MXPA98007074A - Derivados de aminotetralin y composiciones y metodo para utilizar los mismos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de amino tetralin de la Fórmula (1) en donde:Rl es metilo o etilo;R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior;R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior;y el centro quiral * estáen la forma (S)(-);o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que cuando R2 y R3 ambos sean hidrógeno, Rl debe ser metilo;a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para el tratamiento o prevención de trastornos del movimiento que los utilizan.

Description

DERIVADOS DE AMINOTETRALIN Y COMPOSICIONES Y MÉTODO PARA UTILIZAR LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de aminotetralin, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y al método de uso de los mismos en el tratamiento o prevención de trastornos de movimiento. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos de la Formula I: en donde: R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * esta en la forma (S) (-) ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que cuando R2 y R ambos sean hidrógeno, R1 debe ser metilo. Los compuestos de la Formula I se han encontrado que suprimen los movimientos involuntarios y de esta manera son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos del movimiento, preferiblemente discinescia tardia.

Los compuestos preferidos de la Formula I anterior son aquellos en donde R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi o tiometilo; y R es hidrógeno o halógeno . Los compuestos particularmente preferidos de la Formula I anterior son aquellos donde R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi o tiometilo, y R3 es hidrógeno. Las especies preferidas de la invención son clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-5, 8-dimetoxitetralin y (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin . Otra especie preferida de la invención es clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin . La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Formula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, auxiliar, diluyente o cortador. La invención además se refiere a un método para el tratamiento o prevención de trastornos del movimiento, el cual comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Formula I : en donde: R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tiol-alquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * está en la forma (S) (-) o en la forma (R,S); o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; siempre que (a) cuando R2 y R3 ambos son hidrógeno, R1 debe ser metilo y (b) cuando el centro quiral * está en la forma (R,S) la proporción de la forma (S) (-) debe ser por lo menos 50% o mayor. Los compuestos preferidos de la Formula I para utilizarse en el método descrito anteriormente son aquellos en que R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y el centro quiral * esta en la forma (S) (-) . Los compuestos particularmente preferidos de la Formula I para utilizarse en el método descrito anteriormente son aquellos en donde R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi o tiometilo; y R3 es hidrógeno o halógeno .

Los compuestos especiales, particularmente preferidos de la Formula I para utilizarse en el método descrito anteriormente son aquellos en que R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi o tiometilo; y R3 es hidrógeno. Las clases preferidas de la Formula I para utilizarse en el método descrito anteriormente son aquellas seleccionadas del grupo que consiste de: Clorhidrato de N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxite-tra-lin; Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-5, 8-dimeto-xitetralin; Clorhidrato de N-etil-2-amino-5, 8-dimetoxitetralin; Clorhidrato de (-) -N-etil- (2S) -2-amino-5, 8-dimeto-xitetralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-bromo-8-metoxite-tralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-8-metoxi-5-tiometil-tetralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-etoxi-8-metoxite-tralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-ß-bromo-5, 8-dimeto-xitetralin; Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxi-tetralin y clorhidrato de N-metil-2-amino-8-metoxitetralin.

Las especies particularmente preferidas de la Formula 1 para utilizarse en el método descrito anteriormente son clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-5, 8-dimetoxi-tetralin y (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin. Otra especie particularmente preferida de la Formula I para utilizarse en el método descrito anteriormente es clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin. La invención además se refiere al uso de un compuesto de la Formula I para la preparación de un médicamente para el tratamiento o prevención de trastornos del movimiento. La invención además se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la Formula I : en donde : R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior; R3_ es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * está en la forma (S) (-) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para mismo, siempre que cuando R2 y R3 ambos sean hidrógeno, R1 debe ser metilo; el cual comprende hacer reaccionar un enantiómero individual del compuesto de la formula VIII: vm en donde R' ' es alquilo inferior, con un agente de reducción. El termino alquilo inferior como se utiliza en la presente, significa cadenas de hidrocarburo lineal o ramificado que tienen de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono y de esta manera incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo y similares. El término alcoxi inferior como se utiliza en la presente significa sustituyentes alcoxi lineales o ramificados teniendo de uno a cuatro átomos de carbono y de esta manera incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares. EL término halógeno, halo, o haluro como se utiliza en la presente significa cloro, bromo, yodo y flúor. El término tioalquilo inferior como se utiliza en la presente, significa sustituyentes tioalquilo lineal o ramificado teniendo de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono y de esta manera incluye tiometilo (-SCH3) , tioetilo (-SCH2CH3), tiopropilo (-SCHCH2CH2) , tioisopropilo (- CH(CH3)2), tiobutilo (-S (CH2)3CH) , tiosec-butilo (-SCH(CH3)CH2CH3) , tio-tert-butilo (-SC(CH3)3) y similares. Ya que los compuestos de la invención pueden ser denominados como 2-aminotetralinass o 2-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftálenos, a través de la especificación serán nombrados como derivados de 2-aminotetralin y serán enumerados como se muestra en el sistema de anillo ilustrado más adelante.

La sintesis de los compuestos de la Formula I en donde el centro quiral * está en la forma (R,S) pueden ser subrayados como se muestra en el Esquema A: Esquema A I! 2) agente de reducción Un exceso molar de una sal de amina de la Formula III, en donde X es un halógeno, preferiblemente cloro, en un solvente alcohólico, preferiblemente metanol, se trata con una 2-tetralona adecuadamente sustituida de la Formula II, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, seguido por el tratamiento con un agente de r-educción adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio, para proporcionar los compuestos de la Formula I. Alternativamente, los compuestos de la Formula I, en donde el centro quiral * esta en la forma de (R,S) pueden ser sintetizados como se muestra en el Esquema B: o IV V Vil Un exceso molar de un agente de reducción borano, preparado a partir de un exceso molar de borohidruro de sodio y un exceso molar de eterato de trifluoruro de boro, en un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C hasta la temperatura ambiente, se trato con una solución de un 2-nitronaftaleno de la Formula IV en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a una temperatura en la escala de aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente utilizado, de preferencia al punto de ebullición del solvente utilizado para ofrecer las 2-aminotetralinass de la Formula V. Alternativamente, los compuestos de la Formula IV pueden ser reducidos con borohidruro de sodio para ofrecer 2-nitrotetralinass las cuales a su vez pueden ser reducidas con agentes de reducción estándar para ofrecer la 2-aminotetralinas de la Formula V. Los compuestos de la Formula V después pueden ser agregados a una mezcla de exceso molar con un ácido de la Formula VI, en donde R' es H o CH3, y un agente- de acoplamiento, tal como 1, 1-carbonildiimidasol, en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para ofrecer los compuestos de la Formula VII. Los compuestos de la Formula VII en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, después pueden ser tratados con un exceso molar de un agente de reducción, tal como borano, a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado, para ofrecer los compuestos de la Formula I. Alternativamente, los compuestos de la Formula I pueden ser sintetizados como se muestra en el esquema C: Esquema C VIH Una mezcla de un compuesto adecuadamente sustituido de la Formula VIII, en donde R' ' es alquilo inferior, preferiblemente metilo, y un exceso molar de un hidrato de cloruro de niquel, preferiblemente trihidrato de cloruro de niquel, en un solvente alcohólico, tal como metanol, a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, puede ser tratada con un exceso molar de un agente de reducción preferiblemente borohidruro de sodio, para ofrecer los compuestos de la Formula I. Ya que será apreciado que este procedimiento puede ser utilizado para preparar todos los compuestos de la Formula I, es preferible utilizarlos para preparar los compuestos de la Formula I, en donde R2 es metoxi y R3 es hidrógeno . Se apreciará que los compuestos de la Formula I poseen átomos de carbono asimétrico en la posición 2 del anillo de aminotetralin y de esta manera son capaces de existir (1) en la forma enantiomérica ( (R) o (S)), o (2) en la forma racémica (R,S) (designado en la presente como en la "forma (R,S) racémica") o (3) como una mezcla de la forma (R) y la forma (S) en cualquier proporción (designado en la presente como la "forma (R,S)"). A menos que se especifique otra cosa en la presente, la invención pretende extenderse solamente a (1) la forma (S) y (2) mezclas de las formas (R) y (S) (la forma (R,S)) pero solamente anclado de que la proporción de la forma (S) en la mezcla es 50% o mayor. Las formas enantioméricas diferentes pueden ser separadas una de la otra a través de los siguientes métodos: (a) los enantiomeros separados pueden ser sintetizados a partir de materiales de partida quirales (por ejemplo, los compuestos de la Formula VIII pueden ser separados en sus enantiomeros separados a través de cromatografia quiral y los enantiomeros separados después pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la Formula I como se describió en el Esquema C o los compuestos de la Formula XIV (ver Esquema E) pueden sufrir una reacción de asiridinación enantioselectiva seguido por un anillo de reducción abierto utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5328-5329 y J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326-5327 con el fin de preparar los compuestos de la Formula I o los enantiomeros separados de los compuestos de la Formula V o VII pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la Formula I como se describió en el esquema B) , o (b) la forma (R,S) o la forma racémica (R,S) puede ser resuelto a través de procedimientos convencionales, los cuales son bien conocidos en la técnica de la química tales como cromatografia quiral, cristalización fraccional de sales diasteroméricas, resolución enzimática y similares. También se apreciará que es conocido a partir de estudios cristalográficos de rayos X que los enantiomeros (-) de 2-aminotetralinas tienen la configuración S absoluta (ver Demarinis y Hiebe, J. Med. Chem. 1983, 26, 1215) y que los enantiomeros (+) de las 2-aminotetralinass tienen la configuración R absoluta (ver Karlsson et al., Acta Chemica Scandinavica 1988, B42, 231-236) . De esta manera, ' los compuestos de la presente invención que existen en la forma (S) también pueden ser designados como la forma (S) (-) . Los compuestos de la Formula I son útiles tanto en la forma de base libre como en la forma de sales de adición de ácido, y ambas formas están dentro de la visión de la invención. Las sales de adición de ácido por lo regular son más convenientes para usarse; y en la practica, el uso de la sal forma cantidades inherentemente para usarse en la forma de base. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no están viciadas por los efectos laterales discernibles a los aniones. En la practica de la presente invención, es conveniente utilizar la forma de base libre o las sales de clorhidrato, fumarato, toluensulfonato, metansulfonat'o o maleato. Sin embargo, otras sales farmacéuticamente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos son preparadas a través de procedimientos normales bien conocidos en la técnica los cuales incluyen pero no se limitan a, disolver la base libre en una solución de alcohol acuosa conteniendo el ácido apropiado y aislando la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o es precipitada con un segundo solvente orgánico, que puede ser obtenida a través de la concentración de la solución. Aunque las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos son preferidas, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma ' de base libre aún si la sal particular per se, es deseada solamente como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma para propósitos de purificación o identificación, o cuando se utiliza como un intermediario en la preparación de una sal medicinalmente aceptable a través de, por ejemplo, procedimiento de intercambio de ion. Los derivados de 2-tetralona adecuadamente sustituidos en la Formula II, los cuales son requeridos para la sinteis de los compuestos de la Formula I, pueden ser preparados como se describe en el Esquema D. Un compuesto adecudamente sustituido de la Formula IX, Esquema D IX en donde R' ' es alquilo inferior, preferiblemente metilo, en un solvente alcohólico apropiado, tal como etanol, se trato con un exceso molar de un metal alcalino, preferiblemente sodio, a una temperatura en escala a aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado, de preferencia en el punto de ebullición del solvente utilizado seguido con el tratamiento con agua y un ácido apropiado, preferiblemente ácido clorhídrico, a una temperatura de aproximadamente en la escala de temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado, preferiblemente en el punto de ebullición del solvente utilizado para ofrecer los compuestos de la Formula II. Los 2-nitronaftálenos adecuadamente sustituidos de la Formula IV pueden ser preparados como se muestra en el en Esquema E. Un derivado de alcohol bencílico adecuado sustituido de la Formula X, en un solvente orgánico, apropiado tal como acetonitrilo, se trato con un exceso molar de un haluro de metal alcalino, preferiblemente bromuro de sodio, seguido por el tratamiento por un exceso molar de un catalizador de ácido apropiado, preferiblemente BF3 • Et20, para ofrecer los compuestos de la Formula XI en donde X es halógeno. Alternativamente, los compuestos de la Formula XI pueden ser preparados tratando un compuesto de la Formula X, en presencia de una base apropiada, tal como piridina, en un solvente orgánico apropiado, tal como éter dietílico, con un haluro de tionilo de la formula SOX2 en donde X es un halógeno, tal como cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente Esquema E 2. SOX^base XI X'Mg(CH2)2- XII XIII Los compuestos de la Formula XI después pueden ser tratados con un exceso molar de haluro de magnesio de la Formula XII, en donde X' es halógeno y una cantidad catalítica de LiCuCl4, en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura en la escala de aproximadamente -10°C hasta la temperatura ambiente, para ofrecer los compuestos de la Formula XIII. Los compuestos de la Formula XIII después pueden ser tratados con una cantidad catalítica de un catalizador ácido, preferiblemente monohidrato de ácido de p-toluensulfónico, en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno o etanol a una temperatura en la escala de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente utilizado, preferiblemente en el punto de ebullición del solvente utilizado, para ofrecer los compuestos de la Formula XIV. Los compuestos de la Formula XIV después pueden ser tratados con un exceso molar de una mezcla de yoduro y nitrato de plata en un solvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, seguido inmediatamente con el tratamiento con un exceso molar de una base adecuada, de preferencia piridina, para ofrecer los compuestos deseados de la Formula IV. Los compuestos de la Formula XIV descritos anteriormente pueden ser preparados alternativamente como se muestran en el Esquema F. Un derivado de tetralona adecuadamente sustituida de la Formula XV, Esquema F XV XVI en un solvente alcohólico adecuado, tal como etanol, se trató con un equivalente molar de un agente de reducción, preferiblemente borohidruro de sodio, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente, para ofrecer los alcoholes de la • formula XVI. Los alcoholes de la fórmula XVI en un solvente orgánico apropiado, tal como tolueno, pueden ser tratados después con una cantidad catalítica de un catalizador ácido, preferiblemente ácido p-toluensulfónico, con la remoción azeotrópica de agua, a una temperatura de aproximadamente el punto de ebullición del solvente utilizado, para ofrecer los compuestos deseados de la Formula XIV. Los compuestos de la Formula VIII, los cuales son útiles como intermediarios en la preparación de los compuestos de a Formula I, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema G siguiendo un procedimiento similar a aquél descrito en Trost et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 3226 (1982). Un exceso molar de tetrafluoroborato de trimetil-oxonio en un solvente orgánico apropiado, tal como acetonitrilo, se trató con un sulfuro de la Formula (R'')2S2 (XVIII) en donde R' ' es un alquilo inferior, preferiblemente Esquema G 2) R1NH2 XVII XIX VIII metilo, a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C hasta la temperatura ambiente, seguido por el tratamiento de la mezcla con una amina de la formula XIX, en donde R1 es metilo- o etilo, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para ofrecer los compuestos de la Formula VIII. Ya que se aprecia que este procedimiento puede ser utilizado para hacer todos los compuestos de la Formula VIII, preferiblemente se utiliza para hacer los compuestos de la Formula VIII, en donde R2 es metoxi y R3 es hidrógeno.

Las transformaciones químicas simples, las cuales son convencionales y son bien conocidas por aquellos expertos en la . técnica de la química pueden ser . utilizadas para efectuar cambios en los grupos funcionales de los compuestos intermediarios de la invención, tales como, por ejemplo, tratar compuestos de la Formula XIV, en donde R2 es halógeno con metal alcalino de alquilo inferior, tales como n-butilitio seguido por un disulfuro de alquilo inferior, es decir (CH3)2S , para ofrecer los compuestos correspondientes de la Formula XIV en donde R2 es tioalquilo inferior. Los compuestos de las Formula III, VI, IX, X, XII, XV, XVII, XVIII y XIX están comercialmente disponibles o pueden ser preparados a través de procedimientos conocidos en la técnica, o a través de procedimientos descritos más adelante en los ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustrarán además la invención, sin embargo, sin limitarlos a la misma. A menos que se establezca otra cosa: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se realizan a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en la escala de 18-25°C; (ii) la evaporación del solvente se realizó utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 pascales; 4.5-30 mm de Hg; (iii) la cromatografía instantánea se realizó en gel de sílice de 40 µM, de empaque de cromatografía instantánea obtenida de J. T. Baker; la cromatografía de capa delgada (TLC) se realizó en placas de GHLF de gel de sílice de 0.25 mm Analtech (Art. 21521), obtenibles de Analtech, Newark, DE, USA; (iv) el curso de las reacciones y la identidad y homogeneidad de los productos fueron determinados por uno o más de cromatografía de capa delgada (TLC) , cromatografía en líquido de alta presión (HPLC) , o cromatografía de gas-líquido (GLC) ; (v) los puntos de fusión son incorrectos y (dec) indica descomposición; los puntos de fusión dados son aquellos obtenidos para los materiales preparados según descritos; el polimorfismos puede dar como resultado en el aislamiento de materiales con diferentes puntos de fusión y en algunas preparaciones; (vi) las estructuras de los compuestos de la invención fueron establecidas a través del modo de síntesis, y a través de uno o más datos microanalíticos (análisis elemental) resonancia magnética nuclear infrarroja (NMR) o espectroscopia de masa; (vii) las producciones y tiempos de reacción se dan solamente para ilustración; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados indicados: v (volumen, p (peso) , pf (punto de fusión) , L [litro(s)], mL (mililitros), mmol (milimoles), h o hr [hora(s)], min ( [minuto (s) ] , g o gm [gramo (s) ] , mg [miligramo (s) ] , pe (punto de ebullición), mm (milímetros); y (ix) las relaciones de solventes se dan en términos de volumen: volumen (v/v), a menos que se indique otra cosa. Ejemplo 1. Clorhidrato de N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxite-tralin* Un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con un agitador de cuchilla de teflón mecánico y un condensador equipado con un tubo de Drierite se cargo con 7.1 g (39 mmoles) de trihidrato de cloruro de níquel y 50 ml de metanol. A esta solución verde se le añadió una solución de 1.30 gm (4.86 mmoles) de trans N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxi- 3-tiometiltetralin en 30 ml de metanol, seguido por enfriamiento en un baño de hielo-sal. Se agregó en porciones durante 45 min borohidruro de sodio 6.45 g. (170 mmoles), el baño después se removió y la solución heterogénea de color negro se agitó durante la noche (22 horas) . El análisis de TLC (gel de sílice; NH4OH :metanol : CH2C12, 1:10:89) de una alícuota, diluida con acetato de etilo, indicó un componente principal a una Rf de 0.42 y ausencia de amina de partida (Rf 0.72) . El contenido se transfirió con metanol a un matraz de un litro de un solo cuello y el solvente se removió al vacío utilizando un evaporador giratorio hasta que el residuo sólido permaneció. Este residuo se trituró con 100 ml de agua, un agitador potente con una cuchilla de teflón se unió y se agregaron 200 ml ' de acetato de etilo. Después de agitar durante 2 horas, la solución heterogénea se filtró a través de CELITE®, la torta se lavó bien con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se seco, (MgS04) . La filtr ción y remoción del solvente al vació utilizando un evaporador giratorio dejo un residuo, el cual se transfirió con Ch2CL2 a un matraz más pequeño. El solvente se removió como en lo anterior y el residuo se calentó adicionalmente en un aparato de kugelrohr a 70°C a 15mm de Hg para producir 0.93 g. Este material se destiló después en un aparato de Kugelrohr a 0.01 mm de Hg para producir 0.81 g. (75%) de una aceite incoloro, pe 105-115°C (temperatura de baño de aire) . Este aceite se disolvió en éter y se trato con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó con aire (0.8S g) . Esta sal se disolvió en 40 ml de isopropanol caliente,' se concentró a 10 ml y se dejó a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió a través de filtración, se lavó con éter y se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo a 0.01 mm de Hg para producir 0.71 g (55%), pf 221- 222°C. [^Descrito por D.B. Rusterholz et al., en J. Med. Chem (1976) , 19 99] a. La trans-N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxi-3-tiome-tiltetralin de partida se preparó como sigue: Un matraz de fondo redondo de 100 ml de 3 cuellos seco equipado con un condensador llevando una entrada de nitrógeno, un septo sobre un cuello y una barra de agitación magnética se cargó con 2.0 g (13.5 mmoles) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio . Se agregó acetonitrilo, 11 ml (secado con tamices moleculares) y la solución agitada se enfrío en un baño de hielo. A través de una jeringa se agregaron 1.3 ml (12.6 mmoles) de disulfuro de dimetilo. La solución se agitó durante 20 minutos en frío, durante 40 minutos a temperatura ambiente y después de volvió a enfriar en un baño de hielo. Se agregó 5, 8-dimetoxi-l, 4-dihidro-naftaleno*, 2.40 g. (13.52 mmoles) como un sólido seguido por la dilución con 6 ml de acetonitrilo. Después de 15 minutos, la solución se dejó agitar ' a temperatura ambiente durante 1 hora y después se volvió enfriar en un baño de hielo. Después se agregó metilamina, 8 ml (solución acuosa al 40%) a través de una pipeta y la solución se agitó durante la noche (20 hr) a temperatura ambiente. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo de separación con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó varias veces con agua, después salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La filtración y remoción del solvente a presión reducida utilizando un evaporador giratorio dejó 3.38 g de un sólido. El análisis de TLC sobre placas de gel de sílice utilizando metanol: cloruro de metileno (5:95) con una detección UV y de yodo indicó que el producto con Rf 0,50 con impurezas menores y con inferiores de Rf así como impurezas cerca del frente de solvente. Este material se purificó a través de cromatografía "instantánea" (Baker 40 µm ge'l de sílice) utilizando 50 g . de gel de sílice y eluyendo con metanol: cloruro de metileno (3:97). Las fracciones conteniendo el material puro se combinaron y el solvente se revolvió sobre un evaporador giratorio para producir 1.59 g, pf 82-84°C. [*preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Alexander y L.A: Mitscher, Tetrahedron Letters (1978) 3403] . Trans N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxi-3-tiometiltetralin: Método alternante de aislamiento. El material crudo resultante de la azasul-fenilación de 2.40 g de 5, 8-dimetoxi-l, 4-dihidronaftaleno descrito en el Ejemplo la, se disolvió en 40 ml de etanol y se trató con excesos de HCl etanólico. El solvente se removió al vacío utilizando un evaporador giratorio para dar un residuo sólido, el cual se trituró con 200 ml de éter y se recogió a través de filtración. Esta sal de clorhidrato se agregó a agua y se trató con acetato de etilo y NaOH 2N. El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio) . La filtración y remoción' del solvente al vacío utilizando un evaporador giratorio dio un sólido, 2.35 g (71%) . Ejemplo 2 Clorhidrato de (-) N-metil- (2S) 2-amino-5, 8-di-meto-xitetralin Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 0.67 g (2.53 mmoles)' de (-) -metil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tiometiltetralin en 35 ml de metanol se añadieron a 3.70 g (20 mmoles) de NiCl2-3 H20 en 35 ml.de metanol y se redujo con 4.00 g (105 mmoles) de NaBH4. El material del extracto de acetato de etilo se transfirió a un matraz más pequeño con éter y se concentró. La destilación de Kugelrohr dio 0.337 g, pe 95-105°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm de Hg. Este aceite se disolvió en éter y se trato con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó con aire para producir 0.40 g. Esta sal se disolvió en 25 ml de isopropanol caliente y se- concentro en 9 ml . El sólido resultante se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo para dar 0.348 g, pf 228-228.5°C; [a] D22 -72° (c=l, metanol). a. (-) -metil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tiometil-tetralin La (-) N-metil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tio-metiltetralin de partida se obtuvo como el segundo material para eluir al someter el material racémico en el Ejemplo la a resolución de HPLC Chiralcel OD preparada utilizando una mezcla de hexano/etanol, la pureza enantiomérica se determinó en una escala analítica utilizando 99:1 (v/v) de hexano: etanol, a una velocidad de flujo de 1 ml por minuto y detección a 235nm. La solución conteniendo este isómero se concentró utilizando un evaporador giratorio para dar 0.63 g de un sólido de color blanco, pf 86.5-88°C; [a]D22 -138° (c=1.04, metanol). Una solución de 0.58 g en éter se trató con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó durante la noche en una pistola de secado sobre metanol a reflujo a 0.005 mm de Hg para producir 0.62 g; pf 256-257°C; [a] D22 -93° (c=0.875, metanol) . Ejemplo 3. Clorhidrato de (+) N-metil- (2R) 2-amino-5, 8 dimeto-xitetralin Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se agregaron 0.79 g (3.0 mmoles) de (+) N-metil- (2S) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3S) 3-tiometiltetralin en (35 ml de metanol a 4.33 g (24 mmoles) de NiCl2- 3 H20 en 35 ml de metanol y se redujo con 4.00 g (105 mmoles) de NaBH4. El material del extracto de acetato de etilo se transfirió a un matraz más pequeño con éter y se concentró para dar 0.35 g. La destilación de Kugelrohr dio 0.33 g, pe 90-100°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm de Hg . Este aceite se disolvió en éter y se trato con HCl etéreo para dar un precipitado de colora blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó con aire para producir 0.34 g. La recristalización a partir de isopropanol y el secado en una pistola de secado sobre me'tanol a 'reflujo dio 0.37 g, pf 226.5-227°C. Se tomó una alícuota a la base, la cual se hizo homogénea a través de tic (gel de sílice, 1:10:89 NH4OH :metanol : CH2C12) ; [a]D22 +75.2° (c=0.585, metanol). a . (+) N-metil- (2S) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3S) 3-tiometitetralin La (+) N-metil- (2S) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3S) 3ttio-metitetralin de partida se obtuvo como el primer material para eluir sometiendo el material racémico en el Ejemplo la a resolución de HPLC Chiralcel OD preparativa utilizando hexano/etanol. La pureza enantiomérica se determinó en una escala analítica utilizando 99:1 (v/v) de hexano : etanol, a una velocidad de flujo de 1 ml or minuto y una detección a 235 nm. La solución conteniendo este isómero se concentró utilizando un evaporador giratorio para dar 0.70 g de sólido blanco, pf 86.5-88°C; [a]D22+136° (c=0.875, metanol). Una solución de 0.66 g en éter se trató con HCl etéreo para producir un precipitado floculante el cual se recogió a través de filtración. Este material se secó durante la noche en una pistola de secado sobre metanol a reflujo a 0.010 mm de Hg para producir 0.71 g, pf 257-257.5°C; [a]D22 +94° (c=1.00, metanol). Ejemplo 4. Clorhidrato de N-etil-2-amino-5, 8-dimetoxite-tralin Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se agregaron 0.81 g (2.88 mmoles) de trans N-etil-2-amino-5, 8-dimetoxi-3-tiometiltetralin en 35 ml de metanol a 4.23 g (23 mmoles) de NiCl2-3 H20 en 50 ml de metanol y se redujo con 3.8 g (100 mmoles) de NaBH4. El material del extracto de acetato de etilo se transfirió a un matraz mas pequeño con éter y se concentró para dar 0.59 g. La destilación de Kugelrohr dio 0.52 g. (79%)' de un líquido incoloro, pe 95-105°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm de Hg; la tic sobre gel de sílice (1:10:89 NH4OH:CH3OH: CH2C12) Rf 0.48. Este aceite se disolvió en éter y se trató con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco el cual se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo para dar 0.53 g, mp 207-208°C. a. La trans N-etil-2-amino-5, 8-dimetoxi-3-tiome-tiltetralin de partida se preparo como sigue: Como en el Ejemplo la, se azasulfeniló 2.41 g (12.6 mmoles) de 5,8-dimetoxi-1, 4-dihidronaftaleno utilizando 2.00 g (13.5 mmoles) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio 1.13 ml (12.6 mmoles) de disulfuro de dimetilo y 9 ml de 70% de etilamina acuosa.

El material crudo obtenido a través de extracción de acetato de etilo se disolvió en 40 ml de etanol y 20 ml de HCl etanólico y el solvente se removió al vacío utilizando un evaporador giratorio. El residuo se dividió entre éter y agua. El tratamiento de la fase acuosa con NH4OH dio como resultado la separación de un aceite, el cual se indujo a cristalizarse a través de frotación. Este sólido se recogió a través de filtración y se secó para producir 2.32 g, pf 91-92°C tic en gel de sílice (10:90 MeOH: CH2C12) , Rf 0.60. Ejemplo 5. Clorhidrato de (-) N-etil- (2S) 2-amino-5, 8-di-metoxitetralin Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se agregaron 0.92 g (3.3 mmoles) de trans N-etil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tiometiltetralin en 50 ml de metanol a 4.84 g (26.4 mmoles) de NiCl2-3 H20 en 45 ml de metanol y se redujo con 4.4 g (125 mmoles) de NaBH4. El material del extracto de acetato de etilo se transfirió a un matraz más pequeño con éter y se concentró para dar 0.59 g. La destilación de Kugelrohr dio 0.52 g. (77%) de un líquido incoloro, pe 95-105°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm dé Hg; la tic sobre gel de sílice (1:10:89 NH4OH:CH3OH:CH2Cl2) Rf 0.46. Este aceite se disolvió en éter y se trató con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco el cual se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo para dar 0.52 g, pf 227-229°C; [a]D22 -68° (c=0.56, metanol). a . (-) N-etil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tíometitetralin La (-)N-etil- (2R) 2-amino-5, 8-dimetoxi- (3R) 3-tio-metitetralin de partida se obtuvo como el segundo material para eluir sometiendo el material racémico en el Ejemplo 4 a resolución de HPLC Chiralcel OD preparativa utilizando hexano/etanol. La pureza enantiomérica se determinó en una escala analítica utilizando 99:1 (v/v) de hexano : etanol, a una velocidad de flujo de 1 ml por minuto y una detección a 220nm. La solución conteniendo el segundo isómero en elución se concentró utilizando un evaporador giratorio para dar 1.01 g de un sólido de color blanco, el cual se sometió otra vez a HPLC chiracel OD para purificación a homogeneidad, produciendo 0.77 g. Ejemplo 6. Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-bromo-8-metoxitetralin Una solución de N-formil-2-amino-5-bromo-8-meto-xitetralin (0.59 g, 2.1 mmoles) en THF seco (20 ml) , se trató con borano en THF (6.5 ml de una solución de 1.0 M) a 0°C bajo nitrógeno y se llevó a reflujo durante la noche. Después de 25 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de borano se destruyó a través de la adición cuidadosa de agua. Después de 30 minutos, se agregaron 5 ml de HCl 6N en porciones y la mezcla se llevó a reflujo durante , una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente el solvente se evaporó y el residuo se trató con una solución de 10 ml de NH4OH concentrado en 100 ml de NaOH ÍN y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con NaOH ÍN, agua, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó para dar una amina cruda (0.573 g) . El material crudo se purificó a través de destilación de kugelrohr (110°C, 0.04 mm de Hg) para producir un jarabe incoloro (0.468 g, 84%); tic (gel de sílice, 1:9 MeOH:CH2Cl2) , Rf 0.25. Este material se trató con HCl etéreo para dar un sólido el cual se recogió a través de filtración y se secó al vacío para producir 0.373 g (70%); pf 227-229°C (color café 218-227°). Los materiales de partida se obtuvieron como sigue: a. Alcohol 2-bromo-5-metoxibenzílico Una solución de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (10.00 g, 43.3 inmoles) en THF seco (40 ml) se trató con borano en THF (65 ml de una solución de 1.0 M, 65 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno) . Después de agitar durante 4 horas, no se detectó nada de material de partida a través de tic. El exceso de borano se extinguió a través de la adición cuidadosa de agua durante 30 min, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre éter y 5% de Na2C03. La capa de éter se lavó con 5% de Na2C?3, agua y salmuera, y la capa de éter se secó sobre MgS04. La filtración y remoción del solvente dejaron en aceite incoloro el cual se solidifico (9.11g, 97%); tic (gel de sílice, CH2C12, Rf 0.25). Este material se utilizó sin purificación adicional . b. Bromuro de 2-bromo-5-metoxibenzilo* Se agregó bromuro de sodio (9.06 g, 84.0 mmoles) a una solución de alcohol 2-bromo-5-metoxi bencílico (9.11 g, 42.0 mmoles) en acetonitrilo seco (65 ml) a temperatura ambiente bajo N2. La suspensión resultante se trato gota a gota con una solución de BF3-eterato (10.3 ml, 11.9 g, 84.0 mmoles) en 10 ml de CH3CN, después se calentó a reflujo. Después de 23 horas, los contenidos se enfriaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se dividió entre éter y NaHC03 saturado. La capa de éter se lavó con 5% de NaHC03, 5% de NaHS03, y salmuera, y se secaron sobre MgS04. La filtración y remoción del solvente dio el bromuro crudo (11.51 g) como un sólido de color amarillo pálido (precaución: lachryma tor) . El bromuro crudo se destiló mediante un aparato de kuglerohr (75-90°C, 0.03 mm de Hg) para producir 10.60 g de un sólido de color blanco, el cual se purificó adicionalmente a través de cromatografía de columna (160 g de gel de sílice, 100% CH2CI2, eluyente, condiciones instantáneas) para producir 7.93 g (67%) como un sólido cristalino de color blanco, pf 89.5-91°C. Tic (gel de sílice, CH2C12) , Rf 0.75. * (procedimiento de Mandal, A.K.; Mahajan, S. W. Tetrahedron Letters, 1985, 26, 3863.) c. 2- [3- (2-bromo-5-metoxifenil) propil] -1, 3-dioxano Una solución de 2- (2-bromoetil-l, 3-dioxano (3.41 ml, 4.88 g, 25.0 mmoles) en THF seco (15 ml) se añadió lentamente a mezclas de magnesio (0.67 g, 27.5 mmoles) y aproximadamente 10 mg de yoduro a temperatura ambiente bajo N2. Después de la evolución de calor y el desvanecimiento del color del yoduro, los contenidos se calentaron a reflujo y el resto de la solución de bromuro se calentó gota a gota durante 10 min. Después de 2 horas a reflujo, la solución de bromuro de alquilmagnesio se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a través de una jeringa a una solución de bromuro de 2-bromo-5-metoxibencilo (3.50 g, 12.5 mmoles) en 20 ml de THF seco. Los contenidos se enfriaron a -10° con hielo-sal, se trataron con Li2CuCl4 en THF (0.45 ml de solución 0.1 M), y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante la noche para conveniencia. Después de 19 horas, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre éter y 5% de NH4CI. La capa de éter se lavó con 5% de NH4CI, agua, y salmuera, después se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir 4.59 g de un aceite de color amarillo pálido. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (140 g de gel de sílice, 50% de éter/éter de petróleo como eluyente) bajo condiciones de "instantánea" para producir 2.31 g (58%) del dioxano como un aceite incoloro; tic (gel de sílice, 50% de éter/éter de petróleo) Rf 0.48. Un , subproducto dimérico, 1, 2-bis (2-bromo-5-metoxifenil) etano, se obtuvo como un sólido de color blanco (1.02 g, 41%); pf 98- 101°. TLC (gel de sílice, 50% de éter/éter de petróleo) RF 0.63. d. 5-bromo-8-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno Una solución de dioxano 6C (2.26 g, 7.17 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (~20 mg) en tolueno seco, (15 ml) se calentó a reflujo. La reacción se verificó a través de TLC (gel de sílice, CH2C12) y 10-20 mg porciones de pTsOH se agregaron pocas horas hasta que no se pudo detectar ningún cambio detectable en las cantidades relativas del material de partida (Rf 0.45) y el producto (RF 0.80) a través de TLC. Después de estar a reflujo 51 horas, los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con éter y se lavaron con 5% de NaHC03, agua, salmuera y después se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron para producir 1.87 g de la olefina cruda. El material crudo se destiló mediante kugelrohr (80°C, 0.02 mm de Hg) para producir un aceite incoloro, 1.21 g (70%); TLC (gel de sílice, CH2C12) Rf 0.80. e . 5-bromo-3, 4-dihidro-8-metoxi-2-nitronaftaleno* Una suspensión de yoduro (1.96 g, 7.73 mmoles) y nitrito de plata (1.18 g, 7.73 mmoles) en THF seco (20 ml, destilado a partir de Na) se agitó vigorosamente durante 20 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó una solución de 5-bromo-8-metoxi-3, 4-dihidro naftaleno (0.88 g, 3.68 mmoles) en 15 ml de THF en una porción, seguido rápidamente por piridina seca (1.25 ml, 15.5 mmoles). Después de agitar 5 min, los contenidos se filtraron, se añadió tietilamina (2 ml) al filtrado y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyo con CH2CI2 seco, se añadió trietilamina (4 ml) , y a solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con éter, de HCl 1.5 N, 5% de Na2C03, agua, y salmuera, después se secó sobre MgS0 , se filtró . y se evaporó para producir 1.72 g de un aceite de color café obscuro. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (80g de gel de sílice) cuando el producto fue visible como una banda naranja, eluyendo con CH2C12 bajo condiciones instantáneas para producir el nitroalqueno como un sólido amarillo (0.74 g, 71%), tic (gel de sílice, CH2C12) Rf 0.75). * Ver procedimiento general en Jew et al . , Chemístry Letters, 1747 (1986) . f. 2-amino-5-bromo-8-metoxitetralin Se agregó eterato de trifloruro de boro (2.5 ml, 20.0 mmoles) gota a gota a través de un embudo de adición a una suspensión agitada de borohidruro de sodio (0.66 g, 17.5 mmoles) en THF seco (10 ml, destilado a partir de Na) a 0°C. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, se agregó gota a gota una solución del nitroalqueno anterior (0.86 g, 3.0 mmoles) en THF (15 ml) y los contenido se llevaron a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de borano se destruyó a través de la adición cuidadosa de agua. Después de 1 hora, se agregaron aproximadamente 7 ml de HCL 6N en porciones y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se trato con una solución de 10 ml de NH4OH concentrado en 100 ml de NaOH ÍN y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con NaOH ÍN, agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir amina cruda (0.702 g) . El material crudo se purificó a través de destilación de kugelrohr (120°C, 0.05 mm de Hg) para dar un sólido ceroso (0.552 g, 71%); tic (gel de sílice, 1:9 MeOH:CH2Cl2) Rf 0.20.

Una porción de esta amina (0.250 g, 0.97 mmoles) se trató con HCl etéreo, el sólido blanco se recogió a través de •filtración y se secó al vació para producir el clorhidrato (0.197 g, 70%); pf >280° (color café 200-280°). g . N-formil-2-amino-5-bromo-8-metoxitetralin A una solución de ácido fórmico (98%, 0.09 ml, 2.4 mmoles) en THF seco (5 ml, destilado a partir de Na) a temperatura ambiente se le añadió carbonildiimidazol) 0.38 g, 2.4 mmoles) en una porción. Después de agitar durante 30 min, se agregó una solución de 2-amino-5-bromo-8-metoxitetralin (0.55 g, 2.15 mmoles) en 20 ml de THF gota a gota, y la solución resultante se agitó durante la noche para conveniencia. Después de 18 horas el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua y éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para producir amina cruda (0.591 g, 97%); tic (gel de sílice, 1:9 MeOH : CH2C12) , Rf 0.65. Este material se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 7. Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-etoxi-8-meto-xitetralin Como en el Ejemplo 6, N-formil-2-amino-5-etoxi-8-metoxitetralin, 450 mg (1.81 mmoles), en 20 ml de THF se redujo con 10 ml de borano 1.0 M en THF calentado a reflujo durante 24 horas. Una extracción de acetato de etilo produjo 410 mg de un aceite de color café, el cual se destiló mediante kugelrohr para dar 320 mg (75%) de un aceite incoloro, pe 100-110°C (temperatura de baño de aire) a 0.010 mm de Hg. Este aceite, 310 mg, se disolvió en éter y se trato con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración, se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo a 0.01 mm de Hg para producir 315 mg, pf 229-231°C. Los materiales de partida se obtuvieron repartieron como sigue: a. 5-etoxi-8-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno Una solución de 1.34 g. (6.10 mmoles) de 5-etoxi-8-metoxi-1-tetralona* en 30 ml de etanol se trató con 0.23 g (6.10 mmoles) de NaBH4. Después de 2.5 hr, el análisis de tic indicó la ausencia de cetona y el solvente se removió al vació. El residuo se dividió entre agua y éter y el cual se secó (MgS04) . La filtración, y remoción del solvente dieron 1.21 g de un aceite de color amarillo homogéneo a través de tic (gel de sílice, éter), Rf 0.64. Una solución de este alcohol en 30 ml de tolueno se coloco en un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark y un condensador. La adición de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico seguido por el reflujo durante 1 hora dio como resultado una deshidratación completa (tic) . La solución enfriada se trató con 10 ml de Na2C03 saturado, se agitó y se diluyó con éter.

El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y la remoción del solvente al vació dieron un residuo, el cual se destiló mediante kugelrohr, pe 90°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm de Hg, para dar 1.08 g de un sólido de color blanco, pf 59-60°C. * D.W. Johnson y L. H. Mander, Aust. J. Chem., 1978, 31, 1561. b . 5-etoxi-8-metoxi-2-nitro-3, 4-dihidronaftaleno Como en el Ejemplo 6e, una solución de 1.62 g (7.94 mmoles) de 5-etoxi-8-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno en 20 ml de THF se nitro utilizando 2.45 g (15.88 mmoles) de nitrito de plata y 4.03 (15.88 mmoles) de yoduro en 30 ml de THF, 2.5 ml de piridina y (secuencialmente) 4.0 y 8.0 ml de trietilamina para producir un aceite obscuro, el cual se solidificó (2.52 g) . La purificación a través de cromatografía (80 g de gel de sílice y elución con cloruro de metileno) dieron 1.23 g (62%) de un sólido de color amarillo, pf 90-92°C. c . 2-amino-5-etoxi-8-metoxitetralin Como en el Ejemplo 6f, 5-etoxi-8-metoxi-2-nitro-3, 4-dihidronaftaleno, 1.15 g (4.62 mmoles), en 25 ml de THF se redujo con 0.90 g (24 mmoles) de NaBH , en 25 ml de THF y 3.42 ml (27.7 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro. La extracción con acetato de etilo dio 1.20 g. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (30 g) , eluyendo primero con 10:90 y después con 25:75 de CH30H:CH2C1, dio 414 mg (41%) de un aceite homogéneo mediante tic. d . N-formil-2-amino-5-etoxi-8-metoxitetralin Como en el Ejemplo 6g, se formiló 2-amino-5-etoxi-8-metoxitetralin 408 mg (1.84 mmoles) en -20 ml de THF, con 360 mg (2.21 mmoles) de carbonildimidazol en 10 ml de THF y 102 mg (2.21 mmoles) de ácido fórmico en 3 ml de THF. Después de agitar durante la noche, el análisis mediante tic (gel de sílice; 10:90 CH2OH; CH2C12) indicó un componente principal, Rf 0.53, y la ausencia de amina de partida, Rf 0.06. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con HCl 3N, solución de Na2C03, salmuera y se secó (MgSÜ4) . La filtración y remoción del solvente al vació dejó un sólido blanquecino 460 mg (100%) . Ejemplo 8 Clorhidrato de N-metil-2-amino-8-metoxi-5-tio-metiltetralin Como en el Ejemplo 6, N-formil-2-amino-8-metoxi-5-tiometiltetralin, 495 mg (1.97 mmoles), en 20 ml de THF se redujo con 9 ml de borano 1.0 M en THF calentando a reflujo durante 24 horas. Una extracción de acetato de etilo produjo 460 mg de un aceite de color amarillo, el cual se destiló mediante kugelrohr para dar 364 mg de un aceite incoloro, pe 120°C (temperatura de baño de aire) a 0.010 mm de Hg, se hizo homogénea a través de tic (gel de sílice; 1:5:94 NHOH:CH3OH:CH2Cl2) Rf 0.25. Este aceite, 358 mg, se disolvió en éter y se trató con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado bajo metanol a reflujo a 0.05 mm de Hg para producir 364 mg, pf 229-230°C. Los materiales de partida se obtuvieron como sigue: a. 8-metoxi-5-tiometil-3, 4-dihidronaftaleno Un matraz de 3 cuellos seco equipado con una barra de agitación magnética y un condensador con una entrada de nitrógeno se cargo con 2.19 g (9.16 mmoles) de 5-bromo-8-metoxi-3, 4-dihidronaftaleno (preparado de acuerdo con el Ejemplo 6d) en 25 ml de THF seco y la solución se enfrió a - 76°C. Utilizando una jeringa se añadió n-butilitio, 4.4 ml (11.0 mmoles) de una solución de THF 2.5 M. Después de 90 minutos, se agregó disulfuro de dimetilo, 3.0 ml (27 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, la reacción se extinguió con agua y se extrajo dos veces con éter. El extracto de éter se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vació para producir 1.73 g de un aceite de color amarillo. La tic (gel de sílice; CH2CI2) indicó un componente individual a una Rf de 0.72. La destilación de Kulgelrohr a. 85-95°C (temperatura de baño de aire) a 0.01 mm de Hg dio 1.69 g. b . 8-metoxi-2-nitro-5-tiometil-3, 4-dihidronaftaleno Como en el Ejemplo 6e, una solución de 845 mg (4.10 mmoles) de 8-metoxi-5-tiometil-dihidronaftaleno en 11 ml de THF se nitro utilizando 1.26 g (8.2 mmoles) de nitrito de plata y 2.08 g (8.2 mmoles) de yoduro en 20 ml de THF, 1.3 ml de piridina y (secuencialmente) 2 y 4 ml de trietilamina para producir 1.05 g de un sólido. Un segundo experimento como el anterior dio 1.13 g para una producción combinada de 2.18 g el cual se purificó a través de cromatografía de columna utilizando 80 g de gel de sílice y eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones conteniendo el material puro fueron combinadas para dar 1.24 g de un sólido de color amarillo, pf 96-97°C. c. 2-amino-8-metoxi-5-tiometiltetralin* Como en el Ejemplo 6f, 8-metoxi-2-nitro-5-tio-metil-3, 4-dihidronaftaleno, 1.20 g (4.8 mmoles), en 15 ml de THF se redujo con 0.94 g (25 mmoles) de NaBH4, en 25 ml de THF y 3.55 ml (28.6 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro. El extracto de acetato de etilo dio 1.21 g, el cual se purificó a través de columna de gel de sílice utilizando 30 g de gel de sílice y eluyendo con cloruro de metileno, 10:90 CH30H:CH2C12 y después 20:80 CH30H:CH2C12. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se liberaron del solvente para producir 460 mg; el análisis de tic (gel de sílice; 1:5:94 NH4OH: CH3OH :CH2C12) , Rf 0.32. *[Ver R. M. DeMarinis et al, J. Med. Chem (1982) 25, 136] . d. N-formil-2-amino-8-metoxi-5-tiometiltetralin Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6g pero agregando ácido fórmico a carbonildiimidazol en lugar de carbonildiimidazol a ácido fórmico, se formiló 2-amino-8-metoxi-5-tiometiltetralin, 451 mg (2.02 mmoles) en 20 mí de THF, con 393 mg (2.42 mmoles) de carbonildimidazol en 10 ml de THF y 112 mg (2.42 mmoles) de ácido fórmico en 4 ml de THF. Después de agitar durante la noche el análisis de tic (gel de sílice; 10:90 CH3OH : CH2Cl2) indicó un componente principal, Rf 0.65, y la ausencia de amina de partida, Rf 0.07. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 3N, una solución de Na2C03, salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y la remoción del solvente al vacío dejó un sólido de color cremoso, 520 mg. Ejemplo 9. Clorhidrato de N-metil 2-amino-8-metoxitetralin* Siguiendo el procedimiento similar a aquel descrito por R. Borsch, Organic Synthesis VI, p449, un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética, un embudo de adición y un condensador de hielo secó protegido con un tubo de Drierite se cargó con 1.40 g (20.7 mmoles) de clorhidrato de metilamina y 15 ml de metanol. Se agregó hidróxido de potasio (85%), 0.40 g (6.0 mmoles), y la solución se agitó durante 20 min. Utilizando el embudo de adición, se agregó una solución de 2.80 g (15.9 mmoles), de 8-metoxi-2-tetralona en 8 ml de metanol. Después de 20 minutos, se agregó NaBH3CN, 0.42 g (6.68 mmoles), en metanol a través del embudo de adición. Después de 3 hr, el análisis de TLC (gel de sílice; CH2CI2) indicó la ausencia de cetona de partida. La mezcla de reacción se trató con 1.5 g de KOH (85%) , se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de CELITE® y después se concentró al vacío utilizando un evaporador giratorio. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH ÍN y el extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . La filtración de la solución obscura y la remoción del solvente al vacío dejaron un sólido obscuro el cual se destiló mediante kugelrohr, pe 85-100°C (temperatura de baño de aire) a 0.15 mm de Hg, para dar un aceite, 1.20 g (37%) . Este aceite en éter se trató con HCl etéreo para formar un precipitado gomoso-, el cual bajo agitación formó un sólido fino que se recogió a través de filtración, 1.32 g. Después de secarse en una pistola de secado, a 60°C y 0.20 mm de Hg, este material exhibió un pf de 139-14Q°C. * Ver Arvidsson et al., J. Med. Chem., 1984, 26, 45-51 y Ames et al., J. Chem. Soc. 1965, 2636-2641. El 8-metoxi-2-tetraleno de partida se preparó como sigue : a. 8-metoxi-2-tetralona Siguiendo un procedimiento de J.W. Cornforth y Sir Robert Robinson, JCS 1855 (1949) , un matraz de 3 cuellos de 250 ml seco equipado con una barra de agitación magnética, con condensador y un embudo de adición se cargó con 5.6 g (243 mmoles) de sodio. Desde el embudo de adición, una solución de 1,7-dímetoxi naftaleno, 5.0 g (26.5 mmoles) en 30 ml de etanol se agregó rápidamente, dando como resultado un reflujo vigoroso. El reflujo se mantuvo con un manto de calentamiento hasta que todo el sodio se consumió y la solución después se enfrío. Se agregó agua, 50 ml, seguido por 55 ml de HCl concentrado y esta solución se llevó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se extrajo varias veces con éter, se lavó con agua y el solvente se removió al vacío. El residuo se trato con 25 ml de una solución saturada de NaHS03 y se agitó para formar un sólido el cual se recogió a través de filtración y se lavó con éter.

Este sólido en un matraz de erlenmeyer se trató con Na2C03 saturado y éter y se agitó hasta que todo el sólido desapareció. El extracto se lavó con salmuera y se secó (NafS04) . La filtración y la concentración al vació dio 2.83 g (63%) de un aceite amarillo pálido, el cual se solidificó; homogéneo a través de tic (gel de sílice; CH2C12) , Rf 0.25. Ejemplo 10. Clorhidrato de N-me til-2-amino-7-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Como en el Ejemplo 6, la formamida cruda 10c (1.07 g, 3.41 mmoles) se hizo reaccionar con borano THF de 1.0 M (10.5 ml, 10.5 mmoles) en THF a reflujo durante 8 horas para producir 0.913 g de un aceite de color amarillo pálido. La destilación de kugelrohr (125°C, 0.05 mm de Hg) produjo 0.838 g (82%) de un jarabe incoloro; tic (gel de sílice, 1:9 MeOH:CH2Cl2) Rf 0.15. Toda la amina cruda se trato con HCl etéreo para producir un sólido, el cual se recogió a través de filtración y se secó bajo vacío para dar 0.66 g (71%), pf 190-192°C. Los materiales de partida se prepararon como sigue: a . 7-bromo-3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxi-2-nitroñaftaleno . Como en el Ejemplo 6e, 2-bromo-l, 4-dimetoxi-5, 6-dihidro-naftaleno* (2.13 g, 7.9 mmoles) se hizo reaccionar con yoduro (4.22 g, 16.6 mmoles), nitrito de plata (2.54 g, 16.6 mmoles), y piridina (2.7 ml, 33 mmoles) para producir un sólido de color amarillo brillante (1.176 g, 72%), pf 128-132°C; tic (gel de sílice, CH2C12) Rf 0.65. * Preparado de acuerdo con el procedimiento de M.

Braun, Tetrahedron 40, 4585 (1984) b. 2-amino-7-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Como en el Ejemplo 6f, se hizo reaccionar nitroolefina 10a, 1.70 g, con borohidruro de sodio (1.23 g, 32.5 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (4.6 ml, 5.25 g, 37 mmoles) en THF para dar 1.53 g de un aceite de color amarillo pálido. La destilación de kugelrohr (130°C, 0.04 mm de Hg) dio 1.20 g (75%) de un jarabe incoloro; tic (gel de sílice, 1:9 MeOH:CH2Cl2) Rf 0.15. Se trató una porción de 0.20 g con HCl etéreo, se recogió y se secó bajo vació para producir el clorhidrato (0.132 g, 59%); pf >270°. c. N-formil-2-amino-7-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Como en el Ejemplo 6g, se agregó amina 10b (1.00 g, 4.19 mmoles) a una mezcla de ácido fórmico al 98% (0.17 g, 4.6 mmoles) y carbonildiimidazol (0.75 g 4.6 mmoles) en THF para producir un sólido blanquecino (1.07 g, 81%); tic (gel de sílice, 1:9 MeOH:CH2Cl2) Rf 0.65. Este material se utilizó sin purificación. Ejemplo 11. Clorhidrato de N-metil-2-amino-6-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Como en el Ejemplo 6, N-formil-2-amino-6-bromo-5, 8-dimetoxi-tetralin, 458 mg (1.46 mmoles), en 15 ml de THF se redujo con 6 ml de borano en THF 1.0 M calentando a reflujo durante 48 horas. El residuo de la extracción de éter se destiló mediante kugelrohr para dar 346 mg (52%) de un aceite incoloro, pe 125-135°C (temperatura de baño de aire) a 0.005 mm de Hg. Este aceite en 5 ml de etanol se trato con 10 ml de HCl etéreo para dar un precipitado gomoso. La dilución con 100 ml de éter y la trituración dio un sólido de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado sobre metanol a reflujo a 0.05 mm de Hg para producir 246 mg, pf 173-175°C. Los materiales de partida se prepararon como sigue: a. Alcohol 3-bromo-2, 5-dimetoxibencílico Una solución de 8.27 g (33.75 mmoles) de 3-bromo- 2,5-dimetoxi benzaldehído* en 40 ml de THF y 20 ml de agua se enfrío a 10°C y se trató en porciones " con 3.83 g (101.2 mmoles) NaBH4. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente hasta que el análisis de tic (gel de sílice, 1:4 acetato de etilo: hexano) indicó la ausencia del aldehido de partida. Después de 30 minutos el solvente se removió al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Después de lavar con salmuera y secar con (NaS04) , el extracto de acetato de etilo se concentró al vacío para proporcionar 8.34 g (99%) de un sólido de color blanco, pf 59-60°C; tic (citado) , Rf 0.12. *preparado de acuerdo con el procedimiento de J.S: Swenton y P . W. Raynolds, J. Am. Chm. Soc,. 100, 6188 (1978). b. Cloruro de 3-bromo-2, 5-dimetoxibencilo A una solución de 8.18 g (33.11 mmoles) de alcohol 3-bromo-2, 5-dimetoxibencílico y 0.8 ml de piridina en 100 ml de éter se añadió gota a gota una solución de 8.5 ml (116 mmoles) de cloruro de tionilo en 20 ml de éter. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se vacío sobre hielo, el extracto etéreo se lavó con salmuera, se secó ( aS04) , se filtró y se concentró al vacío para dar 7.59 g de un aceite incoloro. Una porción 3.9 g, se purificó a través de cromatografía de gel de sílice utilizando 3:7 CH2CI2 : hexano para producir 3.62 g de un sólido de color blanco, c . 2- [3- (3-bromo-2, 5-dimetoxifenil) propil-1, 3-dioxano Una solución de 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxano, 5.52 g (28.32 mmoles), en 25 ml de THF seco se agregó a 0..72 g (29.67 mmoles) de producciones de magnesio y 10 mg de yoduro y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se añadió gota a gota a una solución de 3.58 g (13.49 mmoles) de cloruro de 3-bromo-5, 8-dimetoxibencilo en 25 ml de THF a - 10°C. Esto fue seguido por la adición de 0.70 ml (0.7 mmoles) de tetraclorocuprato de dilitio en THF 0.1 M. Después de 1.5 horas el análisis de tic (gel de sílice; 1:4 de acetato de etilo/hexano) indicó la ausencia del cloruro de bencilo de partida (Rf 0.65) y la presencia de un componente principal a Rf 0.54 y un componente secundario a Rf 0.35 además de algún material de línea de base. El solvente se removió al vacío y el residuo se dividió entre éter y 5% de cloruro de amonio. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó sobre a2S0 , se filtró y el solvente se removió al vacío. Este material se destiló por kugelrohr a 0.010 mm de Hg (temperatura de baño de aire (120-160°C) para dar 2.93 g de un aceite incoloro, el cual fue una mezcla del componente Rf 0.35 (ahora principal) y el componente Rf 0.54 (ahora secundario) y un residuo de recipiente, 0.75 g, el cual fue el componente Rf 0.54. Estos componentes del material destilado se separaron a través de cromatografía de columna utilizando 140 g de gel de sílice y eluyendo con 1:4 de acetato de etilo: cloruro de metileno para dar 1.15 g (25%) del dioxano intitulado como el material de elución final. El primer material de elución de Rf 0.54 probó ser el producto del acoplamiento homo del cloruro de bencilo. d. 6-bromo-3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxinaftaleno Una solución de 1.10 g (3.19 mmoles) de 2-[3-(3-bromo) -2, 5-dimetoxifenil) propil-1, 3-dioxano y 300 mg de ácido p-toluensulfónico en 10 ml de etanol absoluto se llevó a reflujo durante 48 horas en este momento el análisis de tic (gel de sílice, 1:4 de acetato de etilo:hexano) indicó la ausencia de dioxano. El solvente se removió al vacío y el residuo se dividió entre éter y 5% de carbonato de sodio. El extracto de éter se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y el solvente se removió al vacío. El residuo se destilo mediante kugelrohr a 0.005 mm de Hg para dar 0.85 g (99%) de un aceite incoloro, pe 95°C (temperatura de baño de aire) homogéneo mediante tic (ibid), Rf 0.74. e . 6-bromo-3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxi-2-nitronaftaleno Se agitaron durante 30 minutos y se enfriaron a 5°C nitrito de plata, 1.00 g (6.56 mmoles), y yoduro, 1.67 g (6.56 mmoles) en 15 ml de THF. Una solución de 0.84 g (3.13 mmoles) de 6-bromo-3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxinaftaleno y 1.04 g (4.2 mmoles) de piridina en 15 ml de THF se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de CELITE® se añadió 1 ml de trietilamina al filtrado y el solvente se removió al vació. El residuo se disolvió en 30 ml de cloruro de metileno, se trató con 2 ml de trietilamina y se agito durante 2.5 horas. El solvente después se removió al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto de acetato de etilo se lavó dos veces con una solución de bisulfito de sodio, agua HCl ÍN, 5% de carbonato de sodio, salmuera y se- secó (sulfato de sodio). La filtración y la remoción del solvente al vació dejaron 0.90 g de un sólido de color café. La cromatografía de columna utilizando 75 g de gel de sílice y eluyendo con cloruro de metileno dio al material puro 0.64 g (65%), pf 121-123°C; tic (gel de sílice, CH2C12) , Rf 0.66. f. 2-amino-6-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Como en el Ejemplo 6f, 6-bromo-3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxi-2-nitronaftaleno, 1'.06 g (3.37 mmoles), en 25 ml de THF se redujo con 0.66 g (17.56 mmoles) de NaBH4 en 25 ml de THF y 2.5 ml (20.26 mmoles) de eterato de trifluoruro de boro. El extracto de éter dio 1.05 g, el cual se destiló mediante kugelrohr a 0.005 mm de Hg para dar 0.46 g (45%) de un aceite incoloro, pe 125-135°C (temperatura de baño de aire) homogéneo a través de tic (gel de sílice, 1:9 metanol : cloruro de metilo) Rf 0.26. g. N-formil-2-amino-6-bromo-5, 8-dimetoxitetralin Siguiendo con un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo 6g, pero agregando ácido fórmico a carbonildiimidazol en lugar, de carbonil diimidazol a ácido fórmico, 2-amino-6-bromo-5, 8-metoxitetralin, 458 mg (1.60 mmoles) en 14 ml de THF: cloruro de metileno (1:1) se formiló con 312 mg (1.92 mmoles) de carbonildimidazol en 10 ml de THF y 88 mg (1.92 mmoles) de ácido fórmico en 4 ml de THF. Después de agitar durante 20 horas. El residuo se obtuvo mediante la remoción del solvente y se disolvió en éter, se lavó con HCl 3N, una solución de Na2C03, salmuera y se secó (MgS0 ) . La filtración y -remoción del solvente al vació dejaron un sólido de color blanco, 470 mg (94%), homogéneo a través de tic (gel de sílice, 1:9 metanol : cloruro de metileno), Rf 0.73. Ejemplo 12 (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin Se contemplo que (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxi-tetralin puede ser preparado como sigue: (-) (2S)-2-bencilamino-8-metoxitetralin (preparado como se describió en Karlsson et al., Acta Chemical Scandinavica 1988, B42, 231-236) puede ser hidrogenado en un aparato de Parr en presencia de paladio sobre carbono al 10% para ofrecer (-) (2S)-2-amino-8-metoxi-tetralin. La (-) (2S) -2-amino-8-metoxitetralin después puede ser formilada como se describió en el Ejemplo 6g para ofrecer (-) -N-formil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin la cual a su vez puede ser reducida como se describe en el Ejemplo 6 para ofrecer (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxi-tetralin. Ejemplo 13 Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin Como en el Ejemplo 6, (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin (810 mg, 3.95 mmoles) en 25 ml de THF se le agregó 22 ml de borano (THF l.?' M) en 15 ml de THF a 0°C durante 10 minutos y se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, se agregaron gota a gota 10 ml de agua seguido por 50 ml de HCl 6N y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la basificación con 50% de hidróxido de sodio a un pH de 14, la extracción de acetato de etilo produjo 762 mg de un aceite de color café. La destilación de Kuglerohr dio 66 mg de un aceite incoloro, pe 95-100°C (temperatura del baño de aire) a 0.015 mm de Hg. Este aceite, 655 mg, se disolvió en éter y se trató con HCl etéreo para dar un precipitado de color blanco, el cual se recogió a través de filtración y se secó en una pistola de secado. sobre metanol a reflujo a 0.02 mm de Hg para producir 632 mg, pf 201-203°C [a]D22 -68° (c=0.75, metanol) . El material de partida se obtuvo como sigue: a . (-) N-formil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin Como en el Ejemplo 6g, (-) (2S) -2-amino-8-metroxitetralin (comercialmente disponible) (825 mg, 4.66 mmoles) en 10 ml de THF y 20 ml cloruro de metileno, se formiló con 906 mg (5.59 mmoles) de carbonil diimidazol en 15 ml de THF y 257 mg (5.59 mmoles) de ácido fórmico en 3 ml de THF. Después de agitar durante la noche, el análisis de TLC (gel de sílice; 10:90 CH3OH: CH2C12) , indicó un componente principal, Rf 0.71, y la ausencia de la amina de partida, Rf 0.22. El residuo obtenido después de la remoción del solvente se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl ÍN, una solución de NaHC03, salmuera y se secó (MgS04) . La filtración y remoción del solvente al vacío dejaron un sólido de color blanco, 850 mg (89%), pf 140-141°C.

Ejemplo 14 Siguiendo los procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica se contempla que las siguientes formas de dosis representativas farmacéuticas conteniendo un compuesto de la Formula I pueden ser preparadas . (a) Tableta mg/tableta Compuesto de la Formula I 50.0 Manitol, USP 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP. . . . 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Cápsula mg/cápsula Compuesto de la Formula I 10.0 Manitol, USP 488.5 Croscarmelosa de sodio 15.0 Estearato de magnesio 1.5 (c) Inyección Una solución acuosa estéril para administración intravenosa puede ser preparada disolviendo un compuesto de la Formula I en agua destilada conteniendo hidroxi- propilmetilcelulosa (0.5% en peso) y Tween 80 (0.1% en peso). De esta manera, por ejemplo, una solución teniendo la siguiente composición puede ser preparada: Compuesto de la Formula I 3.5g/l Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP 1.0g/l Tween 80 (monooleato de polioxietilen sorbitan). . 5.0g/l Ciertos trastornos de los ganglios básales en el cerebro son conocidos como trastornos extrapiramidales, los cuales se manifiestan si están como movimientos involuntarios de dos tipos. Primero, hipercinesia, ocasiona un exceso de movimiento. El segundo, hipocinesia, ocasiona un movimiento muy pobre. Dichos trastornos de movimiento incluyen, pero no se limitan a, mioclonus, Síndrome de Tourette, corea, atetosis, coreoatetosis, enfermedad de Huntington, y distonias tales como distonia generalizada, distonias focales, Síndrome de Meinge y Torticolis. Además, existen trastornos de movimiento involuntario ocasionados por el uso de fármacos neurolépticos y fármacos antiparkin-sonianos (por ejemplo levodopa) . Estos movimientos involuntarios incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Parkinson, distonia aguda y discinescia tardía. Se ha encontrado que las reacciones discinéticas producidas por la administración de fármaco antisicótico (neuroléptico) (es decir haloperidol) para sensibilizar changos incluyen una continuidad de reacciones, es decir, de concentraciones muy rápidas de un grupo de - músculos como en mioclonus a los movimientos correctos lentos de distonia. Las similitudes entre los trastornos de movimiento involuntario vistas en seres humanos y los movimientos involuntarios producidos en changos sensibilizados a través de fármacos neurolépticos son: 1. La contracción muy rápida de grupos musculares vista después del tratamiento de fármacos neuroléptico son similares a aquellas vistas en mioclonus. 2. Los movimientos de inclinación vistos después . del tratamiento de fármaco neuroléptico pueden ser en un continuo con tics vocales vistos al principio del Síndrome de Tourette. 3. Los movimientos involuntarios breves de la cara y extremidades vistos después del tratamiento del fármaco neuroléptico son muy similares a los movimientos de la enfermedad de corea. 4. Los movimientos lentos de contorsión de las extremidades y el tronco vistos después del tratamiento de fármaco neuroléptico son muy similares a los movimientos vistos en atetosis. La enfermedad de corea y atetosis usualmente ocurren conjuntamente .y se denominan como coreoatetosis. 5. Los movimientos de contorsión lentos vistos después del tratamiento de fármaco neuroléptico también son similares a los movimientos coleiformes de la enfermedad de Huntington. 6. Las posturas anormales sostenidas vistas después del tratamiento de fármaco neuroléptico son similares a una variedad de distonias incluyendo: a. Distonia generalizada que da por resultado posturas raras, b. Distonias focales de regiones del cuerpo individuales , c. Síndrome de Meinge que implica trituración y muecas de la quijada. d. Tortícolis que implica torsión sostenida y desviación de la cabeza y cuello. 7. Los movimientos involuntarios vistos después del tratamiento de fármaco neuroléptico son muy similares a los movimientos involuntarios encontrados en la enfermedad de Parkinson, distonia aguda y disinesia tardía. Con base en las similitudes entre los trastornos de movimientos involuntario vistos en seres humanos y los movimientos involuntarios producidos en changos sensibilizados a través de fármacos neurolépticos, se cree que la habilidad de un compuesto para suprimir los movimientos involuntarios producidos en changos sensibilizados se correlaciona con su utilidad en el • tratamiento y prevención de trastornos del movimiento en mamíferos y en particular en seres humanos. Ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención se han encontrado que poseen propiedades farmacológicas valiosas. En particular, se ha encontrado que suprimen los movimientos involuntarios producidos por fármacos neurolépticos en changos sensibilizados y de esta manera son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos de movimiento, tales como mioclonus, Síndrome de Tourette, corea, atetosis coreoatetosis, enfermedad de Huntington, Parkinson, disinesia tardía y distonias (incluyendo distonias generalizadas, distonias focales, distonias aguadas, Síndrome de Meinge y tortícolis), especialmente discinescia tardía. El tratamiento utilizando un compuesto de • la invención puede ser un remedio o una forma terapéutica administrando un compuesto de la invención a un paciente quien ya ha desarrollado un trastorno de movimiento. El tratamiento también puede ser profiláctico o prospectivo administrando un compuesto de la invención a un paciente en anticipación de que pueda ocurrir un trastorno de movimiento, por ejemplo, en un paciente quien esta tomando un fármaco neuroléptico o un fármaco antiparkinsoniano, con el fin de evitar dicho trastorno de movimiento que ocurra. El compuesto' de la invención puede ser administrado como un medicamento separado, o como un medicamento de combinación con un fármaco neuroléptico o antiparkinsoniano . Las propiedades farmacéuticas de los ejemplos representativos de los compuestos de la invención fueron demostradas a través de los siguientes procedimientos de prueba biológicos convencionales . Inicialmente, los compuestos racémicos de la presente invención son probados para actividad antagonista de dopamina como se describe mas adelante, y si se encuentra que los compuestos son activos (ver Tabla 1) pueden ser probados en changos sensibilizados de acuerdo con la prueba de "discinescias en changos sensibilizados con haloperidol" descrita mas adelante (ver Tabla 2) . Sin embargo, si los compuestos racémicos se encuentran que no son activos como antagonistas de dopamina (ver Tabla 1) , entonces ellos o sus enantiómeros correspondientes S(-), son probados directamente en la "supresión de discinescias inducidas por aloperidol en changos sensibilizados con aroperidol", que es una prueba que se describe mas adelante en la Tabla 3. Pruebas para Antagonismo de Dopamina 1. Antagonismo de acortamiento por torsión inducido por" apomorfina . Ratones hembra de Swis-Webster con un peso de aproximadamente 20 gramos se privaron de alimento durante aproximadamente 24 horas y después se dosificaron intraperitonealmente (ip) , oralmente (po) o subcutáneamente (sc) con varias dosis de un vehículo o un compuesto que será probado sobre una escala de dosis (N=20 ratones por grupo de tratamiento) . Treinta minutos más tarde, se les administró HCl de apomorfina a 1.25 mg/kg sc y se colocaron en jaulas de ascenso. Estas jaulas tuvieron una anchura de 9 cm, una profundidad de 15 cm y una altura de 30 cm. Una pared tubo 27 peldaños horizontales con una separación de 1 cm. Trece minutos después de la apomorfina cada ratón se observó continuamente durante un minuto y el peldaño más alto y más bajo alcanzado por sus patas delantera fue registrado. El promedio de estas dos clasificaciones se utilizó como la clasificación para ese ratón. Las clasificaciones potenciales más altas y más bajas fueron de 27 y 0, respectivamente. 2. Normalización de ruptura inducida por apomorfina de ' natación en ratones . Inmediatamente después de 1 minuto de un período de observación de ascenso en la prueba anterior, cada ratón se colocó en un tanque de nado circular durante 2 minutos y se contó el número de "nadadas". La altura del tanque fue de 15 cm y el diámetro fue de 28 cm. Un obstáculo circular, con un diámetro de 10.5 y una altura de 17 cm, se colocó en el centro del tanque, creando un canal de natación circular con una anchura de 8.75 cm. El nivel de agua fue de 5.5 cm y el agua se mantuvo a temperatura ambiente. Se colocaron marcas sobre el piso y en la parte lateral del tanque 180° de separación. Una "nadada" se clasificó cada vez que un ratón nadara de una marca hacia la otra y el número medio de nadadas para todos los ratones se utilizó como la clasificación para ese tratamiento. Los ratones fueron observados a través de espejos superiores, y se registro el número de nadadas a 180° para cada ratón. Los ratones fueron observados todo el tiempo para efectos laterales de los fármacos que se están probando, tales como salivación, tremor, estimulación, piloereción, etc. La Tabla 1 resume los resultados obtenidos de los compuestos representativos de prueba de la invención, así como un ejemplo de su enantiómero (R) (+) correspondiente (Ejemplo 3), en la "Normalización de interrupción de natación inducida por apomorfina en la prueba de ratones". Aquí se reportan solamente los resultados de la interrupción de natación inducida por apomorfina en la prueba de ratones, ya que los compuestos que fueron activos en esta prueba también se encontraron que fueron activos en el antagonismo en la prueba de acortamiento por torsión inducida por apomorfin'a. Tabla 1 Disinesias en changos sensibilizados con haloperidol Se utilizaron changos hembra y macho adultos para la prueba. Fueron dosificados con 1 mg/kg de haloperidol oralmente, una vez por semana, hasta que ocurrieron las reacciones discinéticas . Estas reacciones discinéticas consistieron de cualquiera de uno o más de los siguientes movimiento buco/orales: salida repetitivas de la lengua, mordeduras o inclinaciones repetitivas de las barras de la jaula; y los siguientes movimientos de tipo coreoatetoides similares: varios movimientos de torsión y/o espasmos de los brazos o patas, torsionamiento del torso o cuello. Cuando estas reacciones dicsinéticas ocurrieron confiablemente en un periodo de semanas, los changos fueron considerados que se "sensibilizaron" y pueden ser utilizados para probar la ocurrencia de reacciones discinéticas a otros fármacos tales como los compuestos de la presente invención. El intervalo entre los tratamientos del fármaco fue de por lo menos 2 semanas. Compuestos representativos de la presente invención fueron administrados oralmente a las dosis indicadas en la Tabla 2. Después de la' dosificación, el chango fue inmediatamente regresado a su jaula de hogar. Dos observadores trabajando en desplazamiento de 1-3 horas después observaron cada chango continuamente para reacciones discinéticas durante 6-7 horas después de la administración de fármaco. Cada 30 minutos, el observador registró el tipo de reacción que ocurrió y su severidad. Para reacciones repetitivas tales como salida de la lengua, el observador registro el número de movimientos en muestras de un minuto. La Tabla 2 resume los resultados obtenidos de la prueba de los compuestos representativos de la presente invención para dicsinesias. en changos sensibilizados con haloperidol .

Tabla 2 Supresión de discinescias inducidas por haloperidol en changos sensibilizados por haloperidol Para probar la habilidad de un compuesto representativo de la presente invención para suprimir la discineasias inducidas neurolépticas, el compuesto se administró a las dosis indicadas en la Tabla 3 simultáneamente con una dosis normal, 0.25 mg/kg po . , de haloperidol. Esta dosis de haloperidol típicamente produjo reacciones discinéticas dentro de una o dos horas en todos los changos, con las reacciones usualmente durando varias horas. Los changos sensibilizados como se describió anteriormente sirvieron como sujetos. Después de la co- administración del haloperidol y el compuesto que se' está probando, la prueba prosiguió como se describió anteriormente - para "Discinescias en changos sensibilizados con haloperidol" . La Tabla 3 resume los resultados obtenidos de la prueba de los compuestos representativos de la presente invención en la supresión de discinescias inducidas por haloperidol en la prueba de changos sensibilizados con haloperidol. Tabla 3 Los resultados de las Tablas 1-3 ilustran que para el tratamiento de trastornos de movimiento, el componente activo de los compuestos de la presente invención está én la forma S (-) (es decir, Ejemplo 2) y que la forma R(+) (es decir, Ejemplo 3) es responsable de cualquier actividad de antagonismo de dopamina exhibida y de la producción de discinescias. También se apreciará que para los compuestos de la presente invención que están en la forma (R,S), el enantiómero S(-) contenido ahí es suficientemente efectivo como un supresor de trastornos de movimiento con el fin de suprimir la actividad discinética del enantiómero R(+) correspondiente . La habilidad del compuesto del ejemplo 2, un ejemplo representativo de los compuestos de la presente invención, para suprimir trastornos del movimiento, es decir discinescias, causadas por la administración de derivados aminotetralin discinéticos (es decir, Ejemplo 10 descrito aquí) o varios fármacos antisicóticos (neurolépticos) tales como clorpromazina, tioridazina, haloperidol y similares, fue demostrada utilizando el procedimiento de prueba de "Supresión de discinescias inducidas por haloperidol en changos sensibilizados con haloperidol descrito anteriormente, pero sustituyendo, en donde fue apropiado, una dosis apropiada (en mg/kg po) de un derivado de aminotetralin disinético o fármaco neuroléptico para 0.25 mg/kg po de haloperidol. La tabla 4 resume los resultados obtenidos de la prueba del compuesto del Ejemplo 2 en este procedimiento de prueba . Tabla 4 Los compuestos de la invención son generalmente administrados a pacientes que incluyen, pero no se limitan a, mamíferos tales como, por ejemplo, seres humanos. También será evidente para aquellos expertos en la técnica que un compuesto de acuerdo con la invención puede ser coadministrado con otros agentes terapéuticos o profilácticos y/o medicamentos que no son médicamente incompatibles con los mismos. En general, los compuestos representativos de la presente invención no muestran ninguna indicación de toxicidad evidente en animales de prueba de laboratorio. Los compuestos de la invención pueden ser preparados para uso farmacéutico a través de procedimientos farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en el campo; es decir, formulando una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con uno o más de vehículos auxiliares, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, para administración oral, en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica, administración rectal, o administración de inhalación de aerosol, y similares.

Las composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, polvos y granulos. En tales composiciones sólidas el compuesto activo es mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa. Estas composiciones también pueden contener sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como e.stearato de magnesio, talco y similares . Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua y parafina líquida. Además de los diluyentes inertes las composiciones también pueden tener auxiliares, tales como agentes de humectación y de suspensión, y agentes saborizantes, edulcolorantes proporcionadores de perfume y conservadores. De acuerdo con la invención los compuestos para administración oral también incluyen cápsulas de material absorbible, tales como gelatina, conteniendo el componente activo con o sin la adición de diluyentes o excipientes . Las preparaciones de acuerdo con la invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas, orgánicas y orgánicas acuosas.

• Ejemplos de solventes orgánicos o de medios de suspención son glicol propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva' y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes de estabilización, conservadores, de humectación, emulsificantes y de dispersión. Las preparaciones de acuerdo con la invención para administración tópica o administración de inhalación en aerosol incluyen disolver o suspender un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como agua, alcohol acuoso, glicol, solución oleosa o una emulsión de aceite/agua, y similares. Las preparaciones .de acuerdo con la invención para administración rectal incluyen supositorios preparados utilizando vehículos adecuados, por ejemplo mantequilla de cacao, aceites endurecidos, glicérido o ácidos grasos saturados y similares. Si se desea, los compuestos de la invención además pueden ser incorporados en sistemas de suministro de liberación lenta o de objetivo, tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas. El porcentaje de componente activo en tales composiciones puede ser variado, de manera que se obtiene una dosis adecuada. La dosis administrada a un paciente particular es variable dependiendo del juicio del médico utilizando criterios: La ruta de administración, la duración . del tratamiento, el tamaño y condición física del paciente, la potencia del componente activo y la respuesta del paciente al mismo. Una cantidad de dosis efectiva del componente activo de esta manera puede ser fácilmente determinada por el médico después de una consideración de todos los criterios utilizando su mejor juicio en el comportamiento del paciente. En general, un compuesto de. la presente invención se administra en la dosis en la escala de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Formula I: caracterizado porque: R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * está en la forma (S) (-) ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que cuando R2 y R3 ambos sean hidrógeno, R1 debe ser metilo.
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi o tiometilo; y R3 es hidrógeno o halógeno .
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
4. 4. Un compuesto de conformidad con . la reivindicación 3, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-ami-no-5, 8-dimetoxitetralin y (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxi-tetralin.
5. 5. Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-meto-xitetralin de conformidad con la reivindicación 3.
6. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 junto con un vehículo, auxiliar, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un método para el tratamiento o prevención de trastornos de movimiento el cual comprende administrar a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I: caracterizado porque: R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * está en la forma (S) (-) ; o en la forma (R,S) una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que (a) cuando R2 y R3 ambos sean hidrógeno, R1 debe ser metilo y (b) cuando el centro quiral * está en la forma (R,S) la proporción de la forma (S) (-) debe ser de 50% o mayor.
8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el centro quiral * está en la forma de (S) (-) .
9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es hidrógeno, bromo, metoxi, etoxi, o tiometilo, y R3 es hidrógeno o halógeno.
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-5, 8-dimetoxitetralin y (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin.
12. 12. Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-meto-xitetralin de conformidad con la reivindicación 10.
13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Clorhidrato de N-metil-2-amino-5, 8-dimetoxitetra-lin; Clorhidrato de (-) -N-metil- (2S) -2-amíno-5, 8-dimeto-xitetralin; Clorhidrato de N-etil-2-amino-5, 8-dimetoxitetralin; Clorhidrato de (-) -N-etil- (2S) -2-amino-5, 8-dimeto-xitetralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-bromo-8-metoxi-tetralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-8-metoxi-5-tiometil-tetralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-5-etoxi-8-metoxite-tralin; Clorhidrato de N-metil-2-amino-6-bromo-5, 8-dimeto-xitetralin; (-) -N-metil- (2S) -2-amino-8-metoxitetralin; y clorhidrato de N-metil-2-amino-8-metoxitetralin .
14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el trastorno de movimiento es discinescia tardía.
15. 15. Un procedimiento para preparar un compuesto en la formula I: caracterizado porque: R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior, o tioalquilo inferior; R3 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; y el centro quiral * está en la forma (S) (-) ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que cuando R2 y R3 ambos sean hidrógeno, R1 debe ser metilo; el cual comprende hacer reaccionar un enantiómero individual de un compuesto de la Formula VIII: vm donde R' ' es alquilo inferior, con un agente de reducción.
16. 16. El uso de un compuesto de la Formula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 7-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos de movimiento.