MXPA98009181A - Derivados esteroides novedosos de ester de nitrito y nitrato utiles como farmacos antiinflamatorios - Google Patents
Derivados esteroides novedosos de ester de nitrito y nitrato utiles como farmacos antiinflamatoriosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula A-B-C, en donde A es una hormona esteroidal que contiene hidroxilo;C es un compuesto que contiene nitrito o nitrato;y B es alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior;asícomo a composiciones farmacéuticas del mismo;estos compuestos son agentes antiinflamatorios y vasodilatadores.
Description
DERIVADOS ESTEROIDES NOVEDOSOS DE ESTER DE NITRITO Y NITRATO ÚT LES CQiq F fMI CQS ANTH R AMATDR?OS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAftpq PE t,A I VE CIÓN
La presente invención se refiere a derivados esteroides novedosoe de éster de nitrito y nitrato» y a su uso para tratar enfermedades inflamatorias.
TÉCNICA RELACIONADA
Se sabe que los esteroides específi amente del grupo de moléculas de los glucocorti oides» poseen actividades ant i inflamatorias e inmunomoduladoras. y que se utilizan comúnmente para el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Sin embargo» con frecuencia sus efectos benéficos tardan en aparecer y van acompañados por muchos efectos secundarios limitantes de la dosis. Se han utilizado también donadores de oxido nítrico» tales como la nitroglicerina» como agentes farmacéuticos con efectos benéficos prominentes sobre el sistema cardiovascular. Muchas de las acciones biológicas del óxido nítrico contrarrestan potencialmente los efectos secundarios de los glucocorticoides y pueden mejorar sus acciones terapéuticas. La presente invención se refiere a derivados esteroides novedosos de éster de nitrito y nitrato que poseen las propiedades biológicas combinadas de las glucacarticoides y los donadores de óxido nítrico en una sola molécula. Estas moléculas tienen una ventaja sobre los glucocorti oides comúnmente utilizados porque inducen rápidamente efectos farmacológicos benéficos» tales como relajación bronquial» a través de la liberación de óxido nítrico. Se pretende que estas moléculas novedosas sean utilizadas para terapia» en particular su uso como fármacos ant i inflamatorios e inmunosupresores para el tratamiento de enfermedades reumáticas» trastornos i munológ os» trastornos de la piel» inflamación» rechazo a transplantes» cáncer» osteoporosis» rinitis y asma» con menos efectos secundarios. Los glucocorticoides se utilizan comúnmente para el tratamiento farmacológico de la inflamación y reacciones inconvenientes del sistema inmune. Estos esteroides tienen la capacidad de prevenir o suprimir el desarrollo de inflamación resultado de varios agentee nocivos diferentes que incluyen agentes infecciosos» in unológicos» químicos» mecánicos» y radiaciones. Los lucoco ticoides son también eficaces para tratar trastornos del sistema inmune» incluyendo enfermedades autoinmunes tales como artritis reumataide y lupus» y rechazo a transplantes. Sin embargo» las aplicaciones terapéuticas de estos esteroidee son un poco limitadas debido a su toxicidad y efectos secundarios. Los efectos secundarios principales de los glucocorticoides son hipertensión» úlceras pépticas» mayor susceptibilidad a las infecciones» osteoporosis» hiperglice ia y oclusión vascular. Se sabe ya desde principios de la década de los ßO's» que la relajación vascular producida por la acetilcolina depende de la presencia del endotelio» y esta actividad fue atribuida a un factor humoral lábil denominado factor de relajación derivado del endotelio (EDRF). Se conoce ya desde hace más de un siglo la actividad del óxido nítrico (ND) como vasodilatador» y el NO es el componente activo del éster de ami In tri ta» trinitrato de glicerilo y otros n trovasodi latadores. La identificación reciente del EDRF como NO ha coincidido con el descubrimiento de una vía bioquímica mediante la cual el NO es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por la enzima óxido nítrico sintetasa. El NO liberado por la enzima constitutiva funciona como un mecanismo de transducción que sustenta varias respuestas fisiológicas. El NO producido por la enzima inducible es una molécula citotóxica para lae célulae tumorales y loe microorganismos patógenos. El NO es el estimulador endógeno de la guanilato ciclasa soluble» e interviene en varias acciones biológicas además de la relajación dependiente del endotelio» incluyendo ci totoxicidad de células fagocí ticas y comunicación celular en el sistema nervioso central (véase Moneada y otros» Biochemical Pharmacology» 38» 1709-1715 (1989) y Moneada y otroe» Pharmacolo ical Reviews» 43» 109-142 (1991). Además» se ha demostrado que el NO posee efectos anti trombóticos (véase Moneada y otros» Journal of Cardiovascular Pharmacology 17» S25 (1991)» Byrne y otros» solicitud de patente mundial W09403421-A2» y Schanafinger y otros» solicitud de patente alemana DE4223800-A1 ) » broncorrelajantes ( ersson y otros» European Journal of Pharmacology» 249» R7-R8 (1993)» anti inflamatorios y microbicidas (Alspaugh y Granger , Infection and I munity 59» 2291-2296 (1991) y gastraprotectares (véase Wallace y otros» European Journal of Pharmacology» 257» 249-255 (1994) en modelos en animales. Además» se ha sugerido que el óxido nítrico es eficaz contra la pérdida de huesos en modelos de osteoporosis in vitro (Maclntyre y otros» Proc. Nati. Acad. Sci.» USA 88» 2936-2940 (1991)» y para inhibir la angiogénesis» el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos en animales in vivo (Pip l i-Synetos y otros» British Journal of Pharmacology» 116» 1829-1834 (1995). En las patentes de E.U.A. 3»930»970r 3»298»941 y 3»215»713» se describe un procedimiento fotoquímica novedoso para la preparación de mononi tratos de diol a partir de nitritos de alcohol. En las patentes de E.U.A. 3,639,434» 3,743,741 y 3,839,369, se describe la preparación de esteres de nitrato esteroides y su uso como intemediarios. En la patente alemana 1643034, se describe un método para la preparación de esteres de nitrato esteroides. En las patentes canadienses 975755 y 969927, se describe un procedimiento para la preparacióno y acidólisie de éeteres de nitrato de 21-alcoholes de la serie de pregnano» respectivamente. En las patentes británicas 1»082»573 y 1»082»574» se describe un procedimiento para la preparación de esteres de 11-ni trato esteroides, y sus usos como intermediarios. Así» estas propiedades hacen que el óxido nítrico sea un agente ideal para mejorar las acciones de los corticosteroides en el tratamiento de varias enfermedades mencionadas anteriormente» ya sea incrementando sus efectos biológicos» o bien reduciendo sus efectos secundarios. La presente invención se refiere a esteres de esteroides novedosos de nitrito y nitrato» procedimientos para su preparación» composiciones farmacéuticas que los contienen» y métodos para su uso.
3PEVE PeStyiPCWN PE LA I VE CIÓN
La preßente invención se refiere a una composición o preparación farmacéutica que comprende hormonas esteroi dales que contienen hidroxilo y agentes orgánicos de nitrito y nitrato u otros agentes donadores de óxido nítrico que pueden ser administrados simultáneamente» eecuencial ente o por separado. Ejemplos representativos de hormonas esteroidales que contienen hidroxilo conocidos en la técnica incluyen aquellos mencionados en la lista del índice Merck» onceava edición (1989)» co o sigue (se dan el número respectivo del compuesto)? 21-aceto?i regnenolona» 70 Fosfato de hidroco tisona» 4712 Alclo etasona» 213 21-succinato de sodio de hidrocortisona» 4713 Al estona» 229 Terbutato de hidracortisana» 4714 Ameinoni da» 398 Mazi ipredona» 5644 Beclometasona» 1029 Medrisona» 5679 Betametasona» 1202 Medrisona» 5679 Budeßonida» 1455 Meprednisona» 5750 Clorprednisona» 2157 Meti l prednisolona» 6028 Clobetasol» 2361 Fu aato de mometasona, 6151 Clocortolona» 2368 Parametasona» 6977 Cloprednol, 2396 Prednicarbato, 7177 Corticosterona» 2532 21-dietilaminoacetato de prednisolona» 7720 Corticazol» 2536 Succinato de sodio de prednisolona» 7722 Deflazacort, 2852 Fosfato de sodio de prednisolona» 7721 Desonida, 2908 21-m-sulfobenzoato de sodio de prednisolona» 7723 21-estearoi Igl icolato de Diflorasona» 3126 prednisolona» 7724 Diflucortolona» 3129 Terburato de prednisolona» 7725 Difluprednato» 3134 21-trimetilacetato de pred isolona» 7726 Eno?olona» 3543 Fluazacortr 4048 Pred isona» 7727 lucoronida» 4053 Prednival» 7728 Flu etasana» 4066 Prednilidena, 7729 Flunisolida» 4071 21-dieti la inoacetato de prednilideno, 7730 Fluocinonida» 4077 Ti ocortol» 9408 Fluocort inbuti lo» 4078 Triamcinolona» 9511 Fluocortolana» 4079 Acetónido de triamcinolona» 9512 Fluorometolona» 4104 Bene ónido de t iamcinolona» 9513 Acetato de fluperolona. 4118 Hexacetónido de triamcinolona» 9514 Acetato de fluprednideno» 4115 Fluprednisolana» 4119 Flurandrenol ida» 4112 Formocortal » 4156 Hal cinonida» 4504 Halometasona» 4510 Acetato de halaprednona» 4512 Hidrocortamato» 4709 Hidrocortisona» 4710 Cor t isona » 2533 Acetónida de fluoci olona» No incluido en la lista del. índice Merck
Fluticasona Ejemplos preferidos son glucaco ticoides y compuestos esteroidales sintéticos con actividad glucocorticoide. Son ejemplos representativos de nitritos y nitratos orgánicos u otros compuestos donadores de óxido nítrico que incluyen nitrato de glicerilo» ami Ini tri to» mononi trato de isosorbide» dinitrato de isosorbide» nitrato de manitol» nitrato de pentaeritritol» nitrato de propatilo y derivados de furoxan. La presente invención describe además un compuesto preferido de fórmula 1 y éster y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo» A-B-C 1 en donde? A es un residuo de una hormona esteroidal que contiene hidroxilo. Ejemplos repreeentativoe de hormonas eeteroidalee que contienen hidroxilo» conocidoe en la técnica» incluyen aquellos contenidos en el índice Merck» onceava edición C 1989)» como se indicó anteriormente. Ejemplos preferidos son glucocorticoides y compuestoe eeteroidales sintéticos con actividad glucocorticoide. B es un separador que contiene preferiblemente un máximo de 12 átomos de carbono» uniendo a A a través de la porción hidroxilo» y a C a través de un grupo amino o hidroxilo mediante un enlace de amida» éster, carbamato o carbonato.
C es un compuesto orgánico de nitrito o nitrato, u otros compuestos donadores de óxido nítrico tales como derivados de furoxán. Ejemplos representativos de compuestos orgánicos de nitrito o nitrato son nitrato de glicerilo» a ilnitrito» anonitrato de isosorbide» dinitrato de ieosorbide» nitrato de manitol» nitrato de pentaeritritol y nitrato de propatilo. El alcance de los compuestos de la presente invención se define anteriormente mediante la fórmula A-B-C (I>, que incluye preferiblemente aquellos caracte izados por laß fórmulas estructurales II y III» y éster y profármacos farmacéut camente aceptables de los mismas.
en donde! las líneas punteadas en la fórmula II indican un enlace individual o un doble enlace» Rx se selecciona del grupa que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (0N0a)» halógeno» tiol» alqui I ercapto» heterociclos» alcoxi inferior» alquilsi li laxi o alquilo inferior» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior, amino» nitro» nitrilo» carbaxilo y radicales halógenoalquilo» o R* es un grupo de la fórmula 0C0-RA, en donde RA es ácido alcanaico» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» o grupo alcoxi inferior» RSB y Ra- se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidraxilo» éster de nitrito (0N0)» éßter de nitrato (ONOg,), alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior o alcoxi inferior» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrila» carboxilo y radicales halógenoalquilo» o R-e y R3 se seleccionan independientemente del grupo de la fórmula QCO-R.,.» en donde Rt es 2-furanilo» alquilo inferior o grupo alco?i inferior, R-B R_» pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula?
en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior» u opcionalmente K y L pueden formar un anillo de hidrocarburo alicíclico o anillo heterocíclico» R^. es hidrógeno o halógeno» Rß es hidrógeno» hidroxilo u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» fluoro y grupo alquilo inferior; X es oxígeno o azufre? Y es meti leño» oxígeno o amino» 2 es oxígeno o grupo amino» y n es de apro imadamente 1 a 4. En una modalidad preferida del compuesto antes mencionado» se prefiere lo siguiente? Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxi la» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (0N0Z)» halógeno» tiol» grupo alqui Imercapto de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» heterociclos de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos» grupo alcoxi inferior de l a aproximadamente 6 átomoe de carbono» grupo al ui Isi l i loxi de 3 a apro?imadamente 8 átomos de carbono o grupo alquilo inferior de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos eetos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidra?i» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoal ui lo» o ñx es un grupo de la fórmula OCO-R^,» en donde RA es un grupo de ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenila inferior de 2 a aproximadamente 6 átomoe de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomoe de carbono» o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomoe de carbono» Rse y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONO,,,) » grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo» o Ra y R-, son un grupo de la fórmula 0C0-R.-,» en donde
Rt es 2-furanilo» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? R-j: y R-* pueden formar apcionalmente una estructura cíclica de la fórmula?
en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» y grupo alquilo inferior de i a aproximadamente 6 átomos de carbono» apcianalmente, K y L pueden formar un anillo de hidrocarburo alicíclico que contiene preferiblemente un máximo de 8 átomos de carbono» o un anillo heterocíclico que contiene preferiblemente un máximo de 6 átomos de carbono» y 2 heteroátomos seleccionadoe de nitrógeno» oxígeno o azufre? y P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» fluoro y grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El resto siendo como se definieron anteriormente. Otra modalidad es? B
y en donde ? la línea punteada en la fórmula III indica un enlace invidual o un doble enlace? Rt se selecciona del grupa que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONO-,.) » oxígeno (cetona)» alcoxi inferior» al qui Isi 1 i loxi o alquilo inferior» en donde todas estas radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro y radicales halógenoalquilo» o Rx se selecciona del grupo de la fórmula 0C0-R«,» en donde RA es ácido alcanoics» alquilo inferior, alquenilo inferior» alquinilo inferior o grupo alco?i inferior? g. y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidro?ilo» éster de nitr to (ONO)» éster de nitrato (0N0ß) » alquila inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior o alcoxi inferior» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcianalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo? o R_-¡ y Ra- se seleccionan independientemente del grupo de la fórmula QCO-R.-,» en donde R? es 2~furanilo» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» o grupo alcoxi inferior? o Ra y R3 pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula?
en donde y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior» u opcionalmente K y L pueden formar un hidrocarburo alicíclica o anillo heterocíclico» R^. es hidrógeno o halógeno» Rß ee hidrógeno» hidroxilo u oxígeno? P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro, fluoro y alquilo inferior? X es oxígeno o azufre? Y es metileno» oxígeno o amino? Z es oxígeno o amino? y n es de aproximadamente 1 a 4. En una modalidad preferida del compuesto antes mencionado» se prefiere lo siguiente? R,, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxi lo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONOg.) » halógeno» tiol» grupo alqui Imercapto de 1 a aproxi adamente 6 átomos de carbono» heterocicios de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátamos» grupo alcoxi inferior de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilsi li loxi de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono o grupo alquilo inferior de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amino» nitro» nitrilo» carboxila y radicales halógenoal u la? o Rt es un grupo de la fórmula 0C0-R?» en donde RA eß un grupo de ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alcoxi inferior de l a aproximadamente 6 átomos de carbono? ss y 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONOg,)» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquinilo inferior de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alcoxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estoß radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo inferior» alquenilo inferior» alquinilo inferior» alcoxi inferior» amina» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo? o Rse y R3 son un 9«"upo de la fórmula 0C0-R-,.» en donde Rt es 2-furanilo» grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcaxi inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? Ras y R-» pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula?
en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» y grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? opcianalmente» K y L pueden formar un anillo de hidrocarburo alicíclico que contiene preferiblemente un máximo de 8 átomos de carbono» o un anillo heterocíclico que contiene preferiblemente un máximo de 6 átomos de carbono» y 2 heteroáta os seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre? y P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» claro» fluoro y grupo alquilo inferior de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El resto siendo como se definieron anteriormente. Aunque puede ser posible que las preparaciones o los compuestos como los definidos anteriormente sean administrados co o el químico puro» se prefiere presentarlos como una formulación farmacéut ca. En consecuencia» la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende una preparación o un compuesto como los definidos anteriormente» o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma» junto cor uno o más vehículos farmacéuticamente aceptablee de la miema y opcianalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes. El (los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s) " en el eentido de ser compatible(s > con los demás ingredientes de la formulación y no dañino(s) para el receptor de la misma. Lae formulaciones incluyen aquellas adecuadas para adminietración oral» parenteral (incluyendo subcutánea» intradérmica» intramuscular» intravenosa e intraarticular) » rectal y tópica (incluyendo dérmica» bucal» sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender» por ejemplo» de la condición y trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de loe métodos bien conocidos en la técnica de farmacología. Todos los métodos incluyen el paso de asociar una preparación o un compuesto como loe definidos anteriormente» o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo")» con el vehículo que conetituya uno o más ingredientes adicionales. En general» las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente al. ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos» o ambos» y después, si es necesario» configurando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades definidas taleß como cápsulas» sellos o tabletas que contengan cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo? como un polvo o granulos? como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso? o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo» electuario o pasta. Se puede hacer una tableta mediante compresión o moldeo» opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Laß tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada al ingrediente activo en una forma de flujo libre» tal como un polvo o gr nulos» mezclado opcionalmente con un aglutinante» lubricante» diluyente inerte o agente lubricante» teneioactivo o de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas también pueden ser recubiertas o ranuradas opcionalmente » y pueden formularse para proveer una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas. Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosae que pueden contener antioxidantee» reguladores de pH» bacteriostatos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado? y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de una dosis o de dosis múltiples» por ejemplo» ámpulas y frascos sellados» y pueden almacenarse en una condición deshidratada por congelación (liofilizada) requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril» por ejemplo» solución salina» agua para inyección» inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse de polvos» granulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito. Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos usuales tales coma manteca de cacao o polietilenglicol. Las formulaciones para administración tópica en la boca» por ejemplo» bucal o sublingual» incluyen tabletas que comprenden al ingrediente activo en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto» y pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las formulaciones para administración mediante inhalación se pueden preparar para usarse como medicamentos en aerosol» tal como se deßcribe en las patentes de E.U.A. 5»458»136 y 5»447»150. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva» como se menciona más adelante» o una fracción adecuada de la misma» del ingrediente activa. Debe entenderse que además de los ingredientes part cularmente mencionados anteriormente» lae formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que se refiere al tipo de formulación en cuestión» por ejemplo» aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente o por inyección a una dosis de 0.01 a 500 mg/kg por día. El régimen de dosificación para humanos adultos es generalmente de 0.1 mg a 1 g/día. Las tablas u otras formas de presentación provistas en unidades definidas pueden contener convenientemente una cantidad del compuesto de la invención que sea eficaz a dicha dosificación o como un múltiplo de la misma» por ejemplo» unidades que contengan 0.05 mg a 250 mg» usualmente alrededor de 0.1 mg a 100 mg. Los compuestos de la fórmula (I) se administran prefe iblemente mediante inhalación» oralmente a mediante inyección (intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa del compuesta administrado a un paciente será responsabilidad del médico tratante. Sin embargo» la dosis empleada dependerá de varios factores» incluyendo la edad y el sexo del paciente» el trastorno preciso que esté siendo tratado» y su severidad. De igual manera» la vía de administración puede variar» dependiendo de la condición y de su severidad. Como se utiliza aquí» el término "alquilo inferior"» solo o en combinación» significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 10» prefe iblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono» y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos radicalee incluyen metilo» etilo» n-propilo» ieopropilo» n-butilo» isobutilo» sec-butilo» ter-butilo» pentilo» iso-amilo» hex lo» actilo» y similares. El término "alquenilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclica insaturado» siempre y cuando contenga por lo menoe un enlace doble. Dichos radicales contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono» preferiblemente de alrededor de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono» y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 tamas de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen prapilenilo, buten-1-i lo-» isobutenilo» penten-1-i lo» 2-2-metilbuten-l-i lo» 3-meti lbuten-1-i lo» hexen-1-ilo» hepten-1-ilo y octen-1-ilo» y similares. El término "alquinilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclica insaturado» siempre y cuando contenga uno o más enlaces triples» dichos radicales conteniendo de alrededor de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono» preferiblemente teniendo de alrededor de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono» y más preferiblemente teniendo de 2 a aproximadame te 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo» propinilo, butin-1-ila, butin-2-ilo» pentin-1-i lo» pentin-2-ilo» 3-met i Ibut in-l-ilo» he?in-1-i lo» hexin-2-ilo» hexin-3-ilo» 3»3-dimeti l-butin-1-i lo» y eimilares. El término "hidrocarburo alicíclico" significa un radical alifático en un anillo con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono» y preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alicíclicos adecuados incluyen ciclopropilo» ciclopropi leni lo» ciclobutilo» ciclopentilo» ciciohexilo» 2-ciclahexen-l-i leni lo, ciclahexen lo» y similares. El término "halógeno" significa flúor» cloro» bromo o yodo. EI1 término "radical heterocíclico" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado con 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 6? en donde de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono son reemplazados por nitrógeno» oxígeno o azufre. El "radical heterocíclico" puede estar fusionado a un radical hidrocarburo aromático. Ejemplos adecuados incluyen pirrolilo» piridinilo» pirazolilo» triazalilo» pirimidinilo» piridazin lo» oxazolilo» tiazolilo» imidazolilo» indolilo» tiofenilo» furanilo» tetrazolilo» 2-pirrolinilo» 3-pirrolini lo» pirrol indini lo» 1 »3-dioxolani lo» 2-imidazalinilo» imidazol id ni lo» 2-pirazol ini lo» pirazol idini lo» isoxazolilo» isotiazol i lo» 1 »2»3~oxadiazoli lo» 1»2»3-triazolilo» í »3»4-tiadiazoli lo» 2H-piranila» 4H-piranilo» piperidini lo, 1 »4-dioxan lo» morfolinilo» 1 »4-di tiani lo» tiomorfolini lo» pirazinilo» piperazini lo» 1 ,3»5-triazini lo» 1 »3»5-tr itiani lo» benza(b) t iofeni lo» bencimidazol i lo» quinolinilo» y similares. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Como ße usa en la presente» en relación al
"tratamiento" de un paciente» se intenta incluir profilaxis. Todas las referencias» patentes o solicitudes de E.U.A. o del extranjero mencionadas en esta solicitud se incorporan en la presente coma referencia como si estuvieran escritas aquí. Los materiales de partida usados para fabricar la presente invención están disponiblee comercialmente tal como a partir de Sigma. A continuación se esbozan cuatro esquemas generales de síntesis para los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA I
ESQUEMA II
20 ESQUEMA III
NaNOj/HOAc o NOCÍ/ PIRIDINA
!0
ESQUEMA tV
Será evidente para los expertos en la técnica hacer modificaciones al elegir los materialeß de partida y las condiciones de procesamiento para obtener todos los compuestoe de la invención descritos en la presente. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
JEMPLO l
Se añadieron 5-nitrato de isosorbide (0.39 g? 2 mmoles) y 4-dimet i lamino-piridina (0.1 g) a una suspensión de anhídrido succínico (0.22 g? 2.2 molee) en diclorom tano (25 ml ) con agitación. La mezcla de reacción clara se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 17» 21-dipropionato de 9«-cloro-16ß-meti Iprednisolona (1 g? 1.9 mmoles)» diciclahe?i Icarbodiimida (0.45 g? 2.2 mmoles) y 4-dimeti laminopiridina (0.1 g) en diclorometano (100 mi), y la mezcla se agitó durante otro día. El sólido se filtró» y el filtrado se llevó hasta sequedad. El residuo se purificó sobre una columna µBondapak Waters (30 cm X 5 cm) usando un gradiente lineal de 25 a 75X de acetoni tri la/agua/ácida trifluoroacético. Las fracciones deseadas se recogieron y se liof l izaron para dar 400 mg de material blanco. FAB-MS? (M+Li)* = 800? *H RMN (CDCl-,) <5 0.88 (s» 3H» CH-, (C-18))» 1.1-1.2 ( » 6H» 2CK, -CH2> » 1.35 (d» 3H» CH-CH-,)» 1.55 (s, 3H, CH3 (C-19>>» 2.35-2.5 <m» 4H» 2CH3 -CHf)» 2.51-2.7 (m» 4H» C0- ( CHa)^-CO> » 3.85- 4.05 (m» 4H» ißoeorbide)» 4.25 y 4.7 (2d» 2H» C0-CHa-0) , 4.5 (m» 1H» isosorbide)» 4.98 (m, 1H» isoeorbide)» 5.38 (d» 1H» CH (C-ll))» 5.62 (m» 1H» isossrbide)» (6.1 (s, 1H» CH (C-4)), 6.35 (d, 1H, CH (C-2)), 6.85 (d, 1H» CH (C-l>>.
JMPO 2
El compuesto del título se prepara a partir de 21-ni trato de budesonida de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de 21-acetato de budesonida de la misma manera como ee describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 4
El1 compuesto del título se prepara a partir de 21-nitrito de budesonida de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJE?PLP 5
El compuesto del título se prepara a partir de 21-ni trato de tria cinalana de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 6
El compuesto del título se prepara a partir de 21-nitrito de triamcinolona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 7
El compuesto del título se prepara a partir de 21-acetato de triamcinolona de la misma manera coma se describió para el ejemplo 1.
EJEMPO a
El compuesto del título se prepara a partir de 21-acetato de dexametasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de 21-ni trato de dexametasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 10
El compuesto del título se prepara a partir de 21-nitrito de dexametasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO
El compuesto del título se prepara a partir de 21-acetato de betametasana de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO U
El compuesto del título se prepara a partir de 21-ni trato de betametasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 13
El compuesto del título se prepara a partir de 21-nitrito de betametasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO H
El compuesto del título se prepara a partir de furoato de mometasona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de 21-acetata de flunisalida de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de 21-ni trato de flunisolida de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 17
El compuesto del título se prepara a partir de 21-nitrita de flunisolida de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 19
E.1 compuesto del título se prepara a partir de acetónido de 21- acetato de triamcinolona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
EJEMPLO 1?
El compuesto del t tulo se prepara a partir de acetónido de 21- nitrato de triamcinolona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
El compuesto del título se prepara a partir de acetónido de 21- nitrito de triamcinolona de la misma manera como se describió para el ejemplo 1.
Se disolvieron 21-hemisuccinato de prednisolona (0.47 g? 1 mmoles)» 5-mononi trato de isosorbide (0.9 g? 5 mmoles) y DMAP (100 mg) en cloroformo (20 ml ) y dimetilformamida (2 ml). A esta solución» se añadió diciclohexi Icarbodiimida (0.26 g? 1.3 mmoleß) en cloroformo (5 ml) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se filtró. El filtrado se llevó hasta sequedad» y el residuo se purificó sobre una columna µBondapak Waters (30 cm X 5 cm) usando un gradiente lineal de 25 a 75% de acetoni tri lo/agua/ácido trifluoroacético. Las fracciones deseadas se recogieron y se liofi l zaron para dar x mg de material blanco. FAB-MS? (M+Li>* = 640? 1H-RMN (CDCl;,) ó 0.97 <s» 3H» CH3 (C-18))» 1.47 (s» 3H, CH, (C-19))» 2.6-2.85 <m» 4H, C0-(CHjE)z-C0) » 3.85-4.1 (m, 4H» isosorbide)» 4.5 y 5.0 <m» 2H» isosorbide)» 4.5 (d» 1H» CH (C-ll))» 6.06 <s» 1H» CH (C-4))» 6.35 (d» 1H» CH (C-2)) 7.37 (d» 1H» CH (C-l)).
EJEMPLO ZZ
Se combinaron ácido nítrico humeante (1 ml? d = 1.49) y anhídrido acético (2.5 ml ) a -10°C. A esta solución» se añadió gota a gota con agitación una suspensión preenfriada del ejemplo 21 (i mmal) en cloroformo (20 ml ) . La mezcla se agitó durante 4 horas a 0°C» y se vertió en agua de hielo (50 ml > . La fase orgánica se separó y se lavó con agua» y se saturó con solución de bicarbonato de sodio y agua. Después de secar sobre sulfato de sodio durante la noche» el sólido se filtra» y el filtrado se lleva hasta sequedad. El residuo se purifica sobre una columna µBondapak Waters (30 cm X 5 cm) usando un gradiente lineal de 25 a 757. de acetoni tri lo/agua/ácido trifluoroacético.
EJEMPLO S
Una solución del ejemplo 21 (0.02 mmoles) en ácido acético (1 ml) se calienta a 55°C» y se trata can nitrito de sodio sólido (0.007 g» 0.1 mmales) durante 30 segundos. El producto se precipita mediante la adición de agua de hielo (5 ml)» y se filtra. El sólido se lava con agua y se seca sobre Pa0«a ep vacío para dar un material sólido blanco.
EJEMPLO %
Se disuelven acetónido de 21-hemisuccinato de tria cinolona (1 mmol)» 5-mononi trato de isosorbide (5 mmoles) y DMAP (100 mg) en cloroformo (20 ml ) y dimetilformamida (2 ml). A esta solución» ße añade con agitación diciclohexi Icarbodi imida (1.3 mmoles) en cloroformo (5 ml ) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y se usa como se describió para el ejemplo 21 para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 2,5
El compuesto del título se prepara a partir del ejemplo 24 de la misma manera como se describió en la preparación del ejemplo 22.
-W-3B-kB-L-------JR-9----------^^
El compuesto del título se prepara a partir del ejemplo 24 de la misma manera como se describió en la preparación del ejemplo 23.
P tgs -lgloqücQl
Se ha encontrado que los presentes compuestos son donadores de óxido nítrico mientras mantienen sus actividades esteroides» y que poseen propiedades farmacológicas útiles como se demuestra mediante los ejemplos 1 y 21 en la prueba de actividad relajante del músculo liso in vi tro? el compuesto de prueba y el esteroide original se examinaron en cuanto a su capacidad para relajar al músculo liso. La prueba del anillo aórtico de rata se utilizó como bioensayo para medir la actividad relajante. Loe anillos fueron precontraídoe con fenilefrina (0.3 uM)» y subsecuentemente se añadieron compuestas al baño de tejidos en presencia de cisteína (Cys) y éster metílico de Nß-L-nitroarginina (L-NAME)?
A. Prueba de actividad relajante del músculo liso ir\ vitro en presencia de Cvs y L-NAME? g
Compuesto Relajación» ECßo CuM-l
Dipropionato de beclometasona 100 Ejemplo 1 > 10 0 Ejemplo 21 3
Estoe datoe indican que estoe compuestoe tienen actividad relajante del músculo liso» mientras que el compuesto control dipropionato de beclometaeona no mostró efecto alguno. 5 B. Inhibición in vitro de prueba de síntesis de prostaglandina E„ PGE-r)
Se trataron fibroblastos fetales humanos con IL-1 0 durante 16 horas» y ße midió la prostaglandina ? mediante una prueba de ELISA. Se administraron los compuestos al momento de añadir IL-1. Esta prueba provee una evaluación n vi tro del compuesto para bloquear la inducción del agente proinflamatorio prostaglandina ?L? (PGE.,,)? Tratamiento PGEß (ng)
Basal 0.6 IL-1 9.4 IL-1 y Dexa etasana (lOuM) 0.6 IL-1 y Ejemplo 1 (lOuM) 0.5 IL-1 y Ejemplo 21 (lOuM) 0.4
Estos datos indican que los esteraides con las modificaciones para la generación de óxido nítrico son eficaces para inhibir el incremento en PGEß» y que mantienen la acción glucocorticoide para prevenir la formación de prastaglandina.
Claims (11)
1.- Un compuesto» caracterizado porque tiene la fórmula? A-B-C- 1 en donde A es una porción esteroidal que contiene hidroxilo? C es un compuesto de nitrito o nitrato u otro compuesto donador de óxido nítrico? y B eß un grupo de enlace que comprende alquileno de Cx-Ct<> r alquenileno de Ca-C10 o alquinileno de C?-Clo que une a A a travée de la porción hidroxilo y a C a través de un grupo amino o hidroxilo mediante un enlace de amida» éeter» carbamato o carbonato» y en donde el grupo de enlace B está unido al hidroxilo de A en la posición 11 o 21.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de 21-acetoxipregnenalana» fosfato de hidracortisona» alclometaeona» 21 succinato de sodio de hidrocortisona» algestona» a cinonida» terbutato de hidroco tisona» beclometasona» azi ipredona» betametasona» medrisona» budesonida» meprednisona» clor rednisona» meti lprednisolona» clobetasol» furoato de mametasona» clocortalona» para etasona» cloprednol» prednicarbato» cort icosterona» 21-diet i laminoacetato de prednisolona» cortisona» corticazol» fosfato de sodio de prednisolana» deflazacort» succinato de sodio de prednisolona» desonida» 21-m-sulfobenzoato de sodio de prednisolona» dexametasona» 21-estearoi Igl icolato de prednisolona» diflarasona» diflucortolona» terbutato de prednisolona» difluprednato» 21-trimeti lacetato de prednißolona» enoxalona» fluazacort» prednisona» flucloronida» prednival» flumetasona» predni l ideno» flunisolida» 21-dietila inoacetata de predni l ideno» acetónido de fluocinolona» fluocinonida» tixocortol» fluocortinbuti lo» triamcinolone » fluoco tolona» acetónido de triamcinolona» fluoro etolona» benetónido de triamcinolona» acetato de fluperolona» hexacetónida de triamcinolona» acetato de fluprednideno» fluprednisolona» flurandrenol ida» for ocortal» halcinonida» halo etasona» acetato de halopredpona» hidrocorta to» hidrocortisona y fluticaßona.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque C es nitrato de glicerilo» ami Ini tri to» mononitrata de sosorbide» dinitrato de isosorbide» nitrato de manitol» nitrato de pentaeritritol o nitrato de propatilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» caracterizado porque B está unido a A a través del hidroxilo de A mediante un enlace de amida» éster» carbamata o carbonato» y a C a través de un grupo amino o hidroxi la.
5.- Un compuesto» caracterizado porque tiene la fórmula? en donde? las líneas punteadas en la fórmula II indican un enlace individual o un doble enlace? Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONO^) » halógeno» tiol» alqui Imercapto o heterocí icios de C -C10, en donde de 1 a 3 átomos de carbono pueden ser reemplazados por oxígeno» azufre, nitrógeno» alcoxi de CJ-CJO? alqui Isi li loxi o alquilo de C¡.-Cto» en donde todos estos radicales pueden ser substituidas opcianalmente con hidroxi» alquilo de Ct-C10» alquenilo de Cz-C10» alquinilo de Ca-Cto» alcoxi de C^C^» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoal uilo? o Rx es de la fórmula 0C0-RA» en donde RA es ácido alcanoico» alquilo de Ct-C10» alquepilo de Ca-Clo( alquinilo de CSE-C10 o grupo alcoxi de C1-C10? R^ y R-, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (0N0a) » alquilo de Cí-Ctc,r alquenilo de Ca-Cxo» alquinilo de cs--Cto» alcoxi de Ct-C10» y un grupo de la fórmula 0C0-R^» en donde ñ? es 2-furanilo» alquilo de C^C,^ a grupo alcoxi de Ct-C10» en elonde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de Ct-C10» alquenilo de Ca-Cto» alquinilo de Cx-Cí C, r alcoxi de C1-Cxo» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo? o Ra y R3 pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Cj.-C..0» u opcionalmente K y L pueden formar un hidrocarburo alicíclico de C-,-C10 o anillo heterocíclico de C^-C10? en donde de 1 a 3 átomos de carbono pueden ser reemplazadoe por oxígeno» azufre o nitrógeno R^. es hidrógeno o halógeno? Rß es hidrógeno» hidrox lo u oxígeno? P y 0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» fluoro y grupo alquilo de C1-Cxo? X eß oxígeno o azufre? Y es metileno» oxígeno o amina? 2 es oxígeno o grupo amino? y n es de aproximadamente 1 a 4.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5» caracterizado porque Rt se selecciona del grupo que consiete de hidrógeno» hidraxila» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONOJJ) » halógeno» tiol» grupo alqui I ercapto de l a aproximadamente 6 átomos de carbono» heterociclos de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos» grupa alcoxi de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alqui Isi l i loxi de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono o grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de Ct-Cto» alquenilo de Cat-C10» alquinilo de Ca-C10» alcoxi de Ct-C10» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo? o Rt es un grupo de la fórmula OCO-R^» en donde RA es un grupo de ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquinilo de 2 a aprox madamente 6 átomoe de carbono» o grupo alcoxi de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? R^ y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (ONOa.)» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomoß de carbono» grupo alquenilo de 2 a aproximadamente 6 átomoß de carbono» grupo alquinilo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alcoxi de l a aproximadamente 6 átomos de carbono? en donde todos estos radicales pueden ser substituidos apcionalmente con hidroxi, alquilo de C1-CJto» alquenils de C2-C10r alquinilo de Cjg-Cjo» alcoxi de C±-C10» amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoa Lquilo? o Ra y R, son un grupo de la fórmula OCO-R.,, en donde R.,. es 2-furanilo» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono a grupo alcoxi de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? R^ y R3 pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» y grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? opcionalmente» K y L pueden formar un anillo de hidrocarburo alicíclico que contiene preferiblemen e un máximo de 8 átomoß de carbono» o un anillo heterocíclico que contiene preferiblemente un máximo de 6 átomoe de carbono» y 2 heteroátomos seleccionadoe de nitrógeno» oxígeno o azufre? y P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» fluora y grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
7.- Un compueßto» caracterizado porque tiene la fórmula? B y en donde? la línea punteada en la fórmula III indica un enlace invidual o un doble enlace? Rt se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (0N0,-,)» oxígeno (cetona)» alcoxi de Cj-Cj,,» alquilsili loxi o alquilo de CJ-CJO» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de C -C <> , alquenilo de Cr,,- > r alquinilo de alcoxi de Ct-CX(>, amino» nitro y radicales halógenoalquilo? un grupo de la fórmula OCO-R^» en donde RA es ácido alcapoica» alquilo de C,.-C10» alquenilo de Ca-C10» alquinilo de Ca-C10 o grupo alcoxi de Ct-C se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitri o (0N0>» éster de nitrato (ONOg,) alquilo de Ct-C10» alquenilo de C^-C^o» alquinilo de C?-Cxo, alcoxi de Cx-CÍ C>r y un grupo de la fórmula 0C0-Rt» en donde R? es 2-furanilo» alquilo de C1-C10» alquenilo de Ca-Cxo» alquinilo de Ca!-C10» o grupo alcoxi de C1-C10» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de Cj-C10» alquenilo de Ca-Cto» alquinilo de C2-C10» alcoxi de C1-C?e>, amino» nitro» nitrilo» carboxilo y radicales halógenoalquilo» o Ra y R-, pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de u apcisnal ente K y L pueden formar un hidrocarburo alicíclico de C-,-C?e, o anillo heterocíclico de C -Ct t>> R-» es hidrógeno o halógeno? Rß es hidrógeno» hidraxilo u oxígeno» P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» cloro» fluoro y alquilo de C1-C10» X es oxígeno o azufre? Y es metileno» oxígeno o amino? S ee oxígeno o amino? y n es de aproximadamente 1 a 4.
8.- El compuesto de conformidad con la fórmula III» caracterizado porque ñx se ßelecciona del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (ONO)» éster de nitrato (0N0ß)» halógeno» tiol» grupo alquil ercapto de l a aproximadamente 6 átomoe de carbono» heterociclos de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 2 heteroátomos» grupo alcoxi de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupa alquilsi l i la?i de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono o grupa alquila de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de C4-C10» alquenilo de Cz-C10» alquinilo de Ca-C?e>, alcoxi de C4-C10, amino, nitro» nitrilo» carbsxilo y radicales halógenoalquilo? o Rt eß un grupo de la fórmula 0C0-RA» en donde R^, es un grupo de ácido alcanoico de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo al uinila de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alcoxi de l a aproximadamente 6 átomos de carbono? Ra y R-, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno» hidroxilo» éster de nitrito (0N0), éster de nitrato (ON0a)» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquenilo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» grupo alquinilo de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono» o grupo alco?i de l a apro?imadamente 6 atamos de carbono? en donde todos estos radicales pueden ser substituidos opcionalmente con hidroxi» alquilo de Cí-Ctctt alquenilo de C^-C^» alquinilo de Caj-C^» alcoxi de Cj-C10» amino» nitro, nitrilo» carboxilo y radicales halógenoa'Lquilo? o Ra y R3 son un grupo de la fórmula OCO-R^.» en donde t es 2-furanilo» grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o grupo alcaxi de 1 a aproximadamente 6 átomos de? carbono? Rß y R-, pueden formar opcionalmente una estructura cíclica de la fórmula? en donde K y L se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno» y grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono? opcionalmente» K y L pueden formar un anillo de hidrocarburo al i cíclico que contiene preferiblemente un máximo de 8 átomos de carbono» o un anillo heterocícl ico que contiene preferiblemente un máximo de 6 átomoß de carbono» y 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno» oxígeno o azufre? y P y Q se seleccionan independientemente del grupo que consiete de hidrógeno» cloro» fluoro y grupo alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
9.- Una composición farmacéutica» caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1» 2» 3» 4» 5 ó 6» junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1» 2» 3» 4» 5 ó 6» para preparar un medicamento para tratar a un paciente con inflamación.
11.- El uso de conformidad con la reivindicación 8» en donde dicho paciente tiene también contracciones inconvenientes del músculo liso. RESU PE LA INVENCI N La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula A-B-C» en donde A es una hormona esteroidal que contiene hidroxilo? C es un compuesto que contiene nitrito o nitrato? y B es alquilo inferior» alquenilo inferior o alquinilo inferior? así como a composicionee farmacéuticas del mismo? estos compuestos son agentes anti inflamatorios y vasodi latadores. MG/ram*amm*?al P98-1227F.
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