MXPA99000965A - Derivados de piperidina 1,4-disubstituidos que contienen fluor - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de piperidina 1,4 disustituidos que contienen flúor representados por la fórmula general [I](Ver Fórmula) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3átomos de hidrógeno sobre el anillo de dicho grupo de arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior);R1 representa un ciloalquilo de C3-C6 cualquiera de cuyos 1-4átomos de hidrógeno puede ser sustituido porátomo(s) de flúor;R2 representa grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C15 cualquiera, de cuyos 1 a 6átomos de hidrógeno pueden sustituirse conátomo(s) de flúor, un grupo aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo heteroarilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede ser substituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxiinferior, amino o alquilamino inferior;y X es 0óNH, si al menos uno de R1 y R2 contiene uno o másátomos de flúor. Los compuestos de la presente invención no sólo tienen un antagonismo potente y selectivo para los receptores M3 muscarínicos sino también tienen pocos efectos colaterales. Más aun, exhiben una excelente actividad oral, duración de acción y farmacocinética. Por lo tanto sonútiles para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades respiratorias, las enfermedades urinarias y enfermedades digestivas.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA 1 , 4- DI SUSTITUIDOS QUE CONTIENEN FLUOR.

Campo dß la Invención.

Esta invención se refiere a derivados de piperidina 1,4 -disustituidos que contienen flúor, a los procesos para prepararlos, los farmacéuticos que los contienen y su uso como medicina, especialmente para el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades de los sistemas respiratorios, urinarios y digestivos.

Antecedentes de la Invención Se sabe que el antagonismo a los receptores muscarinicos provocan broncodilatación, hipanacinesis gastrointestinal, hiposecreción gástrica, sequedad en la boca, midriasis, suspensión de la contracción de la vejiga, hipohidrosis, taquicardia y similares ["Farmacología Básica y Clínica, Cuarta Edición; APPLETON & LANGE, páginas 83-92 (1989); Drogas, novedades y perspectivas, S ( 6 ) , páginas 345-352 (1992) ] . REF.: 29206 A través de estudios recientes ha sido claro que al menos tres subtipos de receptores muscarínicos: los receptores Mi presentes meramente en el cerebro, los receptores M2 principalmente en el corazón, y los receptores M3 sobre los músculos suaves y tejidos glandulares. Mientras que toda una gran cantidad de compuestos conocidos hasta ahora como exhibidores de antagonismo para los receptores muscarínicos, antagonizan no selectivamente a los tres subtipos de receptores muscarínicos. Consecuentemente, los intentos para usar estos compuestos come agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades del sistema respiratorio han provocado efectos colaterales no deseados como por ejemplo, sequedad en la boca, náuseas y midriasis. Incluso además, los efectos colaterales particularmente serios asociados con el sistema nervioso central, como por ejemplo, la demencia, atribuibles a los receptores y a aquellos asociados con el corazón, como por ejemplo, la taquicardia mediada por los receptores M2 presentan problemas y demandan fuertemente una solución.

Se ha descrito, como droga que alcanza la demanda, a los derivados de piperidina 1,4 disustituidos (ver PCT W096/33973) . Sin embargo, se demanda la creación de una droga incluso más eficiente .

Un objetivo de la presente invención es crear una droga mejor que dichos compuestos conocidos, por medio de la cual se provea farmacéuticos que exhiban un antagonismo altamente selectivo para los receptores M3 y minimice el efecto colateral adverso y que, por lo tanto, provea farmacéuticos seguros y efectivos para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades asociadas con los receptores M3 de muscarina, por ejemplo, enfermedades respiratorias como por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma y rinitis: enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, diverticuli tis y dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea * neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras .

Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proveen nuevos derivados de piperidina 1,4 disustituidos que contienen flúor de la fórmula general ( I ) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde : Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno sobre el anillo de dicho grupo de arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamind inferior); R1 representa un ciloalquilo de C3-C6 cualquiera de cuyos 1-4 átomos de hidrógeno puede ser sustituido por átomo (s) de flúor; R2 representa grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C15 cualquiera de cuyos l a ß átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo (s) de flúor, un grupo aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede ser substituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior); y X es 0 ó NH, si al menos uno de R1 y R2 contiene uno o más átomos de flúor .

Los compuestos de la fórmula anterior [I] que son provistos por la presente invención tienen una actividad ant agoní s tica no sólo potente y selectiva para los receptores M3 muscarínico sino que también tiene pocos efectos colaterales. Más aun, exhiben una excelente actividad oral, duración de acción y farmacocinét ica . Por lo tanto, son muy útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades como por ejemplo, enfermedades respiratorias como por ejemplo, enfermedades pulmonarias obstructivas, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, di vert iculiti s y dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras.

De aquí en adelante, se elucida el significado de los términos técnicos usados en la especificación presente y se explica la invención con detalles adicionales.

"Un grupo arilo (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo arilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior)" significa un grupo arilo de C6-Cn sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos incluyen a un grupo fenilo no sustituido, grupo naftilo o aquellos que contienen al (los) sust i tuyente ( s ) anteriormente mencionado ( s ) .

Como ejemplos de "un grupo heteroarilo que tienen 1-2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de dicho grupo heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior)", un grupo 2-piridilo no sustituido, m3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-imidazolilo, 2 -imida zoli lo , 4 - imida zol ilo , 3-pirazolilo, 4 -pirazol ilo , 4 -pira zoli lo , 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, * 3-pirrolilo, 2-pirimidinilo , 4 -pi r imidi lo , 5-pi r imidinilo , 2-pirazinilo, 3-piridazinilo , 4 -piridazinilo, 2-quinolinilo, 2-benzotienilo y 2-indolilo; y pueden nombrarse aquellos que están sustituidos con los sustituyentes anteriormente mencionados.

También los ejemplos de "cicloalquilo de C3-C6 cuyos 1-4 átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo (s) de flúor" incluyen: a los grupos de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cciicciioohheexxiilloo ,, 1- f luorociclopropilo , 1-fluorociclobutilo, 1-f luorociclopent ilo, 1-fluorociclohexilo, 2 - f luorociclopropilo , 2-fluorociclobutilo, 2-f luorociclopentilo, 2-fluorociclohexilo, 3-f luorociclobut ilo , 3-fflluuoorroocciiccllooppeennttiilloo,, 3- f luorociclohexi lo , 4-f luorociclohexilo, 2 , 2 -di f luorociclopropi lo , 2,2-di fluorociclobutilo, 2, 2 -di fluorociclopentilo, 2, 2-difluorociclohexilo, 3, 3-di fluorociclobutilo, 3, 3 -di fluorociclopentilo, 3, 3-dif luorociclo exilo, 4 , 4-dif luorociclohexilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclohexilo, 2, 3 -di fluorociclobutilo, 2 , 3-dif luorociclopentilo, 3,4-di fluorociclopentilo, 2,3-difluorociclohexilo, 3 , 4-dif luorociclohexilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclobutilo y 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo Los ejemplos de "los grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C15 cualquiera de cuyos l a ß átomos de carbono puede sustituirse con átomos de flúor" incluyen a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilidenoalquilo de cadena ramificada o no ramificada de C5-C15; cicloalquilalquilo, cicloalqui lalqueni lo o cicloalquilalquini lo en los que opcionalmente los átomos de nitrógeno en el anillo de cicloalquilo pueden substituirse por un alquilo inferior, y cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquenilo en los que los anillos de hidrógeno opcionalmente sobre el anillo de cicloalquenilo pueden sustituirse con un alquilo inferior; y aquellos cuyos l a ß átomos de hidrógeno son sustituidos con átomos de flúor.

Los ejemplos específicos de estos grupos de hidrocarburo alifático incluyen: a los grupos de alquilo no sustituido o sustituido con flúor copfo por ejemplo, 2-metilbutilo, 3 -me t ilbuti lo , pentilo, neopentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo , 4 -metilpent ilo, hexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo , 2 , 4 -dimet ilpentilo, 2-etilhexilo, 4 , 5-dimetilhexilo, 4 , 4 -dimet i Ipent i lo , heptilo, -metilhepti lo , octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, 3-f luoromet ilbut ilo , 1-fluoropentilo , 4 -fluoropentilo , 5-fluoropentilo, 1,1-difluoropentilo, 4, 4-tetrafluoropentilo, 1 , 1 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentilo, 1 -fluorohexilo , 5-fluorohexilo, 6-fluorohexilo , 1 , 1-difluorohexilo, 5,5-difluorohexilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 1,1,5,5-tetrafluorohexilo, 1,1,6,6,6-pent a fluorohexilo , 1 - fluoro- 4 -me t ilpenti lo , 2-fluoro- 4 -met i Ipent ilo , 3 - fluoro- 4 -met ilpent il o , 4-fluoro- 4 -met ilpent ilo , 4 - fluorome ti Ipent i lo , 1,1-difluoro-4-metilpentilo, 4-trifluorometilpentilo, 5, 5, 5-trifluoro-4-trifluoro-metilpentilo, 1,1-di fluoro- 4 -tri flúorometilpenti lo, 1, 1, 5-trifluoro-4 -met ilpentilo , 1-f luoro-4 -met i lhexilo , 4-fluoro-4-metilhexilo, 5- f luoro-4 -metilhexilo , 6-fluoro-4-metilhexilo, 1 , 1 -di fluoro- 4 -metilhexilo , 5,5-di fluoro- 4 -metilhexilo, 4-trifluorometilhexilo, 6,6, 6- trif luoro- 4-met i lhexi ls, 6, 6, 6-trifluoro-4-trifluorometilhexilo, 1 , 1 -di fluoro- 4 -trif luorometilhexilo y 1 , 1-di fluoro- 6 , 6 , 6-trifluoro-4-metilhexilo ; los grupos alquenilos no sustituidos o sustituidos con flúor como por ejemplo, 3-metil-2-butenilo, 2-pentilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 3-met il-3-pentenilo , 4-metil-2-pentenilo, 4 -me ti 1 -3 -pentenilo , 4-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 4-metil-2 -hexenilo, 4 -met i 1 -3 -hexenilo , 4-metil-4-hexenilo, 5-met il-2 -hexenilo , 5-me t i 1 -3-hexeni lo , 5 -met i 1- 4 -hexeni lo , 5 -me t il -2 -hept enilo , 5-metil-3-heptenilo, 5-met il-4 -heptenilo , 5-metil-5-heptenilo, 3 , 4 -dimetil-2 -pentenilo, 3 , -dimetil-3-pentenilo, 4 , 5 -dime ti 1 -2 -hexeni lo , 4 , 5 -dimet il - 3 -hexenilo, 4 , 5 -dime ti 1 - 4 -hexenilo , octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, t retradeceni lo , pent adecenilo , 1-fluor-4-me til-3 -pentenilo, 2-fluor-4-metilo-3-pentenilo, ( E )- 4 - flúor o-me t il-3-pent enilo , (Z)-4-f luoromet i 1- 3-penteni lo , 1 , 1-dif luoro-4 -me til-3-pentenilo, 2 , 2 -di f luoro-4 -met i 1- 3 -pent enilo , (E)-4 -trifluorometil- 3-pentenilo, ( Z ) -4 -trifluorometil-3-pentenilo, (E) -1, l-difluoro-4-trif luoro-metil-3-pentenilo , * ( Z )- 1 , 1-di fluoro- 4 -trif luorometil-3-pentenilo, 5 , 5 , 5 - 1 r i f luoro- 4 -trifluorometil-3-pentenilo, l-fluoro-4-metil-2 -pentenilo, 4 - fluoro-4 -metil-2 -pentenilo , 4-f luorome til -2 -pent eni lo, 1, l-difluoro-4-metil-2-pentenilo, 4 -tri f luorome ti 1-2 -pentenilo , 4-fluoro-1 , 1-dif luoro-4-metil-2-pentenilo, 1 , 1-di f luoro-4 -trifluoro-metil-2-pentenilo, l-fluoro-4-metil-4 -pentenilo, 2 -fluoro- 4 -me ti 1- 4 -pentenilo , 3-fluoro-4 -meti 1-4 -pentenilo, 4 -fluorometil- 4 -pentenilo, 1, l-difluoro-4 -metil-4 -pentenilo, 2, 2-difluoro-4-met il-4 -penteni lo , 3 , 3-difluoro- -metil-4 -pentenilo, 4 -t r i fluorometil - -pentenilo , 1,1-difluoro-4 -tri fluorometil -4 -pentenilo, 1,1,3,3-tetra fluoro- 4 -meti lo-4 -penteni lo, 1 -fluoro- 4-meti lo-3-hexenilo , 2 - f luoro-4 -met il-3-hexenilo , 4-f luoro-me t ilo-3 -hexenilo , 6-f luoro- -me ti lo-3-hexenilo, 4 -t r i f luorome ti lo-3 -hexeni lo , 1,1-difluoro-4-metil-3-hexenilo, 2, 2-difluoro-4-metil-3-hexenilo, 4 - 1 r i f luoromet i 1- 3-hexenilo , 5,5-di f luoromet i 1-3-hexenilo , 6 , 6 , 6-t rif luoro- -met il-3-hexenilo, 1 , 1-dif luoro-4 -trif luoromet il-3-hexenilo, l,l-difluoro-6,6-tri flúororne til -3 -hexenilo y 6 , 6 , 6-t r i fluoro- 4 -tri fluorometilo- 3 -hexenilo; 2-pentinilo, 3 -pent inilo , 4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tet radecinilo y pentadecinilo, y aquellos grupos de alquinilo en los que opcionalmente cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno son sustituidos con átomo (s) de flúor; los grupos de cicloalquilalquilo sustituidos con flúor o no sustituidos en los que cualquiera de los átomo (s) de hidrógeno en el anillo de cicloalquilo pueden sustituirse con un alquilo inferior, como por ejemplo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopropilpentilo, ciclopropilhexilo, ciclopropilheptilo, cíclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobut ilpropi lo, ciclobutilbutilo, ciclobutilpentilo, cielopentilmetilo, ciclopent i let i lo, ciclopentilpropilo, ciclopenti lbuti lo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, ciclohexilbutilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, cicloheptilpropilo, cicloheptilbutilo, ciclooc tilmetilo, ciclooctilmetilo, cicloctiletilo, ciclooct ilpropilo, ciclooc ti lbut i lo , 1-met i Ici clopent i lmet ilo , 2-metil-ciclopentilmetilo, 5-metilciclopentilmetilo, 1-et il-ciclopent ilmet ilo , 2-etilciclopentilmetilo, 3-etil-ciclopentilmetilo, 2-ciclopent ilet ilo , 2-(l-meti lciclopentil ) etilo , 2-(2-met i lciclopent il ) et ilo , 2-(3-metil-ciclopentil) etilo, 2-(l-etilciclopentil)etilo, 2-(2-etilciclopentil)etilo, 2- ( 3-etilciclopentil) etilo, 1-metilciclohexilmetilo, 2-metilciclohexilmetilo, 3-metilciclohexilmetilo, -metilciclohexilmetilo, 1 -eti lciclohexilme tilo , 2 -e t i lciclohexi lme t i lo , 3 -e t il ciclohexilme t ilo , 4-e t i 1 ciclohexi Ime t i lo , ciclohexile t ilo , 2-(l-metilciclohexil)etilo, 2-(2-metil-ciclohexil) etilo, 2- (3-metilciclohexil) etilo, 2- ( 4-metilciclohexil) etilo, 2-(l-etilciclohexil) etilo, 2- (2-etilciclohexil) etilo, 2- (3-etilciclohexil) etilo, 2-(4-etilciclohexil) etilo, 1-metilcicloheptilmetilo, 2-metilcicloheptilmetilo, 3-met ilciclohept ilme tilo , 4 -met ilciclohept ilmet ilo , 1-etilcicloheptilmetilo, 2-etilcicloheptilmetilo, 3-etilcicloheptilmetilo, 4-etilcicloheptilmetilo, 2-cicloheptiletilo, 2- (1-metilcicloheptil) etilo, 2- (2-metilcicloheptil) etilo, * 2-(3-metilcicloheptil) etilo, 2 - ( 4 -met i lciclohept il ) -etilo, 2- ( 1-etilcicloheptil ) etilo, 2-(2-etilcicl ohep til) etilo, 2-(3-etilcicloheptil)etilo, 2- ( 4 -etilcicloheptil ) etilo, 1-met ilciclooctilmet ilo, 2 -met ilciclooct i lmet ilo , 3-met ilciclooctilmet ilo , 4 -me t i 1 ciclooctilmetilo , 5-metilciclooctilmetilo, 1 -et ilciclooct ilme tilo, 2-etilciclooctilmetilo, 3-etil-ciclooctilmetilo, 4-etilciclooctilmetilo, 5-etilciclooctilmetilo, 2-(l-metilciclooctil)etilo, 2- ( 2-metilciclooctil ) etilo, 2 - ( 3 -me til ciclooct il ) eti lo, 2-(4-metílciclooctil)etilo, 2- ( 5-metilciclooctil) etilo, 2- (1-etilciclooctil) etilo, 2- (2-etilciclooctil) etilo, 2-(3-et ilciclooct il ) etilo , 2- ( 4 -eti lciclooctil ) etilo y 2 - ( 5 -et ilciclooctil ) etilo, 1-fluoro-l-cicl ohexi lmet i lo, 2-fluorociclohexilmetilo, 3-f luorociclohexilmet ilo , 4-fluorociclohexilmetilo, 1, 1-di fluoro- 1 -ciclohexilmetilo, 2,2-difluorociclohexilmetilo, 3 , 3-di f luorociclohexilmetilo , 4,4-difluorociclohexilmetilo, 1 -fluoro- 1 -cicloheptilmetilo, 2-fluorocicloheptilmetilo, 3 - f luorociclohepti lmetilo , 4-f luorociclohept ilmet i lo , * 1 , 1-di f luoro-1-cicloheptilmet ilo , 2 , 2 -di f luorociclohept ilmet i lo , 3, 3-difluorocicioheptilmetilo, 4,4-difluorocicloheptilmetilo, 1-f luoro-1- (3-metilciclohexil ) metilo, 2-f luoro-3-met i 1 ciel ohexi leti lo, 3-f luoro-3-meti Ici cl ohexi lmet i lo, 4 - f luoro-3 -metilciclohexilmetilo, 1, 1-dif luoro-1- (3-metilciclohexil ) meti lo , 2, 2-difluoro-3-metilciclohexilmetilo, 3-trifluorometilciclohexilmetilo, 4 , 4-dif luoro-3-met i le ici ohexi lmet i lo, 1-fluoro-2-ciclopent ilet i lo , 2 -( 2 -fluorociclopent il ) etilo , 2- (3-fluorociclopentil) -etilo, 1 , 1-dif luoro-2-ciclopenti leti lo, 2- (2, 2-difluorociclopentil) etilo, 2- (3,3-difluorociclopentil) -etilo, l,l-difluoro-2-(2,2-di f luorociclopent il ) etilo y 1 , 1-di f luoro-2 - 3, 3-difluorociciopentil) etilo; grupos cicloalquildenoalqui lo como por e j emplo , ciclopropilidenoetilo, ciclopropilidenopropilo, ciclopropilidenobutilo, ciclopropilidenopentilo, ciclobutilidenoetilo, ciclobutil idenopropilo, ciclobutilidenobutilo, ciclobutil idenopentilo, ciclopentilidenoetilo, ciclopentilidenopropilo, ciclopentilidenobutilo, ciclopentil idenopentilo, ciclohexilidenoetilo, ciclohexilidenopropilo, ciclohexilidenobutilo, ciclohexilidenopentilo, cicloheptilidenoetilo, cicloheptilidenopentilo, ciclooctilidenoetilo, ciclooct ilidenopropilo , ciclooct ilidenobut ilo y cicloetilidenopentilo, y aquellos grupos de alquilo de cicloalquilideno en los que opcionalmente cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo(s) de flúor; los grupos de cicloalquilalquenilo como por e j emplo , ciclopropilpropenilo, ciclopropilbutenilo, ciclopropilpentenilo, ciclopropilhexenilo, ciclopropilheptenilo, ciclobutilpropenilo, ciclobutilbutenilo, ciclobutilpentenilo, ciclopentilpropenilo, ciclopentilbutenilo, ciclopent i lpentenilo, ciel ohexi lpropeni lo, ciclohexilbutenilo, ciclohexilpentenilo, ciclohept ilpropenilo y ciclooct i lpropeni lo, y aquellos grupos de cicloalquilalquenilo en los que opcionalmente cualquiera de 1 a ß átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo (s) de flúor; los grupos de cicloalquenilalquilo en los que cualquier átomo(s) de hidrógeno opcional en el anillo cicloalquenilo puede reemplazarse por un grupo(s) alquilo inferior, como por ejemplo, ciclopropeniletilo, ciclopropenilpropilo , ciclopropenilbutilo, ciclopropenilpentilo, ciclopropenilhexilo, ciclopropenilheptilo, ciclobutenilmetilo, ciclobuteniletilo, ciclobuteni lpropi lo, ciclopentenilme tilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo, cicloheptenilmetilo, ciclohepteniletilo, ciclooctenilmet ilo, cicloocteni le t i lo , (l-metil-2-ciclopentenil) metilo, ( l-metil-3-ciclopentenil ) metilo , (2-metil-l-ciclopentenil) metilo, (2-metil-2-ciclopentenil) metilo, (2-metil-3-ciclopentenil) metilo, ( 5-metil-2-ciclopentenil) metilo, ( 5-met il-1-ciclopentenil ) metilo, (3-metil-l-ciclopentenil) meti lo, (3-metil-2-ciclopentenil) meti lo, ( 3 -metil-3-ciclopentenil) meti lo, (4-metil-2-ciclopentenil) metilo, (4-metil-l-ciclopentenil ) meti lo, (l-metil-2-ciclohexenii) metilo, ( 1-metil -3-ciclohexenil) metilo, (2-metil-l-ciclohexenil) metilo, (2-metil-2-ciclohexenil) metilo, (2-metil-3-ciclohexenil ) metilo , ( 6-met il-3 -ciclohexenil) metilo, 6-metil-2-ciclohexenil) metilo, 5-metil-l-ciclohexenil ) me ti lo, 3-metil-l-ciclohexenil ) metilo, 3-metil-2-ciclohexenil ) met ilo , 3-met il-3-ciclohexenil) metilo, 5-metil-3-ciclohexenil)metilo, 5-met il-2-ciclohexenil) metilo, 5-metil-l-ciclohexenil) metilo, 4-metil-l-ciclohexenil ) met ilo , 4-metil-2-ciclohexenil) metilo, 4-metil-3-ciclohexenil) metilo, l-metil-2-cicloheptenil) meti lo, l-metil-3-cicloheptenil) meti lo, l-metil-4-cicloheptenil ) metilo, 2-metil-l-cicloheptenil ) metilo, 2 -metil-2-ci clo'hept eni 1 ) meti lo , 2 -metil- 3-cicloheptenil) metilo, 2-metil-4-cicloheptenil) metilo, -me til-3-ciclohept eni 1 ) me t ilo , 7 -metil -2 -cicloheptenil) metilo, 7 -metil- 1-cicloheptenil) metilo, 3-me til- 1 -cicloheptenil) metilo, 3 -metil -2 -cicloheptenil) metilo, 3-metil-3-cicloheptenil ) met ilo , 3-metil-4-cicloheptenil) metilo, (6-metil-3-cicloheptenil) metilo, (6-metil-2-cicloheptenil) metilo, ( 6-metil-l-cicloheptenil) meti lo, (4-metil-l-cicloheptenil ) metilo, (4-metil-2-cicloheptenil ) metilo, (4-metil-3-cicloheptenil) metilo, ( -metil-4-cicloheptenil) metilo, ( 5-metil-3-cicloheptenil) metilo, (5-metil-2-cicloheptenil ) meti lo, (5-metil-l-cicloheptenil) metilo, (l-metil-2-ciel ooc tenil ) metilo, (l-metil-3-ciclooctenil) metilo, (l-metil-4-ciclooctenil) metilo (2-metil-l-cicloocteni 1 ) met ilo (2-metil-2-ciclooctenil) me ti lo ( 2 -metil -3-ciclooctenil) metilo ( 2-met il- -ciclooctenil ) metilo (8-metil-4-ciclooctenil) metilo (8-metil-3-ciclooctenil ) met ilo (8-metil-2-ciclooctenil) metilo (8-metil-l-ciclooctenil) metilo ( 3-met il-1-ciclooctenil) metilo (3-metil-2-ciclooctenil) met i lo ( 3-met il-3-cicloocteni 1 ) me ti lo ( 3-metil-4-ciclooctenil metilo, (7-metil-4-ciclooctenil metilo, (7-metil-3-ciclooctenil metilo , (7-metil-2-cicloocteni 1 metilo , (7-metil-l-ciclooctenil metilo, (4-metil-l-ciclooctenil metilo , (4-metil-2-ciclooctenil metilo, (4-metil-3-ciclooctenil metilo , ( -metil-4-ciclooctenil metilo, ( 6-met il-4-ciclooctenil metilo , ( 6-metil-2-ciclooctenil me tilo, (6-metil-l-ciel ooc teñí 1 metilo , (5-metil-l-ciclooctenil metilo , (5-metil-2-ci clooc t eni 1 metilo , (5-metil-3-ciclooctenil meti lo y ( 5-pi?til-4-ciclooctenil meti lo aquellos grupos de cicloalquenilalquilo en los que opcionalmente cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo (s) de flúor; y los grupos de cicloalquenilalquenilo en los que cualquiera de los átomos de hidrógeno en el anillo de cicloalquenilo pueden estar sustituidos con un alquilo inferior como por ejemplo, ciclopropeni lpropeni lo, ciclopropenilbutenilo, ciclobutenilbutenilo, ciclopentenilpropenilo, ciclopentenilbutenilo, ciclopropenilpentenilo, ciclopropenilhexenilo, ciclopropenilheptenilo, ciclobutenilpropenilo, ciclohexenilpropenilo y ciclohexenilbutenilo , y aquellos grupos de cicloalquenilalquenilo en los que opcionalmente cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo(s) de flúor.

"Aralquilo (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en el grupo aralquilo puede ser sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior)" significa grupos de aralquilo de C7-C12 no sustituidos o sustituidos. Como sus ejemplos, pueden nombrarse al bencilo no sustituido, fenetilo, fenilpropilc y naftilmetilo y aquellos sustituidos con los sustituyentes mencionados anteriormente.

"Arilalquenilo (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo puede estar sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) " significa grupos arilalquenilo de C8-C?2 no sustituido o sustituido, cuyos ejemplos incluyen al fenilpropenilo no sustituido y na ft ilpropeni lo no sustituido, y aquellos sustituidos con los sustituyentes anteriormente mencionados, Los ejemplos de "heteroarilalquilo que tienen entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1-3 átomos de hidrógeno en el anillo en el grupo heteroarilalquilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitrol, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior)", incluyen a 2 -pir idi lmet i lo no sustituido, 3-pir idi lmet il o , 4 -piridilmet ilo , 2 - 1 iazolilmet ilo , 2- tienilmetilo, 3- t ienilmetilo, 1-imidazolilmetilo , 2-imidazolilmetilo, 3-pirazol ilmet i lo , 4-pir azolilme t ilo , 2 -furilmet i lo , 3 - fur ilme tilo , 2-pi rrolilmetilo , 3-pir r ol ilmet i lo , 2-pir imidinilmet ilo , 4 -pir idinilme t ilo , 5-pi r idini lmet i lo , pira zinilmet ilo , 3-piridazinilmet ilo , 4 -pi r idazini Ime t i lo , 3-quinolilme tilo, 4 -quinolilmetilo, 5-quinolilmetilo, 6-quinolilmetilo, 7-quinolilme tilo, 8 -quinolilmetilo, 1-isoquinolilmetilo, 3 -i soqui nol i lmet i lo , 4-isoquinolilmetilo, 5-isoquinolilmetilo, 6-isoquinol ilmet i lo, 7 -iso quinolilmetilo , 5-isoquinolilmetilo, 2 -benzotienilmetilo, 3-benzotienilmetilo, 4 -benzotienilmetilo, 5-benzotienilmetilo, 6-benzotienilmetilo, 7-benzotienilmetilo, 2 -indolilme tilo, 3-indolilmetilo, 4 -indolilmet ilo , 5 -indoli lmet i lo , 6-indolilmetilo, 7 -indoli lmet ilo, 2-benzimidazolilmet ilo , 4 -benzimidazolilmet ilo, 5-benzimidazol ilmet ilo , 2-benzot iazolilmet ilo , 4-benzotiazolilmetilo, 5-benzotiazolilmet ilo , 6-benz otiazol ilme tilo, 7 -benzot i azoli lme t i lo , 2-benzoxazolilmetilo, 4 -benzoxa zol i lmet ilo , 5-benz oxa zol i lmet i lo, 6 -benzoxa zoli Imet i lo , 7-benzoxazolilmetilo, 2 -benzo furani lme ti lo , 3-benzofuranilmetilo, 4 -benzofuranilmeti lo, 5-benzofuranilmetilo, 6-benzofurani lme t i lo , 7-benzofuranilmetilo, 2 -piridile tilo , 2-pir idilpropilo , 3 -pi r idi le tilo , -pi ridilet ilo , 2-t ia zol i let i lo , 2 - 1 ieni let ilo , 3 - 1 ienilet ilo , 1-imidazoliletilo , 2 -imida zolile t i lo , 3-pirazoliletilo, 4 -pirazolif enilo, 2-furiletilo, 3-furiletilo, 2-pirrolilet ilo , 3 -pirroliletilo, 2 -pirimidiniletilo, 4-pirimidiniletilo, 5-pirimidiniletilo, piraziniletilo, 3-piridaziniletilo, 4 -piridaziniletilo, 2-quiñi ziletilo, 2 -benzotieniletilo, 3-benzotieniletilo, 4 -benzotieniletilo, 5-benzotieniletilo, 6-benzotieniletilo, 7-benzotieniletilo, 2 -indoli fenilo , 3 - indol i fenilo , 4 -indoliletilo , 5 -indolile t ilo , ß-indolile t ilo , 7-indoliletilo, 2 -benz imida zoliletilo, 4-benzimidazoliletilo, 5-benzimidazoliletilo, 2-benzotia zoliletilo, 4-benzotiazoliletilo, 5-benzotia zoli leti lo, ß-benzotiazoliletilo, 7-benzot i a zol i let i lo, 2-benzoxazoliletilo, 4-benzoxa zol ilet i lo, 5-benzoxazoliletilo, 6-benzoxa zoliletilo, 7-benzoxazoliletilo, 2-benzofuraniletilo, 3 -benzofuraniletilo, 4-benzofuraniletilo, 5 -benzofuraniletilo, 6-benzofuraniletilo y 7 -benzofuranilet ilo , y aquellos que están sustituidos con los sustituyentes enumerados anteriormente.

Como ejemplos de "het eroar ilaquenilo que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de dicho grupo heteroarilalquenilo puede estar sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior)", puede nombrarse a 2-piridilpropenilo no sustituidos, 3-piridilpropenilo , 4-piridilpropenilo, 2 -t iazolilpropenilo, 2-t ienilpropenilo, 3 - 1 ienilpropenilo , 1-imidazo 1 i lbuteni lo, 2 -imidazolilpropenilo , 3-pira zol ilpropenilo, 4 -pirazolilpropeni lo , 2-furilpropenilo, 3- fur ilpropeni lo , 2-pirroli lpropeni lo, 3-pirrolilpropenilo, 2 -pi rimidinilpropenilo , 4 -pi r imidini Ipropeni lo , 5-pirimidinilpropenilo, piraz ini lpropeni lo , 3-piridazinilpropenilo, 4 -piridazinilpropenilo , 2-quinidilpropenilo, 2 -benzot ienilpropenilo y 2-indolilpropenilo y aquellos sustituidos con los sustituyentes anteriormente nombrados.

"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

"Alquilo inferior" significa grupos de alquilo no ramificados o ramificados de C?-C6, por ejemplo, grupos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

"Alcoxi inferior" significa grupos de alcoxi de cadena ramificada o no ramificada de C?-C6 por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, i sopent iloxi , hexiloxi e isohexiloxi .

"Alcoxicarbonilo inferior" significa grupos de alcoxicarbonilo ramificados y no ramificados de C?-C7 por ejemplo, grupos de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxi carboni lo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxi-carbonilo, i sobutoxicarbonilo , t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, hexi loxicarbonilo e i sohexiloxicarbonilo .

"Aralquiloxicarbonilo" significa grupos aralquiloxicarbonilo de C7-C?o, por ejemplo, grupos benziloxicarbonilo y f enetiloxicarbonilo .

"Alqu-ilamino inferior" significa grupos de alquilamino no ramificado o ramificado de C?-C6, por ejemplo, grupos de metilamino, etilamino, propilamino, i sopropi lamino , butilamino, sec-butilamino, t-buti lamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, i s ohexilamino , dimetilamino, dietilamino y dipropi lamino .

"Grupos de hidroxilo protegidos" significa grupos hidroxilo que están protegidos con acilo como por ejemplo, acetilo, alquilsililo como por ejemplo, trimetiisililo y t-but ildimet iisililo , aralquilo como por ejemplo, bencilo y tritilo, un grupo éter como por ejemplo, me toximet ilo , y en la forma de alqui lidenoce tal como por ejemplo, isopropilidenocetal .

"Grupos oxi protegidos" significan grupos oxo que están protegidos en la forma de un acetal o cetal como por ejemplo, etileno cetal, trimetileno cetal, y dimetilo cetal.

"Grupos amino protegidos o alquilamino inferiores" significa grupos amino o alquilamino inferiores que están protegidos con por ejemplo, grupos aralquilo como por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nit robencilo, benzidrilo y tritilo; grupos de alcanoilo inferiores como por ejemplo, formilo, acetilo y propionilo; grupos arilalcanoilo como por ejemplo, fenilacetilo y fenoxiacetilo; grupos alcoxicarbonilo inferiores como por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo como por ejemplo, 2-propeniloxicarbonilo ; grupos de aralquiloxicarbonilo como por ejemplo, benziloxicarbonilo y p-nit robenciloxicarboni lo , y grupos de alquilsililo inferior como por ejemplo, trimeti lsili lo y t-but ildimet il si li lo . En particular, los grupos amino o alquilamino inferiores que están protegidos con grupos de t-butoxicarbonilo y benziloxicarbonilo son los pre feridos .

También "desprotección" significa la remoción de los grupos protectores por medio de los medios convencionalmente usados en el campo de la química orgánica, como por ejemplo, hidrólisis, hidrogenólisis y similares.

Con respecto a la fórmula general [I] . (1) Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) . En particular, se prefiere un fenilo no sustituido o fenilo sustituido que tiene los sustituyentes anteriormente nombrados. (2) R1 es un cicloalquilo de C3-C6 que puede tener entre 1 y 4 átomos de flúor en el anillo; preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-f luorociclobut i lo , 3-f luorociclobut ilo , 2 , 2 -di f luorociclobut i lo , 3,3-di fluorociclobutilo, 2 - fluorociclopent ilo , 3-fluorociclopentilo, 2 , 2-di fluorociclopentilo, 3,3-difluorociclopentilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopentilo , 2 - f luorociclohexilo , 3-f luorociclohexilo , 4 - f luor ociclohexilo , 2,2-dif luorociclohexilo, 3 , 3-difluorociclohexilo y 4, 4-difluorociclohexilo.

De estos, los preferidos particularmente son 2 -fluorociclobutilo, 3- f luorociclobut i lo , 2,2-dif luorociclobut ilo , 3 , 3 -di fluorociclobut ilo , 2-fluorociclopentilo , 3-f luorociclopentilo, 2,2-di fluorociclopentilo, 3, 3-di fluorociclopentilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopent ilo , 2 - fluorociclohexilo , 3-fluorociclohexilo , 4 -fluorociclohexilo , 2,2-dif luorociclohexilo , 3 , 3 -di f luorociclohexilo y 4 , 4 -di f luorociclohexilo . El más preferido es 3,3-difluorociclpentilo. 3) X representa O ó NH, NH es el preferido (4) R representa a los grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C15 cualquiera de cuyos 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor, grupos de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tienen 1 a 2 heteroátomos seleccionado del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede sustituirse con alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) . De estos, los grupos expresados por la siguiente fórmula [II], en el que cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. [en la que Q representa metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno; R y Rc, cada una representa un átomo de hidrógeno o están combinadas para formar un enlace simple; y Rb, Rd y Re pueden ser iguales o diferentes y cada una representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquenilo de C3-C8, o R y Rd, o Rd y Re juntos forman cada uno un cicloalquilo o cicloalquenilo de C3-C8] ; bencilo, feniletilo, fenilpropenilo , 2-piridilmetilo, 2 -pir idile t i lo , 2 -pir idi lpropi lo , 3-piridilmetilo, 4 -piridi lmet i lo , 2-tia zol ilme tilo , 2 - 1 ienilme t ilo , 3 - 1 ienilme t ilo , 1-imidazolilmet ilo, 2 -imidazol ilmetilo , 4-imidazolilmetilo, 2 -furilmet ilo , 3-furilmetilo , 2-pir roli lme t i lo , 3 -pi rrol ilme ti lo (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de uno de dichos grupos de bencilo, fenilo, fenilpropilo, fenilpropenilo o heteroarilalquilo puede ser sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) son los preferidos .

En particular, se prefieren a los grupos 2-tienilmetilo , 3 -tienilme tilo , 2-furilmet ilo , 3-furilmetilo, 2 -pi r idilmet i lo o bencilo (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en el grupo de t r ieni lme tilo , furilmetilo, pir idilmet ilo o bencilo puede sustituirse con un alquilo, trifluorometilo ciano, hidroxi, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, amino o alquilamino inferior o alcoxi inferior), inter alia , se prefiere al grupo 6-aminopiridin-2-ilmet ilo .

De acuerdo con la forma de sustitución, los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de estereoisómeros como por ejemplo, isómeros ópticos, dies tereoisómeros e isómeros geométricos. Debe entenderse que los compuestos de la presente invención también incluyen a todos estos estereoisómeros y sus mezclas.

Más aun, los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen a las sales de ácido inorgánico como por ejemplo, clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos: sales de ácido carboxílico orgánico como por ejemplo, maleatos, fumaratos, succinatos, tartratos, citratos y ascorbatos; sales de ácido sulfónico orgánico como por ejemplo, metano-sulfonatos, isetionatos, bencenosul fonat os y p-toluenosul fonatos , y similares.

Los compuestos de la fórmula general anterior [I] de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por ejemplo, por medio de (a) reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general [TU] Ar [donde Ar representa un grupo de arilo o un grupo de heteroarilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de dicho grupo arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) ; y R10 representa un cicloalquilo de C3-C6 en el que cualquiera de 1 a 4 átomos de hidrógeno puede estar substituido con átomos de flúor o cicloalquilo de C3-C6 que tiene entre 1 y 2 grupos de hidroxilo y oxo protegidos o no protegidos] o su derivado reactivo con un compuesto de la fórmula general [IV] [donde R20 representa un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado en el que cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo(s) de flúor, un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado que tiene 1-2 grupo(s) de hidroxilo u oxo protegidos o no protegidos, un grupo de aralquilo, arilalquenilo, he t eroalr i lalqui lo o heteroalrilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede sustituirse con un grupo alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino no protegido o protegido, alquilamino o aralquiloxicarbonilo no protegido o protegido) y X es NH u O]; y cuando tanto R10 ó R2* tienen entre 1 y 2 grupo(s) de hidroxilo u oxo no protegidos o protegidos que convierten a dichos grupos de hidroxilo u oxo en átomo(s) de flúor tal como son o luego de remover a los grupo (s) protectores; cuando R10 ó R20 tiene grupo(s) amino protegidos o alquilamino inferiores protegidos removiendo a los grupos protectores; y cuando R10 ó R20 tienen alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo inferiores convirtiendo al mismo en amino; o (b) reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general anterior [III] o su derivado reactivo con un compuesto de la fórmula general [v; [donde E es un grupo protector para el grupo imino, y X es tal como se definió anteriormente] o su sal; desprotegiendo al compuesto resultante de la fórmula general [VI] [donde Ar, R ,1J0 X y son como se definió anteriormente] reaccionando luego al mismo con un compuesto de la fórmula general [VII] R 0-L [VII] [donde L representa un grupo de cesión, y R20 es como se definió anteriormente] ante la presencia de una base, si es necesario, y otra vez si es necesario conducir una reacción de conversión de R10 y R20 similar a la anterior; o (c) desproteger un compuesto de la fórmula general anterior [VI] y sometiéndolo a una reacción de alquilación reductora con un compuesto de la fórmula general [VIII] R21-CHO [VIII] [donde R21 representa a un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado de C -Ci4 en el que cualquiera de 1 a 6 átomo(s) de hidrógeno puede sustituirse con átomo(s) de flúor, el grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado de C4-C?4 que tiene de 1 a 2 grupo(s) de hidroxilos u oxo no protegidos o protegidos, arilo, aralquilo, arilalquenilo o heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1-3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo arilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o het eroarilaquenilo puede ser sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino protegido o no protegido, alquilamino o aralquiloxicarbonilo inferior no protegido o protegido] . y si es necesario llevar a cabo la reacción de conversión de R10 y R21 de manera similar a la anterior .

En la fórmula anterior [VII], los "grupos de cesión" representados por L incluyen, por ejemplo, a los átomos de halógeno como por ejemplo, cloro, bromo y yodo; a los grupos alquil sul foniloxi como por ejemplo, me tanosul foniloxi ; y a los grupos aril sulfoniloxi como por ejemplo, p-toluensulf oniloxi .

En las fórmulas anteriores [V] y [VI], "los grupos protectores para el grupo de imino" representados por E significan grupos protectores similares a aquellos para amino anteriores.

En la variante del proceso descrita anteriormente (a), se hizo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula [III] con un compuesto de la fórmula [IV] o su sal ante la presencia de un agente de condensación adecuado. De esta manera, se obtiene un compuesto enlazado de la fórmula general [IX] [donde Ar, R10, X y R20 son como se definió anteriormente] .

Se puede preparar el ácido carboxílico de la fórmula [II] usado como material de partida en la reacción de condensación anterior, por ejemplo, por medio del método descrito en los Ejemplos de Referencia .

El agente de condensación a ser utilizado en la reacción anteriormente descrita puede ser cualquiera de aquellos que se utilizan comúnmente en el campo de la química sintética orgánica para las reacciones de condensación de los grupos de carboxilo con grupos de hidroxilo o amino, y sus ejemplos incluyen a N, N ' -diciclohexilcarbodiimida , l-etil-3- (3-dimetil-aminopropil) carbodiimida, difenilf osforil azida y dipiridil disulfuro-trifenilfosfina. De estos, el preferido es 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida.

El valor de uso de estos agentes de condensación están sometidos a una limitación no crítica, mientras que normalmente puede estar dentro de un rango entre 1 y 5 equivalentes, preferentemente entre 1 y 2 equivalentes, por mol del compuesto de la fórmula [III] .

Si es necesario, la reacción de condensación anteriormente descrita puede llevarse a cabo ante la presencia de una base. Las bases que pueden utilizarse para este propósito incluyen, por ejemplo, a las aminas terciarias alifáticas como por ejemplo, trietilamina y diisopropiletilamina; y aminas aromáticas como por ejemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina. La preferida particularmente es 4 -dimetilaminopiridina .

La reacción de condensación preferente se lleva a cabo en un solvente inerte, los solventes orgánicos inertes adecuados incluyen, por ejemplo, al dietil éter, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dioxano, benceno, tolueno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetileno y las mezclas de los solventes anteriores. De estos, los preferidos son el dietil éter, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y dioxano.

La temperatura de reacción puede usualmente estar dentro del rango entre -70°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción y preferentemente entre -20°C hasta 100°C. Bajo estas condiciones, la reacción usualmente puede completarse en un período de tiempo que está dentro de los 5 minutos hasta los 7 días y preferentemente entre los 10 minutos hasta las 24 horas .

La proporción del compuesto de la fórmula [IV] 0 su sal con el compuesto de la fórmula [III] no es crítica y puede variar de acuerdo con los tipos de compuestos individuales, las condiciones de reacción utilizadas y otros factores. Mientras que, el compuesto de la fórmula [IV] o su sal puede generalmente usarse en una cantidad de entre 1 y 5 moles, preferentemente entre 1 y 2 moles, por mol del compuesto de la fórmula [III] .

El compuesto enlazado de la fórmula anterior [IX] también puede obtenerse convirtiendo al ácido carboxílico de la fórmula [III] en su derivado reactivo y condensándolo con el compuesto de la fórmula [IV] o su sal.

Los derivados reactivos adecuados del ácido carboxílico de la fórmula [III] incluye, por ejemplo, a los compuesto que son comúnmente usados en el campo de la química sintética orgánica para la activación del (los) grupo(s) de carboxilo en una reacción de esterificación o amidación, como por ejemplo, anhídridos de ácido mixto, esteres activos y amidas activas.

Los anhídridos de ácido mixtos del ácido carboxílico de la fórmula [III] puede obtenerse haciendo reaccionar al ácido carboxílico de la fórmula [III] con un clorocarbonato de alquilo, por ejemplo, etil clorocarbonato, un cloruro de ácido carboxílico alifático, por ejemplo, acetil cloruro, pivaloil cloruro o similares de acuerdo con el método convencional. Sus esteres reactivos pueden obtenerse haciendo reaccionar al ácido carboxílíco de la fórmula [III] con un compuesto N-hidroxi, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida o 1-hidroxibenzotriazol ; o un compuesto de fenol por ejemplo 4 -ni t rofenol , 2,4-dinitrofenol , 2 , 4 , 5-t riclorofenol , pentaclorofenol o similar; ante la presencia de un agente de condensación, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodi imida, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, difenilfosforil azida o dipiridil disul furotrifenilfos fina , de acuerdo con el método convencional. Sus amidas reactivas pueden obtenerse haciendo reaccionar al ácido carboxílico de la fórmula [III] con 1,1'-carbonil-diimidazol, l,l'-carbonilbis(2-meti limidazol ) o similar de acuerdo con el método convencional.

La reacción de condensación de un derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula [III] con un compuesto de la fórmula [IV] o su sal preferentemente se lleva a cabo en un solvente inerte. Los solventes orgánicos inertes adecuados incluyen, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida , dioxano, benceno, tolueno, clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, t ricloroetano y sus mezclas de los solventes anteriores. De estos, se prefiere dietil éter, tetrahidrofurano, N, N-dimetil formamida y dioxano .

La temperatura de reacción puede generalmente estar dentro del rango entre los -70°C hasta el punto de ebullición del solvente usado para la reacción y preferentemente entre -20°C hasta 100°C.

La proporción del compuesto de la fórmula [IV] o su sal con el derivado reactivo de un ácido carboxílico de la fórmula [III] no es crítica y puede variar de acuerdo con el tipo del derivado reactivo y con otros factores, mientras que el compuesto de la fórmula [IV] o su sal puede generalmente usarse en una cantidad entre 1 y 5 moles, preferentemente 1 y 2 moles, por mol del derivado reactivo del ácido carboxílico de la fórmula [III] .

En los compuestos enlazados expresados por la fórmula general [IX], cuando R10 es un grupo cicloalquilo de C3-C6 que tiene 1-2 grupo (s) de hidroxilo u oxo no protegidos o protegidos, o R20 es un grupo de hidrocarburo alifático que tiene 1-2 grupo(s) de hidroxilo u oxo no protegido o protegido, los grupos de hidroxilo u oxo se convierten en átomo(s) de flúor tanto tal como están o luego de remover a los grupos protectores.

La remoción de estos grupos protectores de los grupos de hidroxilo y oxo que están protegidos en la forma de cetales en los compuestos de la fórmula [IX] puede normalmente realizarse en un solvente acuoso usando un ácido inorgánico, un ácido orgánico o una sal débilmente acida o similar. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, al ác?do hidroclórico y al ácido sulfúrico; los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, al ácido p-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido alcanfor-sulfónico y ácido acético; y las sales débilmente acidas adecuadas, por ejemplo, cloruro de amonio y piridio p-toluensulfonato. Los solventes acuosos preferidos incluyen al metanol acuoso, etanol acuoso, tetrahidrofurano acuoso, dioxano acuoso y similar. La reacción usualmente puede llevarse a cabo ante la presencia de una cantidad catalítica hasta 5 equivalentes, preferentemente una cantidad catalítica hasta 1 equivalente, de este ácido o sal a una temperatura que está dentro de un rango entre los 0°C hasta los 100°C y preferentemente entre la temperatura ambiente hasta los 80°C.

La conversión de los grupos hidroxilos u oxos en átomo (s) de flúor puede normalmente realizarse provocando que el compuesto reaccione en un solvente inerte que no sea perjudicial para la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, metanol, acetonitrilo, dime til sul fóxido o piridina, o ante la ausencia de un solvente, usando un equivalente hasta una cantidad excesiva, preferentemente 1-2 equivalentes, de un agente de fluorinación como por ejemplo, tetrafluoruro de sulfuro, fluorosulfato de cesio, fluoruro tetrabut ilaminio , di fluorotrimet ilsilicato de tri s ( dimet ilamino ) sul fonio , fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tosilo, preferentemente a temperaturas que están dentro del rango entre los -80°C hasta los 180°C durante entre 10 minutos hasta 72 horas .

Cuando R20 en los compuestos expresados por la fórmula general [IV] o [IX] tiene grupo(s) amino protegidos o grupo (s) alquilamino inferiores protegidos, los grupo(s) protectores se remueven si es necesario; cuando están presentes los grupo (s) alcoxicarbonilos o ariloxicarbonilos inferiores, los grupos funcionales se convierten adecuadamente en grupos de amino. La remoción de los grupos amino-protectores pueden realizarse por medio de los procesos conocidos per se , por ejemplo, cualquiera de aquellos descritos en Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica de T.W. Greene, John Wiley and Sons Co. (1981) o los métodos análogos, por ejemplo, la solvólisis usando un ácido o base, reducción química usando un complejo de hidruro de metal o similar y la reducción catalítica usando paladio o carbono, níquel Raney o similar.

La solvólisis con un ácido puede normalmente llevarse a cabo tratando al compuesto con un ácido como por ejemplo, el ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido hidroclórico o ácido sulfúrico, en un solvente inerte como por ejemplo, cloruro de metileno, anisol, tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol o una mezcla de este tipo de solvente y agua, o ante la ausencia de un solvente, preferentemente a una temperatura dentro del rango entre alrededor de los 0°C hasta alrededor de los 100°C, durante un período de tiempo que está dentro del rango entre los 10 minutos hasta las 24 horas.

La solvólisis con una base puede normalmente llevarse a cabo tratando al compuesto con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, un carbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente inerte que no ejerce ningún efecto adverso sobre la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o dioxano o una mezcla de este solvente y agua, preferentemente a una temperatura dentro del rango entre alrededor de los -20°C hasta alrededor de los 80°C, durante un período de tiempo que está dentro de los 10 minutos hasta las 24 horas .

La reducción catalítica puede normalmente llevarse a cabo ante la presencia de un catalizador como por ejemplo, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, níquel Raney' u óxido de platino, en un solvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, agua o ácido acético o una mezcla de estos solventes, preferentemente bajo una presión de hidrógeno de alrededor de 1 hasta alrededor de 20 kg/cm2, preferentemente a una temperatura dentro del rango entre alrededor de los 0 hasta alrededor de los 40°C, durante un período de tiempo que está dentro del rango entre los 10 minutos hasta las 24 horas.

La conversión de alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo inferior en amino puede llevarse a cabo tanto haciendo reaccionar el compuesto con hidrazina. para formar una hidrazina de ácido y luego convirtiéndolo en la azida de ácido correspondiente; o convirtiendo el compuesto en un ácido carboxílico por medio de la hidrólisis, luego en una azida de ácido, seguido de una redisposición e hidrólisis.

En la variante (b) del proceso, la reacción de condensación de un ácido carboxílico de la fórmula [III] o su derivado reactivo con un derivado de piperidina de la fórmula [V] en la primer etapa puede practicarse de manera similar a la reacción de condensación del ácido carboxílico de la fórmula [III] o su derivado reactivo con un compuesto de la fórmula [IV] en la variante (a) del proceso .

El compuesto de la anterior fórmula [VI] obtenido por medio de esta reacción de condensación luego se remueve de los grupo(s) protectores de los grupos imino.

La remoción de dichos grupos imino-protectores de un compuesto de la fórmula [VI] puede realizarse de una manera similar a la remoción descrita anteriormente de los grupos amino-protectores .

Los compuesto de la fórmula general [X] obtenidos de este modo [donde Ar, R , ?o y son como se definió anteriormente ] se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula [VII] en la segunda etapa, si es necesario ante la presencia de una base.

La reacción del compuesto de la fórmula [X] con el compuesto de la fórmula [VII] generalmente se lleva a cabo en un solvente adecuado usando los compuestos en cantidades sustancialmente equimolares o usando cualquiera de los compuestos con poco exceso (por ejemplo, usando el compuesto de la fórmula [VII] en una cantidad de entre 1 y 1,3 moles por mol del compuesto de la fórmula [X] . Si se desea, sin embargo, pueden usarse con exceso cualquiera de los compuestos. Más aun, puede usarse una base adecuada y/o un aditivo.

Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, éteres como por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos aromáticos como por ejemplo, benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; solventes polares apróticos como por ejemplo, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y triamida hexametil fos fórica ; y sus mezclas.

Las bases que pueden usarse para la reacción anteriormente descrita incluyen, por ejemplo, a los bicarbonatos de metal alcalino como por ejemplo, carbonato de sodio hidrógeno y carbonato de potasio hidrógeno; carbonatos de metal alcalino como por ejemplo, carbonato de sodio y carbonato de potasio; aminas alifáticas terciarias como por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, N-met i lpiperidina , N,N-dimetilanilina, 1, 8-diazabiciclo [5, 4 , 0] undec-7-eno (DBU) y 1, 5-diazabiciclo [4 , 3', 0 ] non-5-eno (DBN); y aminas aromáticas como por ejemplo, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, quinolina e isoquinolina. De estas, se prefiere a la N, N-diisorpopiletilamina y carbonato de potasio .

Los aditivos que pueden usarse para la reacción anteriormente descrita incluyen, por ejemplo, a los yoduros de metal alcalino como por ejemplo, yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio. De estos, se prefiere al yoduro de potasio .

La temperatura de reacción puede generalmente estar dentro del rango entre los 0°C hasta el punto de ebullición del solvente, y el tiempo de reacción generalmente está dentro del rango entre los 10 minutos hasta las 48 horas. Si se desea, sin embargo, pueden usarse las condiciones de reacción más allá de estos límites.

Si es necesario, más aun, puede llevarse a cabo las reacciones de conversión de R10 y R20 tal como se describe con respecto a la variante (a) del proceso.

La reacción de alquilación reductora de un compuesto de la fórmula [X] anterior con un aldehido de la fórmula [VIII] de acuerdo con la variante (c) del proceso se lleva a cabo normalmente en un solvente inerte que no ejerce ningún efecto adverso sobre la reacción. Los solventes inertes adecuados incluyen, por ejemplo, a los alcoholes como por ejemplo, metanol y etanol; éteres como por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos como por ejemplo, benceno y tolueno; y sus mezclas. De estos, se prefieren el metanol, etano, tetrahidrofurano y tolueno.

La temperatura de reacción generalmente puede estar dentro de un rango entre alrededor de -30°C hasta alrededor de 200°C y preferentemente entre alrededor de los 0°C hasta alrededor de los 100°C.

El tiempo de reacción puede generalmente estar dentro del rango entre los 10 minutos hasta los 7 días y preferentemente entre los 10 minutos hasta 24 horas .

La reacción de alquilación reductora anteriormente descrita preferentemente se llevó a cabo baj.o condiciones débilmente acidas que facilitan la formación de bases Schiff. Los ácidos que pueden usarse para el control del pH necesario, por ejemplo, incluyen al ácido p-toluensulfónico, ácido hidroclórico, ácido acético y ácido trifluoroacético.

La alquilación reductora puede realizarse, por ejemplo, usando un complejo de hidruro de metal como por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio aluminio o t r ia ze t oxiborohidruro de sodio, o por medio de la reducción catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbono, un catalizador de níquel Raney o similar. Preferentemente, se realiza usando un complejo de hidruro de metal como por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Especialmente cuando la alquilación reductora se lleva a cabo bajo condiciones débilmente acidas que facilitan la formación de bases Schiff, es preferible usar cianoborohidruro de sodio o similar que son relativamente estables en un rango de pH ácido.

Cuando un complejo de hidruro de metal se usa como el agente reductor, la cantidad usada del agente reductor puede generalmente estar dentro de un rango entre 1 mol hasta moles excesivas, preferentemente entre 1 y 10 moles, por mol del compuesto de la fórmula [X] .

Si es necesario, entonces se llevan a cabo las reacciones de conversión de R10 y R21 tal como se describe para la variante (a) del proceso.

Los compuestos de la fórmula [I] que se obtienen de acuerdo con las variantes (a) , (b) y (c) del proceso anteriormente descrito, pueden aislarse y purificarse por medio de los métodos conocidos per se, por ejemplo, el medio normalmente usado para separar como por ejemplo, la cromatografía de columna usando gel de sílice, resina absorbente o similar, la cromatografía líquida, la cromatografía de capa fina, la extracción de solvente o recistali zación y reprecipitación .

Los compuestos de la presente invención y sus intermediarios existen en las formas estereoisomericas como por ejemplo, isómeros enantioméricos , dies tereoisómeros e isómeros geométricos. Debe entenderse que los compuestos de la presente invención también incluyen a estas sustancias es tereoisoméricamente puras y sus mezclas. Cuando los compuestos de la presente invención y sus intermediarios son racematos, su resolución óptica puede lograrse por medio de los medios convencionales como por ejemplo, la cromatografía líquida de alto rendimiento usando un portador quiral o cristalización fraccional de una sal dies tereoisomérica .

Los compuestos de la fórmula [I] obtenidos de la manera descrita anteriormente pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la forma habitual. De manera inversa, estas sales también pueden convertirse en las aminas libres correspondientes de acuerdo con la forma usual.

Los compuesto de la fórmula [I] de acuerdo con la presente invención exhiben una actividad inhibitoria potente y selectiva para enlazar a los receptores muscarínicos i_n vitro y, más aun, una acción broncodilatadora potente y durable in_ vivo. Estas actividades exhibidas por los compuestos de la presente invención están demostradas por las siguientes pruebas sobre la inhibición del enlace con los receptores muscarínicos y pruebas sobre antagonismo contra varios receptores muscarínicos.

Pruebas sobre la inhibición del enlace con los receptores muscarínicos.

Estas pruebas se realizaron de acuerdo con una modificación del método de Hargreaves et al. (Br. J: Pharmacol. 107: 494-501, 1992) . Las membranas de las células CHO que expresan al ml-m5 humano clonado (Receptor Biology, Inc.) fueron incubadas con 0,2 nM [ 3H ] -N-met i 1-escopolamina y cada compuesto de la presente invención se probó en 0,5 ml de 50 mM Tris-HCl - lOmM MgCl2 - 1 mM EDTA (pH 7,4) durante 2 horas a 25 grados C. La [3H]-N-metilescopolamina libre y enlazada a la membrana se separó por filtración sobre filtros de vidrio ( UniFIl ter-FG/C; Packard Instruments Co., Inc.) usando un cosechador de célula (Filtermate™ 196; Packard Instruments Co., Inc.) . Luego el filtro se lavó cuatro veces con 1 ml de tris-HCl congelado (pH 7,4) y se secó a 50 grados C. Luego de agregar un centellador (Microscinti 0; Packard Instrumensts Co., Inc.), la radioactividad se contó por un contador de centelleo líquido (TopCount™; Packard Instruments Co . , Inc.) . Se midió el enlace no específico ante la presencia de 1 µM N-metiescopolamina : De acuerdo con el método de Cheng y Prussoff (Farmacol. Bioquim. 22: 3099-3108, 1973), la afinidad de enlace (valor Ki) del compuesto de prueba (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) para los receptores muscarínicos se calculó de la concentración del compuesto de prueba que logró el 50% de inhibición de enlace de [ 3H ] -N-met i les copolamina (Valor IC50) .

TABLA 1 Efectos inhibitorios del enlace a los receptores M2 y M3 muscarinicos Como resulta claro de los resultados indicados en la Tabla 1 anterior, aquellos compuestos de la presente invención exhibieron una actividad enlace-inhibitoria mucho mayor para el receptor M3 que para el receptor M2.

Pruebas para el antagonismo con los receptores muscarinicos (in vitro) . 1) Pruebas para el antagonismo con el receptor M2 en la cavidad derecha de una rata aislada.

Estas pruebas se realizaron de acuerdo con el método convencional. Se mató una rata macho de la cepa SD (que pesa entre 300-500 g) por desangrado, y se aisló la cavidad derecha. Esta preparación se suspendió isoméricamente en un baño para órgano lleno con 20 ml de una solución Krebs-Henseleit (gasificada con 95% 02 - 5% C02 y se mantuvo a 32°C) con una tensión inicial de 0,5 g. Se registró la velocidad del corazón con un contador de velocidad de corazón. Luego la preparación se equilibró durante 30 minutos, se administró . e. ... acumulativamente carbachol (10~9 hasta 10 6 M en dosis que aumentan en tres veces. De esta manera, se midió una disminución de la velocidad del corazón para obtener una curva de respuesta a la dosis para el experimento de control. Luego de que la preparación se lavó con una solución fresca para restaurar la velocidad del corazón, se administró allí el compuesto prueba. Diez minutos más tarde, se administró acumulativamente el carbachol nuevamente. Las respuestas al carbachol se expresaron como porcentajes basados en la velocidad del corazón antes de la administración del carbachol como 100%. La potencia antagoní s t ica (valor KB) del compuesto prueba se determinó del grado de cambio de la curva de respuesta a la dosis obtenida por medio del tratamiento con un compuesto de prueba individual de la presente invención . 2) Pruebas para el antagonismo con el receptor M3 de vía aérea en una tráquea aislada de una rata .

Estas pruebas se realizaron de acuerdo con el método convencional. Se mató una rata macho de cepa SD (que pesaba 300-500 g) por desangrado, y se aisló la tráquea. Se cortaron segmentos anulares (2 mm de ancho) de la tráquea y se cortaron transversalmente en la parte del cartílago anterior para preparar una preparación de anillo abierto. Se suspendió una preparación en un tubo Magnus lleno con 5 ml de una solución Krebs-Henseleit (gasificada con 95% 02 - 5 % C02 y se mantuvo a 32°C) con una tensión inicial de 1,0 g y una tensión de descanso de 0,6 g. La tensión de la preparación se registró isométricamente . Luego de estar equilibrada durante una hora, se hizo que la preparación se contraiga dos veces por medio del tratamiento con 10"4 M carbachol, y la segunda contracción inducida con carbachol se usó como contracción de referencia. Luego de lavar la preparación con una solución fresca para ser restaurada a la línea base, se administró allí un compuesto de prueba (o no se administró ningún tratamiento) . Diez minutos más tarde, se administró acumulativamente carbachol (10~8 hasta 10~3 M) en aumentos de tres veces para obtener una curva de respuesta a la dosis. La curva de respuesta a la dosis se delineó expresando las respuestas como porcentajes basados en la contracción de referencia de la preparación como 100%. La potencia ant agoní s tica (valor KB) del compuesto prueba fue determinada del grado de cambio de la curva de respuesta a la dosis obtenida por medio del tratamiento con el compuesto de prueba.

TABLA 2 Antagonismo a los receptores muscarinicos (in vivo ) Como resulta calor de los resultados indicados en la Tabla 2 anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron un antagonismo más poderoso al receptor M3 de la tráquea que al receptor M2 de la cavidad derecha. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son más selectivos para el receptor M3 de la tráquea.

Pruebas para el antagonismo contra el receptor M muscarinicos (in vivo) . 1-A) Pruebas para la broncodila tación en las ratas (i.v.) .

Se anestesiaron ratas machos de entre ocho u once semanas de la cepa Sprague-Dawley, que pesaban entre 380 y 420 g, con uretano (750 mg/kg, i.p.) y a-cloralosa (37,5 mg/kg, i.p.). Los bronquios de cada rata se entubaron, y se canalizó la vena yugular derecha para administrar la droga. Luego de suprimir completamente la respiración espontánea con succinilcolina (5 mg/kg, s.c.), la resistencia aérea se midió bajo ventilación artificial por medio de una Mecánica Pulmonar Modelo 6 (Buxco) . Para provocar un aumento en la resistencia de las vías aéreas, se administró acetilcolina (50 µg/kg, i.v.) a los animales. El aumento a la resistencia de la vía respiratoria inducida por acetilcolina se midió cinco minutos antes y cinco minutos después de la administración del compuesto de prueba, y se calculó la relación de la resistencia de la vía aérea anterior y posterior. En los controles, se usó una solución de cloruro de sodio isotónica en lugar de los compuestos de prueba y se repitieron procedimientos idénticos, la relación calculada se determinó en 100%. Una dosis que inhibió el aumento inducido por acetilcolina en la resistencia de la vía respiratoria en los grupos de control en un 50% fue definida como ED50 y los valores ED5o de los compuestos de prueba se calcularon por medio del análisis de probit de sus curvas de respuesta a la dosis. 1-B) Pruebas para la broncodilatación en ratas (p.o.) Se administró el compuesto de prueba oralmente a ratas macho de entre ocho y once semanas de edad de la cepa Sprague-Dawley. Las ratas fueron tratadas de manera idéntica que en la prueba i.v., comenzando 30 minutos luego de la administración, y se midieron los valores de resistencia de la vía respiratoria. El aumento a la resistencia de la vía respiratoria inducida con acetilcolina (50µg/kg, i.v.) fue medida 60 minutos después de la administración de los compuestos de prueba. En los controles se usó una solución de cloruro de sodio isotónica y se repitieron procedimientos idénticos, la relación entre los dos valores de resistencia de la vía aérea fue determinada en el 100%. Una dosis que exhibió el aumento inducido por acetilcolina en la resistencia de la vía respiratoria en los grupos de control en un 50% fue definida como ED50, los valores ED50 de los compuestos de prueba se calcularon en un análisis de probit de las curvas de respuesta a la dosis.

TABLA 3 Antagonismo al receptor muscarinicos (in vivo 2) Pruebas para la broncodilatación en perros p.o Se anestesiaron perros Beagle machos de doce a veinte meses de edad (que pesaban 10-15 kg) con pentobarbital (30mg/kg, i.v.*) y se entubaron en sus bronquios. Se midió la sensibilidad de la vía aérea a la metacolina inhalada al menos dos veces en intervalos de dos semanas, y se seleccionaron los perros que mostraron valores1' de umbral de reacción a la metilcolina reproducibles. En aquellos perros donde el valor de umbral de metacolina ha sido confirmado, se administraron oralmente los compuesto (1 mg/kg) . cuatro horas después de la administración, se realizó la prueba de provocación de metacolina, y luego se obtuvo el valor21 de umbral de reacción a la metacolina luego de la administración del compuesto de prueba.

La actividad del broncodilatador del compuesto de prueba se determinó con la siguiente ecuación: valor de cambio = valor11 de umbral de reacción a la metacolina luego de la administración de la droga valor21 de umbral de reacción a la metacolina sin la administración de la droga.

La prueba de provocación de metacolina se realizó usando un Astrografph Modelo TCK-6100H (Chest) . Se usó el cloruro de metacolina como bronconstrictor , que fue diluido con una solución de cloruro de sodioi sotónico en niveles de concentración de 10 grados comenzando por 40.000 µg/ml, como 20.000, 10.000, 5.000, 2.500, 1.250, 625, 156 y 78 µg/ml. Estos aerosoles de metacolina fueron inhalados por el animal de prueba cada 1 minuto, comenzando por el nivel de concentración más bajo, y se registró constantemente la resistencia a la respiración. El nivel de concentración en el que la resistencia a la respiración alcanzó dos veces el valor inicial fue registrado como el valor de umbral de metacolina.

TABLA 4 Actividad de broncodilatación en perros Como se demostró claramente en la Tabla 4 anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción broncodilatadora poderosa y una larga duración de la acción.

De la manera anterior, los compuestos de la fórmula [1] de la presente invención que están caracterizados por la introducción de los átomos de flúor, exhiben una actividad potente y selectiva antagoní st ica contra los receptores M3 muscarinicos y exhiben una excelente actividad oral, duración de acción y farmacocinét ica . Por lo tanto, puede administrarse al paciente oral o parenteralmente como farmacéuticos seguros que exhiben pocos efectos colateral, en el tratamiento o profilaxis de enfermedades como por ejemplo, enfermedades respiratorias como por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas, bronquitis crónica, asma y rinitis; las enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, di vert iculit is y el dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras .

Al usar los compuestos de la presente invención prácticamente para el tratamiento o profilaxis de estas enfermedades, pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables de la manera usual para preparar las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración. Para este fin, puede usarse una variedad de adyuvantes que se usa comúnmente en el campo de la farmacéutica. Estos adyuvantes incluyen, por ejemplo, gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil celulosa, almidón de maíz, cera microcristalina, vaselina, vaselina blanca, aluminato metasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato trisodio, hidroxipropil celulosa, sorbitol, éster de ácido graso sorbitano, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de castor endurecido, polivinil pirrolidona, erstearato de magnesio, ácido silícico anhidro liviano, talco, aceite vegetal, alcohol de bencilo, acacia, propilén glicol, polialquilen glicol, ciclodextrina e hidroxipropil ciclodextrina.

Estas formas de dosis de composiciones farmacéuticas usando estos adyuvantes, incluyen a las preparaciones sólidas como por ejemplo, tabletas, cápsulas, granulos, polvos y supositorios; preparaciones líquidas como por ejemplo, jarabes, elixires e inyecciones y similares. Estas preparaciones pueden formularse de acuerdo con las técnicas convencionales bien conocidas en el campo de la farmacéutica. Las preparaciones líquidas puede ser de una forma que se disuelve o suspende en agua u otro medio adecuado antes de usar. En particular, las inyecciones pueden tener la forma de una solución o suspensión en una solución salina fisiológica o una solución de glucosa, o en forma de polvo para la reconstitución por disolución o suspensión en una solución salina fisiológica o una solución de glucosa antes de usar. Si se desea, estas inyecciones pueden contener agentes reguladores y/o conservadores.

Como preparaciones para la administración orai, estas formas de formulación, además de las tabletas ordinarias, pueden utilizarse, cápsulas, granulos, polvos y similares, aerosoles o polvos secos para la inhalación, elixires que contiene especias o agentes colorantes o suspensiones.

Estas composiciones farmacéuticas, pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la presente invención en una relación entre 1,0 hasta 100% en peso, preferentemente entre 1,0 hasta '60% en peso, basado en el peso total de la composición. Estas composiciones farmacéuticas pueden adicionalmente contener otros compuestos terapéuticamente efectivos.

Cuando los compuestos de la presente invención se usan como drogas, su nivel de dosis y esquema de dosis puede variar de acuerdo con el sexo, edad y peso corporal del paciente, la severidad de los síntomas, el tipo y rango de efecto terapéutico deseado, y similares.

Generalmente para la administración oral, se administran preferentemente en dosis diarias de 0,1 hasta 100 mg/kg para los adultos y esta dosis diaria puede darse de una vez o en varias dosis divididas. Para la administración parenteral, preferentemente se administran en una dosis diaria de 0,001 hasta 10 mg/kg para los adultos y esta dosis diaria puede darse de una sola vez o en varias dosis divididas.

De ahora en adelante, la presente invención se explica más específicamente con respecto a los ejemplos prácticos, debe entenderse que los ejemplos de ninguna manera son limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1 (2R) -N- [1- (4 -metil -3 -pentil) piperidin-4-il]-2' [ (IR) ]-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de 1- ( 4 -me til-3-pent il ) - 4 piperidona .

A una solución de 2,5 g de monohidrato de clorhidrato de 4-piperidona en 150 ml de acetonitrilo, 11 g de carbonato de potasio, 2,52 g de 5-bromo-2-metil-2-penteno y 800 mg de yoduro de potasio se agregaron secuencialmente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, 2,24 g del compuesto título se obtuvo como un sólido blanco.

Paso 2. Síntesis de 4-amino-l- ( 4 -met il-3-pentil) -piperidina.

A una solución de 2,2 g de 1- ( 4 -met il-3-pentil ) -4 -piperidona en 60 ml de metanol, 1,1 g de acetato de amonio y 860 mg de cianoborohidruro de sodio fueron agregados secuencialmente, a temperatura ambiente, seguido de agitación durante la noche a la misma temperatura. Destilando el metanol bajo presión reducida, el pH del medio de reacción se ajustó con 1 N de ácido hidroclórico, seguido del lavado con dietil éter. La capa acuosa se basificó con ÍN de una solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, 1,9 g del compuesto título fueron obtenidos como un aceite incoloro.

Paso 3. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 4 -met il-3-pentil) -piperidin-4-il] -2- [ (IR) ] -3, 3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida A una solución de 75 mg de ácido (2R)-[(1R)-3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético en 3 ml de N , N-dimet i 1 formamida , 55 mg de 1,1'-carbonildiimidazola se agregaron a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 2 horas a la misma temperatura. Luego 60 mg de 4-amino-1- ( 4 -meti 1-3 -pent il ) piperidina y 5 mg de 4-dimetilaminoipiridina se agregaron secuencialmente, seguido de una agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con dietil éter, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acucso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo una presión reducida, el residuo resultante se purificó por medio de la cromatografía de capa fina de preparado [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (fabricado por E. Merck); cloroformo/metanol 10/1], para proporcionar 23 mg del compuesto del título como un aceite.

^-NMR (CDCI3, dppm) : 1.32-1.50 (2H, m) , 1.60 (3H, s) , 1.68 (3H, s) , 1.58-2.34 (12H, m) , 2.43-2.49 (1H, m) , 2.73-2.82 (3H, m) , 3.23-3.36 (1H, m) , 3.48 (1H, brs) , 3.62-3.73 (1HH, m) , 5.03-5.08 (1H, m) , 6.29-6.33 (1H, m) , 7.25-7.39 (3H, m) , 7.54-7.57 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C2¡,H34F2N2?2 + H)+) : 421.

Ejemplo 2 (2R) -N- [1- (4 -meti 1-3 -pentil) piperidin-4-il]-2-[ (ÍS) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida Fórmula estructural El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita en el Paso 3 del Ejemplo 1 usando ácido (2R)-[ (lS)-3,3-d?fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético .

^-N R (CDCI3, dppm) : 1.60 (3H, s) , 1.68 (3H, s) , 1.35-2.48 (15H, m) , 2.75-2.86 (3H, m) , 3.22-3.36 (1H, m) , 3.48 (1H, brs) , 3.61-3.76 (1H, m) , 5.03-5.08 (1H, m) , 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.26-7.40 (3H, m) , 7.55-7.58 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H34F2 2?2 + H) +) : 421.

Ejemplo 3 (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil) piperidin-4-il] 2- [ (1S,3S) -3-fluorociclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetamida y_ (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenii) piperidin-4-il] -2- [ (ÍS, 3R) -3-fluorociclopentil] -2 hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmulas estructurales Los compuestos del título se prepararon usando ácido (2R)-[ (lS)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacético , de la misma manera a la descrita en el Paso 3. en el Ejemplo 1, y se separó en el paso final . (2R) -N- [1- ( 4 -metil -3 -pentenil ) -piperidin-4-il]-2-[ (1S,3S) -3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil -acetamida.

^- R (CDC13, dppm) : 1.60 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.31-2.33 (15H, m) , 2.44-2.49 (1H, m) , 2.69- 2.81 (2H, m) , 3.19-3.30 (1H, m) , 2.62-3.74 (1H, m) , 3.90 (1H, brs), 5.03-5.28 (2H, m) , 5.87-5.91 (1H, m) , 7.25-7.40 (3H, m) , 7.53-7.57 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C24H35FN2?2 + H) +) : 403. (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil) -piperidin-4-il] -2-[ (lS,3R) -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-?-fenil-acetamida XH-NMR (CDC13, dppm) : 1.61 (3H, s) , 1.68 (3H, s) , 1.37-2.26 (14H, m) , 2.32-2.37 (2H, m) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.43-3.56 (1H, m) , 3.62-3.76 (1H, m) , 5.04-5.13 ( 2 H , m) , 6.91-6.95 (1H, m) , 7.23-7.35 (3H, m) , 7.67-7.71 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C24H35FN2?2 + H ) + )" : 403.

Ejemplo 4 (2R) -N--[l-(4-•met il--3-pentenil) piperidin--4-i 1]- 2--[ (1R,3S) - 3-f luorocicl openti .1] -2-hidroxi-2- fenil-acetamida y (2RVN- [1-- ( 4-metil--3-penteni .1) - Í .peridin-4 -il] -2 -[ (IR, 3R) -3-•fluorociclopent il] -2-hidroxi -2-f enilacetamida Fórmulas estructurales Los compuestos del título se prepararon usando ácido (2R) - [ (IR) -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacét ico , de la misma forma a la descrita en el Paso 3 en el Ejemplo 1, y se separaron en el paso final . (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil) piperidin-4-il] -2- [ (IR, 3S) -3-fluorociclopentrl] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida :H-NMR (CDC13, dppm) : 1.60 (3H, s) , 1.70 (3H, s) , 1.38-2.17 (14H, m) , 2.27-2.32 (2H, m) , 2.70- 2.81 (2H, m) , 3.19-3.32 (1H, m) , 3.63-3.74 (1H, m) , 3.93 (1H, brs) , 5.00-5.21 (2H, m) , 5.96-6.02 (1H, m) , 7.26-7.38 (3H, m) , 7.55-7.58 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C24H35FN2?2 + H) +) : 403. (2R-N- [1- (4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il] -2-[ (lR,3R) -3-fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida XH-NMR (CDC13, dppm) : 1.60 (3H, s) , 1.68 (3H, s) , 1.38-2.32 (6H, m) , 2.74-2.88 (2H, m) , 3.41- 3.52 (1H, m) , 3.63-3.74 (1H, m) , 5.02-5.21 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.23-7.35 (3H, m) , 7.66-7.69 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C24H35FN2?2 + H) +) : 403.

Ejemplo 5 N- [1- [ (3Z) -4-trifluorometil -3-pentenil]piperidin-4-il]-2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetamida Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de N- (piperidin-4 -il ) -2-ciclopenti 1-2 -hidroxi -2 -fenilacetamida A una solución de 3,51 g de ácido 2-ciclopent il-2-hidroxi-2-fenilacético en 40 ml de N, N-dimetil formamida, se agregaron 2,63 g de 1 , 1 ' -carbonildiimidazola y se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción 3,96 g de monoclorhidrato de 4 -amino-1 -( t-butoxi carboni 1 ) -piperidina, 200 mg de 4 -dimetilamino-pi ridina y 6,9 ml de diisopropiletilamina fueron agregados seguido por una agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción seguido de una extracción con dietil éter. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano/etil acetato = 3/1) para proporcionar 2,84 g de un sólido blanco. El sólido se disolvió en 30 ml de 10% ácido hidroclórico - metanol, y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Destilando el metanol bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se preparó básica con hidróxido de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 2,15 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 2. Síntesis de ( 3Z ) -4-trifluorometil-3-pentenil-t-butildifenilsilil éter A una solución de 2,94 g de ( 3-t-but ildifenil-silil oxipropil) tri fenil fos foniobromuro en 40 ml de tetrahidrofurano, se agregó en forma de gotas 2,5 ml de 1,7 M de una solución de hexano de butillitio a -78°C. La temperatura se elevó hasta los -20°C. Luego de agitar* durante una hora a dicha temperatura, la mezcla de reacción se enfrió hasta los -78°C en los que 0,5 ml de trifluoroacetona se agregó en forma de gotas, seguido de una agitación durante la noche mientras que se elevaba la temperatura ambiente. El líquido de la reacción se diluyó con hexano, se lavó con 10% de ácido hidroclórico, agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó con cromatografía •de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 9/1) para proporcionar 1,44 g del compuesto del título.

Paso 3. Síntesis de ( 3 Z ) -4 -trifluoromet il-3-pentenol .

A una solución de 1,44 g de ( 3 Z ) -4 -tri fluorometi 1 -3 -penteni 1 t-butil-di fenilsilil éter en 9 ml de tetrahidrofurano, se agregó 4,4 ml de 1,0 M de una solución de fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano, seguido por una agitación durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y salmuera, se'secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: etil acetato) para proporcionar 414 mg del compuesto del título.

Paso 4. Síntesis de ( 3 Z )- 4 -tri flúorornetil -3 -pentenil-p-toluenosul fonato.

A una solución de 414 mg de ( 3 Z ) -4 -1ri fluoro-metil-3-pentenol en 6 ml de piridina, se agregaron 565 mg de cloruro de p-toluenosul fonilo enfriando con hielo, seguido de una agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 9 / 1) para proporcionar 412 mg del compuesto del título .

Paso 5. Síntesis de N- [1- [ (3Z) -4-t rif luoromet il-3-pentenil ] piperidin-4-il] -2-ciel opentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

A una solución de 77 mg de N- ( piperidin-2 -il ) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2 -fenilacetamida en 3 ml de N , N-dimetilformamida , 74 mg de (3Z)-4-trifluorometil-3-pentil-p-toluensulfonato, 102 mg de carbonato de potasio y 43 mg de yoduro de potasio se agregaron en el orden expresado, seguido de un calentamiento de 3 horas bajo reflujo. El líquido de la reacción fue diluido con dietil éter, se lavó con agua y una solución salina saturada en el orden expresado, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck) cloroformo / metanol = 9 / 1) para proporcionar 27 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.

XH-NMR (CDC13, dppm): 1.12-1.88 (16H, m) , 1.83 (3H, s), 2.01-2.13 (2H, m) , 2.68-2.80 (2H, m) , 2.97-3.10 (1H, m) , 3.13 (1H, brs), 3.62-3.76 (1H, m) , 5.65-5.72 (1H, m) , 6.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.36 (3H, m) , 7.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H33F3 2?2 + H) +) : 439.

Ejemplo 6 N-[l-[(3Z)-4 -flúorornetil -3 -pentenil ] piperidin-4 -i 1] -2 -ciclopenti 1-2 -hidroxi-2- feni lacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de procedimiento similares a los pasos 2-5 del Ejemplo 5, usando f luoroace tona .

XH-NMR (CDC13, dppm) : 1.04-2.16 (14H, ,), 1.79 (3H, s), 2.16-2.28 (2H, m) , 2.28-2.40 (2H, m) , 2.66-2.86 (2H, m) , 2.94-3.24 (2H, m), 3.62-3.78 (1H, m) , 4.86 (2H, d, J = 47.5 Hz), 5.34-5.44 (1H, m) , 6.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.40 (3H, m) , 7.56-7.64 (2H, m) .

Ejemplo 7 N-[l-[(3E)-4- fluoromet il-3 -pentenil ] piperidin-4-il] -2 -ciclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida.

Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de ( 2E ) -5-bromo-2 -metil-2-pentenol .

A una solución de 681 mg de dióxido de selenio en 10 ml de diclorometano, se agregó 2,5 ml de peróxido de t-butilo a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos a dicha temperatura, y se agregaron otros 2,0 g de 5-bromo-2 -metil-2 -penteno, seguido de una agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuoso, una solución de 10% de hidróxido de potasio acuoso, luego con 'salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente .bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 20 / 1 - 4 / 1) para proporcionar 1,24 g del compuesto del título.

Paso 2. Síntesis de ( 2E ) -5-bromo-2 -met il-2-pentenil-t-buti ldimetilsilil éter .

A una solución de 300 mg de ( 2E ) -5-bromo-2-met il-pentenol en 10 ml de N, N-dimetilformamida , se agregaron 302 mg de cloruro de t-butildimetilsilililo y 137 mg de imidazola. El líquido de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 604 mg del compuesto del título.

Paso Síntesis de N- [1- [ (3E) -4-butildimetilsilil-oximetil-3-pentenil] piperidin- 4-il] -2 -ciclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida.

El compuesto del título se preparó de manera similar al paso 5 del Ejemplo 5, usando (2E)-5-bromo-2-metil-2-pentenil t-but ildimet ilsilil éter.

Paso 4. Síntesis de N- [ 1 -[( 3E ) -4 -fluoromet il-3-pentenil] piperidin- 4-il] -2 -ciclopentil] -2-hidroxi -2 -feni lacetamida .

A una solución de 59 mg de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio en 3 ml de tetrahidrofurano, 200 mg de tamices moleculares 4A, 31 mg de N- [ 1 - [ ( 3E ) - 4 -1 butildimetilsililoximetil-3-pentenil]piperidin-4-il ] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida y 22 mg de p-toluensulfonilfluoruro se agregaron secuencialmente, seguido de un calentamiento durante la noche bajo reflujo a 80°C. Luego de la remoción del material insoluble por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo restante se purificó por cromatografía de capa fina [Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck); cloroformo / metanol = 20/1], para proporcionar 11 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa .

XH-NMR (CDCI3, dppm) : 1.10-1.76 (10H, m) , 1.70 (3H, s) , 1.76-1.95 (2H, m) , 1.95-2.42 (6H, m) , 2.72-2.88 (2H, m) , 2.94-3.24 (2H, m) , 3.62-3.78 (1H, m) , 4.69 (2H, d, J = 47.8 Hz) , 5.44-5.54 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J = 8,0 Hz) , 7.22-7.40 (3H, m) , 7.56-7.64 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , (C24H35FN2?2 + H) +) : 403.

E j emplo (2R) -N- (l-cicloheptilmetilpiperidin-4-il) -2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar a los pasos 1 a 5 del Ejemplo 5, usando ácido * ( 2R) -2 - [ ( IR) -3 , 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético y cicloheptilmetil metanosulfonato.

XH-NMR (CDCI3, dppm): 1.03-2.27 (27H, m) , 2.63-2.71 (2H, m) , 3.21-3.33 (1H, m) , 3.49 (1H, brs), 3.61-3.72 (1H, m) , 6.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.39 (3H, m) , 7.53-7.57 (2H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H38F2N2?2 + H) +) : 499.

Ejemplo 9 (2R)-N-[1-[(3E) -4-fluoromet il-3 -pentenil] -piperidin- 4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil 2-hidroxi-2 -fenilacetamida Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo 7, usando ácido (2R)-2-[(lR)-3,3-difluoro-ciclopentil]-2-hidroxi' 2-fenilacético .

XH-NMR (CDCI3, dppm) : 1.34-1.52 (2H, m) , 1.69 (3H, s) , 1.75-2.31 (12H, m) , 2.31-2.46 (2H, m) , 2.72-2.86 (2H, m) , 3.24-3.38 (1H, m) , 3.43 (1H, brs) , 3.62-3.78 (1H, m) , 4.69 (2H, d, J = 47.8 Hz) , 5.42-5.52 (1H, m) , 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.24-7.42 (3H, m) , 7.52-7.60 (2H, m) . baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H33F3N2O2 + H) +) : 439.

Ejemplo 10 (2R) -N- [1- ( 6-metilpiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural Paso .1. Síntesis de ( 2R) -N-piperidin-4 -il ) -2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al paso 1 del Ejemplo 5, usando ácido ( 2R) -2 - [ ( IR) -3 , 3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

Paso 2. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 6-met ilpi r idin-2 -il -metil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

A una solución de 17 mg de ( 2R) -N- (piperidin-4-il) -2- [ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi- 2-fenilacetamida en 2 ml de tetrahidrofurano, 3 µl de ácido acético, 12 mg de 6-me t i Ipi r idina-2 -carbaldehido y 21 mg de triacetoxiborohidruro de sodio se agregaron secuencialmente a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck) cloroformo / metanol = 10/1) para proporcionar 9 mg del compuesto del título como una sustancia sólida.

XH-NMR (CDC13, dppm) : 1.35-1.50 (2H, m) , 1.72-2.23 (10H, m) , 2.53 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m) , 3.21-3.35 (1H, m) , 3.59 (2H, s), 3.60-3.78 (1H, m) , 6.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.39 (3H, m) , 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53-7.59 (2H, m).

Ejemplo 11 (2R) -N- [1- (3-tienilmetil) piperidin-4-il] -2 [(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10 usando t iofene-3-aldehído .

'H-NMR (CDCI3. dppm) : 1.3 - 1.50 (2 H. m).1,56 - 2.30 (10 H, m), 2,66 - 2.82 (2 H, m) 3,22 - 3,37 (1 H. m), 3.40 (1 H. s).3,49 (2 H. s).3.61 - 3.78 (1 H, m).6.25 (1 H, d, J = 8,2 Hz).7,02 (1 H. dd. J =1,1 Hz, 7,6 Hz).7.06 - 7,12 (1 H. m), 7.22 -7,42 (4 H,m) 7,50 -7,60 (2 H. m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C23H28F2 2O2S + H) +) : 435.

Ejemplo 12 (2R) -N- [1- (3-f urilmet il) piperidin-4-il] -2-[ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lace tamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al paso 2 del Ejemplo 10, usando furano-3-aldehído . 1H-NMR (CDCI3. dppm) : 1.32 - 1,47 (2 H. m), 1.73 - 2.27 (10 H, m).2.70 -2,78 (2 H, m), 3,24 - 3.35 (1 H, m).3.33 (2 H. s), 3.42 (1 H. s).3,62 - 3.75 (1 H, m) 6,26 (1 H. d, J = 7.20 Hz).6.34 (1 H. s).7.27 - 7.40 (5 H. m).7.52 - 7,57 ( 2 H. m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C23H28F2 2O3 + H) +) : 419.

Ejemplo 13 (2R) -N- [1- (2-furilmet il) piperidin-4-il]-2 [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al paso 2 del Ejemplo 10, usando furan-2 -aldehido .

?-NMR (CDCI3, dppm) : 1.35 - 1.49 (2 H. m). 1.73 - 2.25 (10 H, m), 2.70 -2,80 (2 H, m).3.23 - 3.35 (1 H, m), 3.48 (1 H, s).3.49 (2 H. s).3,61 - 3.73 (1 H. m), 6,17 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6.27 - 6,31 (2 H, ), 7.27 - 7.38 ( 4 H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C23H28F2N203 + H) +) : 419.

Ejemplo 14 (2R) -N- [1- (2-piridilmetil) piperidin-4-il]-2- (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10, usando piridina-2 -aldehido . _1H-N R (CDCI3. dppm) : 1.39 - 1.52 (2 H. m). 1,75 - 2.25 (10 H. m).2.70 -2,80 (2 H, m), 3,24 - 3.36 (1 H. m).3.58 ( 1 H. s).3.61 (2 H, s).3.67 - 3.77 (1 H. m), 6,32 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7.15 (1 H. ddd. J = 1.2 Hz.4,8 Hz, 7.6 Hz), 7,27 -7,39 (4 H.m), 7,53 - 7,57 (2 H. m) , 7.63 ( 1 H. td. J = 1.8 Hz.7.6 Hz).8.52 ( 1 H. ddd, J = 1,2 Hz, 1,8 Hz.3,0 Hz) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H29F2N302 + H) +) : 430.

Ejemplo 15 (2R)-N-[l-(3-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural A una solución de 71 mg de ( 2R) -N- (piperidin- 4-il) -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi- 2-fenil-acetamida en 2 ml de N , N-dimetilformamida , se agregaron 74 mg de cloruró de 3-metoxibenci lo y 80 mg de carbonato de potasio a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante alrededor de 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de capa fina (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 (Merck) cloroformo / metanol = 9 / 1) para proporcionar 75 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

'H-NMR (CDClj. dppm) : 1.32 - 1,54 (2 H. m).1,65 - 2.30 (10 H. m).2.68 -2,85 (2 H, m), 3,21 - 3,39 (1 H, m).3,42 (1 H, s ) 3,45 (2 H. s).3,62 - 3.78 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 6.27 (1 H, d, J= 8.2 Hz).6,76 - 6.83 (1 H. m).6,84 - 6,90 (2 H, m), 7,21 ( 1 H, t, J = 8,0 Hz).7.24 - 7.40 (3 H. m).7.51 - 7.59 (2 H. m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H32F2N203 + H) +) : 459.

Ejemplo 16 (2R)-N-(l-bencilpiperidin-4-il)-2-[(lR)-3,3' difluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- feni lacetamida .

Fórmula estructural 9» H ?fcf -? El compuesto del título se preparó de la misma forma a la descrita en el Ejemplo 15 usando bromuro de bencilo.

'H-NMR (CDCI3, dppm) .1.35 - 1.52 (2 H, m), 1,70 - 2,23 ( 10 H, m), 2,70 -2,81 (2 H, m), 3,22 - 3,34 (1 H, m).3.41 (1 H, s ), 3,48 (2 H, s ), 3,60 - 3,80 (1 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 - 7,39 ( 8 H, m).7,54 - 7,56 (2 H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H30F2N2O2 + H) +) : 429.

Ejemplo 17 (2R)-N-[l-(3-fluorobencil)?iperidin-4-il]-2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó de la misma forma a la descrita en el Ejemplo 15 usando cloruro de 3 -f luorobenci lo .

'H-NMR (CDCI3, dppm) : 1,34 - 1,52 (2 H. m).1,52 - 2,30 ( 10 H, m).2.65 -2,80 (2 H, m), 3,22 - 3,38 ( 1 H. m), 3.40 (1 H, s).3,72 (2 H. s), 3.60 - 3,80 ( 1 H, m), 6,28 (1 H. d, J = 7,7 Hz).6.88 - 6,97 ( 1 H. m).7.00 - 7,10 ( 2 H, m).7,20 -7,42 ( 4 H, m), 7,51 - 7,60 ( 2 H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H29F3N2?2 + H)+) : 447.

Ejemplo 18 (2R-N- [ 1- (3-clorobencil)piperidin-4-il] -2 [ (1R-3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmula estructural •>c íN~ a El compuesto del título se preparó de la misma forma a la descrita en el Ejemplo 15 usando cloruro de 3 -clorobencilo . 1H-NMR (CDCIs. dppm) : 1.33 - 1.50 (2 H. m).1.60 - 2.25 ( 10 H, m).2.67 -2,77 (2 H, m), 3,24 - 3.38 (1 H. m).3.44 (2 H. s), 3,63 - 3.76 ( 1 H, m), 6.29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7.13 - 7.40 ( 7H. m), 7.53 - 7.57 ( 2H. m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H28CI F2N202 + H) +) : 463.

Ejemplo 19 (2R) -N- [1- (2-tienilmetil) piperidin-4-il]-2' [ (IR) -3,3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2-fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó de la misma forma a la descrita en el Ejemplo 15 usando cloruro de 2 - tienilmetil.

'H-NMR (CDCI3. dppm) • 1.32 - 1.50 (2 H. m).1.52 - 2.30 ( 10 H. m).2.70 - 2,82 (2 H, m), 3,22 - 3.36 ( 1 H. m) , 3.41 (1 H. s ).3.62 - 3.76 (1 H. m), 3,68 ( 2 H. s), 6,26 ( 1H, d, J = 7.9 Hz).6,87 (1 H. dd. J = 3.2 Hz.4.8 Hz).6.92 ( H. dd. J = 3,2 Hz, 4,8 Hz), 7,21 ( 1H. dd, J = 1.5 Hz.4,8 Hz), 7,24 - 7.40 ( 3H, m).7.50 - 7,58 ( 2 H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C23H28F2N2O2S + H) +) : 435.

Ejemplo 20 Dicloruro de (2R) -N- [1- (ß-aminopiridin-2 ilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del Ejemplo 20 se preparó por medio de los siguientes métodos 1, 2 y 3.

Método 1 Paso 1. Síntesis de ácido 6-terc-butildifenilsililoxi-metilpiridina-2-carboxílico.

A una solución de 1,8 g de etil 6-hidroxi-metilpiridina-2-carboxilato en 55 ml de N,N-dimetil-f ormamida , se agregó 1,4 g de imidazol y 3,9 g de cloruro de terc-but il-di feni 1 s ilano bajo enfriamiento con hielo, secuencialmente, seguido por una agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 60 ml de metanol. Se agregó a la solución, 7,5 ml de una solución 4N de hidróxido de sodio acuoso, se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y durante otras 2 horas a 60 grados C. Destilando el metanol bajo presión reducida, el residuo se volvió ácido con 1 N de ácido hidroclórico. El sistema se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 4/1) para proporcionar 895 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso Síntesis de 6-terc-butiloxicarbonilamino-piridip-2-ilmetil tere-but i ldi fenil si 1 il éter.

A una solución de 890 mg del ácido 6-terc-butildifenilsililoximetilpiridina-2-carboxílico tal como fue obtenida en el paso 1 en 30 ml de tolueno, se agregó secuencialmente a temperatura ambiente 0,63 ml de trietilamina, 3,2 ml de terc-butanol y 887 ml de difenil fos for ilazida , seguido de un calentamiento durante 16 horas a 100°C con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, una solución de 10% ácido cítrico acuosa, agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 4 / 1) para proporcionar 863 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.

Paso 3. Síntesis de 6-terc-but i loxi carbonilamino-pir idina-2 -me tanol El compuesto del título se preparó de la misma forma a la descrita en el paso 3 del Ejemplo 5 usando el 6- terc-but i loxicarbonilaminopi ridin-2 -ilmetil terc-butildifenilsilil éter tal como se obtuvo en el paso 2 anterior.

Paso 4. Síntesis de 6- terc-bu ti lox i carboni lamino -piridin- 2- ilmetil metanosulfonato A una solución de 61 mg de 6- terc-but iloxi-carbonilaminopiridina-2 -metanol tal como se obtuvo en el paso 3 anterior en 2 ml de cloroformo, se agregó 0,19 ml de trietilamina y 0,032 ml de cloruro de metanosulfonilo bajo un enfriamiento con hielo, seguido de una agitación durante una hora a la misma temperatura. El líquido de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera en el orden establecido y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 124 mg del compuesto del título como un aceite.

Paso Síntesis de 2R) -N- [1- (ß-terc-but iloxi carbonil aminop ir idin -2-i lme til ) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociClopentil]-2-hirodi-2-feni lacetamida .

El compuesto del título se preparó de la misma manera a la descrita en el Ejemplo 15 usando 6-terc-butiloxicarbonilaminopiridin-2-ilmetil metanosulfonato tal como se obtuvo en el paso 4 anterior .

Paso 6. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 6-aminopiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacet amida.

El compuesto del título se obtuvo como un blanco sólido, luego de tratar al ( 2R ) -N- [ 1 - ( 6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclofenil] -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida como se obtuvo en el paso 5 con ácido hidroclórico de acuerdo con la forma usual.

'H-NMR (CD3 OD. dppm) : 1.76 - 2.14 (1.0 H. m).3.20 - 3.63 ( 5 H, m).3.85 -4,00 ( 1 H, m), 4,44 (2 H, s), 7.07 - 7,34 ( 2 H.m), 7,25 - 7,34 ( 3 H. m), 7.58 - 7,60 (2H, m), 7,89 -7,94(1 H, m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H30F2N4O2 + H) +) : 445.

Método 2 Paso 1. Síntesis de etil 6-terc-butiloxicarbonil-aminopiridina-2 -carboxilato El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita en el paso 2 del método 1 anterior, usando 6-etoxicarbonilpiridina-2 -carboxílico.

Paso Síntesis de 6-terc-butiloxicarbonilamino-piridina-2-metanol A una solución de 500 mg de cloruro de calcio en 10 ml de etanol, se agregaron 150 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido de una agitación durante 15 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se agregaron 1,1 g de etil 6-terc-butiloxicarbonilamino-piridina-2 -carboxilato tal como se obtuvo en el paso 1 anterior y se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. El etanol se destiló bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en una mezcla de cloroformo - agua para ser removido como un material insoluble. La capa orgánica se lavó con agua y luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. De esta manera 996 mg del compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro.

Paso Síntesis de 4 -tercbutoxicarbonilamino- 1- ( 6- terc-but iloxicarbonilaminopiridin-2 -ilmetil ) piperidina.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar a los pasos 4 y 5 del método 1 de producción anterior usando 6-terc-butiloxicarbonilaminopiridina-2-metanol tal como se obtuvo en el paso 2 anterior y 4-terc-butiloxicarbonilaminopiperidina.

Paso 4. Síntesis de ( 2R ) -N- [ 1- ( 6-aminopir idin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida . 163 mg de 4 - terc-butoxicarbonil-amino- 1- ( 6-terc-butiloxicarbonilaminopiridin-2-ilmetil ) piperidina tal como se obtuvo en el paso 3 anterior fueron disueltos en 5 ml de una solución 10% HCl - metanol, seguido de una agitación durante 13 horas a 40°C. Destilando el metanol bajo presión reducida, el residuo restante fue suspendido en 15 ml de cloroformo, al que se agregaron 0,16 ml de trietilamina, 86 mg de ácido (2R)-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético, 114 mg de hidroxibenzo-tria zol y 75 mg de 1 -etil -3 -( 3 -dimet ilaminopropil ) -carbodiimida bajo enfriamiento con hielo secuencialmente, seguido de una agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con un solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: cloroformo / metanol = 50 / 1 hasta 20 / 1) para obtener 101 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

'H-NMR (CDCI3l dppm) : 1.35 - 1.51 (2 H, m).1.70 - 2.25 (10 H. m).2.68 -2,80 (2 H, m), 3,21 - 3.35 ( 1 H. m).3.41 ( 2 H, s).3,52 (1 H. brs), 3,62 - 3.77 ( 1H. m), 4,40 (2 H , brs).6.28 ( 1H. d, J = 8.2 Hz).6.36 (1 H, d. J = 8.2 Hz). (6.67 ( 1H. d. J = 7,3 Hz).7.27 - 7.40 ( 4 H. m).7.53 - 7.57 ( 2 H. m).

Paso 5. Síntesis de diclorhidrato de (2Rj -N-[ l-fß-aminopiridin-2-ilmetil )piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida .

El compuesto del título se preparó tratando a (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil-acetamida con ácido hidroclórico de acuerdo con la práctica aceptada.

Método 3 Paso Síntesis de 2-terc-butiloxicarbonilamino-6-metilpiridina A una solución de 2 g de 6-metil-2-amino-piridina en 30 ml de cloroformo, se agregó 5 g de di-terc-butil-oxidicarbonato a temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó hasta los 70°C, a la que se agregó 2,5 g de 4-dimetilaminopiridina, seguido de una agitación durante 2 horas a la misma temperatura. Luego el solvente se destilo bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 20 / 1) para proporcionar 4,1 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 2. Síntesis de diclorhidrato de (2R)-N-[1- (6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida.

A una solución de 100 mg de 2-terc-butiloxicarbonilamino-6-metilpiridina obtenida de la misma manera que en el paso 1 anterior en 3 ml de tetracloruro de carbono, 90 mg de N-bromosuccinimida y 10 mg de peróxido de benzoilo se agregaron secuencialmente, seguido de un calentamiento durante 6 horas bajo reflujo con agitación. Filtrando los materiales insolubles, el solvente se destiló bajo presión reducida. El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 5 del método 1 y los pasos 4-5 del método 2, procesando al residuo resultante y 4 -terc-butiloxicarbonilaminopiridina .

Ejemplo 21 Diclorhidrato de (2R) -N- [1- (6-amino- 4-metoxipiridin-2 -ilmetil) -piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3 -difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 20, usando etil 6-hidroximetil-4-me toxipiridina-2-carboxilato .

?-NMR (CD3 OD, dppm) : 1.69 - 2,21 ( 10 H. m).3.10 - 3.70 ( 5 H. m).3.83 -3,97 (1 H. m).3,98 (3 H, s ).4.30 - 4.46 (2 H. m), 6,39 - 6.47 (1 H. m).6,74 - 6.89 ( 1 H, m), 7,20 - 7,38 (3 H, m).7.58 (2 H. d. J = 6.9 Hz). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H32F2N4O3 + H) +) : 475.

Ejemplo 22 Diclorhidrato de (2R) -N- [1- (3-amino-5-metilbencil)piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de N- ( terc-but iloxicarbonil ) -3 , 5-dimetilanilina.

A una solución de 1,2 g de 3 , 5 -dimetilani 1 ina en una mezcla líquida de 20 ml de dioxano, se agregaron 10 ml de una solución 10% hidróxido de sodio acuoso y 2,7 g de di- terc-butil dicarbonato, seguido de un calentamiento durante 1,5 horas a 100°C con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de destilar 'el solvente bajo una presión reducida, el residuo resultante se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 9 / 1) para proporcionar 1,8 g del compuesto del título como un aceite.

Paso 2. Síntesis de bromuro de 3-(terc-butoxicarbonilamino) -2-metilbencil .

A una solución de 1,8 g de N- ( terc-but il-oxicarbonil ) -3 , 5-dimetilani lina como la obtenida en el paso anterior 1 en 20 ml de tetracloruro de carbono, se agregaron 1,5 g de N-bromosuccinimida y 53 mg de 2 , 2 ' -a zobi s ) i sobut i r oni t ri lo ) , seguido de un calentamiento durante 3 horas a 100°C bajo agitación. La mezcla de reacción se diluyó con hexano, se filtró y el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 2,8 g del compuesto del título como un aceite.

Paso 3. Síntesis de diclorhidrato de (2R)-N-(3-amino-5-metil-bencil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar a los pasos 5-6 del método 1 de producción del Ejemplo 20, usando bromuro de 3- ( terc-butoxicarbonilamino) -5-metilbencil tal como se obtuvo en el paso 2 anterior.

'H-NMR ( CD3 OD dppm ) : 1.66-2.11 (12 H. m ), 2.99 - 3.48 ( 3 H, m) .3.26 ( 3 H, s) , 3,78 - 3,98 ( 1 H,m) .4.28 ( 2 H. s) , 7.18 - 7.60 ( 8 H. m ). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H33F2 3?2 + H) +) : 458.

Ejemplo 23 (2R) -N- [1- (3-aminobencil)piperidin-4-il] -2- [(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural Paso _ 1. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1-nitrobencil piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2- fenilacetamida.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo 15, usando cloruro de 3-nit robencilo .

Paso 2. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 3-aminobencil ) -piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida. 6,5 mg de ( 2R) -N- [ 1- ( 3-ni t robencil ) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida obtenidos como en el paso 1 anterior se calentó hasta los 60°C junto con 2 mg de polvo de hierro en etanol acuoso. Luego de agregar allí 1 gota de ácido hidroclórico concentrado, se continuó el calentamiento hasta los 100°C durante alrededor de 1 hora bajo agitación. La mezcla de reacción se hizo básica con 4N de una solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló bajo presión reducida para proporcionar 4,8 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1.30 - 1.48 ( 2 H, m ).1.50 - 2.25 (10 H. m ).2,68 -2,78 ( 2H, m ).3,24 - 3,40 ( 1 H. m ) .3.38 ( 2 H, s) .3.43 ( 1H. s) , 3,52 - 3,80 (1 H, m) , 6,26 ( 1H, d, J = 7.9 Hz) .6,57 ( 1 H. dd. J = 1,5 Hz, 7.8 Hz) , 6.65 ( 1 H, d. J = 1,5 Hz) , 6.66 ( 1H, d. J = 7.8 Hz) , 7.08 ( 1H. t. J = 7.8 Hz) .7.28 - 7,39 ( 3 H. m), 7,53 -7,57 (2H.m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H3?F2N302 + H) +) : 444.

Ejemplo 24 Diclorhidrato de (2R) -N- [1- (2-aminobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título "(base libre) se obtuvo por medio de un método similar al del Ejemplo 23 usando cloruro de 2 -nitrobencilo, que se trató con ácido dórico y para proporcionar el compuesto de diclorhidrato del título.

'H-NMR ( CD3 OD dppm ) : 1.50 - 1,95 ( 10 H. m ) .2.92 - 3.07 (2 H, m) .3.07 - 3,20 ( 1 H, m) , 3,24 - 3.38 ( 2 H. m ) .3.67 - 3.80 ( 1 H, m ) , 4.15 - 4.27 ( 2 H. m),7,05-7,45(9H, m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H3?F2 302 +H 444 Ejemplo 25 (2R) -N- [1- (4-aminobencil)piperidin-4-il] -2 [ (IR) -3,3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo 23, usando cloruro de 4-nitrobencilo . 1H-NMR (CDCI3, dppm ) : 1.35 - 1.52 ( 2 H. m ).1.70 - 2,23 ( 10 H. m ).2.70 -2,8212 H, m ) , 3,23 - 3,35 ( 1 H, m ) .3,41 ( 2 H. s ) .3.30 - 3.70 ( 3 H. m ) , 3,65 - 3,75 ( 1 H, m ) .6,29 ( 1 H, d. J = 7,4 Hz) .6,63 ( 2 H, d , J = 8,5 Hz ) , 7,06 ( 2 H, d, J = 8,5 Hz ) .7,28 - 7,39 ( 3 H. m ) .7.52 - 7.56 ( 2 H. m ) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H3?F2N302 + H) +) : 444.

Ejemplo 26 (2R) -N- [1- (4-amino-3-metoxibencil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 23, usando cloruro de 3 -me toxi- 4 -ni t robencilo .

'H-NMR (CDC.3. dppm ) : 1.35 - 1.60 (2*H. m) .1,70 - 2.30 ( 10 H.m).2.70 2,90 ( 2 H, m) , 3,22 - 3.38 ( 1 H, m) .3.44 ( 2 H. s) .3.40 - 3.60 ( 1 H, m) , 3.62 3.85 ( 3 H, m), 3,85 (3 H, s ).6.36 ( 1 H. d. J = 7,9 Hz ), 6.60 - 6.70 ( 2 H, m).6.81 (1 H;s), 7,24 - 7,40 ( 3 H, m), 7.51 - 7.58 ( 2 H. m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H33F2 303 + H) +) : 474.

Ejemplo 27 (2R) -N- [1- (3, 5-diaminobencil) piperidin-4-il] -2-[ (lR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 23, usando cloruro de 3 , 5-dinit robenci lo .

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1.30 - 2.20 ( 12 H. m).2.70 - 2,80 ( 2 H, m).3.23 -3,36 ( 1 H, m) , 3.28 ( 2 H, s) , 3.44 ( 1 H. s).3.60 - 3.73 ( 1 H, m), 5.93 ( 1 H, t , J = 2,0 Hz) .6.07 ( 2 H. d . J = 2.0 Hz) .6.23 ( f H, d . J = 7,5 Hz), 7,29 - 7.40 ( 3 H. m).7,53 - 7,57 ( 2 H, m) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H32F2N4?2 + H)+) : 459. Ejemplo 28 (2R) -N- [1- (5-metilfuran-2 -ilmetil) piperidin- 4 il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural ¡J$ÍXJ& Paso 1. Síntesis de 4 - ( terc-butiloxicarbonilamino) -1- ( 5-met i 1-2 -furilme til) piperidina.

A una solución de 200 mg de 4- ( terc-but iloxi-carbonilamino ) piperidina en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 0,1 ml de 5-metilfuran-3-aldehído, 0,06 ml de ácido acético y 318 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente, seguido por una agitación durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se le agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo se recristalizó de etil acetato / n-hexano para proporcionar 198 mg del compuesto del título.

Paso 2. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 5-met il-2-furil-metil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida.

A 88 mg de 4 -( terc-but iloxicarboni 1 -amino )- 1-( 5-metil-2-furi lmetil ) piperidina obtenida como en el paso 1 anterior, se agregaron 2 ml de una solución 10% de cloruro de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente, seguido de agitación durante alrededor de 12 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y a una solución del residuo resultante en 4 ml de cloroformo, se agregaron 59 mg de ácido ( 2R ) -2- [ ( IR) -3 , 3-difluorociclopentil ] - 2-hidroxi-2-fenil -acético , 93 mg de hidroxibenzotriazol, 0,2 ml de trietilamina y 6 mg de 1-et il-3- ( 3-dimet i laminopropil ) carbodiimida secuencialmente y a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 2 horas. Luego del agregado de agua, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: cloroformo / metanol = 50 / 1) para proporcionar 63 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

'H-NMR (CDCI3. dppm) : 1.35 - 1.54 ( 2 H. m), 1.60 - 2.25 ( 10 H, m).2,27 ( 3 H, s), 2.71 - 2,86 ( 2 H, m), 3,22 - 3.36 ( 1 H. m).3,40 ( 1 H. s).3.45 ( 2 H. s).3.60 - 3,76 ( 1 H, m), 5,85 - 5,90 ( 1 H. m).6.05 ( 1 H. d. J = 3,0 Hz).6,25 ( 1 H, d, J = 7,9 Hz).7,26 - 7.40 ( 3 H. m).7.50 - 7.56 ( 2 H. m). baja resolución FAB-MS (m/e), ( C24H30F2N2O3 + H) +) : 433.

Ejemplo 29 (2R) -N- [1- (3-metilbencil) piperidin-4-il]-2' [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de 4- ( terc-butiloxicarbonilamino) -1- (3-metilbencil) piperidina.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 15, usando 4- ( terc-butiloxicarbonil-amino) piperidina y bromuro de 3-met ilbencilo .

Paso Síntesis de (2R) -N- [1- (3-metilbencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2-feni lacetamida El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 28, usando 4- (terc-butiloxicarbonilamino) -1- (3-metilbencil ) piperidina obtenido en el paso 1 anterior .

'H-NMR (CDClj, óppm) 1,24 - 1,50 (2 H. m), 1.50 - 2.25 ( 10 H. m).2,33 ( 3 H, s).2,60 - 2,82 ( 2 H. m).3,20 - 3.55 ( 3 H. m), 3.42 ( 2 H. s).6.25 ( 1 H , d J = 8.1 Hz).7,00 - 7,14 ( 3 H, m).7.19 ( 1 H. t. J = 7.6 Hz).7.23 - 7.42 ( 3 H. m), 7.50 -7,60(2H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H32F2 2O2 + H) +) : 443.

Ejemplo 30 (2R) -N- [ 1- (4 -metoxibencil) piperidin-4-il]-2- [ (IR) -3,3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10, usando p-anisaldehido .

'H-NMR (CDCI3, dppm) . 1,32 - 1.47 ( 2' H, m).1.75 - 2,23 ( 10 , m), 2.65 -2,76 ( 2 H, m), 3,22 - 3,36 ( 1 H. m), 3,42 / 2 H, s).3,46 ( 1 H. s).3.63 - 3.76 ( 1 H, m), 3,79 ( 3 H, s).6,27 ( 1 H, d. J = 8.2 Hz).6.84 ( 2 H, D. J = 8,6 Hz), 7,19 ( 2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 - 7,39 ( 3 H. m), 7.52 - 7.56 ( 2 H.m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H32F2N2O3 + H) +) : 459.

Ejemplo 31 Di.rl nrhi.riratQ de 2R) -N- [1- (3 -amino- 5-metoxibencil)piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida Fórmula estructural Paso Síntesis de metil 3-terc-butoxi carboni lamino- 5 -me toxibenzoato.

A una solución de 864 mg de metil 3-metoxi-5-nitrobenzoato en 15 ml de metanol, se agregaron 1,0 g de di- terc-butil dicarbonato y 912 mg de 10% paladio - sobre - carbono, seguido de una agitación de 7 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró a través de Celite. Destilando el solvente bajo presión reducida, 1.28 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido blanco.

Paso Síntesis de alcohol de 3-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxibencilo A una solución de 1,28 mg de metilo 3-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxibenzoato obtenido como en el paso 1 anterior en 8 ml de tolueno, se agregaron 12,1 ml de 1,0 M solución de hidruro de diisobut ilaluminio en tetrahidrofurano a -78°C, seguido de una agitación durante una hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con agua y luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego de destilar bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 7 / 3) para proporcionar 262 mg del compuesto del título como un aceite.

Paso Síntesis de 3-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxibenzaldehido A una solución de 194 mg del alcohol de 3-terc-butoxi-carbonilamino-5-metoxibencilo obtenidos como en el paso 2 anterior en 10 ml de cloroformo, se agregaron 1,89 g de dióxido de manganeso a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Destilando el solvente bajo presión reducida, 132 mg del compuesto del título se obtuvieron como una sustancia aceitosa.

Paso 4. Síntesis de diclorhidrato de (2R)-N- [1- (3-amino-5-metoxibencil) piperidin- 4-il] -2 - [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10 y el paso 6 del método 1 del Ejemplo 20, usando 3-terc-butoxicarbonil-amino-5-metoxibenzaldehido tal como se obtuvo en el paso 3 anterior. 1H-NMR(CD3OD. dppm): 1.74- 2.14 ( 10 H. m), 3,00-3.15(2 H, m), 3,27-3,52 ( 3 H, m), 3,82 - 3,92 ( 1 H. m).3.89 ( 3 H, s).4.32 ( 2 H, s).7.01 ( 1 H, s). 7,18 - 7,35 ( 5 H, m), 7.56 - 7,60 ( 2 H. m). baja resolución FAB-MS (m/e) , (C26H33F2N3O3 + H) +) : 474.

Ejemplo 32 (2R) -N- [1- ( 4 -amino-3- fluorobencil) piperidin- 4-il] -2- [ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo 22, usando 3-fluoro-4-aminotolueno .

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1,28 - 1.50 ( 2 H. m).1,50 - 2.32 ( 10 H, m).2.60 - 2,80 ( 2 H, m), 3,20 - 3,38 ( 1 H, m).3.33 ( 2 H, s).3,45 ( 1 H. s).3,55 - 3,76 ( 3 H. m), 6,25 ( 1 H, d, J = 8.2 Hz).6.69 ( 1 H. dd, J = 8,1.8,9 Hz), 6.82 ( 1 H. dd. J = 1,6,8,1 Hz), 6,93 ( 1 H. dd, J = 1.6.12.0 Hz).7.24 - 7,40 ( 3 H, m).7,50 - 7,58 { 2 H, m") baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H3oF3N3?2 + H) +) : 462.

Ejemplo 33 (2R) -N- [1- (6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluoroci clopent il] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida .

Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de 6-cloromet il- -me ti 1-2 -acetil-aminopiridina .

A una solución de 23 mg de 6-acet i lamino-4 -metilpiridina-2-metanol en 2 ml de cloroformo, 0,05 ml de cloruro de tionilo se agregaron a temperatura ambiente, seguido de un calentamiento durante 15 minutos con agitación bajo reflujo.

Destilando el solvente bajo presión reducida se obtuvo el compuesto del título.

Paso 2. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1 - ( 6 -acet ilamino-4-metil-piridin-2-il)piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 15, usando 6-clorómetil -4 -metil -2-acetilaminopiridina obtenido como en el paso 1 anterior.

Paso 3. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( ß-amino- 4 -metil-piridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida.

A una solución de 16,5 mg de ( 2R ) -N- [ 1 - ( 6 -acetilamino- 4 -meti lpiridin-2-il) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida obtenido como en el paso 2 en 1 ml de metanol, se agregó 0,5 ml de 3 M de una solución de hidróxido de sodio acuoso, y se agitó con dietil éter, se lavó con agua y salmuera en el orden determinado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía de capa fina [Kieselgel™ 6OF254, Arg 5744 (Merck); solvente en desarrollo: cloroformo / metanol = 10 / 1) para proporcionar 14 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.

'H-NMR ( CDC . dppm ) 1.30 - 1,50 ( 2 H. ), 1,71 - 2.30 ( 10 H, m).2,33 ( 3 H, s), 2,62 - 2,76 ( 2 H, m).3.21 - 3.38 ( 1 H, m), 3,29 ( 2 H, s), 3,60 - 3,78 ( 1 H, m), 4,35 - 4,51 ( 2 H, m).6,26 ( 1 H. s).6,35 ( 1 H; d, J = 8,1 Hz ), 6,45 ( 1 H, s ) . 7,25 - 7,40 ( 3 H, m).7,52 - 7.60 ( 2 H. m ) baja resolución FAB-MS (m/e), ( C25H32F2N4?2 + H) +) : 459.

Ejemplo 34 Diclorhidrato de 2R) -N- [1- (3-amino-4- fluorobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3- di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida .

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo 22, usando 2-fluoro-metilanilina .

?-NMRíCDsODdppm): 1.68-2.11 ( 10 H, m), 3.00 - 3.50 ( 5 H.m).3.79 -3,90 ( 1 H. m ), 4,32 ( 2 H, s).7.18 - 7.30 ( 3 H, m).7,43 ( 1 H. d . J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,56 ( 2 H, m ), 7,57 - 7.65 ( 1 H, m ).7.73 - 7.78 ( 1 H, m ) baja resolución FAB-MS (m/e), ( C25H30F3N3O2 + H) +) : 462.

Ejemplo 35 (2R) -N- [1- (5-amino-2-fluorobencil)piperidin-4 il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 22 y Ejemplo 23, usando 2 - flúor o-5-nit rotolueno .

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1.36 - 1.49 ( 2 H. m).1.57 - 2.26 ( 10 H. m).2.71 -2,78 ( 2 H, m), 3,24 - 3.36 ( 1 H. m).3.42 - 3,57 ( 5 H. m), 3,66 - 3.75 ( 1 H. m ). 6,24 ( 1 H, d, J = 8,1 Hz).6,51 - 6,56 ( 1 H. m ), 6,65 - 6,68 ( 1 H, m ), 6.82 ( 1 H. t, J = 9,0 Hz), 7,29 - 7,40 ( 3 H . m ), 7.53 - 7,57 ( 2 H; m ) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H3oF3N3?2 + H) +) : 462.

E j emplo 36 (2R) -N- [1- (2-amino-4-cloropiridin-6-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluoroci clopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al método 2 del Ejemplo 20, usando metil -4 -cloro- 6-hidroximetilpíridina-2-carboxi lato .

?-NMR ( CDCI3. dppm ) :1.42 - 1.54 ( 2 H, m), 1.78 - 2;26 ( 10 H. m), 2,76 -2,79 ( 2 H, m), 3,28 - 3,38 ( 1 H, m).3,42 - 3.47 ( 3 H, m), 3,28 - 3.38 ( 1 H. m). 3,42 - 3,47 (3 H, m), 3.07 - 3,75 ( 1 H. m ) , 4.53 - 4.56 ( 2 H. m).6.36 ( 1 H, d. J = 7,2 Hz), 6,38 ( 1 H, d, J = 1.6 Hz).6.72 ( 1 H. d, J = 1.6 Hz).7,25 - 7.39 ( 3 H, m), 7,53 - 7,57 ( 2 H, m ). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C24H29CI F2N402 + H) +) : 479.

Ejemplo 37 (2R) -N- [1- (3-amino-5-clorobencil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida .

Fórmula estructural Paso 1. Síntesis de 3-cIoro-5-ni t robencil metanosulfonato.

A una solución de 92 mg de 3-cloro-5-nitrobencil alcohol en 3 ml de cloroformo, 0,3 ml de trietilamina y 0,1 ml de cloruro de metanosulfonilo fueron agregados a temperatura ambiente, seguido de una agitación durante 40 minutos, el agregado de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y otra agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, se obtuvieron 119 mg del compuesto del título como un aceite.

Paso 2. Síntesis de ( 2R) -N- [ 1- ( 3-amino-5-cloro-bencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida .

El compuesto del título se obtuvo por medio de un método similar al del Ejemplo 23, usando 3-cloro- 5-nit robencil metanosulfonato tal como se obtuvo en el paso 1 anterior.

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1.30 - 1.44 ( 2 H, m), 1.73 - 2.22 ( 10 H. m), 2.68 - 2,73 ( 2 H, m), 3,24 - 3.35 ( 1 H. m ), 3.32 ( 2 H, s ).3.44 ( 1 H, brs).3,61-3.77 ( 3 H, m), 6,28 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz ) , 6.49 ( 1 H. d, J = 1,9 Hz ) .6,55 ( 1 H. dd, J = 1,7 , 1,9 Hz ), 6,56 / 1 H. d . J = 1,7 Hz).7,29 - 7,39 ( 3 H, m) , 7.53 - 7.56 ( 2 H. m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H30CI F2N302 + H) +) : 459.

Ejemplo 38 2R) -N- [1- (4 -amino- 3, 5-difluorobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10, usando 4 -amino- 3 , 5 -di f luorobenzaldehido .

'H-NMR ( CDClj. dppm ) 1.24 - 2.22 ( 12 H, m), 2,66 - 2, 72 ( 2 H, m), 3,27 -3,41 ( 4 H, m), 3,66 - 3,71 ( 3 H, m), 6,28 ( 1H, d, J = 7,8 Hz).6.77 ( 2 H, d. J = 8.3 Hz), 7,28 - 7,39 ( 3 H, m ).7,54 - 7.56 ( 2 H. m ) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H29F4N3O2 + H) +) : 480.

E j emplo 39 (2R) -N- [1- (benzilimidazol-5-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2 -fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo 10, usando benzilimidazol-5-carbaldehido. 1H-NMR ( CD3 OD, dppm ) : 1.45 - 2.25 ( 10 H, m), 2.25 - 2,48 ( 2 H.m).2,90-3,10 ( 2 H, m ), 3,20 - 3,42 ( 1 H. m ).3,56 - 3,75 ( 1 H, m), 3,82 ( 2 H, s ), 7,18 -7,40 ( 4 H, m ), 7,51 - 7.75 ( 4 H. m ).8.17 ( 1 H, s ) baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C26H3oF2N4?2 + H) +) : 469.

Ejemplo 40 (2R) -N- [1- ( 6-aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2-(3,3-difluorociclobutil)-2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al paso 4 del método 2 del Ejemplo 20, usando ácido (2R)-(3,3-difluorociclobutil)-2-hidroxifenilacético y triclorhidrato de -amino-1- ( 6-aminopi ridin-2 -ilmetil) piperidina.

?-NMR ( CDClj. dppm ) : 1,20 - 1,52 ( 2 H. m).1,60 - 1.86 ( 2 H. m).2.08 -2,22 ( 2 H, m) , 2,40 - 2,82 ( 6 H. m).3.07-3,21 ( 1 H, m ) , 3,41 ( 2 H. s), 3,60 -3,80 ( 1 H, m ), 3,84 ( 1 H. brs) .4,40 ( 2 H, brs ) .6,01 ( 1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.36 ( 1 H, d, J = 8,2 Hz ), 6,66 ( 1 H. d, J = 8,2 Hz).7,28 - 7,42 ( 4 H. m ), 7.43 - 7.50 ( 2 H, m). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C23H28F2N4O2 + H) +) : 431. E j emplo 41 (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2 -ilmetil) iperidin-4-il] -2- (4, 4-difluorociclohexil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida.

Fórmula estructural El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 4 del método 2 del Ejemplo 20, usando ácido (2R)-(4,4-difluorociclohexil) -2 -hidroxi feni lacético y triclorhidrato de -amino-1- ( 6-aminopi ridin-2 -ilmetil) piperidina.

'H-NMR ( CDCI3, dppm ) : 1.20 - 1.97 ( 10 H. m) .1.97 - 2,22 ( 4 H. m).2.44 -2.68 ( 1 H, m), 2,70 - 2,92 ( 3 H. m), 3.42 ( 2 H. s).3,62 - 3,80 ( 1 H, m).4,42 ( 2 H, brs), 6,36 ( 1 H, d, J = 8,2 Hz).7.24 - 7,42 ( 4 H. m), 7.55 - 7.62 ( 2 H, m ). baja resolución FAB-MS (m/e) , ( C25H32F2N4O2 + H) +) : 459. Ejemplo 42 (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2 -ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-(4-fluro-fenil) -2-hidroxiacetamida .

Fórmula estructural NH, El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del método 1 del Ejemplo 20, usando ácido ( 2R) -( 3 , 3 -di fluorociclopent i 1 ) -2 - ( 4 -fluorofenil )-2-hidroxiacético.

'H-NMR ( CDCI3. dppm ) : 1.39 - 1.55 ( 2 H. m).1.70 - 2.22 ( 10 H. m).2.73 -2,81 ( 2 H. m), 3,23 - 3,36 ( 1 H. m).3,43 ( 2 H, s), 3,65 - 3,77 ( 1 H, m ), 4,43 ( 2 H, brs), 6,31 ( 1 H, d, J = 7.6 Hz), 6,37 ( 1 H, d, J = 8,2 Hz) .6,67 ( 1 H. d. J = 7,4. 8,2 Hz), 7,51 -7,58 (2 H.m) baja resolución FAB-MS (m/e), ( C24H29F3N4O2 + H) +) : 463.

Ejemplo de Referencia 1 Acido (2R)-[ (lR)-3-oxiciclopentil]-2-hidroxi-2 -feni lacético.

Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R) -2 - ( t -but il-5-[ (IR) -3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxalan-4-ona y (2R,5R)-2-(t-butil-5-[ (lS)-3-oxociclopentil]-5-fenil-1, 3-dioxal an-4 -ona .

A una mezcla de 510 mg de ( 2R, 5R) -2 - ( t-bu t il ) -5-fenil- 1 , 3-dioxolan- -ona que ha sido sintetizada por medio del método D. Seebach, et al [Tetrahedron, Vol., 40, páginas 1313-1324 (1984)] en 20 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de triamida hexamet ilfosfórica, se agregaron 1,7 ml de 1,5M solución de diisopropilamida de litio en hexano en forma de gotas a -78°C, seguido de una agitación durante 30 minutos. Luego, se agregó una solución de 285 mg de ciclopentenona en 1,5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada, agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice a presión medida (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 15 / 1 - 10 / 1) . De esta manera, 150 mg y 254 mg, respectivamente, de los compuesto del título fueron obtenido como aceite. La configuración de cada uno de los compuestos fue determinada de NOE de RMN.

Paso 2. Síntesis de ácido ( 2R) - [ ( IR ) - 3 -oxiciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

A una solución de 61 mg de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-butil) -5- [ (IR) -3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxalan-4 -ona en 3 ml de metanol, se agregó 1 ml de 1 N solución de hidróxido de sodio acuoso, seguido de una agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Destilando el metanol bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se volvió acida con ÍN ácido hidroclórico y se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para proporcionar 48 mg del compuesto del título.

Ejemplo de Referencia 2 Acido (2R) - [ (ÍS) -3-oxiciclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo de referencia 1, usando ( 2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5- [ ( ÍS ) -3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona.

Ejemplo de Referencia 3 Acido (2R)-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R) -2- ( t-but il ) -5' [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona .

A una solución de 256 mg de ( 2R, 5R) -2 - ( t -butil) -5- [ (lR)-3-oxociclopentil]-5-fenil-l,3-dioxolan-4-ona en 3 ml de cloroformo, se agregó 0,34 ml de dime ti laminosul furotr i fluoruro bajo enfriamiento con hielo, seguido de una agitación durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice a presión medida (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 20 / 1) , para proporcionar 115 mg del compuesto del título.

Paso 2. Síntesis del ácido ( 2R) - [ ( IR) -3 , 3 -difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacét ico .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo de Referencia 1, usando ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but i 1- 5- [ ( IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona .

Ejemplo de Referencia 4 Acido (2R)-[ (lS)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo de Referencia 3, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-[(lS)-3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona .

Ejemplo de Referencia 5 Acido (2R)-[(lS)-3-hidroxiciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but il ) -5 [ (ÍS) -3 -hidroxi ciclopentil] -5 - fenil- 1, 3-dioxolan-4 -ona .

A una solución de 169 mg de ( 2 R , 5R ) -2 - ( t-butil)-5-[(lS)-3-ciclopentil]-5-fenil-l,3-dioxolan-4 -ona en 2 ml de metanol, se agregó 71 mg de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido de una agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, 157 mg del compuesto del título fueron obtenidos como un aceite incoloro.

Paso 2. Síntesis de ácido ( 2R) - [ ( ÍS ) -3 -hidroxiciclopentil] -2 -hidroxi-2- feni lacét ico .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo de Referencia 1, usando (2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5- [ ( ÍS ) -3 -hidroxiciclopentil] -5- fenil- 1, 3-dioxolan-4-ona.

Ejemplo de Referencia ß Acido 2R)-[(lR)-3-hidroxiciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo de Referencia 5, usando ( 2R, 5R) -2 - ( t-but il ) -5- ( [ ( IR ) -3-oxociclopentil] -5 - fenil- 1, 3-dioxolan-4-ona.

Ejemplo de Referencia 7 Acido 2R)-[(lS)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo de Referencia 3, usando ácido ( 2R) - [ ( ÍS ) - 3 -hidroxiciclopent il ] -2-hídroxi-2-fenilacético .

Ejemplo de Referencia Acido (2R)-[(lR)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fen?lacético El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo de referencia 3, usando ácido ( 2 R ) - [ ( IR ) -3-hidroxiciclopent il ] -2-h droxi-2-fenilacético.

Ejemplo de Referencia 9 Acido 2 -ciclopentil -2 -hidroxi-2-fenilacético A una solución de 23,5 g de etil fenilglioxilato en 200 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 70 ml de 2,0 M de una solución de cloruro de ciclopent ilmagnesio en dietil éter bajo enfriamiento con hielo, seguido por 30 minutos de agitación a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 30 / 1 - 20 / 1) para proporcionar 11 g de etil 2 -ciclopent il-2 -hidroxi-2-fenilacetato, que se disolvió en 40 ml de metanol. A la solución de 20 ml de 4 N de una solución de hidróxido de sodio acuoso se agregó a temperatura ambiente, seguido de una agitación de 2 horas a la misma temperatura y luego durante 1 hora a 50°C. Destilando el metanol bajo presión reducida, la capa acuosa se hizo levemente acida con 4N de ácido hidroclórico y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida el residuo se lavó con una mezcla de 1:1 de dietil éter y hexano. De esta manera, se obtuvieron 8,7 g del compuesto del título.

Ejemplo de Referencia 10 Acido (2R) - [ (lR)-3,3-difluorociclo?entil]-2-hidroxi-2-fenilacético.

Paso 1. Síntesis de ( 2R , 5R) -2 - ( t-buti 1 ) - 5-[(lS,2R,5R,6S,7R)-3-oxotriciclo[5,2,l,02'6]dec-8-en-5-il ] -5 -feni 1-1, 3-dioxolan-4-ona.

A una solución de 32 g de ( 2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5-fenil- 1 , 3-dioxolan-4 -ona en 1,1 1 de tetrahidrofurano, se agregaron en forma de gotas 105 ml de 1,5 M de una solución de diisopropilamina de litio en hexano a -78°C, seguido de una agitación durante 30 minutos, el agregado de 23,4 g ' de ( 2 S , 2R, 6S , 7 R ) -triciclo [ 5 , 2 , 1 , O2' 6] dec-4 , 8-dien-3-ona disuelto en 300 ml de tetrahidrofurano, y luego se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, agua y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se recristalizó de acetato de hexano-etilo . De esta manera, se obtuvo 36.9 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 2. Síntesis de ( 2R, 5R) -2 - ( t-but il-5-[ (ÍS) -4-oxo-2-ciclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona .

Una solución de 25,6 g de ( 2R, 5R) -2 -( t-butil ) -5-[ (lS,2R,5R,6S,7R)-3-oxo-8-triciclo[5,2,l,02'6]dec-8-en-5-il]-5-fenil-l,3-dioxolan-4 -ona tal como se obtuvo en el paso anterior 1 en 350 ml de 1 , 2 -diclorobenceno se calentó hasta los 175CC agitando, bajo una atmósfera de nitrógeno. De esta manera, el sólido precipitado se recuperó por filtración y se lavó con hexano para proporcionar 14 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 3. Síntesis de ( 2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5-[ (IR) -3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona .

A una solución de 19,1 g de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-butil)-5-[(lS)-4-oxo-2-ciclopentil]-5-fenil-l,3-dioxolan-4 -ona obtenido como en el paso 2 anterior en 700 ml de etil acetato, se agregó 2,0 g de 10% paladio - sobre - carbono, seguido de una agitación durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Filtrando el catalizador, luego destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se recristalizó de acetato de hexano-etilo para proporcionar 14 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 4. Síntesis de ácido ( 2R) - [ ( IR) -3 , 3-difluorociclo-pentil] -2 -hidroxi-2 -feni lacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del Ejemplo de Referencia 3, usando ( 2R, 5R ) -2 - ( t -but i 1 ) - 5- [ ( IR ) -3 -oxociclopentil] -5-fenil-l,3-dioxolan-4-ona tal como se obtuvo en el paso 3 anterior.

Ejemplo de Referencia 11 Acido (2R)-(3,3-difluorociclopentil)-2-(4-fluorofenil) -2 -hidroxiacético El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 1 del Ejemplo de Referencia 3, usando ácido ( R ) - 4 -fluoromandélico .

Ejemplo de Referencia 12 Acido ( 2R) - (3, 3-difluorociclobutil) -2 -hidroxi' 2-fenilacético .

Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5- (3-benci 1-oxi-l-hidroxiciclobutil) -5- feni 1-1, 3-dioxolan-4-ona .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 1 del Ejemplo de Referencia 1, usando 3-benciloxicilobutanona .

Paso 2. Síntesis de ( 2R , 5R ) -2 - ( t-bu t il ) - 5 - ( 3-benciloxiciclobutil) -5- fenil- 1, 3-doxolan-4-ona.

A una solución de 2,82 g de ( 2R, 5R) -2- ( t-butil) -5- (3-benciloxi-l-hidroxiciclobutil) -5-fenil-1 , 3-dioxolan-4 -ona obtenido como en el paso 1 anterior en 80 ml de cloroformo, se agregaron 2,6 g de 4 -dimetilaminopiridina bajo enfriamiento con hielo, seguido de una agitación durante una hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se agregó 1 ml de metil cloroglioxila to seguido de una agitación durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y luego con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se mezcló con hexano / etil acetato = 8 / 1 para proporcionar 1,82 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa.

Paso 3. Síntesis de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but i 1 ) -5 - ( 3 -oxiciclobutil) -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona.

A una solución de 1,82 g de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-butil) -5- (3-benciloxiciclobutil) -5-fenil-l, 3-dioxolan-4 -ona obtenida como en el paso 2 en 40 ml de etanol, se agregaron 430 mg de hidróxido de paladio-carbono , seguido de una agitación durante 6 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano, y la solución resultante se agregó en forma de gotas a -78°C a una mezcla de reacción formada agregando 0,63 ml de cloruro de oxalilo a 1,1 ml de dimetilsul fóxido en 50 ml de diclorometano a -78°C y agitando durante 5 minutos. Luego de la agitación durante 15 minutos a la misma temperatura, se agregaron 0,5 ml de trietilamina a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos mientras que se elevaba la temperatura hasta la temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (solvente en desarrollo: hexano / etil acetato = 8 / 1) para proporcionar 1,36 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa.

Paso 4. Síntesis de ácido ( 2R) - ( 3 , 3-difluorociclobutil) -2 -hidroxi-2-feni lacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo de referencia 3, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-(3-oxociclobutil)-5-feni 1- 1 , 3 -dioxolan- 4 -ona tal como se obtuvo en el paso 3 anterior.

Ejemplo de Referencia 13 Acido (2R) - (4, 4-difluorociclohexil) -2-hidroxi-2 -fenil -acético.

Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but il ) -5-(1, -dioxaespiro [4, 5] -dec-8-il) -5-fenil-l, 3-dioxolan- -ona .

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al de los pasos 1 y 2 del Ejemplo de Referencia 12, usando l,4-dioxa-8-oxoespiro[4, 5] decano.

Paso 2. Síntesis de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but il ) -5 - ( 4 -oxociclohexil) -5 -fenil- 1, 3-dioxolan-4-ona.

A una solución de 83 mg de ( 2R , 5R ) -2 - ( t-butil) -5- (1, 4-dioxoespiro[4, 5] dec-8-il) -5-fenil-1 , 3-dioxolan-4 -ona en una mezcla de 4 ml de acetona y 0,4 ml de agua, se agregó 52 mg de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente. Destilando la acetona bajo presión reducida, el residuo se diluyó con etil acetato, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Destilando el solvente bajo presión reducida, 70 mg del compuesto del título fueron obtenidos como un aceite.

Paso Síntesis de ácido 2R) -(4,4-difluorociclohexil) -2 -hidroxi fenilacético El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al Ejemplo de referencia 3, usando (2R,5R)-2-(t-butil)-5-4-oxociclohexil)-5-fenil-1, 3-dioxolan-4-ona .

Ejemplo de Referencia 14 Acido 2R)-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi -2 - feni lacét ico Paso 1. Síntesis de ( 2R, 5R) -2- ( t-butil ) -5-[ (IR) -3-hidroxiiminociclopentil] -5- feni 1-1, 3-dioxolan-4-ona.

A una solución de 46 mg de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-butil) -5- [ (IR) -3-oxociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4 -ona en 1,5 ml de piridina, se agregaron 85 mg de clorhidrato de hidroxilamina y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavo con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para da 55 mg del compuesto del título.

Paso 2. Síntesis de ( 2R, 5R ) -2 - ( t-but il ) -5 - [ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -5-fenil-l-l, 3-dioxolan-4-ona .

A una mezcla de 20 mg de borato de tetrafluoro nitrosodio y 0,5 ml de 70% de fluoruro de hidrógeno-piridina , se agregó una solución de 34 mg de ( 2R, 5R ) -2 - ( t -but i 1 ) -5 - [ ( IR ) -3 -hidroxiiminociclopentil] -5-fenil-l, 3-dioxolan-4-ona en 0,5 ml de diclorometano bajo un enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C y 5 horas a temperatura ambiente. El agua se agregó a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 35 mg del compuesto del título.

Paso 3. Acido (2R) -[ (IR) -3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacético.

El compuesto del título se preparó por medio de un método similar al del paso 2 del Ejemplo de Referencia 1, usando ( 2R , 5R) -2 - ( t-bu t i 1 ) -5 - [ ( IR ) -3, 3-difluorociclopentil] -5-p-henil-l, 3 -dioxolan- 4-ona .

Utilización industrial Los derivados de piperidina 1,4 di sus t ituidos que contienen flúor de la presente invención no sólo tienen una actividad ant agonís tica potente selectiva para los receptores M3 muscarínicos sino que también tienen pocos efectos colaterales. Más aun, exhiben una actividad oral excelente, duración de acción y farmacociné t ica . Por lo tanto, son muy útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades como por ejemplo, enfermedades respiratorias, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, diverticuli t is y dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (19)

Reivindicaciones

1. Derivados nuevos de piperidina 1 4-disustituidos que contienen flúor, representados por la fórmula general [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables [caracterizados porque: Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno sobre el anillo de dicho grupo de arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxí inferior, amino o alquilamino inferior); R1 representa un ciloalquilo de C3-C6 cualquiera de cuyos 1-4 átomos de hidrógeno puede ser sustituido por átomo(s) de flúor; R representa grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C15 cualquiera de cuyos 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo(s) de flúor, un grupo aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede ser substituido con un alquilo menor, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior; y X es 0 ó NH, si al menos uno de R1 y R2 contiene uno o más átomos de flúor] .

2. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar es un grupo fenilo que puede sustituirse con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo formado por un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino y alquilamino.

3. Los compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un cicloalquilo C3-C6 en el que cualquiera de 1 a 4 átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo(s) de flúor.

4. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-f luorociclobut ilo , 3 - f luorociclobut i lo , 2,2-dif luorociclobutilo, 3 , 3 -di f luorociclobut ilo , 2-f luorociclopentilo , 3 - f luorociclopent i lo , 2,2-di fluoroci clopent i lo, 3, 3 -di fluorociclopentilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclohexilo, 3 , 3, 4, 4-tetrafluorociclopentilo, 2- fluorociclohexilo, 3-fluorociclohexilo, 4-fluorociclohexilo, 2,2-di f luorociclohexilo, 3 , 3-di f luorociclohexilo o 4, 4 -di fluoroci cl ohexi lo.

5. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es 2-fluorociclobutilo, 3- fluorociclobut i lo , 2,2-dif luorociclobutilo, 3 , 3 -di fluorociclobut ilo , 2-f luorociclopent ilo, 3-fluorociclopentilo, 2,2-di fluorociclopentilo, 3, 3-difluorociclopentilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopentilo, 3,3,4,4-tetrafluorociclopentilo , 2 -f luorociclohexilo , 3-fluorociclohexilo , -fluorociclohexi lo , 2,2-di f luorociclohexilo , 3 , 3 -di f luoroci clohexi lo ó 4, -difluorociclohexilo.

6. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación, caracterizados porque X es NH.

7. los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es un grupo cualquiera de cuyos 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden ser sustituidos con átomo (s) de flúor y está representado por la fórmula siguiente : [en la que Q representa metileno, etileno, trimetileno o tetr ame til eno; Ra y Rc, cada una representa un átomo de hidrógeno o están combinadas para formar un enlace simple; y Rb, Rd y Re pueden ser iguales o diferentes y cada una representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquenilo de C3-C8, o Rb y Rd, o Rd y Re juntos forman cada uno un cicloalquilo o cicloalquenilo de C3~C8] .

8. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo o cicloalquilalquenilo ramificado o no ramificado de C5-C15 en los que cualquier átomo(s) de hidrógeno en el anillo de cicloalquilo puede ser sustituido con un alquilo inferior; y el cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquenilo en el cual cualquier átomo(s) de hidrógeno en el anillo de cicloalquenilo puede ser sustituido con un alquilo inferior; cicloalqui lalquinilo , cicloalquenilalquilo; o aquellos en los que cualquiera de los 1 a 6 átomos de hidrógeno están sustituidos con átomo(s) de flúor.

9. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es bencilo, fenetilo, fenilpropilo, f enilpropenilo , 2 -pi ridilmet ilo , 2 -pi ridiletilo, 2-pir idilpropi lo, 3-piridilmet ilo , 4 -pi ridilmet ilo , 2-tiazolilmetilo, 2 -t ienilmetilo , 3 - 1 ienilmet i lo , 1-imidazolilmet ilo , 2 -imidazolilmet ilo, 4-imidazoli lme t i lo , 3-pirazoli lmet i lo , 4-pirazolilmet ilo , 2 - furi lmet i lo , 3 - furi lme tilo , 2-pirrol ilmet ilo , 3 -pi rrol i lme tilo , 2 -pi r idi lme t i lo , 4 -pi ridinilmet ilo , 5-pirimidinilmetilo , pi ra zinilmet ilo , 3 -piridazinilmet ilo , 4-pir ida z ini lmet i lo , 2 -ben zot iennilme t ilo ó 2-indol ilmet ilo (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo de dicho grupo bencilo, fenetilo, fenilpropilo, f enilpropepenilo o heteroarilalquilo puede ser sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) .

10. Los compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es 3,3-dif luorociclopentilo y R2 es 2- tienilmet ilo, 3-t ienilmetilo , 2 -fur ilmet i lo , 3 - fur i lme ti lo , 2-piridilmetilo o bencilo (cualquiera de los 1-3 átomos de hidrógeno en el anillo en el grupo de tienilmet ilo , furilmetilo, piridilmet ilo o bencilo puede ser substituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior) .

11. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto representado por la fórmula general [I] e s : (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil) piperidin-4-il] -2- [ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil) piperidin- 4-il] -2- [ (ÍS) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-[l-(4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il]-2-[(lS,3S)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4-metil-3-pentenil)piperidin-4-il] -2-[ (lS,3R)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4 -met i 1-3 -pentenil) piperidin-4-il]-2-[(lR,3S)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-[1- (4 -met i 1-3 -pentenil) piperidin-4-il]-2-[(lR,3R)-3-fluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, N- [1- ( (3Z) -4 -trifluorometi 1-3-pentenil) piperidin-4-il] -2 -ciclopenti 1-2 -hidroxi -2 -fenilacetamida , N- [1- ( (3Z) -4 -fluorometil -3-pentenil) piperidin-4-il] -2 -ciclopentil -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida, N-[l-((3E)-4 -fluorometil -3 -pentenil ) piperidin-4 -i 1] -2 -ciclopenti 1-2 -hidroxi -2 -fenilacetamida, (2R)-N-(l-cicloheptilmetilpiperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-1-[(3E) -4-fluorometil-3 -pentenil]piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida, (2R) -N- [1- ( 6-metilpiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil-acetamida, (2R) -N- [1- (3- trienilmetil) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida , (2R) -N- [1- (3- furilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida , (2R)-N-[1- (2-furilmetil) piperidin-4-il]-2- [ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida , (2R) -N- [1- (2 -piridilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida, (2R) -N- [1- (3-metoxibencil) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2-fenil-ace tamida , (2R)-N-(l-bencilpiperidin-4-il)-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenil -acetamida, (2R)-N-[l-(3-fluorobencil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2 -fenilacetamida , (2R) -N- [1- (3-clorobencil) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acet amida (2R) -N- [1- (2 -ti enilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida (2R) -N- [1- ( 6-aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2 -feni lacetamida, (2R)-N-[l-(6-amino-4-metoxipiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[ ( IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (3-amino-5-metilbencil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (3-aminobencil)piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida , (2R) -N- [1- (2-aminobencil) piperidin-4-il]-2-[ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenil-acetamida , N- [1- (4-aminobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-ace tamida , (2R) -N- [1- (4-amino-3-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (3, 5-diaminobencil) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- ( 5 -me til furan-2 -ilmetil) piperidin- 4 -il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni 1-a cet amida, (2R)-N-[1- (3-metilbencil) piperidin-4-il]-2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acet amida , (2R) -N- [1- (4 -metoxibencil )piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenil-acetamida (2R) -N- [1- ( 3 -amino-5 -metoxibencil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4-amino-3-fluorobencil) piperidin-4-il] -2- [ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[ (lR)-3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida, ( 2R)-N-[l-( 3- amino-4 -fluorobencil ) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (5-amino-2 -fluorobencil )piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-[l-(2-amino-4-cloropiridin-6-ilmetil)piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida, (2R)-N-[l-(3-amino-5-clorobencil)piperidin-4-il] -2- [ ( IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4 -amino- 3, 5-difluorobencil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida, (2R) -N- [1- (bencilimidazol-5-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2 -feni lace tamida, (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2 -ilme til) piperidin-4-il]-2-[3,3-difiuorociclobutil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- ( 6-aminopiridin-2 -ilme til) piperidin-4-il]-2-[4,4-difluorociclohexil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida , o (2R) -N- [ 1- ( 6-aminopiridin-2-ilmetil ) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2 -feni lacetamida .

12. Los compuestos o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque los compuestos representados por la fórmula general [ I ] son : (2R)-N-[1- ( 6-met ilpiridin-2 -ilme til)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida, (2R) -N- [1- ( 3- ti en ilmetil) piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R)-N-[l-(3-furilmetil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (2-furilmet il) piperidin-4-il]-2-[ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (2 -piridilmetil) piperidin-4-il]-2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lace tamida, (2R) -N- [1- (3-metoxibencil)piperidin-4-il] - 2 -[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-(l-bencilpiperidin-4-il)-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil] -2 -hidroxi-2- fenilacetamida, (2R)-N-[l-(3-fluorobencil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-[l-(3-clorobencil)piperidin-4-il]-2-[ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R)-N-[l-(2-tienilmetil)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3 -di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida, (2R) -N- [l-(6-aminopi ridin-2 -ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2 -feni lacetamida, (2R) -N- [1- (6-amino-4-metoxipiridín-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida, (2R) -N- [1- (3-amino-5-metilbencil) piperidin- 4 -il] -2- [ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [ 1- ( 3-aminobencil )piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (2-aminobencil)piperidin-4-il] -2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, N- [1- (4-aminobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R)-N-[l-(4-amino-3-metoxibencil)piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (3, 5-diaminobencil)piperidin-4-il] -2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (5 -me til furan- 2 -ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lace tamida, (2R) -N- [1- (3-metilbencil) piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4-metoxibencil)piperidin-4-il] -2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (3-amino-5-metoxibencil)piperidin-4 il] -2-[ (IR) -3,3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4-amino-3-fluorobencil) piperidin-4' il]-2-[ (lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (6-amino-4-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]-2-[ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -feni lacetamida, ( 2R)-N-[l-( 3-amino-4 -fluorobencil )piperidin-4 • il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- ( 5 -amino-2- fluorobencil) piperidin- 4 -il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (2-amino-4-cloropiridin-6-ilmetil)piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida, (2R) -N- [1- (3-amino-5-clorobencil) piperidin- -il] -2- [ (IR) -3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [1- (4-amino-3, 5-difluorobencil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3, 3-di fluorociclopentil ]-2-hidroxi-2 -fenilacetamida, (2R) -N- [1- (bencilimi dazol-5-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida, (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2 -ilmetil) piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3,3-difluorociclobutil]-2-hidroxi-2-feni lacetamida, (2R) -N- [ 1- ( 6-aminopiridin-2 -ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclohexil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida , o (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il]-2-[(lR)-3,3-difluorociclopentil]-2-(4-fluorofenil) -2-hidroxiacetamida .

13. (2R) -N- [1- (6-aminopiridin-2-ilmetil )piperidin-4-il] -2- [ (IR) -3,3-di fluorociclopentil] -2 -hidroxi -2 -fenilacetamida o su sal farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque está compuesta por un compuesto de la fórmula general [I] tal como se presenta en la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 13, caracterizada porque se usa para el tratamiento o profilaxis de enfermedades asociadas con los receptores M3 muscarínicos, por ejemplo, enfermedades respiratorias como por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, di vert iculi ti s y dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras.

16. Un método para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades asociadas con los receptores M3 muscarínicos, por ejemplo, enfermedades respiratorias como por ejemplo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma y rinitis; enfermedades digestivas como por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis convulsiva, di vert icul i t i s y dolor que acompaña a la contracción de los músculos suaves del sistema digestivo; trastornos urinarios como por ejemplo, incontinencia urinaria y frecuencia en gadourea neurogénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y enfermedades motoras, caracterizado porque se utiliza un compuesto de la fórmula general [I] tal como se presenta en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. Un proceso para la preparación de un derivado de piperidina 1,4 disustituido que contiene flúor de la fórmula general [I] tal como se presenta en la rei indicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general [III] [donde Ar tiene el mismo significado que el definido en la reivindicación 1, y R10 representa un cicloalquilo de C3-C6 que tiene entre 1 y 2 grupo(s) de hidroxilo u oxi protegidos o no protegidos ] o su derivado reactivo con un compuesto de la fórmula [IV] [donde R ,20 representa un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado en el que cualquiera de 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo (s) de flúor, un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado que tiene 1-2 grupo(s) de hidroxilo u oxo protegidos o no protegidos, un grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroal rilalquilo o he t eroalr ilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno o azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede sustituirse con un grupo alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino no protegido o protegido, alquilamino o aralquiloxicarbonilo no protegido o protegido) y X es NH u O] ; y cuando tanto R10 ó R20 tienen entre 1 y 2 grupo(s) de hidroxilo u oxo no protegidos o protegidos que convierten a dichos grupos de hidroxilo u oxo en átomo(s) de flúor tal como son o luego de remover a los grupo(s) protectores; cuando R10 ó R20 tiene grupo(s) amino protegidos o alquilamino inferiores protegidos removiendo a los grupo(s) protectores; y cuando R10 ó R20 tienen alcoxicarbonilo o aralquiloxicarbonilo inferiores convirtiendo al mismo en amino; o (b) hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula general anterior [III] o su derivado reactivo con un compuesto de la fórmula general [V] [donde E es un grupo protector para el grupo imino, y X es tal como se definió anteriormente] o su sal; desprotegiendo al compuesto resultante de la fórmula general [VI] [donde Ar, tiene el significado definido en la reivindicación 1 y R10, X y E son como se definió anteriormente] haciendo reaccionar luego al mismo con un compuesto de la fórmula general [VII] R20-L [VII] [donde L representa un grupo de cesión, y R20 es como se definió anteriormente] ante la presencia de una base, si es necesario, y otra vez si es necesario conducir una reacción de conversión de R10 y R20 similar a la anterior; o (c) desproteger un compuesto de la fórmula general anterior [VI] y sometiéndolo a una reacción de alquilación reductora con un compuesto de la fórmula general [VIII] [donde R ,2?1Í representa' a un grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado de C4-C14 en el que cualquiera de 1 a 6 átomo(s) de hidrógeno puede sustituirse con átomo(s) de flúor, el grupo de hidrocarburo alifático saturado o no saturado de C4-C14 que tiene de 1 a 2 grupo(s) de hidroxilos u oxo no protegidos o protegidos, arilo, aralquilo, arilalquenilo o heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1-3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo arilo, aralquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o he teroari laquenilo puede ser sustituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino protegido o no protegido, alquilamino o aralquiloxicarbonilo inferior no protegido o protegido] . y si es necesario llevar a cabo la reacción de conversión de R10 y R21 de manera similar a la anterior.

18. Acido (2R) -2- [ (IR) -3, 3-difluorociclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacético.

19. 6-terc-butiloxicarbonilaminopiridin¿-2-metanol, 6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-il-metil metanosulfonato, cloruro de 6-terc-but i loxicarbonilaminopiridin-2-ilmetilo o bromuro de 6-terc-butiloxicarbonilaminopiridin-2-ilmetilo. Resumen de la Invención. Esta invención se refiere a nuevos derivados de piperidina 1,4 di sus t ituidos que contienen flúor representados por la fórmula general [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde : Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno sobre el anillo de dicho grupo de arilo o heteroarilo puede sustituirse con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior); R1 representa un ciloalquilo de C3-C6 cualquiera de cuyos 1-4 átomos de hidrógeno puede ser sustituido por átomo(s) de flúor; R' representa grupos de hidrocarburo alifáticos saturados o no saturados de C5-C 15 cualquiera de cuyos 1 a 6 átomos de hidrógeno pueden sustituirse con átomo(s) de flúor, un grupo aralquilo, arí lalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo que tiene entre 1 y 2 heteroátomos seleccionados de un grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre (opcionalmente cualquiera de 1 a 3 átomos de hidrógeno en el anillo en dicho grupo de aralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo puede ser substituido con un alquilo inferior, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, nitro, alcoxicarbonilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, amino o alquilamino inferior; y X es O ó NH, si al menos uno de R1 y R2 contiene uno o más átomos de flúor. Los compuestos de la presente invención no sólo tienen un antagonismo potente y selectivo para los receptores M3 muscarínicos sino también tienen pocos efectos colaterales. Más aun, exhiben una excelente actividad oral, duración de acción y f armacocinét ica . Por lo tanto son útiles para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades respiratorias, las enfermedades urinarias y enfermedades digestivas.