MXPA98004820A - Procedimientos e intermedios para preparar 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina - Google Patents
Procedimientos e intermedios para preparar 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidinaInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar 1-bencil-4-(5,6-dimetoxi-1-indeno)-2-il)-metilpipe ridina y a nuevos intermedios usados en dicho procedimiento.
Description
PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS PARA PREPARAR l-BENCIL-4-< (5 >6- DIMET0XI-l-INDAN0N)-2-IL)METILPIPERIDINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar l-benci 1-4-í (5>6»-dimetoxi-l-indanon)-2— i 1 >met Ipiperidi a (E2020) . el compuesto de la fórmula VII siguiente y a nuevos intermedios usados en dicho procedimiento. La patente de los Estados Unidos 4.B95.841, otorgada al 23 de enero de 1990» se refiere a l-benci l-4-( (5>6>-dimetoxi-l-indanon)-2-i 1 )met Ipiperidina. a procedimientos para su preparación! intermedios útiles y a procedimientos y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades provocadas por actividad de aceti 1 col inesterasa tales como demencia sentil. La patente de los Estados Unidos 4.895.B41, otorgada el 23 de enero de 1990 se añade en la presente como referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
III
en la que R3- es ^=0 (0=0 )- o R3(C=0)-. Rz es alquilo de C -C^ y R3 es alquilo de C,-^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres subst tuyentes seleccionados independientemente entre alqu lo de Cx-C^ , alcoxi de C -C„,» halo o trifluoromet lo. La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula
II
en la que RA es Ra?0(C=0)- o R3(C=0)-» R2 es alquilo de C -C^ y R es alquilo de ^- ^, o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Cx-C r alco?i de Cx-C^ > halo o tri luorome lo . La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula
I
en la que R3- es R20(C=0)- o R3(C=0)-> Rz es alquilo de Cx-C^ y R3 es alquilo de C^-C^ o fen lo opcionalmente substituido con uno a tres substi uyentes seleccionados i dependientemente entre alquilo de C -C^> alcoxi de C -C^, halo o tri l orometi 1 o . La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
en la que RA es R20(C=Q)- o R3(C=0)-> R2 es alquilo de ,-C y RS es alquilo de C -C^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres subst uyentes seleccionados ndependientemente entre alquilo de Cx-C^> alcoxi de CA-C^> halo o tri luorometilo r que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
III en la que RA es R20(C=0)- o R3(C=0)-, R2 es alqu lo de Cx-C^ y S es alquilo de C -C o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres subst uyentes seleccionados i dependientemente entre alquilo de Cx- ^, alcoxi de -C^, halo o trifluoro eti lo » con un agente de metenilación para formar un compuesto de fórmula
II
en la que Rx es R20(C=0)- o R3(C=0)-» R2 es alquilo de C?-C^ y R3 es alquilo de C -C^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C -C t alcoxi de CA-C^, halo o trifluorometilo y! b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II. asi formado, con un ácido fuerte. Preferiblemente. dicho agente de metenilación es tetramet ldiaminometano en anhídrido acético. Más preferiblemente. dicho tetrameti Idiaminometano y anhídrido acético se añaden en exceso. De forma más preferida, dicho tetrameti Idiaminometano comprende 2 equivalentes molares (respecto a la cantidad de fórmula III) y dicho anhídrido acético comprende 4 equivalentes molares (respecto a la cantidad del compuesto de fórmula III). Preferiblemente, dicho ácido fuerte es ácido sulfúrico. Más preferiblemente, dicho ácido sulfúrico es ácido sulfúrico concentrado. De forma más preferida, dicho ácido sulfúrico concentrado comprende 9 equivalentes molares (respecto a la cantidad del compuesto de fórmula II). Una realización preferida de la presente invención se refiere a cualquiera de los procedimientos anteriormente citados que comprende además la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en la que R* es R20(C=0)— o R3(C=0)-, R2 es alquilo de Cx-C^ y R3 es alquilo de C -C o fen lo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C^-C t alcoxi de C -C^, halo o trifluorometilo» con hidróxido (preferiblemente hidróxido de potasio) para formar un compuesto de fórmula
VI
y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI asi formado con un haluro de benci lo y una base para formar un compuesto de fórmula
VII Prefer blemente, dicho haluro de benci lo es bromuro de benci lo. Preferiblemente, dicha base es trietanolamina. La realización más preferida de la invención se refiere a un procedimiento en el que dicho compuesto de fórmula I se aisla antes de convertirse en el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula I se puede aislar por adición de una disolución fuertemente acida que contenga el compuesto de fórmula I a hielo/agua, seguida por la extracción con un disolvente orgánico y la eliminación del disolvente orgánico. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
H I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IV
con un compuesto de formula
R
en presencia de un acido de Lewis, tal como tricloruro de alumino» en un disolvente inerte de reacción, tal como cloruro de met leño.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION
Los compuestos de formula I y E2020 se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y descripción. A no ser de que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la descripción que sigue, los compuestos de las fórmulas I, II y III, VI y VII y los grupos RA» R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1 IV
III
ESQUEMA 2
VI VII El esquema 1 se refiere al procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I. que se puede convertir en un compuesto de fórmula VII, E2020, por los procedimientos del esquema 2. Con referencia al esquema 1. el compuesto de fórmula
IV está disponible comercialmente. Los compuestos de fórmula V también están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los iniciados en la técnica. La solicitud de patente de los estados Unidos 08/329.352. presentada el 26 de octubre de 1994. también se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V. Se puede prepara un compuesto de fórmula III a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción de ducho compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V. en la que Ra es R20(C=0)- o R3(C=0)-, R2 es alquilo de C -C^ y R3 es alquilo de Cn-C^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substi uyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Cx-C^, alcoxi de C -C^, halo o trifluorometilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuados incluye tricloruro de alumino» tetracloruro de aluminio. Los disolventes de reacción inertes adecuados incluyen cloruro de metileno o dicloroetano, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de apro imadamente 0°C a aproximadamente 85°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Se puede preparar un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula III por reacción de dicho compuesto de fórmula III con un agente de meteni 1 aci n. Preferiblemente. . es R20(C=0)- y R2 es metilo. Los agentes de metenilación adecuados incluyen tetrameti Idiaminometano en anhídrido acético, formaldehido (aproxi adamente 37% en peso en agua) en piperidina o N-meti ltiometi Ipiperidina. Preferiblemente. el agente de metenilación es tetrameti Idiaminometano en anhídrido acético. Cuando el agente de meteni lación es tetrameti ldiami nometano en anhídrido acético es preferible llevar a cabo la reacción con un exceso de tetrameti Idiaminometano y anhídrido acético. Más preferi lemente, la reacción se lleva a cabo con 4 equivalentes de anhídrido acético (respecto a la cantidad de compuesto de fórmula III) y 2 equivalentes de tetrameti Idiaminometano (respecto a la cantidad de compuesto de fórmula III). Cuando el agente de metenilación es diferentes de es diferente de tetrameti Idiaminometano en anhidro acético, se puede usar un disolvente para facilitar la reacción. Los disolventes adecuados incluyen anhídrido acético» éteres (por ejemplo éter dietilico y tetrahidrofurano). metanol, ácido acético dioxano» prefer lemente anhídrido acético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 90°C, preferiblemente a aproximadamente 90°C. El tiempo de reacción puede variar de aproximadamente S horas a aproximadamente 30 horas. Preferibl mente, el tiempo de reacción es de aproximadamente 12 horas. Se puede preparar un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II por reacción de dicho disolvente de reacción inerte. Los ácidos fuertes adecuados incluyen ácido sulfúrico concentrado, tricloruro de aluminio o ácido clorhídrico concentrado, preferi lemente ácido sulfúrico concentrado. Cuando el ácido es tricloruro de aluminio, se puede usar un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen disulfuro de carbono» cloruro de metileno o dicloroetano. preferiblemente, disulfuro de carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de apro imadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C. El esquema 2 se refiere a la conversión de los compuestos de fórmula I en E2020, el compuesto de fórmula VII. Con referencia al esquema 2 se puede convertir un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula VI por reacción con base fuerte en presencia de un disolvente. Preferiblemente, el reactivo es un compuesto de fórmula I. en la que R1 es R20(C=0)- y R2 es metilo. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, preferiblemente hidróxido de potasio. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores. agua o sus mezclas, preferiblemente una mezcla 2:1 de agua/metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C. El tiempo de reacción puede variar de apro imadamente 6 a aproximadamente 24 horas, preferibl mente a aproximadamente 18 horas.
El compuesto de fórmula I se convierte de forma preferida en un compuesto de fórmula VI aislado el compuesto de fórmula I antes de convertirle en el compuesto de fórmula VI. Se aisla un compuesto de fórmula I vertiendo la solución acida que contiene el compuesto de fórmula I sobre una mezcla de hielo/agua y extrayendo la capa acuosa con un disolvente orgánico. Lo disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, acetato de etilo o dicloroetano, preferiblemente cloruro de metileno. La capa orgánica se puede concentrar y entonces es adecuada para el tratamiento con una base fuerte. Se puede PREPARAR un compuesto de la fórmula VII a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción de dicho compuesto de fórmula VI con un haluro de benci lo en un disolvente de reacción inerte. Los haluros adecuados incluyen cloruro, bromuro y yoduro, preferiblemente bromuro. Los disolventes inertes de reacción adecuados incluyen éter dietílico» éter isopropí 1 ico» tetrahidrofurano, preferiblemente éter isopropí 1 ico . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, pre er lemente a aproximadamente 70°C. El compuesto de fórmula VII se puede convertir en sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula VII son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, por ejemplo sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables» tales como sales clorhidrato, bromhidrato» yohidrato. nitrato» sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato» lactato» citrato o citrato acido, tartrato o bitartrato. succinato, maleato» fumarato, gluconato» sacarato. benzoato, etanosulfonato y pa oato Cpor ejemplo!!» l.l'-meti len-bis ( 2-hidroxi-3-naf oato) 1. El compuesto de fórmula VII es básico por naturaleza y por lo tanto capaz de formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula VII de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego sencillamente convertir el anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad substancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metano! o etanol. Después de evaporar cuidadosamente el disolvente. se obtiene la sal s l ida deseada . Los compuestos de fórmula VII. E2020 y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para tratar una enfermedad causada por actividad de aceti Icol inesterasa. tal como enfermedad de Alzheimer. conforme a los procedimientos de 1S
la patente de los Estados Unidos 4.895.841, otorgada el 23 de enero de 1990. Concretamente» la patente de los Estados Unidos
4.895.841 explica que la actividad de aceti Icol inesterasa i_n vi tro de l-benc 1-4—( (5,S-dietoxi-l-indanon)-2-i 1 )meti piperidina, E2020, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables» se puede determinar conforme al proced iento de El Imán y otros Biochem. Pharmacol.» 7» 88-95
(1961) . La actividad inhibidora de aceti Icol inesterasa de 1-benci l-4-( (5,6-dietoxi-l-indanon)-2-i 1 )meti Ipiperidina. determinada conforme el procedimiento de El Imán y otros. expresada en términos de la concentración inhibidora del 50J4
(CIßo) es O»0053 µm. En la patente de los Estados 4.895.841, otorgada el
23 de enero de 1990 se describen otros procedimientos para determinar la actividad de l-benci l-4-< (5, 6-dietoxi-l-indanon)- 2-i 1 )meti Ipiperidina. La l-benci l-4-( (5 , 6-dieto? -l-indanon)-2-i 1 )meti lpiperidina es eficaz para el tratamiento» prevención, remisión» mejoría» etc.. de diversos tipos de demencia senil, en particular la demencia senil del tipo Alzheimer; la enfermedad cerebrovascul ar que acompaña a la apoplejía cerebral, por ejemplo hemorragia cerebral o infarto cerebral, arteriesclerosis cerebral» o infarto cerebral, arteriesclerosis cerebral» lesión cerebral» etc.; y aprosexia» trastornos del habla» hipobulia» síndrome al ucinatorio-paranoide» cambios en la conducta, etc., que acompañan a encefalitis» parálisis cerebral » etc. Además» la l-benci l-4-( (5, 6-dietoxi-l-indanon)-2-i 1 )meti Ipiperidina tiene una acción anticol inesterasa potente y altamente selectiva que también hace al compuesto útil como fármaco basado en este modo de acción. Espec ficamente, la l-benci 1-4- ( (5, S-di etoxi-1-indanon)-2- 1 ) met Ipiperidina es eficaz, por ejemplo, en la corea de Huntington, enfermedad de Pick y ataxia tardía o discenesia tardía diferente de la demencia senil del tipo Al?heimer. Cuando se usa l-benci l-4-( (5»6-dimeto?i-l-indanon)-2-i 1 ) eti Ipiperidina como fármaco para estas enfermedades» éste puede administrarse por vía oral o parenteral . En general » se administra parenteralmente en forma de inyecciones, tal como inyecciones intravenosas, subcutáneas e intramusculares» supositorios o comprimidos sublinguales. La dosis varía dependiendo del síntoma; edad, sexo, peso y sensibilidad de los pacientes» procedimiento de administración; momento e intervalos de administración y propiedades, dispensación y tipo de las preparaciones farmacéuticas de forma que no existe limitación particular con respecto a la dosis de aproximadamente 0,1 a 300 mg, pre eriblemente de 1 a 100 mg, por día por adulto, normalmente en una a cuatro tomas. Las preparaciones farmacéuticas en forma de dosificación de. por ejemplo inyecciones» suposi orios, comprimidos sublinguales, comprimidos y cápsulas se preparan conforme a procedimientos que están comúnmente aceptados en la técnica. En la preparación de inyecciones, se mezcla el ingrediente activo, si fuera necesario» con un modificador de pH. un tampón. un agente de suspensión» un agente sol ubi 1 izante. un estabilizante. un agente tonificante, un conservante» etc., seguida por la preparación de una inyección intravenosa» subcutánea o i tramuscular conforme a un procedimiento habitual. En este caso» si fuera necesario» es posible liofi Tizar estas preparaciones conforme a un procedimiento habitual. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa» Polisorbato 80R» hidroxietilcelulosa» acacia» tragacanto en polvo. carboximetil celulosa de sodio y monolaurato de pol oxietilen sorbi taño. Ejemplos de agentes solubilizantes incluyen aceite de ricino hidrogenado con pol ioxieti 1 eno» Polisorbato 80*. nicotinamida» monolaurato de polioxietilen sorbi taño» MacrogolR y un éster etílico de ácido graso de aceite de ricino. Ejemplos de estabilizantes incluyen sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter y ejemplos de conservante incluyen p-hidroxibenzoato de metilo y p— idroxi benzoato de etilo, ácido sórbico» fenol, cresol y clorocresol. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención y la preparación de E2020. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón ( ó ) y están referidos a la señal de acoplamiento del deuterio de la muestra disolvente y se obtuvieron en un aparato BruKer 300 MHz. D...0 se refiere a óxido de deuter o. CDC13 se refiere a deuterocloroformo. La cromatografía, a no ser que se indique otra cosa se refiere a cromatograf a en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 µm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatograf a rápida). Cromatograf a en capa fina (TLC) se refiere a cromatografía ejecutada sobre placas de gel de sílice (E. Merck, Kiesel Gel 60 F254) y el uida con el disolvente específico designado. La Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC) se ejecutó en un aparato de HPLC LCD Analytical constaMetri cR 3200 (Thermo Separation Products Co.). Se usó una columna ZorbaxR CS» 60& , de 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, Inc. Chadds Ford, PA 19317) para el análisis por HPLC y se eluyó con el disolvente indicado. La Espectrometría de Masas por Bombardeo de Átomos Rápidos (FABMS) se refiere a análisis de Espectroscopia de Masas en un Espectrómetro de Masas Hewlett-Packard 5989 (ionización química por haz de partículas). Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C.
PREPARACIÓN 1 Acido 3-pir?dín-4-i lpropen-2-ioco
Se añadió ácido malónico (100 g, 0.96 mmol) a 90°C a una solución de pi ridín-4-i Icarboxal ehído (100 g» 0,93 mol) en piridina (100 mi). Después de cesar el desprendimiento de dióxido de carbono (C03 ), se diluyó la suspensión de reacción con metanol. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco por filtración (97 g, 70% de rendimiento). RMN de AH (HOAc-d^) ó 11,70 (s, 1H ) , 8,85 (di 2H ) .
7.95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H ) , 6,90 (d, 1H ) .
PREPARACIÓN 2 Acido 3—pipen' din—4— lpropanoico
Se disolvió el producto de la Preparación 1 (32, g, O, 22 mol) en ácido clorhídrico 2 l\l (150 mi) y se trató con el 10 por ciento en peso de rodio al 5% sobre carbón en atmósfera de hidrógeno (3,1 x 10ß Pa ) hasta que la absorción de hidrógeno gaseoso cesa. El catalizador de filtro y la solución resultante del compuesto del compuesto del título se lleva directamente a la siguiente etapa. RMN de XH (D20) ó 3,25 (i. 2H) , 2,80 ( , 2H), 2,25 (t. 2H)» 1,75 (m, 2H). 1,50-1,10 (m, 5H ) , FABMS (M + 1)- = 157.
PREPARACIÓN 3 Acido 3-CN-< etox carbon l )-pipe i ín-4-i 1 üpropiónico
Se llevó a pH una solución del producto de la
Preparación 2 con hidróxido de potasio acuoso. Se añadió a esta solución cloroformiato de metilo (21 mi, 0.27 mol). Después de una hora, se llevo la solución a pH 1 con ácido clorhídrico 6 N y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se desplazó el diclorometano con éter isopropí 1 ico. Se aisló el compuesto del título como un sólido por filtración (39 g. 84%). P.f. 89-90°C. RMN de 4H (CDC13) ó 4,10 (m, 2H ) . 3.65 Cs, 3H), 2,70 ( » 2H); 2» 35 (t. 2H), 1,80-1,10 (m, 7H). FABMS (M + D* = 216.
EJEMPLO 1 Ester metílico del ácido 4-(2-c1orocarboni 1-eti 1-piperid?n-l- carbo l ico
Se añadió dimetilformamida (0,39 mi, 0,02 equivalentes (eq.) y cloruro de oxalilo 822 mi, 0»26 mol) a una solución del producto de la Preparación 3 (54»0 g, 0,251 mol) en diclorometano (500 mi). Después de cesar el desprendimiento de gas. la formación del compuesto del título fue completa. Se llevó directamente a la siguiente etapa la solución del compuesto del titulo.
EJEMPLO 2 Ester metíl co del ácido 4-C3-(3.4-dimetoxifen 1 )-3-oxo- PGOPÍI D-piperidtn-1-carbox? 1 ico
Se añadieron 25,5 mi (0,20 mol) de 1,2-dimetoxi benceno a temperatura ambiente a la solución del producto del Ejemplo 1, seguido por la adición en varias porciones de tricloruro de aluminio (100 g. 0.75 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. El análisis por cromatografía líquida de alta presión mostró que la reacción se había completado. Se apagó la reacción mediante la adición cuidadosa de agua y luego se extrajo con cloruro de metileno (2 x 500 mi), se lavaron los extractos orgánicos combinados con hidróxido de sodio 1 N (200 mi), seguido por salmuera (200 mi). Finalmente, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se filtró la solución y se extrajo el disolvente vacío proporcionando un aceite (67 g, peso bruto cuantitati o). El análisis por Cromatografía en Capa Fina (TLC) y Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC) indicó que el producto tenía pureza suficiente para usarse directamente en la siguiente etapa. El progreso y pureza de estas reacciones se controló por TLC y HPLC usando los sistemas indicados ( ^. y t__ para el producto de reacción):
TLC (gel de síl ce): R.(: = 0,50 ( exano ¡acetato de etilo 40:60). El tiempo de retención de cromatografía líquida de alta presión (t,_> fue de 12.6 minutos (Zorbax Cß, 254 nm, 1 ml/min, agua/acetoni tri lo/tri eti 1 a na/ácido acético 600:400:2:1). RMN de XH (CDD13) ó 7,55 ( dd , 1H , J=8,4, 2.0 Hz), 7.50 (d, 1H; J=2.0 Hz). 6.86 (d» 1H, J=8,4 Hz ) , 4, 02-4» 20 (m» 2H). 3» 2 (s, 3H), 3,91 (s, 3H ) . 3,65 (s, 3H ) , 2,95 (t, 2H , J=7,3 HZ), 2,64-2,78 (m, 2H ) , 1.61-1.76 (m. 4H ) » 1» 40-1» 55 (m. 1H), 1,06-1,21 (m, 2H ) . FABMS ClßH2BN05 (m + 1)* = 336.
EJEMPLO 3 Ester metílico del ácido 4-C3»4-dip.etoxibenzoi 1 )-a1 l 3- piperid -l—carbox í 1 ico
Se añadió anhídrido acético (76»0 mi» 0»80 mol) a una solución del producto del Ejemplo 2 (66.0 g, 0.20 mol), seguido de terrameti Idiami ometano (54 mi» 0.40 mol). La reacción fue exotérmica alcanzando 90°C. Después de completarse la exotermia. se calentó la reacción a 90°C durante tres horas y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo una alícuota (1 mi) del recipiente de reacción y se trató con ácido clorhídrico frío. Se extrajo la solución con cloruro de metileno seguido por tratamiento con bicarbonato acuoso. La capa orgánica se secó entonces y se analizó por Cromatografía Líquida de Alta Presión que mostró que se había consumido el material de partida. En base a la pureza de la mezcla de reacción bruta, se llevó directamente el material de reacción bruto a la siguiente etapa. TLC (gel de sílice): R.,, = 0.60 ( hexano: acetato de etilo 40:60). El tiempo de retención de cromatografía líquida de alta presión (t,.) fue de 15»9 minutos (Zorbax Cß, 254 nm. 1 ml/min, agua/acetoni tri 1 o/trieti 1 amina/ácido acético 600:400:2:1) . RMN de H (CDC1,, ) ó 7,35-7,40 (m, 2H ) , 6,83 (d, 1H. J=8.8 Hz), 5,68 (S, 1H ) , 5,54 (s, 1H ) , 3,94-4,14 (m, 2H ) , 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H ) , 3.62 (s, 3H ) , 2» 59-2.75 (m, 2H) , 2,32-2,41 ( , 2H), 1» 55-1, 74 ( , 3H ) , 1,00-1,21 (m, 2H ) . FABMS ca.»Ha«NOa (M + 1)* = 348. EJEMPLO 4 Ester metílico del ácido 4-(5,6- imetoxi-l-oxo-indan-2- ilme i 1 )-piperidín-l-carbox? Tico
Se trató la mezcla de reacción bruta del Ejemplo 3 (0.20 mol) con ácido sulfúrico concentrado (100 mi) a 0°C. Se dejó agitar la reacción durante la noche a temperatura ambiente. momento en el cual el análisis por Cromatografía Líquida de Alta Presión indicó que la reacción se había completado. La reacción se apagó vertiendo sobre 1 kg de hielo y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 500 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 500 mi de agua» se secan sobre sulfato de sodio y se eliminan los volátiles a vacío. Se tritura entonces el sólido aceitoso con 50 mi de éter isopropílico y se filtra el producto proporcionando 46.5 g (68% de di etox i benceno » 88% por etapa) del compuesto del título como un sólido amarillo. TLC (gel de sílice): R.,: = 0»40 ( hexano:acetato de etilo 4060). El tiempo de retención de cromatografía líquida de alta presión (tr_) fue de 10.1 minutos (Zorbax Ca> 254 n » 1 ml/min, agua/acetoni tri 1 o/tri eti 1 ami na/ácido acético 600:400:2:1) . RMN de ^-H (CDC1..,) ó 7,15 (s, 1H), 6,85 (s, 1H). 4,08-4.23 (m. 2H). 3.95 (s. 3H ) , 3,89 (s. 3H ) , 3,67 (s. 3H ) , 3» 24 (dd» 1H, J=17»8. 8,3 Hz ) » 2,62-2,82 (m, 4H ) , 1,84-1,95 (m, 1H), 1.62-1,80 (m, 3H), 1,25-1,39 ( , 1H ) , 1,08-1,33 ( , 2H ) . FABMS CiSH2ßN0ß (M + 1)* = 348.
EJEMPLO 5 5.6-Dirnetoxi-2-piperi ? -4-i1 eti1-indan-l-ona
Se añadió hidróxido de potasio (4,9 g, 87 mmol) disuelto en 80 mi de agua a una solución del producto del Ejemplo 4 (5,0 g, 14,4 mmol) en metanol (40 mi). Se calentó entonces la mezcla en una atmósfera de nitrógeno durante la noche» momento en cual el análisis por cromatograf a líquida de alta presión indicó que se había consumido el material de partida. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (3 x 50 mi), se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio. Este material se usó sin purificación adicional. El tiempo de retención de cromatogra a líquida de alta presión (tr..) fue de 2,45 minutos (Zorbax Ca» 254 nm, 1 ml/min» agua/acetoni tri lo/tr eti 1 amina/áci do acético 600:400: 2:1) . RMN de XH (CDC1,, ) ó 7» 12 (s, 1H ) » 6,82 (s, 1H) , 3.91 (s. 3H), 3.86 (s. 3H ) , 3,20 (dd, 1H , J=17,7, 8,2 Hz), 3,00-3,13 (m, 2H ) » 2,52-2,77 (m, 4H), 1,70-1,94 (m, 1H ) , 1, SILBO ( , 3H), 1,02-1,35 ( , 3H ) , FABMS (C^H^NOg (M + 1)* = 290.
EJEMPLO 6 2-( l-benci 1-piperid? -4-i Imeti 1 )-5,6-dimetoxi-indan-l-ona
Se añadió bromuro de benci lo O » 75 mi, 6,3 mmol) y trietanolamina (940 mg, 6,3 mmol) a una suspensión del compuesto del título del Ejemplo 5 (1,82 g» 6,3 mmol) en éter isopropílico (60 mi). Se agitó la suspensión durante la noche a 70°C, momento en el cual la cromatografía líquida de alta presión indicó que se había consumido la mayor parte del material de partida. Se filtró entonces la mezcla de reacción para eliminar el bromhidrato de tri etanol amina precipitado. Se añadió a la solución restante éter saturado con ácido clorhídrico (1,0 mi, 12 mmol) y se extrajo el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en 20 mi de isopropanol caliente y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se filtró el sólido precipitado proporcionando 1,60 g (61%) del compuesto del título como un sólido blanco. TLC (gel de sílice): R.,s = O» 60 (cloruro de meti leno/metanol 90:10); tiempo de retención de cromatografía líquida de alta presión = 6.01 minutos (Zorbax Cß, 254 nm. 1 ml/min eluido con agua/acetoni tri lo/treieti lamina/ácido acético 600:400:2:1). RMN de AH (de la base libre, DMSO-dw ) ó 7,06 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,84 (s, 3H ) , 3,77 (s, 3H ) , 3,41 <s, 2H ) , 3» 19 (dd, 1H» J=17,8, 8,2 H? ) . 2.71-2.86 (m. 2H ) , 2.5B-2.71 (m» 2H)» 1,82-1,96 (m, 2H), 1,52-1,78 (m, 3H ) , 1,31-1,50 (m, 1H ) ; 1,08-1.30 (m, 3H). FABMS C-^H-^NOg (M + 1) * = 380.
Claims (16)
1.- Un compuesto de formula
III en la que RA es R20(C=0) - o R3(C=0) -, Rz es alquilo de C -C^ y R3 es alquilo de C -C o fenilo opc onalmente substituido con uno o tres substituyentes seleccionados independ ntemente entre alquilo de C -C^ > alcoxi de Cx-C^, halo o trifluorometi 1 o . 2.- Un compuesto de fórmula
II en la que R3- es R20(C=0) - o R3(C=0), R2 es alquilo de C^-C^ y R3 es alquilo de C -C^ o fenilo opcionalmente substituido con uno o tres substituyentes seleccionados i dependientemente entre alquilo de Cx-C^, alcoxi de Cx-C^ , halo o trifluorometi lo . 3.- Un compuesto de fórmula
I en la que RA es R20(C=0) - R3(C=0) -, R2 es alquilo de ,-C^ y R3 es alquilo de C -C^ o fenilo opcionalmente substituido con uno o tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Cx-C^, alcoxi de -C > halo o trifluorometi 1 o . 4.- Un procedimiento para preparar un compuesto de formul a en la que R es R20(C=0) - o R3(C=0) -, R2 es alquilo de ^ -C^ y R3 es alquilo de x-C„ o fenilo opcionalmente substituido con uno o tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Cx-C^> alcoxi de C -C > halo o tri luorometilo, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
III en la que R1 es R20(C=0) - R3(C=0) -, R2 es alquilo de C -C^ y ß es alquilo de ^-C^, o fenilo opcionalmente substituido con uno o tres substi uyentes seleccionados independ entemente entre alquilo de Cx-C^, alcoxi de Cx-C^» halo o trifluorometilo, con agente de metenilación para formar un compuesto de fórmula
II en la que Rx es R20(C=0)- o R (C=0) -, R2 es alquilo de Cn-C4 y es alquilo de C -C„ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de Cx-C^, alcoxi de Cx-C„> halo o trifluorometilo » y b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula II» así formado» con un ácido fuerte. 5.- Un procedimiento según la rei indicación 4» en el que dicho agente de metenilación es tetrameti Idiaminometano en anhídrido acético. 6.- Un procedimiento según la rei indicación 5» en el que dicho tetrameti Idiaminometano y anhídrido acético se añaden en exceso.
7.- Un procedimiento según la reivindicación 6» en el que dicho tetrameti Idi am nometano comprende 2 equivalentes y dicho anhídrido comprende 4 equivalentes.
8.- Un procedimiento según la rei indicac ón 4, en el que dicho ácido fuerte es ácido sulfúrico.
9.- Un procedimiento según la rei indicación B» en el que dicho ácido sulfúrico es ácido sulfúrico concentrado.
10.- Un procedimiento según la rei indicación 9, en el que dicho ácido sulfúrico concentrado comprende 9 equi valentes.
11.- Un procedimiento según la reiv ndicación 4, que comprende además la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de fórmula I» en la que R3- es R20(C=0) - o R3(C=0) -» R2 es alquilo de Cx-C^ y R3 es alquilo de C -C-^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C -C^. alcoxi de Cx-C^» halo o trifluorometilo» con hidróxido para formar un compuesto de fórmula VI y hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI así formado con un haluro de bencilo para formar un compuesto de fórmula VII
12.- Un procedimiento según la reivindicación 11» en el que dicho haluro de bencilo es bromuro de bencilo.
13.- Un procedimiento según la rei indicación 11» en el que dicha base es trietanolamina.
14.- Un procedimiento según la rei indicación 11» en el que dicho compuesto de fórmula I se aisla mediante la adición de solución acida a hielo/agua» seguida por extracción con un disolvente orgánico y eliminación del disolvente orgánico antes de que el compuesto de fórmula I se trate con una base.
15.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III en la que R3- es R20(C=0) - o R3(C=0) -, R2 es alquilo de ^-C^ y R3 es alquilo de C.-C-^ o fenilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de x-C^, alcoxi de C -C^ , halo trifluorometilo» que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de formula V en la que R3- es como se ha definido anteriormente» en presencia de un ácido de Lewis en un disolvente inerte de reacción.
16.- Un procedimiento según la re vindicación 15» en el que dicho ácido de Lewis es tricloruro de aluminio y dicho solvente inerte de reacción es cloruro de metileno.
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