (3.4 ml, 21 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante una hora, se enfrió a -78°C y se añadió 33 ml de una solución 1.5M de LDA en THF con agitación rápida. Se trató la mezcla después de una hora mediante la adición de 100 ml de solución acuosa al 10% de HCl y 300 ml de éter. Se separó las capas y se lavó la fase orgánica con 50 ml de solución acuosa al 10% de HCl, 30 ml de agua y se extrajo con 3 x 40 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se combinó los extractos de bicarbonato y se lavó con 40 ml de éter, se acidificó a pH 1 con solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con 2 x 80 ml de éter. Se combinó las fracciones orgánicas, se lavó con 25 ml de agua, con 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dejando 1.2 g (rendimiento de 20%) de 4-hidroxi-5-metil-5-fenil-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona, como un aceite amarillo. B.- Se sometió 1.2 g de 4-hidroxi-5-metil-5-fenil-3-fenilmetoxi-2- (5H) furanona a hidrogenación sobre 100 mg de Pd/BaS04 al 5% en 100 ml de MeOH a la temperatura ambiente y bajo 2.1 kg/cm2 de hidrógeno. Se vigiló periódicamente la reacción mediante análisis de TLC. Se filtró la suspensión a través de dos papeles filtro No. 1, se concentró a un sólido blanco y se recristalizó en MeOH/agua para dar 3,4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, como un material cristalino blanco, p.f. 173-175°C (descomposición). RMN con XH (acetona-de) d 7.53-7.36 (m, 5H) , 1.84 (s, 3H) . Análisis calculado para C??H?0O4 + 0.125 H20: C, 63.38; H, 4.96; encontrado: C, 63.30; H, 4.96.
EJEMPLO 2 5- [ (1 , 1' -BIFENIL) -4-IL] -3,4-DIHIDROXI-5-METIL-2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.4 ml (10.2 mmol) de yoduro de metilmagnesio 3.0 M en THF, a una solución en THF de 2.4 g (10 mmol) de 4-fenilbenzoilformiato de etilo de una manera análoga a la descrita para la síntesis de 3,4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar, antes de la hidrogenólisis, 1.1 g (rendimiento de 30%) de 5- [(1,1'-bifenil) -4-il] -3-fenilmetoxi-4-hidroxi-5-metil-2 (5H) furanona como un sólido granulado blanco, p.f. 182-183°C (benceno/ hexanos). RMN con XH (CDC13) d 7.56-7.26 ( , 14H) , 5.10 (bandas cuádruples ab, 2H, J = 11.4 Hz) , 1.79, (s, 3H) . RMN con 13C (CDCI3) d 168.5, 163.8, 141.5, 140.3, 137.0, 136.3, 129.0, 128.8, 128.8, 128.8, 127.6, 127.2, 127.1, 125.6, 119.0, 81.1, 73.5, 24.3. Análisis calculado para C2429?4: C, 77.40, H, 5.41; encontrado: C, 77.99; H; 5.61. B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 500 mg de la 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3-fenilmetoxi-4-hidroxi-5-metil-2 (5H) furanona de manera similar a como se describió en la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 240 mg (rendimiento de 63%) de 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona como un polvo blanco; p.f. 206-212°C, con descomposición (MeOH/agua) . RMN con XH (acetona-de) d 7.69-7.33 (m, 9H) , 1.88 (s, 3H) . RMN con 13C (acetona d6) d 169.5, 157.1, 141.6, 141.0, 139.8, 129.6, 128.3, 127.6, 127.6, 126.6, 117.9, 81.2, 24.5. Análisis calculado para C?H?404: C, 72.33; H, 5.00; encontrado: C, 72.07; H, 5.14.
EJEMPLO 3 3,4-DIHIDROXI-5-METIL-5-[4-(2-METILPROPIL)FENIL]- 2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.4 ml (10.2 mmol) de yoduro de metilmagnesio 3.0 M en THF a una solución en THF de 2.34 g (10 mmol) de 4-isobutilbenzoilformiato de etilo de una manera análoga a como se describió para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona para dar, antes de hidrogenólisis, 4-hidroxi-5-metil-5- [4- (2-metilpropil) fenil] -3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona en un rendimiento de 45% como un aceite amarillo. RMN con aH (CDC13) d 7.37-7.02 (m, 9H) , 5.01 (s, 2H) , 2.42 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.86-1.77 (m, 1H) , 1.72 (s, 3H) , 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . RMN con 13C (CDC13) d 170.0, 165.1, 142.1, 136.3, 135.2, 129.2, 128.9, 128.6, 127.2, 125.0, 118.6, 81.7, 73.5, 45.0, 30.2, 24.1 22.4. Análisis calculado para C22H204 + 0.5 H20: C, 73.11; H, 5.97; encontrado, c, 72.92; h, 6.87. B.- Se efectuó la hidrogenólisis de 800 mg (2.3 mmol) de 4-hidroxi-5-metil-5- [4- (2-metilpropil) fenil] -3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona, de una manera similar a como se describió en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 500 mg (rendimiento de 84%) de 3, -dihidroxi-5-metil-5- [4- (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona, como un material cristalino amarillo claro; p.f. 135-150°C, con descomposición. RMN con 1H (acetona-d6) d 7.40-7.17 {m, 4H) , 2.46 (d, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.87-1.82 (m, 1H) , 1.82 (s, 3H) , 0.87 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . RMN con 13C (acetona-de) d 169.5, 157.2, 142.4, 138.0, 129.8, 125.9, 117.9, 81.3, 45.3, 30.8, 24.5, 22.5. Análisis calculado para Ci|5H?804 + 0.25 H20: C, 67.53, H, 6.99; encontrado: C, 67.78; H, 7.09.
EJEMPLO 4 5- (4-CLOROFENIL) -3,4-DIHIDROXI-5-METIL-2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.4 ml (10.2 mmol) de yoduro de metilmagnesio 3.0 M, a una solución de 2.34 g (10 mmol) de 4-clorobenzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- eti1-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar, antes de hidrogenólisis, 1.3 g (40 por ciento de rendimiento) de 5-(4-clorofenil) -4-hidroxi-5-metil-3-fenilmetoxi- 2 (5H) furanona, como un aceite amarillo. RMN con 1H (CDCI3) d 7.37-7.21 (m, 9H) , 5.10 (s, 2H) ; 1.73 (s, 3H) . B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 330 mg de 5- (4-clorofenil) -4-hidroxi-5-metil-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona, de manera similar a la descrita en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 110 mg (46$ de rendimiento) de 5- (4-clorofenil) -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, un sólido canela claro; p.f. 154-155°C con descomposición (benceno/hexanos). RMN con XH (acetona-de) d 7.52-7.34 (m, 4H) , 1.82 (s, 3H) . RMN con 13C (acetona-de) d 169.0, 156.6, 1398, 134.3, 129.2, 127.8, 117.9, 80.8, 24.6. Análisis calculado para CnHgClO: C, 54.90; H; 3.77; encontrado: C, 54.74, H, 4.08.
EJEMPLO 5 5-1 (1# 3/ -BIFENIL) -4-IL] -3,4-DIHIDROXI-5-PROPIL-2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 5.2 ml (10.4 mmol) de bromuro de n-propilmagnesio 2.0 M a una solución de 2.4 g (10 mmol) de 4-fenilbenzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3,4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar, antes de hidrogenólisis, 0.30 g (8% de rendimiento) de 5- [(1,1'-bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5-propil-2 (5H) furanona como un sólido blanco mate, después de cristalizar en cloroformo y hexanos. B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 250 mg de 5-t (1, 1' -bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5-propil-2 (5H) furanona, de manera similar a la descrita en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 100 mg (rendimiento de 52%) de un polvo blanco; p.f. 203-204°C, con descomposición {acetona/cloroformo/hexanos) . RMN con 1E (acetona-db) d 7.65- 7.40 ( , 9H), 2.25-1.95 (m, 2H) , 1.45-1.10 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . Análisis calculado para C?9H?804 + 0.125 H20: C, 73.01; H, 5.88; encontrado: C, 72.99; H, 5.86.
EJEMPLO 6 5- [ (1 , 1 ' -BIFENIL) -4-IL] -3 , 4-DIHIDROXI-5- (2-METILPROPIL) - 2 (5H) furanona a.- Se añadió un total de 5.2 ml (10.4 mmol) de bromuro de isobutilmagnesio 2.0 M a una solución de 2.4 g (10 mmol) de 4-fenilbenzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3,4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona para dar, antes de hidrogenólisis, 0.35 g (rendimiento de 8%) de 5-[(l,l'-bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5- (2-metilpropil) - 2 (5H) furanona, como un sólido blanco mate, después de cristalización en cloroformo y hexanos. B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 350 mg de 5- [ {1, 1' -bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5- (2-metilpropil) -2 (5H) furanona, de manera similar a como se describió en la preparación de 3, -dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 190 mg (69% de rendimiento) de un polvo blanco; p.f. 198-199°C con descomposición (cloroformo/hexanos) . RMN con ?E (acetona-de) d 7.73-7.34 (m, 9H) , 2.44-2.28 (m, 1H) , 1.50-0.80 {m, 8H) . RMN con 13C (acetona-de) d 169.21, 155.57, 154081, 139.57, 129.17, 127.73, 127.18, 127.08, 126.04, 118.47, 86.01, 40,66, 23.72, 12.11, 11.87. Análisis calculado para C2oH2o04 + 0.125 H20: C, 73.55; H, 6.25; encontrado: C, 73.25; H, 6.36.
EJEMPLO 5- [ (1 ,1' -BIFENIL) -4-IL] -3,4-DIHIDROXI-5-FENIL-2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.4 ml (10.2 mmol) de bromuro de feniImagnesio 3.0 M a una solución de 2.4 g (10 mmol) de 4-fenilbenzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar, antes de hidrogenólisis, 0.88 g (rendimiento de 20%) de 5- [(1,1'-bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5-fenil-2 (5H) furanona, como un sólido blanco mate; p.f. 190-195°C {cloroformo/ hexanos) . B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 500 mg de 5- [ (1, 1 ' -bifenil) -4-il] -4-hidroxi-3-fenilmetoxi-5-feni12 (5H) furanona de manera similar a la descrita en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 150 mg (38% de rendimiento) de 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-fenil-2 (5H) furanona, como agujas incoloras, p.f. 188-191°C, con descomposición (cloroformo/hexanos) . RMN con 1H (acetona-d6) d 7.75-7.36 (m, 14H) . RMN con 13C (acetona-de) 168.34, 154.84, 141.50, 140.66, 140.30, 139.42, 129.18, 128.74, 128.59, 127.92, 127.40, 127.25, 127.07, 119.45, 84.59. Análisis calculado para C22H?e04: C, 75.73, H, 4.68; encontrado: C, 76.44; H; 4.50.
EJEMPLO 8 3,4-DIHIDROXI-5,5-DIFENIL-2 <5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.5 ml {10.5 mmol) de bromuro de fenilmagnesio 3.0 M a una solución de 1.6 ral (10 mmol) de benzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 5, 5-difenil-4-hidroxi-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona como un aceite que se purificó sobre Si02 usando acetona/hexanos (3/7) . B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 5,5-difenil-4-hidroxi-3-fenilmetoxi-2 {5H) furanona, de manera similar a la descrita en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 150 mg (rendimiento global de 5.6%) de 3, 4-dihidroxi-5, 5-difenil-2 {5H) furanona, como agujas incoloras; p.f. 192-193°C, con descomposición (cloroformo/ hexanos). RMN con ?E (acetona-de) d 7.41 (s, 10H) . RMN con 13C (acetona-de) d 168.38, 154.92, 140,44, 128.72, 128.58, 127.43, 119.46, 84.74. Análisis calculado para C?6H?20 + 0.25 H20: C, 70.46; H, 4.62, encontrado: C, 70.42, H, 4.52.
EJEMPLO 9 3,4-DIHIDROXI-5- (4-ISOBUT LFENIL) -5- (1-PROPIL) -2 <5H) furanona A.- Se añadió un total de 5.2 ml (10.4 mmol) de bromuro de 1-propilmagnesio 2.0 M a una solución de 2.3 g (10 mmol) de 4-isobutilbenzoilformiato de etilo en THF, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3,4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 4-hidroxi-5- (4-isobutilfenil) -3-fenilmetoxi-5- (1-propil) -2 (5H) furanona como un aceite que se purificó sobre Si02/ usando acetona/hexanos (1/4) . B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 4-hidroxi-5- (4-isobutilfenil) -3-fenilmetoxi-5- (1-propil) -2 (5H) furanona, de manera similar a la descrita en la preparación de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar 200 mg (rendimiento de 6.9%) de 3, 4pdihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5- (1-propil) -2 (5H) furanona como un aceite, que se purificó mediante TLC preparatoria, usando hexanos/acetona/ácido acético (70/29/1) como eluyente. RMN con XH (acetona-de) d 7.48-7.13 (m, 4H) , 2.47 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.10-1.66 (m, 1H) , 1.29-0.85 (m, 13H) . RMN con 13C (acetona d4) d 159.20, 155.54, 141.58, 137.91, 129.24, 125.24, 124.32, 118.25, 83.37, 45.02, 39.60, 30.26, 22.03, 16.84, 13.63. Análisis calculado para C?7H2204: C, 70.32; H, 7.64; encontrado: C, 70.01, H, 7.61.
EJEMPLO 10 3,4-DIHIDROXI-5- (4-ISOBUTILFENIL) -5-FENIL-2 (5H) furanona A.- Se añadió un total de 3.5 ml (10.5 mmol) de bromuro de fenilmagnesio 3.0M a una solución de 2.3 g (10 mmol) de 4-isobutilbenzoilformiato de etilo en THF de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona, para dar un aceite que fue purificado sobre 400 g de Si02, eluyendo con 500 ml de cloroformo, 500 ml de EtOH/cloroformo (3/97) y 500 ml de EtOH/cloroformo (8/92) para dar 1.2 g (29% de rendimiento) de 4-hidroxi-5- (4-isobutil-fenil) -5-fenil-3-fenilraetoxi-2 (5H) furanona, como un polvo canela recristalizado en cloroformo y hexanos. B.- Se llevó a cabo la hidrogenólisis de 500 mg (1.2 mmol) de 4-hidroxi-5 (4-isobutilfenil) -5-fenil-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona, de manera similar a la descrita en la preparación de 3, -dihidroxi-5-metil-5-fenil-2 (5H) furanona para dar 200 mg (51% de rendimiento) de 3,4-dihidroxi-5- (4-isobutilfenil) -5-fenil-2 (5H) furanona como un polvo blanco; p.f. 138-139°C (cloroformo/hexanos ) . RMN con XH (acetona-de) d 7.40-7.15 (m, 9H) ; 2.49 {d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.94-1.74 {m, 1H) ; 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . Análisis calculado para C20H20O4: C, 74.1; H, 6.2; encontrado: C, 73.7; H; 6.3 EJEMPLO 11 (S) - (+) -S- [(1,1' -BIFENIL) -4-IL] -3,4-DIHIDROXI-5-METIL- 2 (5H) furanona A.- Se añadió a un matraz de 500 ml secado a la llama, inundado con nitrógeno, 24 g (100 mmol) de 4-fenilbenzoilformiato de etilo y 300 ml de THF anhidro. Se enfrió la solución con agitación a -25°C y se añadió 37 ml (110 mmol) de una solución 3.0 M de yoduro de metilmagnesio a un régimen que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -10°C. Se vigiló el avance de la reacción mediante TLC y, cuando desapareció el material de partida se añadió 100 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 200 ml de éter. Se separó la capa orgánica y se lavó con 2 x 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró dejando 2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropionato de etilo racémico, como un aceite. B.- Se saponificó el 2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropioinato de etilo crudo tratando con 100 ml de etanol y 100 ml de solución 4.0 M de NaOH. Se agitó la suspensión durante 3 horas, después de lo cual se formó una solución clara. Se concentró la solución, se diluyó con 150 ml de agua, se lavó con 2 x 50 ml de éter y se acidificó a pH 1 con solución al 10% de HCl. Se extrajo la fase acuosa con 3 porciones de 100 ml de éter y se lavó los extractos etéreos combinados con 50 ml de agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, dejando 18.3 g (rendimiento de 72%) de ácido 2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropiónico racémico como un sólido blanco, después que se recristalizó en cloroformo y hexanos. C- Se resolvió 12.1 g (50 mmol) de ácido 2-[(1,1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropiónico racémico disolviendo en 225 ml de una mezcla 2:2:1 de isopropanol:benceno: hexanos. Se calentó la solución al reflujo y se añadió 6.9 g (50 mmol) de (R)-(-)-fenilglicinol, en una sola porción. Se dejó enfriar lentamente la mezcla durante 15 horas, durante las cuales se formó cristales blancos, que fueron aislados por filtración y lavados con varias porciones pequeñas de isopropanol. Se recristalizó el sólido blanco aislado cuatro veces más en isopropanol hasta que se observó un punto de fusión constante de 189.5-191°C, dejando 4.3 g (45.3% de rendimiento para la resolución) de la sal diastereoméricamente pura de (R) - (-) -fenilglicinol de (S)- {+) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropionato. D.- Se añadió 1.9 g (5 mmol) de la sal de (R)-(-)-fenilglicinol de (S) -(+) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipro-pionato diastereoméricamente pura, a un embudo de separación que contenía 70 ml de solución acuosa al 15% de HCl y 150 ml de éter. Se sacudió la suspensión hasta que estaba completamente disuelta, y se separó la capa acuosa. Se lavó la porción etérea con 2 x 50 ml de solución acuosa al 15% de HCl, 50 ml de agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a un matraz de 500 ml. Se enfrió la solución etérea en un baño de hielo y se añadió una solución etérea recién preparada, de diazometano, con agitación, hasta que persistió el color amarillo del reactivo. Se concentró la solución, dejando 1.3 g (99%) de (S) - (+) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropionato de metilo, como un material cristalino blanco. E.- Se mezcló en un matraz seco, bajo argón, 1.3 g (5 mmol) de <S) -(+) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropionato de metilo, 1.7 ml (10 mmol) de cloruro de benciloxiacetilo al 95% y 6.1 ml de piridina. Se agitó la reacción durante 48 horas y luego se extinguió vertiéndola en 100 ml de HCl acuoso al 10% y 200 ml de éter. Se separó la fracción etérea y se lavó con 50 ml de HCl acuoso al 10%, 50 ml de agua, 2 x 50 ml de solución de bicarbonato de sodio, 50 ml de agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se purificó el producto sobre 250 g de Si02 usando inicialmente EtOAc/hexanos (1/9), y luego EtOAc/hexanos (1.5/8.5) como eluyente, para dar 1.5 g (80% de rendimiento de (S) -(+) -2- [ {1, 1' -bifenil) -4-il] -2- (2-fenilmetoxiacetoil)oxipropionato de metilo. F.- Se disolvió 1.5 g (4 mmol) de (S)-(+)-2-[ (1, 1' -bifenil) -4-il]-2- (2-fenilmetoxiacetoil) oxipropionato de metilo en 10 ml de THF anhidro y se añadió a 33 ml de una solución 0.3M de LiHMDA en THF a -78 °C. Se agitó la solución amarilla clara durante 45 minutos y se extinguió mediante la adición de 30 ml de solución acuosa al 10% de HCl. Se recogió la mezcla en 200 ml de éter y se lavó con 30 ml de una solución acuosa al 10% de HCl, 30 ml de agua, 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recogió el aceite resultante en 50 ml de éter y se extrajo con 4 x 30 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se lavó las fracciones combinadas de bicarbonato de sodio con 25 ml de éter, se acidificó a pH inferior a 1, con solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con 2 x 10 ml de éter. Se lavó los extractos etéreos combinados con 25 ml de agua, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar (S)-(+)-5- [ (1,1' 'bifenil) -4-il] -4-hidroxi-5-metil-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona. G.- Se sometió a hidrogenación la (S)-(+)-5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -4-hidroxi-5-metil-3-fenilmetoxi-2 (5H) furanona sobre 100 mg de Pd/BaS04 al 5% en 100 ml de MeOH a la temperatura ambiente, bajo 2.1 kg/cm2 de hidrógeno. Se vigiló periódicamente la reacción mediante análisis de TLC. Cuando se completó la reacción se filtró la suspensión a través de dos papeles de filtro No. 1, se concentró y se recristalizó en CHC12 y hexanos, para dar 300 mg (rendimiento total de 20% a partir de (S) - (+) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropionato de metilo de (S)-(+)-5-[(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, como un material cristalino blanco, de peso ligero; p.f. 204-206°C, con descomposición. [a]25D +121° (c = 0.66; MeOH). RMN con XH (acetona-de) d 7.72, 7.41 {m, 9H) , 1.89 (s, 3H) . Análisis calculado para C?7H?404 + 0.75 H20: C, 69.03; H, 5.28. Encontrado: C, 68.69; H, 495.
EJEMPLO 12 (R)-(-)-5-[(l,l'-BIFENIL)-4-IL]-3,4-DIHIDROXI-5-METIL- 2 (5H) uranona A.- Se concentró los filtrados combinados a partir de la resolución del ácido 2- [ {1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxi-propiónico racémico con ( R) - (-) -fenilglicinol (ejemplo 11, sección C) , a una pasta parda espesa y se dividió entre 100 ml de solución al 20% de HCl y 400 ml de éter. Se separó la fase acuosa y se lavó subsecuentemente la capa etérea con 4 x 30 ml de solución al 20% de HCl, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se recuperó un total de 8.5 g (35 mmol) de ácido 2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipro-piónico, y se disolvió en 300 ml de isopropanol, calentando al reflujo y se añadió 4.5 g {35 mmol) de (S) - (+) -fenilglicinol . Se dejó cristalizar las sales diastereomérica a 25°C durante un periodo de 72 horas y se aisló mediante filtración y se lavó con 2 x 40 ml de isopropanol para dar 6.7 g de cristales pardos claros. Dos recristalizaciones subsecuentes a partir de isopropanol dieron 3.6 g de la sal diastereoméricamente pura de ácido ®- (1-) -2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropiónico con (S) - (+) -fenilglicinol . B.- Se preparó (R) -(-) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona de manera análoga a la preparación de (S) - (+) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, partiendo con 1.9 g (5.0 mmol) de la sal diastereoméricamente pura del ácido (R)-(-)-2- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -2-hidroxipropiónico y (S)-(+)-fenilglicinol, para dar 280 mg (19% de rendimiento) de ®-(-) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, como un material cristalino blanco; p.f. 197-199°C, con descomposición (cloroformo/ hexanos). (a)25D -182° {c = 1.42, MeOH). RMN con XH (acetona-de) d 7.65-7.41 (m, 9H) , 1.89 (s, 3H) . Análisis calculado para C?7H?404 + 0.25 H20: C, 71.20; H, 5.10. Encontrado: C, 71.19; H, 4.74.
EJEMPLO 13 (R) - (-) -3,4-DIHIDRO-5-METIL-5- [4- (2-METILPROPIL) FENIL] - 2 (5H) furanona Se sintetizó (R) - (-) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4- (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona de manera análoga a la usada para la producción de (S) -(+) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, con 4-isobutilbenzoilformiato de etilo. Se usó (R)-(-)-fenilglicinol para resolver el enantiómero de (R) - (-) -2- (4-isobutilfenil) propionato de metilo, del que se recuperó 1.2 g (5 mmol) en 190 mg (rendimiento de 15%) de (R)-(-)-3,4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2 -metilpropil) -fenil] -2 (5H) furanona, como material cristalino blanco; p.f. 180-181°C (con descomposición) (cloroformo/hexanos) . (a)25D -137° (c = 1.27; MeOH) RMN con XH (acetona-d6) d 7.44-7.14 (m, 4H) , 2.48 (d, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.87-1.82 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) , 0.88 (d, 6H, J = 6.5 Hz) . Análisis calculado para C15H?80 : C, 68.68; H, 6.92. Encontrado: C, 68.52; H, 7.01.
EJEMPLO 14 (S) - (+) -3,4-DIHIDROXI-5-METIL-5- [4- (2-METILPROPIL) FENIL] - 2 (5h) furanona Se sintetizó (S) - (+) -3 , 4-dihidroxi-5-metil-5- [4- (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona de manera análoga a la usada para la producción de (R) -(-) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] - 3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, partiendo con 4-isobutilbenzoilformiato de etilo. Se usó (S) - (+) -fenilglicinol para resolver el enantiómero de (S) - (+) -2 '- (4-isobutilfenil) Propionato de metilo, del cuando se convirtió 1.2 g (5 mmol) a 250 mg (rendimiento de 19%) de (S)-(+)-3,4-dihidroxi-5-metil-5 [4- (2-metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona, como un material cristalino blanco; p.f. 175-177°C con descomposición (cloroformo/hexanos) . (a) 25D +132° (c = 1.55; MeOH). RMN con E (acetona-ds) d 7.44-7.14 (m, 4H) , 2.48 (d, 2H, J = 7.1 Hz) , 1.87-1.82 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H) , 0.88 (d, 6H, J = 6.5 Hz) . Análisis calculado para C?5H1804 : C, 68.68; H, 6.92; encontrado C, 68.08; H, 6.90.
EJEMPLO 15 3 ,4-DIHIDROXI-5- {2- (4-FENOXI) FENOXIETIL] -2 (5h) furanona A.- Se disolvió en 8 ml de THF anhidro, bajo argón, una mezcla que consistía de 340 mg (1.0 mmol) de 3,4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona, 320 mg (1.3 mmol) de trifenilfosfina y 225 mg {1.2 mmol) de 4-fenoxifenol. Se añadió gota a gota a la solución 276 µl (1.4 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo, con agitación, a 25°C. Después de 36 horas se vertió la mezcla de reacción en 30 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 30 ml de éter. Se lavó las fracciones etéreas combinadas, con 25 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, 25 ml de agua, 25 ml de solución acuosa al 10% de HCl, 25 ml de agua, 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. Se purificó el producto sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (2/3) como eluyente, para dar 3,4-dibenciloxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietilJ-2 (5H) furanona, como un aceite. B.- Se hidrogenó la 3, 4-dibenciloxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona en 50 ml de MeOH sobre 50 mg de Pd/BaS04 al 5%, bajo 2.1 kg/cm2 de hidrógeno. Después que se completó la reacción, según se determinó mediante análisis de TLC, se filtró la suspensión a través de Celite, se lavó con tres porciones de 10 ml de MeOH y se concentró a un sólido blanco. La trituración con éter y hexanos produjo 150 mg (rendimiento de 44%) de 3 , 4 -dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, como un polvo blanco; p.f. 25-127°C. RMN con XH (acetona-d6) d 7.42-7.28 (m, 2H) , 7.12-6.88 (m, 7H) , 4.95 (dd 1H) , 4.17 (Cab, 2H) , 2.55-2.36 (m, 1H) , 2.05-1.87 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 169.41, 158.91, 155.57, 153.30, 150.61, 129.98, 122.73, 120.94, 117.71, 116.32, 115.99, 72.43, 63.97, 32.43. Análisis calculado para C18H?606 + 0.5 H20: C, 64.12, H, 5.04; encontrado: C, 64.28, H, 5.04.
EJEMPLO 16 3,4-DIHIDROXI-S- [2- (FLAVON-6-OXI) ETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.33 g (1.4 mmol) de 6-hidroxiflavona con 0.40 g (1.17 mmol) de 3,4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 3 , 4 -dihidroxi- 5- [2- (flavon-6-oxi) etil] -2 (5H) furanona, como un sólido canela; p.f. 200-220°C con descomposición (acetona/hexanos) . RMN con (DMSO-d6) d 8.13-7.36 (m, 8H) , 7.01 (s, 1H) , 4.92 (dd, 1H) , 4.17 (t, 2H) , 2.47-2.27 (m, 1H) , 1.98-1.85 (m, 1H) . RMN con 13C (DMSO-d6) d 177.23, 170.22, 162.71, 156.02, 155.36, 150.80, 132.06, 131.51, 129.42, 126.59, 124.31, 123.85, 120.49, 117.44, 106.43, 105.85, 72.24, 64.20, 31.71. Análisis calculado para C3?H?607 + 0.25 H20: C, 65.55; H, 4.44; encontrado: C, 65.59; H, 4.49.
EJEMPLO 17 5- [2-DIBENZOFÜRAN-2-OXI)ETIL] -3, 4-DIHIDROXI-2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.22 g (1.2 mmol) de 2-hidroxidibenzofurano con 0.34 g (1.0 mmol) de 3, 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3 , 4 -dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 40 mg (rendimiento de 10%) de 5- [2-(dibenzofuran-2 -oxi) etil] -3,4 -dihidroxi-2 (5H) furanona, como un sólido blanco, p.f. 191-192°C (éter/hexanos). RMN con XH (acetona-d6) d 8.23-8.18 (m, 1H) , 7.83-7.44 (m, 5H) , 7.28-7.23 (m, 1H) , 5.12 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 2H) , 2.69-2.59 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 169.68, 157.31, 155.75, 153.70, 151.31, 127.76, 125.05, 124.83, 123.07, 121.34, 118.46, 116.42, 112.39, 111.90, 105.40, 72.72, 64.57, 32.64. Análisis calculado para C18H1406 + 0.25 H20: C, 65.36, H, 4.57; encontrado: C, 65.52, H, 4.23.
EJEMPLO 18 3,4-DIHIDROXI-S- [2- (1-NAFTOXI) ETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.17 g (1.2 mmol) de 1 naftol con 0.34 g (1.0 mmol) de 3 , 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3,4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 75 mg (rendimiento de 26%) de 3 , 4-dihidroxi-S- [2- (1-naftoxi) etil] -2 (5H) furanona, como cubos incoloros, p. F. 163-164°C (éter/hexanos). RMN con XH (acetona-d6) d 8.38-8.25 (m, 1H) , 7.902, 7.79 (m, 1H) , 7.60-7.34 (m, 4H) , 7.05-6.93 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.39 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 2H) , 2.75-2.52 (m, 1H) , 2.25-2.05 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 169.62, 154.92, 153.61. 135.13, 127.83, 126.78, 126.40, 125.92, 125.05, 122.41, 120.66, 118.53, 105.28, 72.85, 63.93, 32.58. Análisis calculado para C?6H?505: C, 67.11; H, 4.89; encontrado: C, 66.70; H, 4.88.
EJEMPLO 18 3,4-DIHIDROXI-5- [2- (1, 8-NAFTALIMIDA) -N-ETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.24 g (1.2 mmol) de 6-hidroxiflavona con 0.34 g (1.0 mmol) de 3,4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 150 mg (rendimiento de 45%) de 3,4-dihidroxi-5- [2- (1, 8-naftalimida)N-etil] -2 (5H) furanona como un polvo blanco, p.f. 235-250°C con descomposición, (acetona/hexanos). RMN con 1H (DMSO-d6) d 8.62-8.35 (m, 4H) , 7.92-7.82 (m, 2H) , 4.82 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 2.32-2.16 (m, 1H) , 1.90-1.75 (m, 1H) . RMN con 13C (DMSO-de) d 170.29, 163.72, 154.91, 134.56, 131.52, 130.96, 127.60, 127.45, 122.29, 117.46, 73.64, 36.03, 30.58. Análisis calculado para C18H?3N06 : C, 63.71; H, 3.86; N, 4.12; encontrado: C, 63.84, H, 3.83, N, 4.00.
EJEMPLO 20 3,4-DIHIDROXI-5- [2- (1, 8-NAFTOSULTAM) -N-ETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.37 g (1.3 mmol) de 6-hidroxiflavona con 0.28 g (1.3 mmol) de 1,8-naftosultan con 0.37 g (1.1 mmol) de 3 , 5-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 100 mg (rendimiento de 29%) de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (1, 8-naftosultam) -N-etil] -2 (5H) furanona como un polvo amarillo claro; p.f. 85-95°C con descomposición (acetona/hexanos). RMN con E (acetona-d6) d 8.29-7.55 (m, 5H) ; 7.12-7.01 (m, 1H) , 4.97 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H) , 4.10 (t, J = 4.2 Hz, 2H) ; 2.72-2.50 (m, 1H) , 2.18-1.95 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-dg) d 169.28, 152.93, 136.42, 131.65, 131.10, 130.84, 130.00, 128.82, 120.03, 119.10, 118.60, 118.42, 103,71, 73.01, 37.72, 31.45. Análisis calculado para C16H?3N06S + 1H20: C, 52.60; H, 4.14; N,282; ENCONTRADO: c, 52.62, h, 386, n, 3.56.
EJEMPLO 21 3,4-DIHIDROXI-5[2- (DIFENILMETAN-2-OXpETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.28 g (1.3 mmol) de 2 -hidroxidifenilmetano con 0.37 g (1.1 mmol) de 3, 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3 ,4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 140 mg (rendimiento de 43%) de 3,4-dihidroxi-5- [2- (difenilmetan.2.oxi) etil] -2 (5H) furanona, como un polvo blanco, que fue purificado mediante trituración con éter y hexanos. RMN con H (acetona-ds) d 7.33-6.82 (m, 9H) , 4.78 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 2H) , 3.96 (s, 2H) ; 2.57-2.36 (m, 1H) , 2.10-1.82 (m, 1H) . Análisis calculado para C?9H?803 : C, 59.9; H, 5.6; encontrado: C, 69.75, H, 5.52.
EJEMPLO 22 5-[2-((l,l'-BIFENIL)-4-OXI)ETIL] -3 , 4-DIHIDROXI-2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.34 g (1.2 mmol) de 4-hidroxi-1, 1' -bifenilo con 0.34 g (1.0 mmol) de 3, 4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 100 mg (rendimiento de 32% de 5- [2- (1,1' -bifenil) -4-oxi) etil] -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona, como un polvo blanco, después de trituración con éter y hexanos.
RMN con XH (acetona-d6) d 7.71-7.02 (m, 9H) , 4.97 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 2H) , 2.58-2.41 (m, 1H) , 2.10-1.92 (m, 1H) . Análisis calculado para C?8H?603 + 1H20: C, 67.49; H, 5.66; encontrado: C, 67.34; H, 5.42.
EJEMPLO 23 3,4-DIHIDROXI-5- [2- (QUINOLIN-3-OXI) ETIL] -2 (5H) furanona Se efectuó el acoplamiento de Mitsunoble de 0.17 g (1.2 mmol) de 2-hidroxiquinolina con 0.34 g (1.0 mmol) de 3,4-dibenciloxi-5- (2-hidroxietil) -2 (5H) furanona y la desprotección subsecuente del grupo bencilo mediante hidrogenación, de manera similar a la descrita en la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona, para dar 50 mg (rendimiento de 17%) de 3,4-dihidroxi-5- [2- (quinolin-2-oxi) etil] -2 (5H) furanona, como un sólido blanco algodonoso, después de recristalización en éter y hexanos. RMN con XH (acetona-d6) d 8.25-8.17 (m, 1H) ; 7.898-7.38 (m, 4H) , 7.01-6.93 (m, 1H) ; 4.97 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H) , 4.81-4.55 (m, 2H) , 2.62-2.45 (m, 1H) , 2.20-1.95 (m, 1H) . Análisis calculado para C?5H13N03 - 0.5 H20: C, 60.81; H, 5.10; N, 4.72; encontrado: C, 61.04; H, 5.04; N, 4.32.
EJEMPLO 24 3,4-DIHIDR0XI-5- [2- (4, 5-DIFENIL-l, 3 -ISOXAZOL-2 -TÍO) ETIL] - 2 (5H) fur-anona Se trató una suspensión de 3.14 g (12.4 mmol) de 4 , 5-difenil-2-tio-l, 3-isoxazol en 12 ml de THF, bajo argón, con agitación a -78°C, con 4.9 ml (12.2 mmol) de n-BuLi 2.5 M. Se calentó la mezcla de reacción hasta -5°C y se añadió 1.1 g (4 mmol) de 3, 4-dihidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona disueltos en 12 ml de HMPA, a un régimen que mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de 0°C. Se continuó agitando a 0 hasta -5°C durante 60 minutos, seguidos por la adición de 100 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con 2 x 100 ml de éter/EtOAc (l/l) . Se combinó las fracciones orgánicas con 3 x 50 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se combinó los extractos de bicarbonato con 2 x 50 ml de éter, se acidificó a pH 1 con solución al 10% de HCl y se extrajo en 2 x 100 ml de éter. Se combinó los extractos etéreos y se lavó sucesivamente con 40 ml de agua, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. La purificación sobre sílice, usando acetona/hexanos (1:1 a 2:3 a 7:3) produjo un sólido color pardo al evaporar el solvente. Se recogió el sólido en 100 ml de éter y se extrajo con 3 x 50 ml de solución de bicarbonato de sodio. Se acidificó los extractos acuosos combinados con solución al 10% de HCl y se extrajo con 2 x 100 ml de éter. Se lavó las porciones orgánicas con 40 ml de agua, 40 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 875 mg (rendimiento de 55%) de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4 , 5-difenil-l , 3 -isoxazol-2-tio) etil] -2 (5H) furanona, como una espuma blanca, p.f. 88-91°C. RMN con XH (acetona-ds) d 7.67-7.39 (m, 10H) , 4.95 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H) , 3.61.3.28 (m, 2H) , 2.72-2.19 (m, 2H) . RMN con 13C (acetona-ds) d 169.17, 159.13, 152.70, 147.65, 136.83, 132.60, 129.14 (2C) , 128.85 (2C) , 128.61, 128.11, 126.92, 118.91, 74.25, 32.69, 27.32. Análisis calculado para C2?H?7N05S + 0.25 H20: C, 63.07; H, 4.41; N, 3.50. Encontrado: C, 63.23; H, 4.70; N, 3.24.
EJEMPLO 25 3,4-DIHIDROXI-5- [2- (NAFTIL-1-TÍO) ETIL] -2 (5H) furanona Se hizo reaccionar 430 µl (3.1 mmol) de 1-naftalenotiol y 0.27 g (1 mmol) de 3 ,4-dihidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona, de manera análoga a la escrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi- 5- [2- (4, 5-difenil-l, 3-isoxazol-2-tio) etil] -2 (5H) furanona para dar 90 mg (rendimiento de 30%) de 3,4-dihidroxi-5- [2- (naftil-1-tio) etil] -2 (5H) furanona como un aceite incoloro. La purificación adicional mediante cromatografía sobre sílice no fue necesaria para este compuesto. RMN con XH (acetona-d6) d 8.44-8.32 (m, 1H) , 7.98-7.43 (m, 6H) , 4.92 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H) , 3.28-3.06 (m, 2H) , 2.39-2.19 (m, 1H) , 2.02-1.84 (m, 1H) . Análisis calculado para C16H1404S + 0.25H2O: C, 62.63; H, 4.76; encontrado: C, 63.06; H, 5.19.
EJEMPLO 26 3,4-DIHIDROXI-5-[2-(NAFTIL-2-TIO)ETIL] -2 (5H) furanona Se hizo reaccionar 430 µl (3.1 mmol) de 2-naftalenotiol y 0.27 g (1 mmol) de 3 , 4-dihidroxi-5- (2-yodoetil) -2 (5H) furanona, de manera análoga a la escrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- [2- (4 , 5-difenil-l, 3-isoxazol-2-tio) etil] -2 (5H) furanona para dar 140 mg (rendimiento de 46%) de 3, 4-dihidroxi-5- [2-naftil-2-tio) etil] -2 (5H) furanona, como un polvo blanco después de trituración con éter y hexanos. No fue necesaria la purificación adicional mediante cromatografía sobre sílice, para este compuesto. RMN con XH (acetona-d6) d 7.95-7.82 (m, 4H) , 7.58-7.40 (m, 3H) , 4.92 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H) , 3.34-3.08 (m, 2H) , 2.42-2.21 (m, 1H) , 2.02-1.86 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-de) d 160.53, 153.03, 134.48, 134.09, 132.29, 128.99, 128.13, 127.49, 127.41, 127.08, 126.65, 126.14, 118.68, 74.25, 32.33, 27.81. Análisis calculado para C?6H?404S: C, 63.56; H, 4.67; encontrado: C, 63.44; H, 4.58.
EJEMPLO 27 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4-FENIL) -3-BÜTINIL] -2 (5h) furanona Se añadió a un matraz de reacción secado a la llama, equipado con entrada para argón, septum y barra agitadora magnética, 58 mg (0.05 mmol) de Pd(PPh3)4, 225 µl (2.0 mmol) de yodobenceno, 0.17 g (1.0 mmol) de 5- (3-butinil) -3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanona, 2 ml de pirrolidina y mg (0.10 mmol) de yoduro de cobre(I). Se protegió el matraz contra la luz (papel metálico) y se agitó la mezcla amarilla a la temperatura ambiente hasta que ya no fue visible la 5- (3-butinil) -3, 4-dihiroxi-2 (5H) furanona de partida, mediante análisis de TLC (cloroformo:metanol 9:1). Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de 50 g de hielo y 10 ml de HCl al 37% y se extrajo con 2 x 50 ml de éter. Se combinó los extractos etéreos y se lavó con 2 x 20 ml de solución acuosa al 10% de HCl, 20 ml de agua, 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se disolvió el residuo en 30 ml de éter y se extrajo con 3 x 15 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. Se reunió los extractos de bicarbonato y s los lavó con 10 ml de éter, se acidificó a pH 2 con solución al 10% de HCl y se extrajo con 2 x 25 ml de éter. Se combinó los extractos etéreos y se los lavó con 10 ml de agua, 3 ml de solución al 10% (en peso/peso) de bicarbonato de sodio, 10 ml de agua, 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3 -butinil] -2 (5H) furanona, como un sólido blanco, p.f. 145-146°C. RMN con XH (acetona-d6) d 7.35-7.15 (m, 5H) , 4.75 (dd, J = 3.4, 8.2 Hz, 1H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.20-2.05 (m, 1H) , 1.75-1.60 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 170.2, 153.8, 132.3, 129.2, 128.7, 124.6, 119.0, 89.3, 82.1, 74.9, 32.4, 15.3.
EJEMPLO 28 3/4-DIHIDROXI-5-[(4-(2-METIL)FENIL) -3-BUT NIL] -2 (5H) furanona Se acopló 0.17 g (1.0 mmol) de 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi -2 (5H) furanona y 256 µl (2.0 mmol) de 2-yodotolueno, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3, 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol (96/4) como eluyente para dar 3,4-dihidroxi-5 [ (4- (2-metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona, como un sólido amarillo claro, p. F. 111-112°C. RMN con 1H (CDC13) d 7.37-7.07 (m, 4H) , 5.01 (dd, J =? 3.5, 8.5 Hz, 1H) , 2.60-2.65 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.39-2.27 (m, 1H) , 1.97-1.86 (m, 1H) . RMN con 13C (CDC13) d 173.6, 155.8, 140.0, 131.9, 129.3, 127.9, 125.5, 123.1, 117.5, 91.5, 80.9, 76.4, 31.3, 20.7, 15.3. Análisis calculado para C?5H?404 : C, 69.76; H, 5.46; encontrado: C, 69.41, H, 5.58.
EJEMPLO 29 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4- (2- (2Z-HEXENIL) ) FENIL) -3-BUTINIL] - 2 (5h) furanona Se acopló 0.34 g, (2.00 mmol) de 5- (3-butinil) - 3, 4 -dihidroxi-2 (5H) furanona y 1.1 g (4.0 mmol) de 2-(2Z-hexenil) yodobenceno, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3,4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol (96(4) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg y 58°C durante 2 horas, para dar 100 mg (rendimiento de 17%) de 3, 4 -dihidroxi -5- [ (4- (2- (2Z-hexenil) ) -fenil) -3-butinil-2 (5H) furanona, como un aceite amarillo. RMN con H (acetona-d6) d 7.43-7.15 (m, 4H) , 5.70-5.45 (m, 2H) , 4.91 (dd, 1H, J = 3.4, 8.3 Hz) , 3.57 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 2.66 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.37-2.11 (m, 3H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 1.48-1.29 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . Análisis calculado para C20H22O4 + 0.2 H20: C, 72.80; H, 6.84; encontrado: C, 72.99; H, 6.96.
EJEMPLO 30 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4- (2- (FENILTIO) ETIL) FENIL) -3-BUTINIL] - 2 (5H) furanona Se acopló 0.12 g, 0.71 mmol) de 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 0.35 g (1.1 mmol) de 2-feniltio) metil-yodobenceno, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/ácido acético (96/3/1) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante 2 horas, para dar 180 mg (69%) de 3,4-dihidroxi-5- [ (4-{ (2- (feniltio)metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona, como un aceite amarillo claro. RMN con XH (acetona-d6) d 7.44-7.19 (m, 9H) , 4.90 (dd, J = 3.3, 8.3 Hz 1H) , 4.36 (s, 2H) , 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.28-2.21 (m, 1H) , 1.90-1.81 (m, 1H) . Análisis calculado para C2?H1804S: C, 68.85; H, 4.95; encontrado: C, 68.63, H, 5.11.
EJEMPLO 31 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4- (2-FENILSULFONAMIDA- (N-BUTIL) ) -3- BUTINIL] -2 (5H) furanona Se acopló 0.17 g, 1.0 mmol, de 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi -2 (5H) furanona y 400 mg (1.2 mmol) de N-butil-2-yodobencensulfonamida, de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/ácido acético (500/16/0.5) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante dos horas, para dar 3 , 4 -dihidroxi-5- [ (4- (2-fenilsulfonamida- (N-butil) ) -3-butinil] -2 (5H) furanona, como un aceite amarillo claro. RMN con *H (acetona-d6) d 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.33-7.24 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 4.82 (dd, J = 3.4, 8.3 Hz, 1H) , 3.44-3.36 (m, 2H) , 3.23-3.14 (m, 2H) , 2.52-2.45 (m, 1H) , 2.00-1.94 (m, 1H) , 1.69-1.53 (m, 2H) , 1.43-1.29 (m, 2H) , 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . RMN con 13C (acetona-ds) d 169.8, 153.5, 141.6, 137.6, 130.0, 124.2, 123.8, 120.9, 118.6, 114.4, 108.7, 74.8, 53.6, 32.0, 24.9, 24.1, 20.9, 12.9. Análisis calculado para C?8H21N06S : C, 56.99; H, 5.58; N, 3.69; encontrado: C, 56.71; H, 5.65; N, 3.48.
EJEMPLO 32 3,4-DIHIDROXI-5- [4- (2-NAFTIL) -3-BUTINIL] -2 (5H) furanona Se acopló 0.17 g (1.0 mmol) de 5- (3-butinil) -3 ,4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 300 µl (2.0 mmol) de 2-yodonaftaleno de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/ácido acético (95/3/1) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante 2 horas para dar 230 mg (75%) de 3 , 4-dihidroxi-5- [4- (2-naftil) -3-butinil] -2 (5H) furanona, como una cera amarilla. RMN con XH (acetona-de) d 8.4-8.3 (m, 1H) , 7.96-7.88 (m, 2H) , 7.70-7.43 (m, 4H) , 4.98 (dd, J ) 3.4, 8.3 Hz, 1H) , 2.82-2.75 (m, 2H) , 2.48-2.29 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 1H) . Análisis calculado para C?8H?404 + 0.5 H20: C, 71.27; H, 4.908; encontrado: C, 71.33; H, 4.87.
EJEMPLO 33 3,4-DIHIDROXI-5- [(4- (2- (PROPILTIO)METIL) FENIL) -3-BUTINIL] - 2 (5H) furanona Se acopló 0.17 g (1.0 mmol) de 5- (3-butinil) -3,4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 440 mg (1.5 mmol) de 2- [ (propiltio) metil] yodobenceno de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol/ácido acético (500/16/0.5) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante dos horas para dar 240 mg (rendimiento de 72%) de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (propiltio) metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona, como un aceite amarillo. RMN con E (ACETONA-D6) d 7.44-7.21 (M, 4h) , 4.90 (DD, j = 3.4, 8.3 Hz, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 2.48-2.41 (m, 2H) , 2.26-2.21 (m, 1H) , 1.90-1.81 (m, 1H) , 1.64-1.53 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Análisis calculado para C?8Y20OS: C, 65.05; H, 6.07; encontrado: C, 64.51; H, 6.28.
EJEMPLO 34 3, 4-dihidroxi-5- [(4- (2- (1-pentiltio)metil) fßnil) -3-butinil] - 2 (5H) furanona Se acopló 84 mg (0.5 mmol) de 5- (3 -butinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 240 mg (0.75 mmol) de 2-(metil-l-pentilsulfuro) yodobenceno) de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4 -dihidroxi -5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/MeOH/AcOH (500/16/0.5) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg, a 58°C, durante dos horas para dar 3, 4 -dihidroxi -5- [ (4- (2- (pentiltio) metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. RMN con XH (acetona-d6) d 7.43-7.21 (m, 4H) , 4.95 (dd, J = 3.4, 8.4 Hz, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 2.50-2.43 (m, 2H) , 2.26-221 (m, 1H) , 2.00-1.81 (m, 1H) , 1.66-1.45 (m, 2H) , 1.43-1.20 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Análisis calculado para C20H24O4S + 0.5 H20: C, 65.02; H, 6.82; encontrado: C, 65.38; H, 6.69.
EJEMPLO 35 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4- (2- (PROPILSULFONIL)METIL) FENIL) -3- BUTINIL] -2 (5H) furanona Se acopló 236 mg (1.2 mmol) de 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 600 mg (1.5 mmol) de 2-metil- (1-propilsulfona) yodobenceno de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/MeOH/AcOH (500/16/0.5) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante dos horas para dar 250 mg (rendimiento de 50%) de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4- (2-propilsulfonil) metil) fenil) -3 -butinil] 2 (5H) furanona, como un aceite amarillo. RMN con XH (acetona-d6) d 7.56-7.34 (m, 4H) , 4.96 (dd, J = 3.4, 8.2 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.03-2.95 (m, 2H) , 2.71-2.64 (m, 2H) , 2.35, 2.26 (m, 1H) , 1.94-1.70 (m, 3H) , 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 169.9, 153.5, 132.9, 132.1, 131.0, 128.9, 128.5, 125.3, 118.6, 94.0, 79.6, 74.4, 57.2, 54.0, 31.5, 15.7, 14.8, 12.7. Análisis calculado para C18H20O6S: C, 59.34, H, 5.53; encontrado: C, 58.93, H, 5.76.
EJEMPLO 36 3,4-DIHIDROXI-5- [2- (4- (4-FLUOROFENILMETIL) TIOFEN) - (3- BUTINIL) ] -2 (5H) furanona Se acopló 750 mg (4.5 mmol) de 5- (3-butinil) -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona y 2.6 g (8.2 mmol) de 4- (4-fluorofenilmetil) -2 -yodotiofeno de manera análoga a la descrita para la síntesis de 3 , 4 -dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. Se purificó el residuo sobre gel de sílice usando cloroformo/MeOH/AcOH (500/15/0.5) como eluyente y se secó a 0.05 mm de Hg a 58°C durante dos horas, para dar 1.2 g (75% de rendimiento) de 3 , 4-dihidroxi-5- [ (2- (4- (4-fluorofenilmetil) tiofen) - (3-butinil) ] -2 (5H) furanona, como una cera parda; p.f. 119-121°C. RMN con XH (acetona-d6) d 7.38-7.25 (m, 2H) , 713-6.99 (m, 3H) , 678-6.74 (m, 1H) , 4.84 (dd, J ) 3.3, 8.1 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 2.59 (t, J ) 7.1 Hz, 2H) , 2.38-2.14 (m, 1H) , 1.90-1.69 (m, 1H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 169.19, 164.04, 157.29, 152.78, 145.79, 136.74, 131.80, 130.80, 130.47, 125.54, 122.74, 118.84, 115.89, 115.03, 92.44, 74.90, 7431, 35.14, 31.84, 15.02. Análisis calculado para C19H?5F04S: C, 63.69; H, 4.22; Encontrado: C, 63.42; H, 4.33.
EJEMPLO 37 3,4-DIHIDROXI-5- (4-FENILBUT NIL) -2 (5H) furanona Se combinó 70 µl (0.6 mmol) de quinolina, 15 mg de Pd/BaS04 al 5% y 61 mg (0.25 mmol) de 3 , 4 -dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona en 20 ml de etanol y se hidrogenó a la presión atmosférica hasta que se consumió 12 ml (0.5 mmol) de hidrógeno, según se midió mediante una bureta llena de agua. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de dos papeles filtro ondulados No. 1, y se concentró la solución a un volumen aproximado de 5 ml, se recogió en 50 ml de éter y se lavó con 3 x 15 ml de HCl acuoso al 5%, 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3,4-dihidroxi-5- (4-fenilbutanil) -2 (5H) furanona, como una cera parda. RMN con E (acetona-de) d 7.28-7.13 (m, 5H) , 4.66 (dd, J = 3.4, 7.2 Hz, 1H) , 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.00-1.93 (m, 1H) , 1.69-1.42 (m, 5H) . RMN con 13C (acetona-d6) d 170.7, 154.9, 143.3, 129.2, 129.1, 126.5, 118.6, 76.2, 36.3, 32.7, 32.1, 24.6. Análisis calculado para C?4H?604 + 0.25 H20: C, 66.52; H, 6.58; encontrado: C, 66.71; H, 6.75.
EJEMPLO 38 3,4-DIHIDROXI-5- [(4-FENIL) -3z-BUTENIL] -2 (5H) furanona Se combinó 70 µl (0.6 mmol) de quinolina, 15 mg de Pd/BaS04 al 5% y 62 mg (0.25 mmol) de 3 , 4 -dihidroxi -5- [ (4-fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona en 20 ml de etanol y se hidrogenó a la presión atmosférica hasta que se consumió 6 ml (0.25 mmol) de hidrógeno, según se midió mediante una bureta llena de agua. Se eliminó el catalizador por filtración a través de dos papeles filtro ondulados y se concentró la solución, se recogió en 50 ml de éter y se los lavó con 3 x 15 ml de HCl acuoso al 5%, 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3 , 4 -dihidroxi -4- [ (4-fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona, como principal constituyente en una mezcla de alquino, cis-alqueno y alcano (1.0/5.0/0.5), según se determinó mediante los espectros de RMN con 1H. RMN con 1H (CDC13) d 7.34-7.14 (m, 5H) , 6.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 5.65-5.57 (m, 1H) , 4.77 (dd, 3.5, 8.0 Hz, 1H) , 2.49 (dd, Jab = 7.6 Hz, 2H) , 2.16-2.09 (m, 1H) , 1.80-1.70 (m, 1H) . RMN con 13C (CDCI3) d 173.4, 155.9, 137.1, 130.3, 128.7, 128.3, 128.3, 126.8, 117.5, 77.2, 31.8, 23.5.
EJEMPLO 39 3,4-DIHIDROXI-5- [ (4- (2-METIL) FENIL) -3Z-BUTENIL] - 2 (5H) furanona Se redujo 65 mg (0.25 mmol) de 3 , 4-dihidroxi-5 [ (4- (2-metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona, de manera similar a la descrita para la síntesis de 3 , 4 -dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona, para producir 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2-metil) fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona, como un aceite que consiste únicamente del isómero cis, según se observa mediante los espectros de RMN con XH. RMN con XH (CDC13) d 7.35-7.20 (m, 4H) , 6.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 5.81-5.73 (tn, 1H) , 4.81 (dd, J = 3.4, 8.2 Hz, 1H) , 2.49-2.35 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.17-2.13 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) . RMN con 13C (CDC13) d 173.6, 156.0, 136.2, 136.2, 130.2, 129.9, 129.6, 128.8, 127.1, 125.5, 117.4, 77.3, 31.9, 23.4, 19.9.
EJEMPLO 40 3,4-DIHIDROXI-5 [ (4- (2- (2z-HEXENIL) ) FENIL) -3z-BUTENIL] - 2 (5H) furanona Se redujo 75 mg (0.25 mmol) de 3 , 4-dihidroxi-5 [ (4-fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona de manera similar a la descrita para la síntesis de 3 , 4 -dihidroxi-5- [ (4-fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona para producir 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (2Z-hexenil) ) fenil) -3Z-butenil] -2 (5H) furanona, como un aceite que consiste únicamente del isómero cis, según se observa mediante los espectros de RMN con 1E, y contaminado con menos de 5% de material de partida, que no fue separable del producto. RMN con 1H (acetona-d6) d 7.25-7.15 (m, 4H) , 6.59 (d, 1H, J = 11.4 Hz) , 5.81-5.76 (m, 1H) , 5.51-5.43 (m, 2H) , 4.71 (dd, 1H, J = 3.5, 7.6 Hz) , 3.44-3.25 (m, 2H) , 2.40-1.90 (m, 5H) , 1.76-1.58 (m, 1H) , 1.50-1.32 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . Análisis calculado para C20H24O + H20: C, 71.20; H, 7.47; encontrado: C, 70.97; H, 7.32. La siguiente es una lista de las referencias relacionadas con la descripción precedente. Se debe considerar esas referencias como incorporadas mediante la referencia en su totalidad. 1.- Shimuzu, T. Y coautores. Enzyme with dual lipoxygenase activities catalyzes leukotriene A4 synthetase from arachidonic acid. Pro. Nati. Acad. Sci., 81: 689-693 (1984) . 2.- Egan, R. W. Y Gale, P. H. Inhibition of mammalian 5-lipoxygenase by aromatic disulfides, J. Biol. Chem., 260: 11554-11559 (1985) . 3.- Evans, A. T. y coautores: Actions of cannabis constituents on enzymes of arachidonic metabolism: anti-inflammatory potential. Biochem. Pharm. , 35:2035-2037 (1987) . 4.- Boopathy, R. Y Baiasubramanian A. S.: Purification and characterization of sheep platelet cyclooxygenase. Biochem J., 239: 371-377 (1968) . 5.- 0' Sullivan, M. G. Y coautores: Lipopolysaccharide induces prostaglandin H synthase-2 in alveolar macrophages.
Biochem. Biophvs. Res. Comm., 187: 112-1127 (1992) . 6.- Mansuy D. Y coautores: A new potent inhibitor of lipid peroxidation in vitro and in vivo, the hepatoprotective drug anisyldithiolthione. Biochem. Biophys. Res. Comm., 135: 1015-1021 (1986).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto racémico u ópticamente activo, caracterizado porque tiene la fórmula I: en la que R es hidrógeno, fenilo o un alquilo inferior; L es una porción enlazadora, seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno acetileno, una doble ligadura de carbono a carbono en cis o trans, un éster, carbonato, urea, amida y carbamato; m es 0 o 1; n es 0 a 4; arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; a condición de que, cuando R es hidrogeno, entonces m o n no es cero, y condicionado además a que cuando R es hidrógeno y L es azufre, arilo está sustituido con algo que no sea un grupo hidroxi o alcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la formula la: en la que R es fenilo o alquilo inferior; y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque es 4- [(1,1'-difenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-fenil-2 (5H) furanona racémica, 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona racémica, 3,4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona racémica; (S) - (+) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona; (R) - (-) - 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, (S) - (+) -3,4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] - 2 (5H) furanona, o (R) - (-) -3 , 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona .
4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula Ib : OH en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (2Z-hexenil) ) fenil) -3-butinil] - 2 (5H) furanona.
6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4-{ (2- (feniltio) metil) fenil) -3 -butinil] - 2 (5H) furanona.
7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2-naftil) -3-butinil] -2 (5H) furanona.
8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (4- (4-fluorofenilmetil) tiofen) - (3 -butinil) ] - 2 (5H) furanona.
9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula le: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (4, 5-difeni1-1, 3-isoxazol-2 -tio) etil] -2 (5H) furanona. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (2- (naftil-1-tio) etil] -2 (5H) furanona. 12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (2- (naftil-2-tio) -etil] -2 (5H) furanona. 13. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula general Id: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - Un compuesto de conformidad con la reivindica-ción 13, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2 (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona. 15. - Un compuesto de conformidad con la reivindica-ción 10, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (flavon-6-oxí) etil] 2 (5H) furanona . 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindica-ción 10, caracterizado además porque es 5-2-(dibenzofuran-2-oxi) etil] -3 , 4 -dihidroxi-2 (5H) furanona. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindica-ción 10, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- (2- (l-naftoxi) etil] -2 (5H) furanona. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es 3,4-dihidoxi-5- [ (2-difenilmetano-2-oxi) etil] -2 (5H) furanona. 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindica-ción 10, caracterizado además porque es 5-[(2- ((1,1' -bifenil) -4-oxi) etil] -3 , 4-dihidroxi-2 (5H) furanona. 20.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto racémico u ópticamente activo de la fórmula general: en la que R es hidrógeno, fenilo o un alquilo inferior; L es una porción enlazadora, seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno acetileno, una doble ligadura de carbono a carbono en cis o trans, un éster, carbonato, urea, amida y carbamato; m es 0 o 1; n es 0 a 4 ; arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; a condición de que, cuando R es hidrogeno, entonces m o n no es cero, y condicionado además a que cuando R es hidrógeno y L es azufre, arilo está sustituido con algo que no sea un grupo hidroxi o alcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador farmacéuticamente activo para el mismo. 21.- Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque tiene la fórmula la: OH en la que R es fenilo o un alquilo inferior; y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- Una composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque es 4- [{1,1'-difenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-fenil-2 (5H) furanona racémica, 5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona racémica, 3, 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 <5H) -fura-nona racémica; (S)-(+)-5-[(1,1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona; (R) - (-) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3, 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, (S) - {+) -3, 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona, o (R) - (-) -3, 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona. 23.- Una composición de conformidad con la reivindi-cación 20, caracterizada además porque tiene la fórmula Ib: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido y no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. - Una composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (2Z-hexenil) ) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. 25.- Una composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4-{ (2- (feniltio) metil) fenil) -3-butinil] - 2 (5H) furanona. 26.- Una composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2-naftil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. 27.- Una composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (4- (4-fluorofenilmetil) tiofen) - (3-butinil) ] -2 (5H) furanona. 28.- Una composición de conformidad con la reivindi-cación 20, caracterizada además porque tiene la fórmula le: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 29.- Una composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (4, 5-difenil-l, 3 -isoxazol-2 -tio) etil] -2 (5H) furanona. 30.- Una composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [(2- (naftil-1-tio) etil] -2 (5H) furanona. 31.- Una composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (2- (naftil-2-tio) -etil] -2 (5H) furanona. 32.- Una composición de conformidad con la reivindi-cación 20, caracterizada además porque tiene la fórmula general Id: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33.- Una composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2 {4-fenoxi) fenoxietil] -2 {5H) furanona. 34.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (flavon-6-oxi) etil] 2 (5H) furanona. 35.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es 5-2-{dibenzofuran-2-oxi) etil] -3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanona. 36.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- (2- (1-naftoxi) etil] -2 (5H) furanona. 37.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es 3,4-dihidoxi-5-[ (2-difenilmetano-2-oxi) etil] -2 (5H) furanona. 38.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque es 5-[(2- { (1, 1' -bifenil) -4-oxi) etil] -3, 4-dihidroxi-2 {5H) furanona. 39.- Un método para tratar una patología en la que especies de oxígeno reactivo y mediadores inflamatorios están contribuyendo con factores perjudiciales, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesite de dicha terapia una cantidad efectiva de un compuesto racémico u ópticamente activo de la fórmula: en la que R es hidrógeno, fenilo o un alquilo inferior; L es una porción enlazadora, seleccionada del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno acetileno, una doble ligadura de carbono a carbono en cis o trans, un éster, carbonato, urea, amida y cárba ato; es 0 o 1; n es 0 a 4; arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; a condición de que, cuando R es hidrogeno, entonces m o n no es cero, y condicionado además a que cuando R es hidrógeno y L es azufre, arilo está sustituido con algo que no sea un grupo hidroxi o alcoxi inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la patología comprende trastornos inflamatorios agudos o crónicos. 41.- El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el trastorno inflamatorio agudo o crónico es asma, artritis reumatoide, mal intestinal o síndrome de dificultad respiratoria. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la patología comprende trastornos neurodegenerativos. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el trastorno neurodegenerativo es mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, daños traumáticos al cerebro o esclerosis múltiple. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la patología comprende una enfermedad cardiovascular. 45.- El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque la enfermedad cardiovascular es ateroesclerosis . 46.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la patología comprende una enfermedad viral . 47.- El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque la enfermedad viral es SIDA. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la patología comprende una enfermedad de la piel. 49.- Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque es de la fórmula la: OH en la que R es fenilo o alquilo inferior y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50.- Un método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque es 4- [(1,1'-difenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-fenil-2 (5H) furanona racémica, 5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona racémica, 3 , 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4 ' - (2 ' -metilpropil) fenil] -2 (5H) -furanona racémica; (S)-(+)-5- [(1,1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona; (R) - (-) -5- [ (1, 1' -bifenil) -4-il] -3 , 4-dihidroxi-5-metil-2 (5H) furanona, (S) - (+) -3 , 4-dihidroxi-5-metil-5- [(4' - (2' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona, o (R) - (-) -3, 4-dihidroxi-5-metil-5- [ (4 ' - (2 ' -metilpropil) fenil] -2 (5H) furanona. 51.- Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque es de la fórmula Ib: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. - Un método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque dicho compuesto es 3 , 4-dihidroxi-5- [ (4- (2- (2Z-hexenil) ) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. 53. - Un método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- { (2- (feniltio) metil) fenil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. 54. - Un método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (4- (2-naftil) -3-butinil] -2 (5H) furanona. 55.- Un método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (4- (4-fluorofenilmetil) tiofen) - (3-butinil) ] -2 (5H) furanona. 56.- Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un compuesto de la fórmula le: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 57.- Un método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque dicho compuesto es 3 , 4-dihidroxi-5- [2- (4 , 5-difenil-l, 3-isoxazol-2-tio) etil] -2 (5H) furanona. 58.- Un método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (2- (naftil-1-tio) etil] -2 (5H) furanona. 59.- Un método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque es 3,4-dihidroxi-5- [ (2- (naftil-2-tio) -etil] -2 (5H) furanona. 60.- Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende un compuesto de la fórmula general Id: en la que n es 0 a 4 y arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 61.- Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque dicho compuesto es 3 , 4-dihidroxi-5- [2 (4-fenoxi) fenoxietil] -2 (5H) furanona. 62. - Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- [2- (flavon-6-oxi) etil] 2 (5H) furanona. 63.- Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque es 5-2-(dibenzofuran-2-oxi) etil] -3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanona. 64.- Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque es 3,4-dihidroxi-5- (2- (l-naftoxi) etil] -2 (5H) furanona. 65.- Un método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque es 3,4-dihidoxi-5- [ {2-difenilmetano-2-oxi) etil] -2 (5H) furanona. 66.- Un método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque es 5-[(2-( (1,1' -bifenil) -4-oxi) etil] -3, 4-dihidroxi-2 (5H) furanona.
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