MXPA98007879A - 7-amino-2-heptenoatos y su uso en la preparacionde metilfenidato - Google Patents

Abstract

Los compuestos novedosos son de la fórmula Y1Y2N-(CH2)4-CH=C(Ph)-X en donde Y1 e Y2 son independientemente H o un grupo de bloqueo removible, o Y1 e Y2 juntos son un grupo de bloqueo divalente removible;y X es COOCH3óun grupo convertible al mismo. Dicho compuesto puede ser ciclizado a través de la adición de Michael, para dar metilfenidato, si es necesario después de remover los grupos de bloqueo y convertir X a COOCH3.

Description

7-AMINO-2-HEPTENOATOS Y SU USO EN LA PREPARACIÓN DE METILFENIDATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la síntesis de metilfenidato a través de ciclización de nuevos 7-amino-2-heptenoatos . El metilfenidato tiene utilidad como un agente terapéutico, por ejemplo en el tratamiento de trastorno de hiperactividad deficiente de atención. Primero se preparó como una mezcla de los racematos eri tro y treo . US-A-2957880 describe su síntesis y también estudios sobre las dos mezclas racémicas, las cuales revelan que la actividad terapéutica reside en el diastereómero treo. JP-A-53007627 describe la formula R*-NH-(CH2) -CH=CH-COOR donde R* es el auxiliar quiral a-metilbenzilamina y R es alquilo inferior. Esta' estructura esta indicada como adecuada para la ciclización de 1- (1-feniletil) -2-hidroxi-5-piperidinona, en ruta para agentes antihistaminicos . Ninguna ciclización se demuestra. Además, el análisis elemental del compuesto que se hace, consistente con el producto pretendido, indica que es actualmente de la formula R*-NH-CO- (CH2) 3-CH=CH-COOR El hecho de que esta es una amida puede representar la falla de la ciclización propuesta. Knouzi et al; Tet. Lett. 2_8 (16) : 1757-60 (1987), describen la ciclización, otra vez a través de la adición de Michael, de 7-amino-2-heptenoatos de la formula H2N- (CH2) 4-CH=CR"-COOCH3 en donde R" es H o CH3. Las piperidinas resultantes, y también compuestos análogos, se obtuvieron con una buena diasteroselectividad, excepto cuando el compuesto dado con R" es CH3. La presente invención se basa en la realización de que los compuestos de la formula I YXY2N- (CH2) 4-CH=CPh-X en donde Y1 e Y2 son independientemente H o un grupo de bloqueo removible, o Y1 e Y2 juntos son un grupo de bloqueo divalente removible, y X es COOCH3 o un grupo convertible al mismo, son intermediarios novedosos que proveen la base de nuevas síntesis en metilfenidato. Además, la ciclización mediante la adición de Michael prosigue sustancialmente solo en uno de los dos isómeros geométricos. De esta manera, contrario a la situación estrechamente análoga en la técnica anterior, se encuentra una diastereoselectividad efectiva y útil. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto más de esta invención, los compuestos de la fórmula I cuando Y2 es H pueden ser convertidos a metilfenidato a través de la adición de Michael utilizando una base tal como dietilamina de litio, removiendo cualquier grupo de bloqueo representado por Y1, y convirtiendo X a COOCH3, si es necesario. De acuerdo con una aspecto más de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados a través de una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de los compuestos correspondientes de las formulas Ph-CHX-PO- (Oalq) 2 y Y1Y2N- (CH2) 4-CHO, en donde Y2 es un grupo de bloqueo; y, si se desea remover el grupo de bloqueo para dar el producto en donde Y2 es H. X preferiblemente es COOCH3. Alternativamente, puede ser CN, CONH2 o COOR1, R1 siendo H o alquilo o aralquilo de hasta 10 átomos de Carbono. Otros grupos X pueden ser fácilmente convertidos a COOCH3, y los métodos de conversión serán fácilmente evidentes para aquellos ^expertos en la técnica . Y1 e Y2 pueden ser cada una H. Cualquiera o ambos, o los dos conjuntamente, también pueden ser un grupo de bloqueo. Los grupos que pueden ser fácilmente introducidos sobre un átomo N, y fácilmente removidos después de otra parte de la molécula que han sufrido una reacción, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo se hace referencia a T.W. Greene et al, "Protecting Groups in Organic Systhesis", 2a. ed. Wiley-Interscience, Nueva York (1991). Un ejemplo particular de un grupo de bloqueo adecuado es t-butiloxicarbonilo (Boc) . Un ejemplo de Y1 e Y2 junto con N es ftalimido. En ciertas circunstancias, se prefiere que Y1 sea un auxiliar quiral, en una forma de enantiómero individual. Un ejemplo preferido es 1-feniletilo, el cual puede ser introducido utilizando, es decir, a-metilbencilamina (a-MBA) , y removido a través de hidrogenación. El uso de un auxiliar quiral debe ayudar a controlar la estereoquímica absoluta y/o relativa. Cualquier enantiómero puede ser utilizado, dependiendo del producto deseado y este puede ser fácilmente determinado por el experimento. Cualquier diastereoisómero eri tro formado a través de ciclización puede ser sometido a epimerización en la posición bencílica para dar treo-metilfenidato ópticamente enriquecido o un derivado del mismo . Cada una de las reacciones descritas en la presente, puede ser conducida a través de metodología generalmente conocida, y cualquier variación que puede ser necesaria para la utilización puede ser fácilmente determinada por algún experto en la técnica. Cualquier resolución deseada, por ejemplo, para obtener d-treo-metilfenidato, puede ser conducida a través de medios conocidos. Los procedimientos de resolución preferidos se describen en PCT/GB97/00185 y PCT/GB97/00643. Dichas resoluciones pueden ser combinadas con la racemización descrita en PCT/GB97/00281. Los contenidos de estas solicitudes copendientes se incorporan aqui por referencia. El Esquema 1 ilustra una síntesis de un compuesto racémico de la formula 1. El Esquema 2 ilustra una síntesis del compuesto ópticamente puro de la Formula I, empezando de anhídrido glutárico y a-MBA ópticamente puro. Los cuatro casos del esquema 1 se ilustran además a través de los siguientes ejemplos 1 a 4, respectivamente. El ejemplo 5 ilustra la ciclización a través de la adición de Michael. Ejemplo 1 Se condensaron 5-amino-l-pentanol (30.0 g, 0.29 moles) y acetofenona (34.9 g, 0.29 moles) a través de reflujo en tolueno (100 ml) bajo condiciones de Dean y Stark en presencia de 1% de ZnCl2 (20 mg) . El tolueno se removió y se sustituyo con MeOH (100 ml), y después se agrego NaBH4 (10.8 g, 0.29 moles) para reducir la imina. Se removió el MeOH y el producto se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml) . Después de trabajarlo en forma acuosa, la amina se obtuvo como un aceite amarillo (51 g, 85%) . Ejemplo 2 La amina secundaria se protegió a través de un grupo Boc. La amina (38.0 g, 18 moles) se trató con un equivalente de Boc20 (39.9 g, 0.18 moles) en una mezcla bifásica de THF/NaOH 2M (200 ml) por 2 horas. El producto se somete a cromatografía sobre gel de silice utilizando EtOAc/heptano 1:1 para producir la amida protegida con Boc (50.0 g, 89%) . Ejemplo 3 El alcohol (17.0 g, 0.55 moles) se oxidó al aldehido utilizando condiciones normales ( DMSO-cloruro de oxalilo-TEA) (3:1.5:7 en DCM). El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de silice con EtOac/heptano 2:8, para producir el aldehido como un aceite amarillo. (11.52 g, 68%). Ejemplo 4 Se preparó (+) -2-bromofenilacetato de metilo (51.14 g, 96%) a partir del ácido libre (50.0 g, 0.23 moles) en un rendimiento de 96% con un equivalente de cloruro de acetilo (18.3 g, 16.5 ml) en metanol (20 ml ) a temperatura ambiente. Se agrego fosfito de trietilo (12.35 ml, 0.72 moles) durante un periodo de 20 minutos a a-bromofenilacetato de metilo (15.0 g, 0.65 moles) a 120°C, y después la mezcla se calentó durante 3 horas a 160°C. El fosfonato se aisló en forma limpia en un rendimiento cuantitativo (19.5 g, 100%).- Se agrego (Me3Si)NNa ÍM (4.9 ml) a una solución de fosfonato (1.4 g, 4.91 mmoles) en THF (5 ml) a -78°C. Se agregó- gota a gota una solución de aldehido (1.0 g, 3.27 mmoles) en THF (5 ml) . La solución se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Después de un procesamiento acuoso, se obtuvo una mezcla de 1:1 de los isómeros geométricos de la Formula I (0.89 g; 66%). El tratamiento del amino-alqueno protegido con Boc (0.89 g, 2.0 mmoles) con TFA neto (2 ml ) en forma limpia removió el grupo Boc. La sal de trifluoroacetato se trato con TEA (2 ml) en MTBE (5 ml) . Sorprendentemente, la amina libre se aisló en lugar del producto ciclizado (0.69 g; 101%) . Ejemplo 5 Se agrego gota a gota una solución diluida de amina libre (0.66 g, 1.98 mmoles) en THF (10 ml) al MLDA 0.28 recientemente preparado (8.5 ml, 2.38 mmoles) en THF (50 ml) a -78°C. La mezcla después se calentó a -20°C durante 2 horas, antes de ser extinguida con cloruro de amonio saturado. El espectro de 1ti NMR del producto crudo mostró que el isómero geométrico del material de partida no reaccionó, mientras que el otro isómero surgió de una adición de Michael. La cromatografía de columna de la mezcla del producto dio un isómero geométrico individual de la amina sin reaccionar y el producto ciclizado. La muestra de material ciclizado no es completamente pura, pero el espectro de 1H NMR indicó que la mezcla de 2:1 de diastereómeros mayores fue producida. En teoría, se pudieron producir cuatro diastereómeros en esta reacción, por lo tanto, existe una buena diastero-selectividad.

Esquema 1 ETAPA 1 ETAPA 2 ESQUEMA 2 ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 4 ETAPA 5

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la formula: YXY2N- (CH2) -CH=C (Ph) -X en donde Y1 e Y2 son independientemente H o un grupo de bloqueo removible, o Y1 e'Y2 juntos son un grupo de bloqueo divalente removible; y X es COOCH3 o un grupo convertible al mismo . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CN, CONH2 o COOR1, R1 siendo H o alquilo o aralquilo de hasta 10 átomos de C. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque Y1 es H o un auxiliar quiral. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y1 es

1-feniletilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o reivindicación 4, caracterizado porque Y2 es H. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual comprende una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de compuestos correspondientes de las fórmulas Ph-CHX-PO (Oalq) 2 y Y1Y2N- (CH2) 4-CHO, en donde Y2 es un grupo de bloqueo; y, si se desea remover el grupo de bloqueo para dar el producto en el cual Y2 es H. 7. Un procedimiento para preparar metilfenidato, que comprende una reacción de Michael, utilizando una base, en un compuesto de conformidad con la reivindicación 5; remover cualquier grupo de bloqueo representado por Y1; y, si X no es COOCH3, convertirla a COOCH3. 8. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base es dietilamina de litio. 9. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7 o reivindicación 8, caracterizado porque Y1 es 1-feniletilo y se remueve a través de hidrogenación.