MXPA99001686A - Gomas de mascar, dulces, geles, pastas dentales y dentifricos anticaries - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a vehículos de administración con características anticaries, en especial gomas de mascar, dulces, confites, pastas dentales, dentífricos y geles. La invención proporciona específicamente gomas de mascar, dulces, confites, pastas dentales, dentífricos y geles que contienen compuestos de fosfato y calcio no tóxicos y muy pocos solubles, que funcionan como aditivos y provocan la liberación de iones, calcio y fosfato hacia la cavidad oral, en forma gradual y persistente, por un periodo no menor a 5 minutos. La invención proporciona iones fosfato y calcio liberados que se difunden hacia la dentina o esmalte dental parcialmente desmineralizado lo que conduce a la remineralización y reparación de lesiones de caries, placa dental, túbulos dentinales abiertos y dentina expuesta. De esta manera, la invención proporciona agentes y métodos para la remineralización de los dientes y para reducir o erradicar la actividad cariogénica de la placa, posterior a la ingesta de sacarosa. Las formulaciones de la invención pueden producir en esta forma acciones anticaries efectiva sin utilizar fluoruro. Además, las formulaciones de la invención pueden utilizarse para desensibilizar dientes hipersensibles.
Description
GOMAS DE MASCAR, DULCES, GELES, PASTAS DENTAI.ES Y DENTÍFRICOS ANTICARIES Esta invención se hizo durante las actividades de investigación que se apoyaron en parte por las concesiones DE05354 y DE10840 del NIDR al ADAHF y se llevaron a cabo en el Instituto Nacional de Normas y Tecnología. El gobierno puede tener ciertos derechos en la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la Invención Esta invención comprende el uso de compuestos de fosfato y calcio, escasamente solubles y no tóxicos como aditivos para gomas de mascar, dulces, confiterías, geles, pastas dentales o dentífricos que provocan la liberación de iones de calcio y fosfato en la cavidad oral, gradualmente y de manera persistente durante un periodo apropiado y terapéuticamente útil. Los iones liberados de fosfato calcico pueden difundirse en la dentina o esmalte de los dientes parcialmente desmineralizados, conduciendo a la remineralización y reparación de las lesiones por caries. Los iones liberados de fosfato calcico pueden difundirse en la placa dental para provocar la remineralización de los dientes y para reducir o erradicar la estimulación cariogénica en la placa
P1154/99MX después de la ingestión de sacarosa. De esta manera, estas formulaciones pueden producir acciones de anticaries efectivas sin el uso de fluoruro. Los iones liberados de fosfato calcico pueden también provocar la precipitación de minerales de fosfato calcico dentro de los túbulos dentinales, abiertos y en las superficies expuestas de dentina para desensibilizar los dientes hipersensibles . Estos agentes tendrán mínimos efectos adversos y requerirán poco esfuerzo por parte del usuario .
2. Sumario de la Técnica Relacionada Las gomas de mascar tienen el potencial de ser un vehículo efectivo para la distribución de agentes terapéuticos para los dientes debido a que permiten el contacto prolongado del agente con los dientes, con un mínimo esfuerzo por parte del paciente. A pesar de la necesidad admitida de las gomas de mascar como vehículos para distribuir agentes anticaries a los dientes, no se han desarrollado en la técnica modalidades efectivas de gomas de mascar anticaries. La efectividad de los intentos anteriores al usar agentes anticaries, potenciales en las gomas de mascar se realizo por Edgar y Geddes (1990, Br. Dent. J. 24: 173-176). Por ejemplo, se usó el fosfato dicálcico dihidratado (DCPD; CaHP04 • 2H20) , a una dosis de 7.5% en peso y se valoró para sus efectos en las
P11S./99MX concentraciones de calcio (Ca) y fosfato (P04) en la saliva (Pickel y Bilotti, 1965, J. Alabama Med. Soc. 2: 286-287) . Se valoró una goma de mascar que contiene 10% en peso de DCPD para sus efectos anticaries en dos diferentes estudios clínicos (Finn y Jamison, 1967, J. Amer. Dent. Assoc. 7_4_: 987-995; Richarson et al, 1972, J. Cañad. Dent. Assoc, jS: 213-218). Los resultados del estudio de Richarson mostraron que, aunque la goma de azúcar-DCPD produjo una puntuación menor de caries que la goma que contiene azúcar sola, la cariogenicidad de la goma de azúcar-DCPD equivale a aquella de la goma libre de azúcar. El grado marginal de la efectividad del DCPD como un aditivo de la goma anticaries en este estudio se aceptó en la técnica a medida que se demuestra que el DCPD fue ineficaz como un agente anticaries. Como resultado de este estudio, ha habido poco interés o actividad en la técnica en el uso de las gomas que contienen fosfato calcico, como agentes anticaries . Recientemente, la factibilidad de usar dos nuevos aditivos de fosfato calcico en gomas de chicle bomba se ha evaluado para la efectividad en el incremento de los niveles de saturación mineral en saliva y/o el mejoramiento de la salivación (Chow et al . , 1994, J. Dent . Res . 73: 26-32). En estos estudios in vivo, el fosfato monocálcico monohidratado (MCPM; Ca(H2P04)2 • H20) y una mezcla equimolar de fosfato
P1154/99MX dicálcico anhidro (DCPA; CaHP04) y el fosfato tetracálcico (TTCP; Ca4(P04)20) se usaron como Ios-aditivos de la goma de mascar. Estos estudios mostraron que tanto las gomas con MCPM como con DCPA/TTCP incrementaron las concentraciones de fosfato y calcio en la saliva durante el periodo de masticación de 16 minutos. El grado de incremento fue mucho mayor que aquellos producidos por gomas que contienen DCPD. El grado de saturación con respecto al mineral de los dientes se incrementó de manera significativa por ambas gomas experimentales, con el mayor incremento que se produjo con la goma de DCPA/TTCP. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,037,639, 5,268,167, 5,427,768, y 5,437,857, emitidas a Tung, describen y reivindican el uso de fosfato calcico amorfo (Ca3(P04)2) y derivados como aditivos de goma de mascar para la remineralización de los dientes. Sin embargo, no se ha descrito evidencia de que las gomas de mascar de ACP remineralicen realmente los dientes. En tanto que algunos de los aditivos anteriores ha tenido alguna eficiencia bajo algunas circunstancias, se han asociado fallos con cada uno. La mezcla de DCPA/TTCP requiere un proceso de preparación extensivo: el TTCP se debe preparar en un horno a una alta temperatura (1500°C) y luego se mezcla con el DCPA comercialmente disponible después de que
P1154/99 X cada sal de fosfato calcico se ha molido al tamaño de partícula deseado. Los compuestos de ACP se deben precipitar en sistemas acuosos, teniendo por lo tanto una composición variable y un tamaño de partícula relativamente indefinido. También, se va a limitar la estabilidad del ACP en la base de goma o en un gel, y se puede requerir un estabilizador para lograr la vida restante deseada. Se han estudiado otros compuestos que contienen calcio por su efectividad en la remineralización de los dientes in si tu . La Patente de los Estados Unidos No. 5,378,131 de Greenberg describe el uso de glicerofosfato calcico como un aditivo de goma de mascar para los beneficios de salud dental. Esta patente también describe el uso de varios compuestos de calcio, diferentes, que incluyen el lactato calcico y el gluconato calcico, para lograr un efecto anticaries cuando se usan como un aditivo de goma de mascar. Sin embargo, las gomas de mascar que contienen compuestos de calcio, como aditivos, sólo pueden aumentar los niveles de concentración de calcio en la saliva. De hecho, los niveles de concentración de fosfato se esperaría que disminuyan como resultado de la masticación de las gomas que contienen calcio, basándose en que se muestra que los niveles de fosfato en la saliva disminuyen con la salivación incrementada estimulada por la masticación de la goma (Chow et al . ,
P1154/99MX ibid. ) . De esta manera, estas gomas de mascar que contiene calcio descritas por Greenberg son cariostáticas, en lugar de ser anticaries. De esta manera, existe una necesidad en la técnica, para vehículos que liberen iones de fosfato en la cavidad oral junto con una concentración incrementada de iones de calcio para proporcionar efectos anticaries no encontrados en las gomas conocidas en la técnica anterior. En contraste con el deseo reconocido de la goma de mascar como un vehículo para distribuir agentes anticaries, no se ha reconocido en general a los dulces como un medio para distribuir iones de calcio y fosfato en el ambiente oral. Una razón principal para esto es que el azúcar, el ingrediente principal de los dulces, es el principal culpable de la caries dental. Con el advenimiento de los dulces libres de azúcar (es decir, dulces que no contienen una cantidad significativa de carbohidratos fermentables) , sin embargo, los dulces pueden ser un medio efectivo para distribuir los agentes terapéuticos para la caries dental.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona gomas de mascar, dulces y confiterías libres de azúcar, geles, pastas dentales y dentífricos que se formulan para liberar iones de calcio y fosfato en la boca de un paciente
P1154/99MX humano. En un primer aspecto, la invención proporciona una composición que contiene fosfato calcico que comprende una goma de mascar acida y que comprende además una sal de fosfato calcico, escasamente soluble. En una modalidad más preferida, la sal de fosfato calcico es fosfato a-tricálcico. En otras modalidades preferidas, la sal de fosfato calcico es fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato octacálcico o fosfato tetracálcico. En forma preferente, la sal de fosfato calcico escasamente soluble comprende desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 por ciento de la formulación de goma en peso, (por ciento en peso o % en peso) . En forma más preferente, la sal de fosfato calcico escasamente soluble comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación de la goma. En las gomas de mascar de la invención, las sales de fosfato calcico escasamente solubles se proporcionan con un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 50µm y en forma más preferente tiene un tamaño de partícula desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. En un segundo aspecto, la invención proporciona una goma de mascar, que contiene fosfato calcico, la cual comprende, un compuesto de calcio y una sal de fosfato. En una modalidad preferida, la
P1154/99MX goma es una goma acida. En otra modalidad preferida, la goma es una goma neutral. En aún otras modalidades preferidas, el compuesto de calcio es un compuesto de calcio escasamente soluble. En estas modalidades, el compuesto de calcio escasamente soluble es una sal de calcio de glicerofosfato, lactato, gluconato, o fumarato. En otras modalidades, el compuesto de calcio es un compuesto soluble, y en forma preferente es acetato calcico o cloruro calcico. En estas modalidades, la goma se formula para disminuir o retardar la liberación de iones de calcio del compuesto de calcio soluble de modo que los iones de calcio se liberen durante un periodo de 5 a 15 minutos. En forma preferente, las gomas proporcionadas en este segundo aspecto de la invención se formulan para contener compuestos de calcio a desde aproximadamente 0.5 a 10 por ciento en peso de la goma de mascar. En forma más preferente, los compuestos de calcio comprenden entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estas gomas de mascar. Adicionalmente, los compuestos de calcio proporcionados en las gomas de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Las gomas de este aspecto de la invención también se formulan para contener una sal de fosfato.
P1154/99HX Las sales de fosfato preferidas incluyen, pero no se limitan a, Na2HP04, NaH2P04, y Ca(H2P04)2 • H20. En forma preferente, las gomas en este aspecto de la invención se formulan para contener sales de fosfato desde aproximadamente 0.5 a 10 por ciento en peso de la goma de mascar. En forma más preferente, las sales de fosfato comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estas gomas de mascar. Adicionalmente, las sales de fosfato proporcionadas en las gomas de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. En un tercer aspecto, la invención proporciona una composición que contiene fosfato calcico, que contiene un dulce o confitería y que comprende además una sal de fosfato calcico. En modalidades preferidas, el dulce o confitería está libre de azúcar. En una modalidad más preferida, la sal de fosfato calcico es fosfato a-tricálcico . En otras modalidades preferidas, la sal de fosfato calcico es fosfato ß-tricálcico, fosfato monocálcico monobásico, fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato octacálcico, fosfato tetracálcico, y mezclas y combinaciones de los mismos. En forma preferente, la sal de fosfato calcico comprende desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 por ciento de la
P1154/99MX formulación de dulce por peso (por ciento en peso, o % en peso) . En forma más preferente, la sal de fosfato calcico comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de la formulación del dulce. En los dulces libres de azúcar de la invención, las sales de fosfato calcico se proporcionan con un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 50µm, y en forma más preferente teniendo un tamaño de partícula desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Las sales de fosfato calcico escasamente solubles son apropiadas pero no se requieren para esta modalidad de la invención, debido a la composición preferida de los dulces y confiterías de la invención como se describe en detalle en la presente. Aunque se prefieren los dulces y confiterías libres de azúcar, las modalidades que contienen fosfato calcico de los dulces y confiterías de la invención preparadas usando azúcar (específicamente, sacarosa) están dentro del alcance de la invención. En estas modalidades, se reconocerá que los beneficios cariostáticos y remineralizantes de los componentes de fosfato calcico de los dulces y confiterías de la invención tienen más peso que la inclinación cariogénica del azúcar. En un cuarto aspecto, la invención proporciona un dulce o confitería que contiene fosfato calcico, que comprende un compuesto de calcio y una sal de fosfato. En modalidades preferidas, el dulce o confitería está
P11S4/99MX libre de azúcar. En modalidades preferidas, el compuesto de- calcio es una sal de calcio escasamente soluble de glicerofosfato, lactato, gluconato o fumarato. En otras modalidades preferidas, el compuesto de calcio es un compuesto soluble, y es preferentemente acetato calcico- o cloruro calcico. En estas modalidades, el dulce se formula para retardar la liberación de los iones de calcio desde el compuesto de calcio soluble, de modo que los iones de calcio se liberan durante un periodo de 5 a 15 minutos. En forma preferente, los dulces proporcionados en este aspecto de la invención se formulan para contener compuestos de calcio desde aproximadamente 0.5 hasta el 10 por ciento en peso del dulce. En forma más preferente, los compuestos de calcio comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estos dulces. Adicionalmente, los compuestos de calcio proporcionados en los dulces de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Los dulces de este aspecto de la invención también se formulan para contener una sal de fosfato. Las sales de fosfato preferidas incluyen, pero no se limitan a, Na2HP04, NaH2P04, y Ca(H2P04)2 • H20. En forma preferente, los dulces en este aspecto de la invención se formulan para contener sales de fosfato desde
P1154/99MX aproximadamente 0.5 hasta 10 por ciento en peso. En forma más preferente, las sales de fosfato comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estos dulces. Adicionalmente, las sales de fosfato proporcionadas en los dulces de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Aunque se prefieren los dulces y confiterías libres de azúcar, las modalidades que contiene fosfato calcico de los dµlces y confiterías de la invención preparadas usando azúcar (específicamente, sacarosa) están dentro del alcance de este aspecto de la invención. En un quinto aspecto, la invención proporciona un gel remineralizante, que contiene fosfato calcico, que comprende un compuesto de fosfato calcico seleccionado del grupo que consiste de fosfato a-tricálcico, fosfato tetracálcico y fosfato monocálcico monohidratado. Ciertas de estas modalidades que contienen fosfato calcico de la invención, se proporcionan como una mezcla seca del compuesto de fosfato calcico, y opcionalmente, otros componentes del gel, para ser reconstituidos en un gel por la adición de agua u otro líquido que contiene aditivos ventajosos (tal como saborizantes, etc.) inmediatamente antes del
P1154/99MX uso. En otras modalidades de este aspecto de la invención se proporciona una combinación de un gel que comprende un compuesto de calcio escasamente soluble y un gel que comprende una sal de fosfato. En una modalidad preferida, el gel es carboximetilcelulosa o hidroxipropil-metilcelulosa . En otras modalidades preferidas, el compuesto de calcio escasamente soluble es una sal de calcio de glicerofosfato, lactato, gluconato o fumarato. En forma preferente, los geles proporcionados en este aspecto de la invención se formulan para contener compuestos de calcio escasamente solubles desde aproximadamente 0.5 hasta 10 por ciento en peso del gel. En forma más preferente, los compuestos de calcio escasamente solubles comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estos geles. Adicionalmente, los compuestos de calcio escasamente solubles proporcionados en los geles de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde 1 hasta aproximadamente 20µm. Las modalidades de geles de combinación de este aspecto de la invención también se formulan para contener un gel que comprende una sal de fosfato. Las sales de fosfato preferidas, entre las que se incluye, en forma no exclusiva: Na2HP04, NaH2P04 y
P1154/99MX Ca(H2P04)2 • H20. En forma preferente, los geles remineralizantes de este aspecto de la invención se formulan para contener sales de fosfato desde aproximadamente 5 hasta 10 por ciento en peso del gel. En forma más preferente, las sales de fosfato comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estos geles. Adicionalmente, las sales de fosfato proporcionadas en los geles de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. En modalidades preferidas, los geles de la invención se proporcionan, en donde cada uno de los geles que contienen calcio y que contienen fosfato se formulan y se mantiene separados hasta inmediatamente antes del uso. Para el uso, los geles se mezclan y se aplican a los dientes, incluyendo las superficies oclusal, proximal, cervical y liza de los dientes. La remineralización del material dental como se proporciona por la invención se logra al permitir que los geles de la invención permanezcan en contacto con las superficies dentales durante un periodo desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 12 horas o durante la noche. Los inhibidores de crecimiento de cristal, de alto peso molecular, que incluyen los agentes de gelificación que comprenden los
P11S4/99MX geles, también se incluyen en los geles de la invención. También se pueden adicionar ventaj-osamente iones de fluoruro a estos geles. En un sexto aspecto, la invención proporciona una pasta dental o dentífrico que contiene fosfato calcico. En modalidades preferidas, las pastas dentales y dentífricos de este aspecto de la invención comprenden una sal de fosfato calcico seleccionada del grupo que consiste de fosfato a-tricálcico, fosfato tetracálcico y fosfato monocálcico monohidratado. Ciertas de estas modalidades que contienen fosfato calcico de la invención se proporcionan como una mezcla seca del compuesto de fosfato calcico y opcionalmente, otros componentes del gel, para ser reconstituidos en un gel, por la adición de agua u otro líquido que contiene aditivos ventajosos (tal como saborizantes, etc.) inmediatamente antes del uso. En modalidades preferidas, adicionales, los dentífricos y pastas dentales de la invención comprenden una combinación de dos pastas dentífricas, una pasta dentífrica que comprende un compuesto de calcio escasamente soluble y otra pasta dentífrica que comprende una sal de fosfato. Además de los componentes de calcio y fosfato escasamente solubles de estos dentífricos, los dentífricos inventivos también comprenden ingredientes activos tal como compuestos de fluoruro así como componentes convencionales de dentífricos. En
P1154/99MX modalidades preferidas, el compuesto de calcio escasamente soluble es una sal de calcio de glicerofosfato, lactato, gluconato o fumarato. En forma preferente, las pastas dentales y dentífricos proporcionados en este aspecto de la invención se formulan para contener sales de fosfato calcico o compuestos de calcio escasamente solubles desde aproximadamente 0.5 hasta 10 por ciento en peso de la pasta dental o dentífrico. En forma más preferente, los compuestos de calcio escasamente solubles comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de estas pastas dentales y dentífricos. Adicionalmente, los compuestos de calcio escasamente solubles proporcionados en las pastas dentales y dentífricos de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, y en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Las modalidades de las pastas dentales y dentífricos de este aspecto de la invención formuladas como combinaciones también se formulan para contener una pasta dental o dentífrico que comprende una sal de fosfato. Las sales de fosfato preferidas incluyen en forma enunciativa y no limitativa, Na2HP04, NaH2P04, y Ca(H2P04)2 • H20. En forma preferente, las pastas dentales y dentífricos en este aspecto de la invención se formulan para contener sales de fosfato desde
P115./99MX aproximadamente 0.5 hasta 10 por ciento en peso. En forma más preferente, las sales de fosfato comprenden desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso. Adicionalmente, las sales de fosfato proporcionadas en las pastas dentales y dentífricos de este aspecto de la invención se proporcionan teniendo un tamaño de partícula de menos de 50µm, en forma más preferente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20µm. Se proporcionan pastas dentales y dentífricos de la invención, en donde cada uno de los dentífricos que contienen calcio y que contienen fosfato escasamente solubles, se formulan y se mantienen separados hasta inmediatamente antes del uso. Para el uso, las pastas dentales y dentífricos se mezclan y se aplican a los dientes, incluyendo las superficies oclusal, proximal, cervical y liza de los dientes. La remineralización del material dental como se proporciona por la invención se logra al permitir que las pastas dentales y dentífricos de la invención permanezcan en contacto con las superficies dentales durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 minutos. También se pueden adicionar ventajosamente iones de fluoruro a estas pastas dentales y dentífricos. También están incluidos ventajosamente en las pastas dentales y dentífricos de la invención los inhibidores de crecimiento de cristales,
P1154/99MX macromoleculares, preferentemente compuestos de celulosa " y en forma más preferente, carboximetilcelulosa, o alternativamente, pirofosfato de sodio y potasio. La invención también proporciona métodos para remineralizar los dientes para reducir o eliminar la caries dental u otra enfermedad dental. Se proporcionan los métodos de la invención, en donde un paciente humano simplemente mastica las gomas, dulces o confiterías de la invención, usa las pastas dentales o dentífricos, o aplica los geles de la invención para liberar los iones de calcio y fosfato en la boca y sobre los dientes. En una modalidad preferida, la goma se mastica, el dulce o confitería se mastica o se usa como una pastilla, la pasta dental o dentífrico se usa, o el gel se aplica, desde aproximadamente uno hasta aproximadamente cinco minutos, en forma más preferente desde aproximadamente tres hasta aproximadamente diez minutos, y en forma más preferente desde aproximadamente cinco hasta aproximadamente quince o veinte minutos, para efectuar la liberación de iones de calcio y fosfato en la boca y en contacto con los dientes. En modalidades preferidas, los geles de la invención se aplican y se dejan permanecer en contacto con los dientes durante aproximadamente 8 horas o durante la noche. Un uso preferido para los métodos de esta
P1154/99MX invención es para remineralizar una lesión dental en un humano. Otro uso preferido para los métodos de la invención es para remineralizar la placa dental en un humano. Aún otro uso preferido para los métodos de esta invención es reducir la estimulación cariogénica para los dientes humanos. Los métodos de la invención también se usan preferentemente para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, y para remineralizar los túbulos dentinales abiertos y las superficies expuestas de dentina en los dientes humanos. Ciertas modalidades preferidas de las gomas, dulces, confiterías, pastas dentales, dentífricos y geles de la invención, así como los métodos útiles para usar estas modalidades para tratar y remineralizar los dientes, se describen con mayor detalle en las siguientes secciones de esta solicitud.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha sabido durante algún tiempo que los materiales de hidroxiapatita tienen las propiedades básicas de los huesos y dientes humanos. Se ha dirigido una cantidad considerable de investigación a la remineralización de lesiones dentales incipientes, que incluyen depósitos en placa, mediante la deposición de hidroxiapatita, Ca5(P04)3OH, en estas lesiones, de modo que la hidroxiapatita se incorpora en la estructura dental en el punto de lesión.
P1154/99MX La remineralización del esmalte dental se ha llevado a cabo de manera experimental tanto in vivo como in vi tro . Estos estudios se han concentrado en las propiedades remineralizantes de la saliva y soluciones sintéticas, supersaturadas con respecto a la hidroxiapatita. Las gomas de mascar, dulces y confiterías, pastas dentales, dentífricos y geles como se proporcionan en la presente son útiles como vehículos para distribuir composiciones de fosfato calcico que depositan hidroxiapatita, a los dientes in vivo . La ventaja de estos vehículos de distribución es que los fosfatos de calcio y los compuestos que liberan iones de calcio y fosfato en la boca se proporcionan como mezclas simples en la goma de mascar, dulce, confitería, pasta dental, dentífrico o gel, debido a que la distribución a los dientes se logra de manera efectiva simplemente al hacer que un humano use el vehículo de distribución de la invención (por ejemplo, al masticar las gomas que contienen fosfato calcico, dulces y confiterías y al usar las pastas dentales, dentífricos y geles que contienen fosfato calcico) . Los compuestos que liberan iones de calcio y fosfato se seleccionan a partir del número de compuestos comercialmente disponibles y otros que se reconocen como aditivos alimenticios en otros contextos. Todos estos aditivos abarcados por la presente invención se proponen para no ser tóxicos.
P1154/99MX Para el propósito de esta invención, el término "no tóxico" se propone para ajustarse con las definiciones aceptadas y establecidas de seguridad, tal como se describen por la designación "aceptada en general como seguro" o la alimentación de alimentos o fármacos. También abarcados en esta definición están aquellos compuestos que se han adicionado al alimento durante algún tiempo y que se reconocen como seguros bajo condiciones de su uso propuesto. Los aditivos de la invención, incluyendo las sales de calcio y fosfato deben ser suficientemente no tóxicos para el uso oral a los niveles propuestos en una base regular, y estables durante la vida de anaquel deseada. Los compuestos que liberan iones de calcio preferidos son sales que contienen calcio, escasamente solubles, de ácidos biológicamente compatibles y otros compuestos de calcio básicos, es decir, compuestos de calcio que tienen una solubilidad mayor de aproximadamente 0.1 por ciento y menos de aproximadamente 10 por ciento bajo condiciones de pH neutro. Los compuestos de calcio escasamente solubles incluyen en forma enunciativa y no limitativa, sales de calcio de gluconato, glicerofosfato, lactato y fumarato, Ca(0H)2, CaO, fosfato monocálcico, fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato a-tricálcico, fosfato octacálcico, fosfato tetracálcico, y combinaciones y mezclas de los mismos.
P11S4/99MX Existen dos categorías principales de gomas útiles como componentes de la presente invención: gomas de pH neutro y gomas de pH ácido. Las gomas de pH ácido incluyen la mayoría de las gomas de mascar y gomas de chicle bomba, con sabor a fruta. Las gomas de pH neutro incluyen todas las gomas de sabor a menta y algunas otras gomas sin sabor a frutas. Se ha encontrado que ninguno de los compuestos de fosfato calcico probados (con la excepción del fosfato monocálcico, monohidratado) fue capaz de liberar iones de fosfato o calcio a menos que la goma tenga un pH ácido y produzca un pH ácido en la saliva (es decir, pH menor de 7.0), como se muestra en la presente en la tabla III posterior. Este nuevo hallazgo puede explicar por qué las gomas con sabor a menta (pH neutro) , que contienen fosfato calcico dihidratado, previamente reportaron que mostraron sólo efectos anticaries marginales (ver Finn y Jamison, 1967, ibid y Richarson y et al . , 1972, ibid. ) . En contraste, ' se encontró que el fosfato monocálcico monohidratado (MCPM) es capaz de liberar iones de calcio y fosfato en la saliva a partir de gomas no acidas (Tabla III) . Sin embargo, la acidez del MCPM produce un sabor de pastel que puede ser incompatible con algunos sabores de las gomas. Además, el MCPM produce un sabor posterior desagradable si la goma contiene más de 2 ó 3% del MCPM. De esta manera, la mayoría de las gomas útiles
P1154/99MX que contienen fosfato calcico, son gomas de pH ácido, que representan sólo una pequeña porción de las gomas que se consumen. Sin embargo, se ha encontrado que las gomas neutras, de manera sorprendente son capaces de liberar agentes de fosfato calcico, anticaries, bajo ciertas condiciones, específicamente, al adicionar los compuestos que contienen calcio y que contienen fosfato, por separado a la goma. Los diversos compuestos de calcio no tóxicos son escasamente solubles, cuando se usan como aditivos de goma de mascar, permiten que los iones de calcio se liberen en la saliva gradualmente de manera continua (ver Tabla IV) . Estos compuestos incluyen las sales de calcio de ácido glucónico, ácido láctico, ácido fumárico, y ácido glicerofosfórico . A diferencia de los fosfatos calcicos, las solubilidades de estos compuestos que contienen calcio son esencialmente independientes del pH, dando por resultado aditivos que son capaces de desempeñarse bien tanto en gomas de pH ácido como neutro. A fin de obtener una liberación significativa de iones de calcio, la fuente de calcio debe tener una solubilidad que sea mayor de 0.5 por ciento a pH neutro; se prefieren solubilidades 2 % y superiores. Las sales de calcio preferidas son escasamente solubles, es decir, tienen una solubilidad de menos de 10 % a pH neutro. El carbonato de calcio y el citrato
P1154/99MX de calcio y el tartrato de calcio (las sales de calcio de los dos ácidos alimenticios comúnmente usados) son demasiado insolubles para producir una liberación efectiva (ver, Tabla IV) . Por otra parte, los compuestos que contienen calcio, altamente solubles tal como el acetato calcico y el cloruro calcico son de utilidad limitada debido a que estos compuestos son incapaces de una liberación sostenida de iones de calcio de las gomas de mascar. (Sin embargo, los compuestos de calcio solubles pueden ser útiles con otros vehículos de distribución de esta invención tales como dulces y confiterías que toman 5 minutos o más para disolverse.) Los efectos anticaries de los compuestos que liberan iones de calcio, de la invención, se aumentan significativamente al adicionar una sal de fosfato no tóxica como un segundo aditivo. Las sales de fosfato preferidas incluyen fosfato de sodio (en forma más preferente que comprende una mezcla equimolar de Na2HP04 y NaH2P04, para mantener el pH a 7) . La adición de fosfato de sodio a los aditivos de liberaciones de iones de calcio de la invención da por resultado la liberación deseada tanto de iones de calcio como de fosfato en cantidades capaces de depositar mineral de fosfato calcico (incluyendo hidroxiapatita) en la superficie de los dientes in vivo (ver, Tabla IV) . En modalidades alternativas, se puede mezclar una fuente
P1154/99MX de calcio escasamente soluble con una sal de fosfato calcico, tal como MCPM, que sirve como una fuente tanto para iones de calcio como para fosfato. Los dulces y confiterías de la invención comprenden preferentemente edulcorantes, tal como sorbitol, manitol, aspartame y sacarina. Los dulces y confiterías que contienen azúcar (específicamente sacarosa, fructosa, glucosa y combinaciones de los mismos), también se proporcionan por la invención. Los saborizantes, tal como cítricos y otros sabores, que son ácidos por naturaleza se usan para proporcionar un ambiente ácido ventajoso como se analizó anteriormente. Además, los compuestos de calcio que tienen solubilidad sustancialmente alta que aquellos compuestos de calcio útiles en las gomas y dentífricos de la invención se pueden usar en dulces y confiterías como se proporciona en la presente; los ejemplos no limitantes de estos compuestos de calcio son cloruro calcico y acetato calcico. Los dulces preferidos de la invención son dulces duros no masticables . En forma preferente, las partículas de los compuestos de calcio y fosfato que comprenden los dulces y confiterías de la invención se distribuyen de manera uniforme por todo el dulce o confitería. En modalidades preferidas, se formulan los dulces y confiterías de la invención, en donde se liberan iones de calcio y fosfato de los dulces y confiterías conforme se disuelven. Se entenderá que la
P1154/99MX velocidad de liberación de los iones de calcio y fosfato depende de la concentración y distribución de estos iones en los dulces y confiterías y de la velocidad de disolución de los dulces y confiterías que a su vez dependen del área superficial del dulce o confitería y su composición. En estas formulaciones, las solubilidades de los compuestos que contienen calcio y fosfato contribuye relativamente menos a la velocidad de liberación de los iones de calcio y fosfato de lo que lo hace la velocidad de disolución del dulce o confitería. La cinética de liberación de los iones de calcio y fosfato se puede formular, por consiguiente, por aquellos expertos en la técnica con base en estos parámetros. Los geles remineralizantes de la invención comprenden un compuesto de formación de gel no tóxico, como se usan convencionalmente en alimentos, que incluyen en forma enunciativa y no limitativa a, agar, gelatina, carboximetilcelulosa, quitina, goma de acacia, goma arábiga, goma xantana, hidroxietilcelulosa* ' e hidroxipropilmetilcelulosa. Los geles de la invención se formulan para tener un pH neutro para evitar la irritación de los tejidos orales en la exposición prolongada. Cada gel también comprende suficiente agua u otra solución acuosa para producir la consistencia deseada, así como inhibidores de crecimiento del cristal de alto peso molecular, y agentes saborizantes
P1154/99MX y colorantes. Los agentes inhibidores de crecimiento del cristal de alto peso molecular incluyen los a"gentes formadores de gel, mismos, como se describe anteriormente, y también fosfoproteínas (tal como se describe en Termine & Conn, 1976, Calcif. Tiss . Res . 22 : 149-157), policarboxilatos (tal como se describe en Howie-Meyers et al . , 1995 in Mineral Scale Formation and Inhibition, Amjad, ed., Plenum Press: New York, Ch. 15, pp. 169-182), y alcohol polivinílico, polifosforilado (como se describe en Shimabayashi et al . , 1995, in Mineral Scale Formation and Inhibition, Amjad, ed., Plenum Press: New York, Ch . 14, pp. 157-168) . Estos geles también comprenden una sal de calcio escasamente soluble, o una sal de fosfato como se describió anteriormente para las gomas de la invención. Los geles que contienen fosfato calcico de la invención se proporcionan en forma preferente como un polvo seco que comprende el compuesto de fosfato calcico y opcionalmente, agentes saborizantes, edulcorantes, formadores de gel, secos, y otros componentes como se describen anteriormente. En estas modalidades, el gel se reconstituye al adicionar agua u otro liquide que comprende aditivos ventajosos (tales como agentes colorantes, saborizantes, edulcorantes, formadores de gel, y similares) . Los dentífricos y pastas dentales de la invención comprenden componentes convencionales de
P1154/99MX dentífricos y pastas dentales, que incluyen, pero no se limitan a, edulcorantes tal como sorbitol o sacarina, abrasivos, tal como sílice hidratado, agentes de espumación tal como laurilsulfato de sodio, aglutinantes tales como diversas formas de celulosa o gomas, lubricantes tal como glicerina, blanqueadores de pigmento tal como óxido de titanio, coloración de alimento y agua. Como con los geles de la invención, los dentífricos y pastas dentales de la invención se proporcionan ventajosamente como un polvo seco que comprende el compuesto de fosfato calcico y opcionalmente, agentes saborizantes, edulcorantes, formadores de gel, y otros componentes como se describe anteriormente. En estas modalidades, el gel se reconstituye al adicionar agua u otro líquido que comprende aditivos ventajosos (tales como agentes colorantes, saborizantes, edulcorantes, formadores de gel, y similares) . Un aditivo de significancia particular en aplicaciones dentales está formado por los compuestos que contienen fluoruro. En las modalidades de pasta dental y gel de esta invención, las sales de fluoruro tales como NaF, CaF2, SnF2, Na2P03F ó Na2SiF6 se adicionan en una cantidad suficiente para incrementar la velocidad de formación de HA y fluoroapatita. En forma preferente, las modalidades de la invención
P1154/99MX tendrán un contenido de fluoruro desde aproximadamente 200 a 2200 ppm. La cantidad total de fluoruro liberado durante el uso de los geles y pastas dentales de esta invención es de 0.05 a 10 mg . Usando las gomas de mascar de la invención, la liberación sostenida de los iones de calcio y fosfato de las gomas, dulces y otros vehículos de distribución de la invención se debe mantener durante al menos aproximadamente 3-5 minutos y en forma preferente al menos aproximadamente 3-10 minutos, y en forma más preferente, al menos aproximadamente 3-15 minutos. Se proponen los siguientes ejemplos para ilustrar adicionalmente ciertas modalidades preferidas de la invención y no son de naturaleza limitante.
EJEMPLOS Preparación de gomas que contienen fosfato calcico Se prepararon como sigue gomas que contienen fosfato calcico. El lactato calcico, gluconato calcico, glicerofosfato calcico, fosfato monobásico de calcio, fosfato dibásico de sodio, y fosfato monobásico de sodio se obtuvieron comercialmente como productos químicos de grado alimenticio. Se preparó el fosfato a-tricálcico (a-TCP) al calentar una mezcla que contiene dos moles de DCPA comercialmente disponible y un mol de carbonato de calcio comercialmente disponible
(CaC03) a 1200°C durante 6 horas. Las gomas usadas
P1154/99MX fueron gomas de yerbabuena LifeSaver' (como una goma de pH neutro) o goma de chicle bomba, con sabor a uva LifeSavers (como una goma de pH ácido) . Se prepararon gomas experimentales al dispersar uniformemente el aditivo de fosfato calcico en las gomas de control.
Liberación de iones de calcio y_ osfato de la goma en la saliva Se determinó como sigue la capacidad de las gomas de mascar que contienen fosfato calcico de la invención para liberar iones de calcio y fosfato en la boca al masticarse por un sujeto. Tres sujetos humanos con flujo normal de saliva (> 0.2 mL de saliva por minuto) masticaron gomas con o sin varias formulaciones de fosfato calcico entre 0-16 minutos. Se recolectaron muestras de saliva a intervalos de ya sea 0-2 minutos o 14-16 minutos. Se determinó la concentración del ion de calcio en las muestras de saliva usando un electrodo de calcio (Orion; véase Vogel et al . , 1987, J. Dent . Res . 6_6: 1691-1697). Se determinó la concentración de iones de fosfato en la saliva por espectrofotometría (Vogel et al . , ibid) . Los resultados de estos estudios se muestran en la Tabla I a continuación. Los datos de la Tabla I muestran el efecto de la concentración en la saliva de los iones de calcio, liberados después de masticar una goma de pH ácido que contiene 1 a 5 % en peso de a-TCP.
P1154/99MX La liberación de iones de calcio de la goma con 5 % de a-TCP fue .equivalente de manera estadística a aquella de la goma con 5 % de (DCPA/TTCP) .
Tabla I Liberación de CA en saliva de gomas de pH ácido que contiene varios aditivos de fosfato c lcico
Aditivo Concentración de calcio , mmcl/L 0- 2 min 14-16 min
Control 0.41 ± 0.27 0.80 ± 0.30 5 % de (TTCP/DCPA) 10.08 ± 1.72 1.29 ± 0.10 5 % de a-TCP 9.04 ± 2.03 1.82 ± 0.59 2.5 % de a-TCP 4.27 ± 0.72 1.81 ± 0.86 1 % de a-TCP 2.71 ± 0.01 1.02 ± 0.05 'promedio ± d.e. (n=3)
Efectos de la masticación de goma en la composición de la placa Se determinó como sigue la capacidad de las gomas de mascar que contienen fosfato calcico de la invención para remineralizar la placa en la masticación por un sujeto. Doce sujetos humanos con flujo normal de saliva masticaron gomas con o sin varias formulaciones de fosfato calcico. En estos experimentos, se dejó que la placa se acumule durante
P11S4/99MX 48 horas antes de cada experimento. Las muestras de línea base de la placa se recolectaron antes del comienzo de cada experimento, y luego los sujetos enjuagaron la cavidad oral con una solución de sacarosa al 10 % durante aproximadamente 1 minuto. Los sujetos luego masticaron las gomas de control o experimentales entre 0-15 minutos. Las dos muestras de placa mostradas de los molares superior e inferior de cada sujeto se recolectaron a los 7 y 15 minutos después de que se empezó a masticar la goma, con muestras de saliva de 1 minuto recolectadas justo antes de cada muestra de placa. Para cada muestra, se determinó el pH de la placa usando microelectrodos (electrodo de pH de vidrio, Vogel et al., 1990, J. Den t . Res . 69_: 1316-1323). Además, se separó el fluido de la placa de los sólidos de la placa por centrifugación y se acidificó con ácido perclórico 0.1 M para prevenir la precipitación de fosfato calcico (como resultado de niveles incrementados de calcio en la saliva y la remoción del anión de carbonato disuelto como dióxido de carbono de la saliva después de la recolección de la muestra) . La concentración de iones de calcio libres en las muestras de saliva se determinó usando un electrodo de calcio como se describe anteriormente. Se determinaron la concentración total de iones de calcio y fosfato en saliva por espectrofotometría (como se describe en Vogel et al . , ibid) . Los datos del pH de
P1154/99MX la saliva y la placa, y las concentraciones de los iones de calcio y fosfato se usaron para calcular el grado de saturación con respecto al mineral dental en la placa. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla II. Los datos en la tabla II muestran que la goma de mascar que contiene 2.5% de a-TCP produjo incrementos significativos en las concentraciones de iones de calcio y fosfato en la placa. Estos incrementos impidieron una disminución en la saturación de mineral en la placa después de la ingestión de sacarosa y erradicaron completamente la estimulación acida producida por la sacarosa. En contraste, el grupo de sujetos que usó la goma de control experimentó un nivel de saturación de mineral disminuido en placa después del enjuague de sacarosa que fue indicativo de un riesgo incrementado de caries.
P1154/99MX Tabla II Composición de la Placa Después del Enjuague con Sacarosa y la Masticación de Gomas de pH Ácido Tiempo pH [Ca]F [Ca]t [P]t PIAP (min) CtrlJ Exp Ctrl Exp Ctrl Exp Ctrl Exp Ctrl Exp -1 7.08 7.07 0.77 0.83 1.87) 1.89 13.1 12.5 48.5 49.2 (.45)3 (.33) (.27) (.48) (.50) (.78) (2.6) (1.3) (1.4) (1.6) -1 a 0 ESTIMULACIÓN CON SACAROSA ? 0 a 15 MASTICACIÓN DE LA GOMA
7 6.15 6.50 1.42<3.58* 2.69<5.82 8.88<11.1 52.7<48.8 (.42) (.48) (.50) (1.9) (.78) (2.0) (1.2) (3. 0) (2.3) (1.9) 15 6.58 6.31 1.33<2.51 2.23<3.96 8.69 9.70 50.4< 47.8 (.50) (1.9) (.34) (1.37) (.70) (1.53) (1.64) (2.5) (1.0) (1.84)
La Goma de Control fue goma de chicle bomba con sabor a uva, LifeSavers. La Goma Experimental fue la de 2.5 % de a-TCP adicionada a la goma de control. Promedio (desviación estándar); n = 12 a 14. El promedio de grupos de control y experimentales son significativamente diferentes (p<0.05).
[Ca]F = concentración de Ca libre (mmol/L) medidas por electrodo de Ca; [Ca] y [P] = concentraciones totales de Ca y P medidas por métodos electrofotométricos ; pIAP = -log(IAP), donde IAP es el producto de actividad iónica de hidroxiapatita,
E ecto de la Composición de Goma en la Liberación de Iones de Calcio y_ Fosfato Se probaron dos tipos de gomas como componentes de la invención: gomas de pH neutro y gomas de pH ácido. Un ejemplo de la goma de pH ácido probada fue la goma de chicle bomba de uva LifeSavers , como se describe anteriormente en la Tabla I. Una goma de pH neutro probada fue la goma de yerbabuena de LifeSavers , en experimentos realizados como se describe anteriormente para producir los datos que comprende la Tabla I. Los resultados de los experimentos con gomas de pH neutro se muestran en la Tabla III. Los datos en
P1154/99MX la Tabla III muestran que los iones de calcio y fosfato se liberaron de manera eficiente de una goma de pH neutro (goma de yerbabuena de LifeSaversR) . En realidad, ninguno de los compuestos de fosfato calcico probados (con la excepción de MCPM) fue capaz de liberar iones de calcio o fosfato a menos que la goma tuviera un pH ácido y produjera un pH ácido en la saliva (es decir, pH menor de 7.0; comparar los datos de la Tabla I con los datos de la Tabla III) .
TABLA III Liberación de Iones de Ca en Saliva a Partir de Gomas de pH Neutro que Contienen Aditivos de Fosfato Calcico Concentración de calcio , mmol/L Aditivo 0-2 min 14-16 min
Control 1.11 ± 0.11 0.90 ± 0.07 5 % de (TTCP/DCPA) 0.82+ 0.03 0.82 ± 0.02 5 % de a-TCP 0.72 ± 0.03 0.77 ± 0.03 5 % de TTCP 1.03 ± 0.14 1.05 ± 0.22 2% de MCPM 3.74 ± 0.68 1.15 ± 0.20 5 % de MCPM 6.56 ± 0.84 0.92 ± 0.23 promedio ± d.e (n=3)
En otros experimentos, se usaron gomas neutras para liberar agentes anticaries de fosfato calcico bajo ciertas condiciones. Esto se logró al adicionar
P1154/99MX compuestos separados que contienen calcio y que contienen fosfato para goma. Los compuestos que contienen calcio usados como aditivos separados que contienen calcio fueron las sales de calcio de ácido glucónico, ácido láctico, ácido fumárico, y ácido glicerofosfórico. Los resultados usando estos compuestos se muestran en la tabla IV. En estos experimentos, se encontró que la solubilidad de estos compuestos que contienen calcio es esencialmente independiente del pH (en contraste a los compuestos de fosfato calcico, que requieren pH ácido) . El carbonato de calcio y las sales de calcio de los dos ácidos alimenticios comúnmente utilizados, ácido cítrico y ácido tartárico, son demasiado insolubles para producir una liberación efectiva (Tabla IV) . Se aumentaron significativamente los efectos anticaries derivados de los compuestos de calcio, al adicionar una mezcla equimolar de Na2HP04 y NaH2P04 (para mantener el pH a 7) . Esto provocó la liberación significativa de iones de fosfato en la saliva. Los datos mostraron adicionalmente que la combinación de una fuente de calcio (por ejemplo, glicerofosfato calcico) y una fuente de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) en una goma dic por resultado la liberación deseada tanto de iones de calcio como de fosfato. También se encontró que una fuente de calcio escasamente soluble (tal como giicerofosfato calcico) se podría usar con
P1154/99MX MCPM (que sirvió como una fuente tanto de iones de calcio como de fosfato) .
TABLA IV Liberación de Iones de Calcio y Fosfato en la Saliva a
Partir de Gomas de pH Neutro que Contienen Aditivos Separados de Calcio y Fosfato r C.oncen_t_.raci.ó.n1 mmol/L Aditivo 0-2 min. 14-16 min.
Control [Ca] 1.11 ± 0. .11 0.90 ± 0.07
% de lactato de Ca [Ca] 10.3 ± 2. .20 2.48 ± 0.20 5 % de gluconato de Ca [Ca] 4.85 + 1, ,32 1.87 ± 0.27 5 % de citrato de Ca [Ca] 1.20 ± 0. ,12 1.30 ± 0.13 5 % de glicerofosfato [Ca] 8.84 ± 1. .45 2.14 ± 0.71 de Ca [P] 3.59 ± 1.33 3.51 ± 0.73
3 % de glicerofosfato [Ca] 5.80 ± 0.54 1.21 ± 0.09 de Ca + 2 % de MCPM [P] 12.8 ± 1.70 6.63 ± 1.70
2 % de fosfato de Na [Ca] 0.55 ± 0.07 0.76 ± 0.14 [P] 20.3 + 0.26 4.15 ± 0.70 de carbonato de Ca [Ca] 0.80 ± 0.00 0.93 ± 0.07 promedio + d.e. (n = 3)
P1154/99MX Preparación de Pastas Dentales Remineralizantes , que Contienen Fosfato Calcico Una modalidad de las pastas dentales remineralizantes de la invención comprende un componente que contiene calcio y un componente que contiene fosfato, almacenado en recipientes separados para prevenir el desarrollo prematuro de la hidroxiapatita en presencia de componentes húmedos en la pasta dental. En un primer ejemplo, se prepara una pasta dental que contiene fosfato calcico como se describe en la tabla V. En este ejemplo, la fuente de calcio es glicerofosfato calcico y la fuente de fosfato es fosfato monobásico heptahidratado y fosfato dibásico de sodio. El componente que contiene fosfato también contiene ventajosamente fluoruro de sodio como una fuente de fluoruro. Se muestra en la tabla VI un segundo ejemplo de una pasta dental que contiene fosfato calcico. En este ejemplo, la fuente de calcio es gluconato calcico y la fuente de fosfato es fosfato monocálcico monohidratado. El componente que contiene fosfato también contiene ventajosamente monofluorofosfato de sodio como una fuente de fluoruro en lugar de fluoruro de sodio, puesto que esta última fuente de fluoruro reaccionará con el fosfato monocálcico monohidratadc para formar fluoruro de calcio y fluoroapatita (impidiendo de esta manera la liberación de ya sea fosfato o fluoruro en la pasta
P1154/99MX dental durante la aplicación). En ambos ejemplo, las pastas dentales se formularon de modo que el componente de la fuente de calcio y el componente de la fuente de fosfato se usaron en cantidades iguales (en peso) durante la aplicación, usando un medio de empaque establecido y otros métodos conocidos en las técnicas dentales .
TABLA V Pasta Dental Remineralizante del Ejemplo 1 Componente Pasta A Pasta B
Glicerofosfato calcico 4.2 g 0
Fosfato monobásico de sodio 0 2.68 g heptahidratado Fosfato dibásico de sodio 0 1.56 g dihidratado Fluoruro de sodio 0 0.48 g
Sorbitol (solución al 70 %) 15 g 15 g
Sílice 35 g 35 g
Glicerina 15 g 15 g
Carboximetilcelulosa de sodio 1 g i g
N-lauril-sarcocinato de sodio 1 g i g
Agua, colorante, saborizante c.b.p. 100 g c.b.p. 100 g
P1154/99MX TABLA VI Pasta Dental Remineralizante del Ejemplo 2 Componente Pasta A Pasta B
Gluconato calcico 8.96 g 0
Fosfato monocálcico 0 2.52 g monohidratado Monofluorofosfato de sodio 0 1.67 g
Sorbitol (solución al 70 %) 15 g 15 g
Sílice 35 g 35 g
Glicerina 15 g 15 g
Carboximetilcelulosa de sodio 1 g 1 g
N-lauril-sarcocinato de sodio 1 g 1 g
Agua, colorante, saborizante c.b.p. 100 g c.b.p. 100 g
Otra modalidad de las pastas dentales remineralizantes de la presente invención comprende un polvo seco que contiene una fuente de fosfato calcico. Las composiciones preferidas del fosfato calcico son fosfato tetracálcico, fosfato a-tricálcico y fosfato mohocálcico. En el uso del polvo se puede mezclar con un líquido, es decir, agua, para formar una pasta. La pasta luego se aplica a los dientes.
Preparación de Geles que Contienen Fos ato Calcico Todos los geles remineralizantes comprenden un componente que contiene calcio y un componente que contiene fosfato, almacenados en recipientes separados
P1154/99MX para prevenir el desarrollo prematuro de la hidroxiapatita en presencia de componentes del gel. En un primer ejemplo, la formulación que se muestra en la Tabla VII, estos componentes comprenden un componente líquido y un componente seco (polvo) . En esta modalidad, el líquido se combina con el polvo inmediatamente antes del uso para obtener un gel suave que luego se aplica a las áreas en las cuales se desea la remineralización (incluyendo, por ejemplo, superficies de las raíces sensibles y lesiones de caries en las superficies de masticación de los dientes) . En la práctica de este aspecto de la invención, se anticipa que una cantidad de aproximadamente 10 g del gel descrito en la presente se aplicará ventajosamente para propósitos de remineralización, y el ejemplo establecido en la tabla VII se formula por lo tanto.
TABLA VII
P1154/99MX En un segundo ejemplo, la formulación que se muestra en la tabla VIII, comprende una cantidad igual de dos geles, uno que comprende una fuente de calcio, el otro que comprende una fuente de fosfato, y se mezclan inmediatamente antes del uso para producir un gel homogéneo.
TABLA VIII Gel Remineralizante del Ejemplo 2 Componente Gel 1 Gel 2
Glicerofosfato calcico 8.4 g 0
Fosfato monobásico de sodio 0 5.36 g heptahidratado Fosfato dibásico de sodio 0 3.12 g dihidratado Fluoruro de sodio 0 0.95 g
Sorbitol (solución al 70 %) 15 g 15 g
Carboximetilcelulosa de sodio 6 g 6 g Agua, saborizante, colorante c.b.p. 100 g c.b.p. 100 g
Preparación de Dulces que Contienen Fos ato Calcico Se describen tanto dulces libres de azúcar (tabla IX) como dulces que contiene azúcar (tabla X) . En este aspecto de la invención, se pueden combinar las fuentes de calcio y fosfato en la misma fase sin el interés de las reacciones prematuras que produzcan hidroxiapatita entre los dos componentes, puesto que
P1154/99MX esencialmente no hay agua libre en estos dulces
TABLA IX Ejemplo de Dulce Libre de Azúcar, Remineralizante Componente Cantidad
Glicerofosfato calcico 8.4 g
Fosfato monobásico de sodio 5.36 g heptahidratado Fosfato dibásico de sodio dihidratado 3.12 g
Sorbitol, saborizante, colorante c.b.p. 100 g
TABLA X Ejemplo de Dulce Remineralizante Componente Cantidad
Fosfato a-tricálcico 8 g
Azúcar, jarabe de maíz, saborizante, c.b.p. lOOg colorante
Se debe entender que la descripción anterior enfatiza ciertas modalidades específicas de la invención y que todas las modificaciones o alternativas equivalentes a la misma están dentro del espíritu y el alcance de la invención como se establecen en la presente .
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Claims (70)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una composición que contiene fosfato calcico que comprende una goma de mascar, en donde la goma de mascar es una goma de mascar acida, y en donde la goma de mascar comprende además una sal de fosfato calcico escasamente soluble, seleccionada del grupo que consiste de fosfato a-tricálcico, fosfato tetracálcico, fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidratado y fosfato 'octacálcico.
- 2. La goma de mascar según la reivindicación 1, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso de la goma de mascar.
- 3. La goma de mascar según la reivindicación 1, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso de la goma de mascar.
- 4. La goma de mascar según la reivindicación 1, en donde la sal de fosfato calcico que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de menos de 50µm.
- 5. La goma de mascar según la reivindicación 4, en donde la sal de fosfato calcico que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de 1 a 20µm. P1154/99MX
- 6. Una composición que contiene fosfato calcico que comprende una goma de mascar, en donde la goma de mascar comprende un compuesto de calcio y una sal de fosfato.
- 7. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde la goma de mascar es una goma acida.
- 8. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde la goma de mascar es una goma neutral.
- 9. Una goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio se selecciona del grupo que consiste de acetato calcico o cloruro de calcio.
- 10. Una goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio es un compuesto de calcio escasamente soluble.
- 11. Una goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble se selecciona del grupo que consiste de sales de glicerofosfato calcico, lactato, gluconato y fumarato.
- 12. Una goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso de la goma de mascar.
- 13. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso de la goma de mascar. P1154/99MX
- 14. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de menos de 50µm.
- 15. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde el compuesto de calcio que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm.
- 16. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde la sal de fosfato se selecciona del grupo que consiste de Na2HP04, NaH2P04, y Ca(H2P04)2 • H20.
- 17. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde la sal de fosfato comprende de 0.5 a 10 por ciento en peso.
- 18. La goma de mascar según la reivindicación 6, en donde la sal de fosfato que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de menos de 50µm.
- 19. La goma de mascar según la reivindicación 18, en donde la sal de fosfato que comprende la goma de mascar tiene un tamaño de partícula de 1 a 20µm.
- 20. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 1.
- 21. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que ei humano mastique una goma de mascar de P1154/99MX acuerdo con la reivindicación 6.
- 22. Un método para remineralizar la placa dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 1.
- 23. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 6.
- 24. Un método para reducir la estimulación cariogénica para los dientes del humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 1.
- 25. Un método para reducir la estimulación cariogénica para los dientes del humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 6.
- 26. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles , el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 1.
- 27. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique una goma de mascar de acuerdo con la reivindicación 6.
- 28. Una composición que contiene fosfato calcico que comprende un dulce o confitería, en donde P1154/99MX el dulce o confitería comprende una sal de fosfato calcico seleccionado del grupo que consiste de fosfato a-tricálcico, fosfato ß-tricálcico, fosfato tetracálcico, fosfato monocálcico monobásico, fosfato dicálcico anhidro, fosfato dicálcico dihidratado, fosfato octacálcico y mezclas de los mismos.
- 29. Un dulce o confitería según la reivindicación 28, en donde el dulce o confitería está libre de azúcar.
- 30. El dulce o confitería según la reivindicación 28, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso del dulce o confitería.
- 31. El dulce o confitería según la reivindicación 28, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso del dulce o confitería.
- 32. El dulce o confitería según la reivindicación 28, en donde la sal de fosfato calcico que comprende el dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de menos de 50µm.
- 33. El dulce o confitería según la reivindicación 28, en donde la sal de fosfato calcico que comprende el dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm.
- 34. Una composición que contiene fosfato calcico que comprende un dulce o confitería, en donde P1154/99MX el dulce o confitería comprende un compuesto de calcio y una sal de fosfato.
- 35. Un dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde el dulce o confitería está libre de azúcar.
- 36. Un dulce o confitería 'según la reivindicación 34, en donde compuesto de calcio se selecciona del grupo que consiste de acetato calcico y cloruro de calcio.
- 37. Un dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde el compuesto de calcio es un compuesto de calcio escasamente soluble.
- 38. Un dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble se selecciona del grupo que consiste de sales de calcio de glicerofosfato, lactato, gluconato y fumarato.
- 39. Un dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde el compuesto de calcio comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso del dulce o confitería.
- 40. El dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde el compuesto de calcio comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso del dulce o confitería.
- 41. El dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde compuesto de calcio que P1154/99MX comprende el dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de menos de 50 µm.
- 42. El dulce o confitería según la reivindicación 41, en donde el compuesto de calcio que comprende el dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm.
- 43. El dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde la sal de fosfato se selecciona del grupo que consiste de Na2HP04, NaH2P04 y Ca(H2P04)2 • H20.
- 44. El dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde la sal de fosfato comprende de 0.5 a 10 por ciento en peso.
- 45. El dulce o confitería según la reivindicación 34, en donde la sal de fosfato que comprende el dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de menos de 50 µm.
- 46. El dulce o confitería según la reivindicación 45, en donde la sal de fosfato que comprende ei dulce o confitería tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm.
- 47. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 28.
- 48. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso de P1154/99MX hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo Con la reivindicación 34.
- 49. Un método para remineralizar la placa dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 28.
- 50. Un método para remineralizar la placa dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 34.
- 51. Un método para reducir la estimulación cariogénica para los dientes humanos, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 28.
- 52. Un método para reducir la estimulación cariogénica para los dientes humanos, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 34.
- 53. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 28.
- 54. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, el método comprende el paso de hacer que el humano mastique un dulce o confitería P115 /99MX libre de azúcar de acuerdo con la reivindicación 34.
- 55. Una composición que contiene fosfat,o calcico comprende un gel remineralizante, pasta dental o dentífrico, en donde le gel remineralizante, pasta dental o dentífrico comprende una sal de fosfato calcico seleccionada del grupo que consiste de fosfato tetracálcico, fosfato a-tricálcico y fosfato monocálcico .
- 56. Una formulación para preparar un gel remineralizante, pasta dental o dentífrico según la reivindicación 55, en donde los componentes del gel remineralizante, pasta dental o dentífrico son un polvo seco .
- 57. gl gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 55, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso.
- 58. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 55, en donde la sal de fosfato calcico comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso.
- 59. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 55, en donde la sal de fosfato calcico que comprende el gel remineralizante, tiene un tamaño de partícula de menos de 50 µm.
- 60. El gel, pasta dental o dentífrico P1154/99 X remineralizante según la reivindicación 55, en donde la sal de fosfato calcico que comprende el gel remineralizante, tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm. 61. Una composición que contiene fosfato calcico que comprende un primer gel, pasta dental o dentífrico remineralizante que comprende un compuesto de calcio escasamente soluble y un segundo gel, pasta dental o dentífrico remineralizante que comprende sal de fosfato, en donde el primer gel, pasta dental o dentífrico remineralizante y segundo gel, pasta dental o dentífrico remineralizante, se combinan para formar la composición. 62. Un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble se selecciona del grupo que consiste de sales de calcio de glicerofosfato, lactato, gluconato y fumarato. 63. Un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble comprende de 0.5 hasta 10 por ciento en peso. 64. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble comprende de 1 hasta 5 por ciento en peso. 65. El gel, pasta dental o dentífrico P1154/99MX remineralizante según la reivindicación 61, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble que comprende el gel, pasta dental o dentífrico remineralizante tiene un tamaño de partícula de menos de 50 µm. 66. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 65, en donde el compuesto de calcio escasamente soluble que comprende el gel remineralizante tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm. 67. Un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde la sal de fosfato se selecciona del grupo que consiste de Na2HP04, NaH2P04 y Ca(H2P04)2 • H20. 68. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 58, en donde la sal de fosfato comprende de 0.5 a 10 por ciento en peso . 69. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde la sal de fosfato que comprende el gel, pasta dental o dentífrico remineralizante tiene un tamaño de partícula de menos de 50 µm. 70. El gel, pasta dental o dentífrico remineralizante según la reivindicación 61, en donde la sal de fosfato que comprende el gel, pasta dental o dentífrico remineralizante tiene un tamaño de partícula de 1 a 20 µm. P1154/99MX 71. Un método para remineralizar una lesión dental en un humano, el método comprende el paso "de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 55. 72. Un método para remineralizar una lesión dental en humano, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 61. 73. Un método para remineralizar la placa dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 55. 74. Un método para remineralizar la placa dental en un humano, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 61. 75. Un método para reducir la estimulación cariogénica a los dientes del humano, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 55. 76. Un método para reducir la estimulación cariogénica a los dientes del humano, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un P11S4/99MX gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 61. 77. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación 55. 78. Un método para desensibilizar los dientes humanos hipersensibles, el método comprende el paso de hacer que el humano aplique un gel, pasta dental o dentífrico remineralizante de acuerdo con la reivindicación
- 61. P1154/99MX
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