MXPA98003271A - Uso de la 1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina para la preparacion de farmacos para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrofica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de la 1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina o una de sus sales de adición con losácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de fármacos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).

Description

USO DE. A 1- (2-NAFT-2-ILETIL) -4- (3-TRIFLUOROMETILFENIL) -1,2,3, 6-TETRAHIDRQPIRlD-lNA PARA LA PREPARACIÓN DE FÁRMACOS PARA EL. TRATAMIENTO E^ ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA La presente invención se refiere al uso de la l-(2-naft-2-iletil)-4- (3-trifluororneti lfenil) -1 , 2 , 3 , ß-te rahidropiridina o sus sales de. adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de fármacos encaminados para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) .

La ALS es una enfermedad de las neuronas motoras, progresiva, seria, que provoca atrofia muscular y más frecuentemente se desarrolla en unos pocos años ha^cia una insu iciencia respiratoria fatal .

.Muy poco-s productos están siendo estudiados para ALS, los ejemplos particulares son los compuestos peptidicos tales como IGF-1 .(Factor de crecimiento 1 si ila.r a insulina) y BDNF (Factor Neu otrófico Derivado del Cerebro), los cuales se describen en Annals of Neu icgy, 1995, 38_, 971, y REF: 27336 Nature 1992, 360, 753 - 759.

El único compuesto no peptidico que ha sido probado para esta enfermedad- es el- riluzol, cuyo nombre químico es .2-&mino-6-trifluorametaxibenzotiazol, el cual es aparentemente capaz de disminuir- la- progresiór. de la enfermedad en un grupo particular de sujetos que sufren de ALS (G. Bensimon y colaboradores, N. Engl. J. Med., 1994, 330, 585 - 591; Scrip, 1995, No. 2035:21), pero ningún producto efectivo en el tratamiento de esta enfermedad está actualmente disponible en el mercado farmacéutico. De acuerdo al articulo por G>. .Bensimon y colaboradores citado anteriormente, el riluzol prolonga la sobrevivencia de los pacientes que sufren de ALS, pero los efectos laterales, tal.es como la astenia, espasticidad y un incremento en los niveles de transaminasa, deterioran la calidad de vida de los pacientes .

La Patente Europea EP-A-458696 describe el uso de 1- (2-naft-2-ilatil) -4- (3-trifluoromet ilfenil ) - 1 , 2 , 3, ß-tetrahidropiridina,- denominada SR 57746 en la literatura, para la preparación de fármacos encaminados para combatir los estados neurodegenerat ivos . En dicho documento/ la . acfeivi-dad neurotrófica de SR 57746 es -indicada corao útil en desórdenes de la memoria, demencia vascular, desórdenes po&t-encefalit icos , desórdenes post-apopléjicos, síndromes post- traumáticos debidos a un traumatismo craneal, desórdenes derivados de la anoxia cerebral enfermedad -de Alzheimer,, demencia senil, demencia subcortical como corea de Huntington y mal de Parkinson, demencia provocada por el SIDA, neuropatía derivada de la morbididad o del daño a los nervios simpáticos. , o sensores, , enfermedades cerebrales tales. como edema cerebral, y degeneraciones espinocerebelares .

La acción neurotrófica de SR 57746 sobre el sistema nervioso es similar a aquella de NGF, .Factor de Crecimiento Nervioso (patente Europea EP-A-458696) y, en particular, se dice que proporciona neuroprotección mediante la inducción de los efectos del sistema NGF (J. Fournier, Neuroscience, 1993, 5_5 (3) , 629 - 641) .

Se ha encontrado ahora que la administración de SR 57746 o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables retarda significativamente la progresión de ALS mientras que al mismo tiempo mejora la calidad de vida de los pacientes. Esta acción terapéutica de SR 57746 no está asociada con la liberación de NGF, ya que se dice que este último no es un factor trófico para las neuronas motoras, como se indica por ejemplo en Neuron, 1988, 1_ ( 4 ) , 335 - 43; J. Comp. Neurol.; 1982, 210/2 174 - 189,- y Eur. J. Neurosci; 1993, 5(5), 466 - 474.

La actividad de _SR 57746 en el tratamiento de ALS es por lo tanto inesperada.

De este modo, de acuerdo de uno -de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la l-(2-naft-2-iletil)-4- ( 3- tri fluorometil fenil ) - 1 , 2, 3 , 6-tetrahidropiridina o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de fármacos encaminados al tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

La actividad clínica de SR 57746 en esta enfermedad fue demostrada por medio de un estudio realizado para evaluar los índices de actividad sobre los signos clínicos y funcionales de ALS, y para evaluar la tolerancia después de la administración prolongada del clorhidrato de 1- ( 2-naft-2-iletil ) -4-( 3-tri flúorornetil fenil ) -1 , 2 , 3 , 6- te trahidropiridina (SR 57746 A) .

En este estudio clínico de doble ciego, aleatorizado, 54 pacientes recibieron SR 57746 A oralmente a una dosis correspondiente a 2 mg/día de la base libre, por un periodo de 8 meses. Las dosis indicadas en la presente descripción se refieren siembre a la cantidad de base libre administrada o contenida en la dosis unitaria.

Fueron tomadas en cuenta diversas variables en la evaluación de dicha actividad de SR 57746 A en el tratamiento de ALS especialmente: una prueba de capacidad vital para medir la capacidad respiratoria máxima; una prueba muscular para evaluar la resistencia muscular; un examen neurológico para evaluar los reflejos; y los exámenes de Norris (bulbares y límbicos) para evaluar la capacidad de los pacientes para realizar ciertos movimientos.

La evaluación de la eficiencia del compuesto bajo examen es expresada en la forma de calificaciones que indican el estado de progresión de la enfermedad del paciente, en comparación con los sujetos saludables.

Los resultados obtenidos muestran que, durante los 8 meses, los dos grupos de tratamiento (2 mg/día de SR 57746 A y placebo) muestran gradualmente diferencias notables para las tres variables principales estudiadas: capacidad vital respiratoria, resistencia muscular y escalas funcionales de Norris.

Las medias de las pendientes del desarrollo de los pacientes tratados por 8 meses con SR 57746 A son del orden de 40% menores que aquellas de los pacientes tratados con placebo.

Los resultados obtenidos mediante este estudio muestran que el SR 57746 A es capaz de disminuir" significativamente la progresión de ALS.

El producto es también muy bien tolerado, como fue observado durante los 8 meses de tratamiento.

De acuerdo a otros aspectos, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, la cual comprende la administración de una dosis efectiva de l-(2-naft-2-iletil) -4- ( 3-trifluorometil fenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropí ridina o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables a pacientes que sufren de esta enfermedad.

De acuerdo a la presente invención, SR 57746 puede ser administrado .solo o en combinación con otros principios- activos, especialmente con riluzol en terapia de combinación o en la misma forma farmacéutica .

Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de la 1- ( 2 -naft-2-iletil ) -4- ( 3-trif luorome ilfenil ) -1 , 2, 3, 6- te rahidropiridina y al 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de un fármaco diseñado para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

Las composiciones farmacéuticas que contienen una asociación de SR 57746 y riluzol o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el uso de dicha asociación para la preparación de fármacos encaminados para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, constituyen aspectos adicionales de la presente invención.

De este modo, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica en la cual la l-(2-naft-2-iletil)-4- ( 3-trifluoro e.tilfenil ) -1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridina y el 2-amino-6-tri fluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, están presentes como los principios activos.

Otras composiciones contienen SR 57746 y factores de crecimiento proteico tales como IGF-1 (Factor de Crecimiento Similar a Insulina) y BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro), los cuales son activos en el tratamiento de ALS.

De este modo, de acuerdo a otros aspectos, la invención se refiere al uso de la l-(2-naft-2- iletil)-4-( 3-trifluorometil fenil ) -1 , 2, 3, 6- tetrahidropiridina o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de fármacos encaminados para el tratamiento de la esclerosis lateral aminotrófica, en asociación con otro principio activo seleccionado de. BDNF IGF-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo a otro aspecto más, la presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de ALS, el cual consiste en administrar a un paciente que sufre de esta enfermedad, una dosis efactiva de 1- ( 2-naft-2-ilet il ) -4- ( 3-tri f luorometil fenil ) -1 , 2 , 3 , 6- tet rahidropiridina o una de sus sales de adición con los ácidos-farmacéuticamente aceptables y una dosis efectiva de 2-amino-ß- tr i fluorometox ib>en zot ia zol o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, siendo dichas administraciones simultáneas, secuenciales o sobre un periodo de tiempo .

De acuerdo a otro de sus aspectos, la invención también se refiere a un método de tratamiento de ALS el cual consiste en administrar a un paciente que sufre de esta enfermedad, una dosis efectiva de 1- ( 2-naft-2-iletil ) -4- ( 3- trifluorometil fenil) -1 , 2 , 3, ß-tetrahidropiridina o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, y una dosis efectiva de otro principio activo seleccionado de BDNF, IGF-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo dichas administraciones simultáneas, secuenciales o sobre un periodo de tiempo De acuerdo a otro aspecto más, la invención también se refiere a un equipo diseñado para el tratamiento de ALS el cual contiene: a) una o más dosis unitarias de 1- (2-n.aft-2- iletil)-4- (3-trifluorometil fenil) -1,2,3,6- tetrahidropiridina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y b) una o más dosis de 2-amino-6- tri fluorometoxibenzotiazol , BDNF, IGF-1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho equipo está encaminado para la administración de los componentes (a) y (b) simultáneamente, de manera secuencial o en un periodo de tiempo.

SR 57746 y sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables son prefer ntemente administrados de manera oral.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, SR 57746 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado como el principio activo, puede ser administrado a animales y humanos en formas unitarias de administración, mezcladas con portadores farmacéuticos convencionales, para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados. Las formas unitarias apropiadas de administ ación incluyen por ejemplo tabletas, las cuales pueden ser divisibles cápsulas de gelatina, polvos, granulos y soluciones o suspensiones para ser tomadas oralmente.

Cuando se prepara una composición sólida en la forma de tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o similares. Las tabletas pueden ser recubiertas con sucrosa u otras sustancias apropiadas, o éstas pueden ser además tratadas para tener una actividad sostenida o retardada, y para liberar una cantidad predeterminada de principio activo de manera continua.

Una preparación en la forma de cápsulas de gelatina, se obtiene mediante el mezclado del ingrediente activo con un diluyente y vaciando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina suave o dura .

Una preparación en la forma de un jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con un endulzante, .el cual es preferentemente libre de calorías, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un color apropiado.

Los polvos o granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con dispersantes o agentes humectantes, o con agentes suspensores tales como polivinilpirrolidona, así como con endulzantes o correctores del sabor.

El principio activo puede también ser formulado como microcápsulas, opcionalmente con uno o más portadores o aditivos-.

En las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención, el principio activo puede también estar en la forma de un complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus esteres La cantidad de principio activo que se va a administrar depende, como siempre, de qué tan avanzada esté la enfermedad y de la edad y el peso del paciente. No obstante, las dosis unitarias comprenden en general de 0.5 a 10 mg, ventajosamente de 1 a 5 y preferentemente de 1 a 3 mg, por ejemplo 1, 1.5, 2, 2.5 ó 3 mg de principio activo. Estas dosis unitarias son normalmente administradas una o más veces por día, preferentemente de una a tres veces al día, las dosis totales en humanos varían entre 0.5 y 50 mg por día, por ejemplo de 1 a 20 mg por día.

Cuando SR 57746 se administra en asociación con otros principios activos, especialmente con riluzol, las dosis se seleccionan de las dosis que serían administradas para cada fármaco, dependiendo de la severidad de la enfermedad y de la edad y peso del paciente. Las asociaciones ventajosas contienen de 0.5 a 10 mg de SR 57746 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y de 30 a 100 mg de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por unidad de dosis, dándose preferencia particular a aquellas que contienen 0.5 mg de SR 57746 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 50 mg de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 1 mg de SR 57746 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 50 mg de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 1.5 mg de SR 57746 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 50 mg de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o 2 mg de SR 57746 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 50 mg de riluzol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por unidad de dosis, mezcladas con un excipiente farmacéutico. Estas unidades de dosis pueden ser administradas una o dos veces al di a .

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.

EJEMPLOS 1 al 3 Se preparan cápsulas de gelatina dura las cuales contienen 0.5 mg, 1 mg ó 2 mg de SR 57746 (preparado como se describe en la Patente Europea EP- A-0 101 381) .

El producto SR 57746 A es tamizado a través de una malla de 0.200 mm y luego premezclado con los excipientes. Esta mezcla es tamizada a través de una malla de 0.315 mm, remezclada y luego tamizada otra vez a través de una malla de 0.315 mm. Después de un mezclado final, las cápsulas de gelatina dura son llenadas .

SR 57746 A 0.548 mg 1.096 mg 2.192 mg Almidón de maíz 142.852 mg 142.304 mg 141.208 mg modificado Celulosa 26.0 mg 26.0 mg 26.0 mg microcristalína Sílice coloidal anhidra 0.20 mg 0.20 mg 0.20 mg Estearato de magnesio 0.40 mg 0.40 mg 0.40 mg Se hace constar que con relación a .esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. El uso de 1- (2-naft-2-iletil) -4- (3-trifluorometil fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina o una de sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables para la preparación de fármacos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal de adición de ácido es el clorhidrato.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el fármaco es una composición farmacéutica en la forma de una dosis unitaria .

4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la forma de dosis unitaria comprende de 0.5 a 10 mg de principio activo .

5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la forma de dosis unitaria comprende de 1 a 5 mg de principio activo.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a la 5, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una composición por administración oral.

7. El uso de 1- ( 2-naft-2-ilet il ) -4- ( 3-trifluorometil fenil )-l,2,3,6-tetrahidropiridina y del 2-amino-6-tri fluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica .

8. La composición farmacéutica caracterizada porque la 1- ( 2-naft-2-iletil ) -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridina y el 2-amino-6-tri fluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables, están presentes como los principios activos .

9. La composición farmacéutica de conform?dad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene de 0.5 a 10 mg de l-(2-naft-2-ile4_.il) -4- (3-trifluorometil fenil) -1,2,3,6-tetrahidropi id-na y e 30 a 100 mg de '2-amino-6-trifluor.ometo?ibenz,otiazcl Q SUS sales e adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9^ caracterizada porque .contiene 0.5 mg de 1- 12-n.aft-2-ile.til) -4- (3-trifluorometilfenil) -1 , 2, 3, 6-tetrahidropiri ina y 50 mg de 2-amino-6-trifluorQmetoxibenz.otiaz.ol o sus sales ' de adición con los .ácidos farmacéuticamente ac ptables.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene 1 mg de 1- (2-naft-2-i.etil ) -4- ( 3-trifluorometilfenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridina y 50 mg de 2-amino-6-tri fluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables .

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene 1.5 mg de 1- ( 2-naft-2-iletil ) -4- ( 3-trifluorometil fenil ) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina y 50 mg de 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición co? los ácidos farmacéuticamente aceptables .

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque contiene 2 mg de 1- (2-naft-2-iletil) -4- ( 3-trifluorometil feni .) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina y 50 mg de 2-amino- 6-trifluorometoxibenzotiazol o sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

14. El uso de la 1- (2-naft-2-iletil ) -4- ( 3-trifluorometi fen.il )*-l , 2, 3, 6-tetrahidropiridina o sus sales de adición con los ácidos f rmacéuticamente aceptables para la preparación de fármacos para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en asociación con otro principio activo seleccionado de BDNF, IGF-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. La composición farmacéutica, caracterizada porque contiene 1- ( 2-naft-2-ilet il ) -4- ( 3-trifluorometil fenil ) -1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridina y otro principio activo seleccionado de BDNF, IGF-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables.