MXPA99001689A - Uso de un compuesto de piridazina fusionado para la disfunción eréctil, una disfunción sexual femenina, dismenorrea o parto prematuro - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:proporciona un remedio para la disfunción eréctil. Su componente activo es un compuesto de piridazina fusionado representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo farmacológicamente aceptable:(Ver Fórmula) (donde el anillo C representa un anillo de 5ó6 miembros que tiene eventualmente heteroátomo(s);n es un número entero de 1 a 4;R1 representa un hidrógeno, un halógeno, un ciano, etc.;A representa un hidrógeno, un halógeno, un amino eventualmente substituido,etc.;X representa un grupo representado por la fórmulas -N=, etc. , e Y representa la fórmula -CO-, un amino eventualmente substituido, etc.).

Description

Remedios para la disfunción eréctil que contienen compuestos de piridazina fusionados Antecedentes de la Invención Campo técnico: La presente invención se relaciona con remedios para la disfuncion eréctil que contienen, como componente activo, nuevos compuestos de piridazina fusionados. Técnica anterior: Se dice que el número de pacientes latentes con disfunción eréctil asciende a aproximadamente 3.000.000 en Japón. En EE.UU., se dice que el número de pacientes con disfunción eréctil alcanza los 20.000.000 y que un 15% de los varones de cincuenta años y aproximadamente 1/3 de los de sesenta sufren esta enfermedad. En esta sociedad en envejecimiento, se considera el intercambio sexual como un comportamiento placentero y emocional. Con las necesidades de mejor calidad de vida, se anticipa que la disfunción eréctil no sólo dará lugar a un problema médico, sino también a un problema social en el futuro. Esta enfermedad se clasifica en impotencia orgánica causada por alteraciones de los nervios, de los vasos sanguíneos o de los músculos del pene por sí mismos o por hormonas sexuales, e impotencia funcional (psíquica) , causada por problemas mentales o psicológicos. Existen tres factores necesarios para la erección, es decir, un aumento en el flujo sanguíneo arterial del pene, la regulación de la salida de la sangre de las venas del pene y la relajación del tejido cavernoso. La disfunción eréctil surge cuando se inhibe al menos una de estas condiciones. Los tratamientos urológicos para la disfunción eréctil que se efectúan hoy en día implican la terapia con fármacos y las prótesis operativas de pene con el uso de aparatos protésicos para el pene. Como terapia con fármacos, es posible inyectar clorhidrato de papaverina o prostaglandina El en el tejido cavernoso del pene. Sin embargo, este tratamiento es escasamente realizado hoy en día, ya que no se permite en Japón que un paciente se inyecte a sí mismo y es imposible en la práctica acudir a un médico cada vez que tenga un coito. Además, la inyección de clorhidrato de papaverina provocaría, aunque excepcionalmente, un síntoma doloroso llamado priapismo. Así, los tratamientos con los fármacos existentes no son utilizables en la práctica. En consecuencia, existe un deseo urgente de desarrollar una terapia farmacológica para ello que sea clínicamente eficaz en la práctica . En 1984, Bowman y Drummond describieron que un inhibidor selectivo de la GMP cíclico fosfodiesterasa, M&B22948 (zaprinast), aumentaba el GMP cíclico en el tejido y relajaba el músculo retractor del pene bovino (Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bovine retractor penis muscle, Br. J. Pharmacol., £1, 665-674, 1984). Posteriormente, otros investigadores han descrito uno tras otro la relajación del tejido cavernoso del pene aumentando el GMP cíclico en el tejido (Int. J. Impotence Res., __, 85-93, 1992; J. Urol . , 147, 1650-1655, 1992, y N. Engl. J. Med., 326. 90-94, 1992). Sin embargo, ninguno de los compuestos empleados en estos estudios puede ser satisfactoriamente empleado en la clínica, debido a pobre eficacia, etc . Descripción de la Invención En estas circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios y, en consecuencia, han visto que los compuestos de piridazina fusionados representados por la fórmula (I) , que se describen en O96/05176, muestran una elevada selectividad por la fosfodiesterasa tipo V, que es una enzima capaz de degradar el GMP cíclico, y un potente efecto inhibitorio, completando así la presente invención: {donde el anillo C representa un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene eventualmente heteroátomo (s) ; n es 0 o un número entero de 1 a 4; R1 representa un halógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un alcoxi inferior eventualmente substituido, un cicloalquilo eventualmente substituido, un nitro, un ciano, un grupo representado por la fórmula -NR2R3 (donde R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un grupo representado por la fórmula -0-R9 (donde R9 representa un, hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , un grupo representado por la fórmula -S-R10 (donde R10 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , un grupo representado por la fórmula: (0)m t -S-R11 (donde R11 representa un hidrógeno, un alquilo inferior o un amino y m es 0 o un número entero de 1 ó 2) o un carboxi eventualmente protegido, siempre que, cuando n sea 2 a 4, entonces los R1 puedan independientemente representar los anteriores substituyentes; A representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo representado por la fórmula -NR4R5 (donde R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un arilo eventualmente substituido, un heteroarilo eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido; X representa un grupo representado por la fórmula -NR6- (donde Rs representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) o un grupo representado por la fórmula -N=; Y representa un grupo representado por la fórmula -CO- o -C(B)= [donde B representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo representado por la fórmula -NR7R8 (donde R7 y R8 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un grupo representado por la fórmula -0-R12 (donde R12 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , -S-R13 (donde R13 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , un arilo eventualmente substituido, un heteroarilo eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , y representa un enlace doble o sencillo; siempre que, cuando el anillo C sea un anillo de benceno, entonces se excluya el caso en el que n es 0}. Además de los remedios (1) descritos anteriormente, la presente invención proporciona también: (2) remedios para la disfunción sexual femenina, para la dismenorrea o para el parto prematuro, que contienen, como componente activo, los compuestos de piridazina fusionados anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables; (3) composiciones medicinales consistentes en una dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos de piridazina fusionados anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables y vehículos farmacológicamente aceptables; (4) un método de tratamiento de la disfunción eréctil, de la disfuncion sexual femenina, de la dismenorrea o del parto prematuro, que consiste en administrar una dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos de piridazina fusionados anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables a un paciente con disfunción eréctil, disfunción sexual femenina o dismenorrea, o una paciente con parto prematuro, y (5) utilización de los compuestos de piridazina fusionados anteriores o sus sales farmacológicamente aceptables para la producción de remedios para la disfunción eréctil, la disfunción sexual femenina, la dismenorrea o el parto prematuro. En la definición aquí dada, como anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que eventualmente tiene heteroátomo (s) representado por el anillo C, se pueden proponer anillos de benceno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, tiofeno y furano. En la definición representada por la anterior fórmula (I) , el alquilo inferior en el "alquilo inferior eventualmente substituido", tal como se usa en la definición de R\ Rla, Rlb, R2, R3, R\ R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, significa alquilo C1_6 lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isoamilo y n-hexilo. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y eventualmente, carboxi protegido. Pueden estar unidos uno o más de estos substituyentes a uno o más átomos de carbono en el alquilo inferior. El alcoxi inferior en el "alcoxi inferior eventualmente substituido", tal como se utiliza en la definición de R1, Rla y Rl , significa aquéllos que derivan del alquilo inferior antes mencionado, por ejemplo metoxi, etoxi y propoxi. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. Pueden estar unidos uno o más de estos substituyentes a uno o más átomos de carbono en el alcoxi inferior. El cicloalquilo en el "cicloalquilo eventual-mente substituido", tal como se utiliza en la definición de R1, Rla y Rl , significa cicloalquilos C3_8. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. Pueden estar unidos uno o más de estos substituyentes a uno o más átomos de carbono en el cicloalquilo. El término "acilo", tal como se usa en las definiciones de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13, significa acilo derivado de grupos alifáticos, aromáticos o heterocíclicos. Como ejemplos de éstos se incluyen alcanoílo inferior, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloílo; aroílo, tal como benzoílo, toluoílo y naftoílo, y heteroa-roílo, tal como furoílo, nicotinoílo e isonicotinoílo. A saber, se incluyen en él cualesquiera grupos derivados de diversos ácidos carboxílicos. Entre estos substituyentes es preferible usar formilo, acetilo, benzoílo, etc. El arilo en el "arilo eventualmente substitui-do", tal como se usa en la definición de A y B, significa aquéllos derivados de anillos aromáticos, tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo. Como ejemplos de substituyentes se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. El heteroarilo en el "heteroarilalquilo eventualmente protegido", tal como se usa en la definición de A y B, significa grupos monocíclicos o heterocíclicos que contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, oxígeno, etc. Como ejemplos de éstos se incluyen piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, tienilo, piranilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, benzotienilo, furilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo y quinazolilo. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. La expresión "R2 y R3, R4 y R5 o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo", según se usa en la definición de -NRR3 en R1, -NR4R5 en A y -NR7R8 en B, significa que R2 y R3, R4 y R5 o R7 y R8 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, etc. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi, amino eventualmente substituido; aminoalquilo, nitro, nitroalquilo, alcoxi inferior, alcoxi (inferior) alquilo, hidroxialquilo, carboxi eventualmente protegido y carboxialquilo eventualmente protegido. Los ejemplos más preferibles del substituyente incluyen hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, carboximetilo y carboxietilo . El arilo en el "arilalquilo eventualmente substituido", tal como se usa en la definición de R2, R3, R4, R5, Rd, R7, R8, R9, R10, R12, R13 e Y, significa aquéllos derivados de anillos aromáticos, tales como fenilo, 1-naftilo, 2 -naftilo y antracenilo. El alquilo, tal como usa aquí, significa aquéllos que derivan del alquilo inferior antes citado. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo, alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. El heteroarilo en el "heteroarilalquilo eventualmente substituido", tal como se utiliza en la definición de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13 e Y, significa grupos monocíclicos o heterocíclicos que contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, oxígeno, etc. Como ejemplos de éstos se incluyen piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, tienilo, piranilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, benzotienilo, furilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo y quinazolilo. El alquilo, según se utiliza aquí, significa aquéllos que derivan del alquilo inferior antes citado. Como ejemplos del substituyente se incluyen hidroxi; nitro; amino; ciano; acilo, tal como acetilo y benzoílo; alcoxi inferior, tal como metoxi y etoxi; halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo, y carboxi eventualmente protegido. El término "halógeno", tal como se emplea en la definición de R1, Rla, Rlb, R12, R13 y R14, significa flúor, cloro, bromo, yodo, etc. Como ejemplos de las sales farmacológicamente aceptables para uso en la presente invención se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, bromhidratos y fosfatos, y sales de ácidos orgánicos, tales como formiatos, acetatos, trifluoroaceta-tos, maleatos, fumaratos, tartratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y toluensulfonatos . Algunos de los compuestos según la presente invención forman hidratos. No hace falta decir que estos hidratos están también incluidos en el alcance de la presente invención. Entre los compuestos según la presente invención, los preferibles son compuestos de piridazina fusionados representados por la siguiente fórmula (I) , en donde el anillo C es benceno, o sus sales farmacológicamente aceptables : (donde n, R1, A, X, Y y son cada uno como se ha definido anteriormente) . Entre ellos, son aún preferibles los compuestos de piridazina fusionados representados por la siguiente fórmula (IV) o sus sales farmacológicamente aceptables: (donde B, Rla, R14, R1S y R16 son cada uno como se ha definido antes) . Por ser excelentes en cuanto a capacidad de absorción oral y a acción de larga duración, estos compuestos de piridazina fusionados o sus sales farmacológicamente aceptables pueden ser administrados percutánea, intravenosa u oralmente para el tratamiento sin acudir a inyección directa en el tejido cavernoso del pene, lo que los hace favorables como remedios para la disfunción eréctil . Aunque los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a una dosis arbitraria sin restricción, son normalmente dados a un adulto en una dosis de 5 µg a 100 mg, preferiblemente de 10 a 1.000 µg, en el caso de administración intravenosa, o en una dosis de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 5 a 100 mg, en el caso de administración oral . O96/05176 describe procedimientos para producir estos compuestos de piridazina fusionados o sus sales farmacológicamente aceptables y sus actividades inhibitorias de la fosfodiesterasa tipo V. Aunque los compuestos de la presente invención se dirigen al tratamiento de la disfunción eréctil masculi-na, estos compuestos son también eficaces contra la disfunción sexual femenina, el parto prematuro y la dismenorrea.

Mejor modo de llevar a cabo la Invención: Los siguientes Ejemplos serán dados para mostrar los efectos de los compuestos de la presente invención. Ejemplo Efecto ela an e SOb e preparación de tejido cavernoso del pene de cone o extirpado Se extirpó el pene de un conejo blanco Japonés (aproximadamente 3 kg) bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg) , administrado intravenosamente, para obtener una preparación de tejido cavernoso del pene (aproximadamente 20 x 1,5 x 1,5 mm) . Se suspendió esta preparación en un tubo Magnus que se había llenado con solución nutritiva de Krebs-Henseleit (que contenía 1 µM de indometacina) a 37°C y se burbujeó una mezcla gaseosa (95% de oxígeno + 5% de dióxido de carbono) en su interior. Se registró entonces la tensión isométrica bajo una carga de 2 g. Para estabilizar la contracción, se repitió dos veces la contracción causada por adición de una solución de cloruro de potasio (concentración final: 50 mM) y el lavado con la solución nutritiva. A continuación, se contrajo la preparación añadiendo una solución de fenilefrina (concentración final: 10 µM) . Cuando se estabilizó la contracción, se añadió clorhidrato de 4- (3-cloro-4-metoxibencil) amino-6-ciano-l- (4-hidroxipi-peridino) ftalazina (al que se hará aquí referencia en adelante como el compuesto A) acumulativamente, en una razón común de 10 desde 1 nM hasta 100 nM en la concentración final y se registró la tensión de forma continua. Por la curva de dosis-respuesta así formada, se determinó la concentración de relajación media del compuesto A sobre la contracción. El valor obtenido de seis preparaciones era 4,47 µM (límite de confianza del 95%: 1,88 - 10,6 µM) .

Tabla 1 Conc . (µM) de Compuesto A Razón de relajación (%) 0,01 17,4 ± 1,4 0,1 28,1 ± 5,1 1,0 40,8 ± 10,4 10,0 61,4 ± 5,1 100,0 90,6 ± 1,6 Ejemplo de producción Clorhidrato de 4 - (3 -cloro-4 -metoxibenci 1 ) amino-6-ciano-l- (4 -hidroxipiperidino) ftalazina Se suspendieron 69 g de 6-ciano-2 , 3-dihidro-l, 4-ftaladinadiona en 400 ml de oxicloruro de fósforo. Después de añadir 75 ml de diisopropiletilamina, se calentó la mezcla a reflujo durante 40 minutos. Se evaporó entonces el exceso de oxicloruro de fósforo y se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se vertió en agua de hielo. Después de filtrar lo que no era necesario a través de celita, se lavó el filtro de celita con cloruro de metileno. Se extrajo el filtrado con cloruro de metileno. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico diluido y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró esta solución usando gel de sílice y se evaporó el solvente para obtener 66 g de 6-ciano-1, 4 -dicloroftalazina como sólido naranja claro. 'H-RMN (400 MHz, CDC13) d: 8,24 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,47 (1H, dd, J=8,5, 1,0Hz), 8,68 (1H, dd, J=l,5, 1,0Hz). Se suspendieron 66,2 g de 6-ciano-l, 4-diclorof-talazina y 92 g de 3-cloro-4-metoxibencilamina en 1.200 ml de tetrahidrofurano. Después de añadir 250 ml de trietila-mina, se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas. Se filtraron los cristales resultantes y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno: tetrahidrofurano = 10:1) para obtener 59 g de l-cloro-4- (3-cloro-4-metoxibencil) ami-no-6-cianof alazina como cristales amarillo claro. P.f.: 213, 0-214, 5°C, Masa 359 (MH+) . 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3,87 (3H, s) , 4,78 (2H, d, J=5,0Hz), 5,75 (1H, t, J=5,0Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,43 (1H, d, J=2,0Hz), 8,05 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,24 (1H, dd, J=l,5, 1,0Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,5, 0,5Hz). Se disolvieron 10,0 g de l-cloro-4- (3-cloro-4-metoxibencil) amino-6-cianoftalazina en 50 ml de N-metil-2-piperidona. Después de añadir 43,32 g de 4-hidroxipiperidina y 10 ml de diisopropiletilamina, se calentó la mezcla resultante a 170°C durante 8 horas. Se añadió entonces acetato de etilo y se lavó la mezcla resultante sucesivamente tres veces con agua y una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporar el solvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 30:1) para obtener 10,1 g de 4- (3-cloro-4-metoxibencil) ami-no-6-ciano-l- (4 -hidroxipiperidino) ftalazina como cristales amarillos. P.f.: 172, 0-173, 5°C, Masa 424 (MH+) . XH-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,70 (1H, s amplio), 1,80-1,90 (2H, m) , 2,07-2,15 (2H, m) , 3,05-3,15 (2H, m) , 3,50-3,60 (2H, m) , 3,87 (3H, s) , 3,90-4,00 (1H, m) , 4,74 (2H, d, J=5,0Hz), 5,41 (1H, t, J=5,0Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 8,12 (1H, dd, J=l,5, 1,0Hz), 8,21 (1H, dd, J=8,5, 0,5Hz) . Se suspendieron 10,8 g de 4- (3-cloro-4-metoxi-bencil) amino-6-ciano-l- (4 -hidroxipiperidino) ftalazina en una mezcla de etanol (60 ml) con agua (30 ml) y se añadieron 30 ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Después de disolver calentando una vez, se enfrió la mezcla dejándola reposar a temperatura ambiente. Se recogieron los cristales resultantes por filtración y se secaron con aire caliente a 80°c durante la noche, para obtener 9,37 g del compuesto del título en forma de cristales amarillos. P.f. 217-227°C (descomp.), Masa 424 (MH+) . 'H-RMN (400 MHz, CDCl3) d: 1,61-1,70 (2H, m) , 1,90-1,97 (2H, m) , 2,97-3,04 (2H, m) , 3,37-3,48 (2H, m) , 3,70-3,79 (1H, m) , 3,84 (3H, s) , 4,70 (2H, d, J=5,5Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz), 7,59 (1H, d, J=2,0Hz), 8,23 (1H, dd, J=8,5Hz), 8,45 (1H, d, J=8,5Hz), 9,33 (1H, s) , 10,10 (1H, s amplio), 14,00 (1H, s amplio).

Claims (13)

1. Reivindicaciones 1. Un remedio para la disfunción eréctil que contiene, como componente activo, un compuesto de piridazina fusionado representado por la siguiente fórmula (I) , o una sal del mismo farmacológicamente aceptable: {donde el anillo C representa un anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene eventualmente heteroátomo (s) ; n es 0 o un número entero de 1 a 4; R1 representa un halógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un alcoxi inferior eventualmente substituido, un cicloalquilo eventualmente substituido, un nitro, un ciano, un grupo representado por la fórmula -NR2R3 (donde R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un grupo representado por la fórmula -O-R9 (donde R9 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , un grupo representado por la fórmula -S-R10 (donde R10 representa un hidrógeno, un alquilo inferior evehtualmente substituido, un acilo, un arilalquilo éventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) , un grupo representado por la fórmula: <°>m -S-R11 (donde R11 representa un hidrógeno, un alquilo inferior o un amino y es 0 o un número entero de 1 ó 2) o un carboxi eventualmente protegido, siempre que, cuando n sea 2 a 4, entonces los R1 puedan independientemente representar los anteriores substituyentes; A representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo representado por la fórmula -NR4R5 (donde R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R4 y-R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un arilo eventualmente substituido, un heteroarilo eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido; X representa un grupo representado por la fórmula -NR5- (donde R6 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido) o un grupo representado por la fórmula -N=; Y representa un grupo representado por la fórmula -CO- o -C(B)= [donde B representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo representado por la fórmula -NR7R (donde R7 y R® son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) , un grupo representado por la fórmula -0-R12 (donde R12 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un hßteroarilalquilo eventual- tiente substituido) , -S-R13 (donde R13 representa un hidrógeno^-mn alquilo inferior ßvßntualmente substituido, un aciljo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo evßntualmente substituido) , un arilo eventualaente substituido, un. heteroarilo eventualmente substituido, un arilalquilo eventualmente substituido o un hetßroarilalquilo eventualmente subßtituido) , y representa un enlaoe doble o sencilloy siempre que, cuando el anillo C sea un anillo de benceno, entonces se excluya el caso en el que n es 0}.
2. 2. El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el anillo C es un anillo de benceno.
3. 3, El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el anillo C es un anillo de pirazina, X eß nitrógeno a Y es la fórmula ~C(B)= (donde B TS co o se ha definido antes) .
4. 4. El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el anillo C es un anillo de pl idina, X es nitrógeno e Y es la fórmula -C(B)= (donde B es como ße ha definido antes) . s.
5. El remedio indicado en la Reivindicación i ó 2, donde el compuesto de piridazina fusionado está representado por la siguiente fórmula (II) : [donde Rla y Rlb son diferentes entre el y cada uno repre-senta un halógeno, un alquilo inferior eventual ente substituido, un alcoxi inferior eventualmente substituido, un cicloalquilo eventualmente substituido, un nitro, un ciano o un grupo representado por la fórmula -NR2R3 (donde R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente subßtituido, un acilo, un arilalquilo eventualmente substituido o un heteroarilalquilo eventualmente substituido, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) j n es 0 ó un número entero de 1 a 3, y A y B son cada uno como ße ha definido anteriormente] .
6. 6. El remedio indicado en la Reivindicación i ó 2, donde el compuesto de piridazina fusionado está representado por la siguiente fórmula (III) : [donde Rlft y Rlb son diferentes entre si y representan un halógeno, un alquilo inferior eventu Intente substituido, v alcoxi inferior eventualmente substituido, un cicloalquilo eventualmente substituido, un nitro, un ßiano o un grupo representado por la fórmula -NR3R3 (donde R2 y R3 son iguales o diferentes entre sí y representan un hidrógeno, un alquilo inferior evßntualmente subßtituido, un acilo, un arilalquilo ßventualmente substituido o un heteroarilalqui-lo eventualmente ajibstituido, o R2 y R3 , junto con el átomo de nitrógeno al que eßtán unidos, pueden formar un anillo y el anillo puede estar substituido) ; R6 representa un hidrógeno, un alquilo inferior eventualmente substituido, un arilalquilo eventual ente substituido o un heteroarilal-quilo eventualmentß substituido; n' es a ó un número entero de l a 3, y ? y B son cada uno como se ha definido anteriormente] .
7. 7. El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el compuesto de piridazina fusionado eßtá representado por la siguiente fórmula (IV) t [donde R1*, R15 y R16 son iguales o diferenteß entre si y representan un hidrógeno, un halógeno, un alquilo inferior evßntualmente substituido o un alcoxi inferior evßntualmen-tß substituido, o doß de R14, RIS y R16, unidos a átomos dß carbono adyacentes entre sí, pueden formar metilendioxi o ßtilendioxi, y Rla y B son cada uno como se ha definido anteriormente] .
8. 8. El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el compuesto de piridazina fusionado está representado por la siguiente fórmula (V) ; [donde R1*, R6, R14, R15 y R16 son cada uno como se ha definido anteriormente] .
9. 9. El remedio indicado en la Reivindicación 1, donde el compueßto es uno seleccionado entre los compuestos siguientes'. 1) l-Cloro-4- (3-cloro-4-mßtoxibßncil) amino-6-clanoftalazi- na; 2) ?-cloro-6-ciano-4-(2-mßtoxißtil) aminof alazina; 3) l-aloro-4-(3-cloro-4-metoxianilino) -6-cianoftalazina; 4) ?-clora-6-ciano-4-(4-metsxibencil) aminoftalazina; 5) l-cloro-4-(0f-aetil-3-cloro-4-metoxibencil)amino-6- cianoftalazina; 6) l-cloro-4-(3-cloro-4-etoxibencil) nino-6-cianoftalazina; 7) i-sloro-4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-trifluoroftalazina; 8) l-clora-4-(3-sloro-4-metoxibencil)amino-6-(N,N-dimetil-ßulfamoil) ftalazina; 9) l-(3-cloro-4-metoxibßncil) amino-4, 6,7-triclaroftalazina; 10) 1- (3-cloro-4-mßtoxibencil) mino-4, 6-diclorof alazina; 11) 4-cloro-l-(3-claro-4-metoxibßncil)amino-6-nitroftalazina; 12) 4-cloro-l-[3-sloro-4-(4-metoxibencilo?i)bencil]amino-6-cianof alazin ; 13) -sloro-i- (3-aloro-4-etoxibencil) amino-6-cianoftalazina; 14) 8-(3-cloro-4-metoxibenci1) amino-5-( -hidroxi iperidi-no) irido[2, 3-d]piridazina; 15) 4-(3-cloro-4-m?taxibencil) mino-6-ciano-i- (4-hidroxipi-peridino) ftalazina; 16) l-( -carbamoilpiperidino) -4-(3-cloro-4-metoxibenoil) a-raino-6-cianoftalazina; 17) 6-cloro-4-(3-cloro-4-mßtoxibencil)araino-l-(3-hidroxipi-rrolidino) ftalazina; 18) 6-cloro-l-( -ßtoxicarbonilpipe idino) -4-(3 , -me ilen-dioxlbencil) mino talazina; 19) 4-(3-cloro-4-metoxibenoil) amina-l-[4-( -hidroxietil)pi-perazin-i-il]-6-nitroftalazina; 20) l-(3-cloro-4-metoxibencil) amino-6,7-dicloro-4- (4- etoxicarbonilpiperidina) ftalazina ; 21) l, l-di6xido de 4-[4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6- oianoftalazin-1-il] tiomorfolina; 22) 4-(3-cloro-4-a?eto?ibenoll)amino-6-oiano-i-t*-(1!?ß^no- sulfonamido)piparidino)f alazina; 23) 4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-ciano-l-[ (trans-4- hidroxi-l-ciclohßxil)amino]ftalazina; 24) 4- (3-cloro-4-metoxibensil) mino-6-ciano-l-piperidino- ftalazina. 25) 4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-6-aiano-l- (tiomorfolino)ftalazina; 26) 4-(3-cloro-4-metoxianilino)-6-ciano-i-(4-hidroxipipßri-dino)ftalazina, y 27) 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etilamino-6-ciano-l-(4-hidroxipiperidino) ftalazina.
10. 10. Un remedio para la disfunción sexual femenina, para la diß ßnorrea o para el parto prematuro, que contiene, como componente activo, el compueßto de piridazina fusionado indicado en la Reivindicación i o una sal del mißmo farmacológicamente aceptable.
11. 11. Una composición medicinal que consiste en una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de pirldazina fusionado indicado en la Reivindicación l o una sal del mismo farmacológicamente aceptable y vehículos farmacológicamente aceptables.
12. 12. Un método de tratamiento de la disfunción eréctil, de la disfunción sexual femenina, de la dißmeno-rrea o del parto prematuro, que consiste en administrar una dosis terapéuticamente efectiva del compueßto dß piridazina fusionado indicado en la Reivindicación 1 o una sal del mismo farmacológicamente aceptable a un paciente con disfunción eréctil, dißfunción sexual femenina o dismenorrea o a una paciente con parto prematuro.
13. 13, Utilización del compuesto de piridazina fusionado indicado en la Reivindicación 1, o una sal dßl mismo farmacológicamente aceptable, para producir un remedio para la dis unción ßréctil, la disfunción sexual femenina, la diß enorrea o ßl parto prematuro.