MXPA98003087A - Solucion oftalmica - Google Patents

Abstract

Se presenta una solución oftálmica que contiene un compuesto representado por la fórmula (I):en donde X representa unátomo de halógeno o unátomo de hidrógeno y Y representa -COOR1ó-SO2R2, en donde R1 y R2 cada uno representa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, etc.

Description

ESPECIFICACIÓN SOLUCIÓN OFTÁLMICA Campo de la Invención La presente invención se relaciona con soluciones oftálmicas que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) como un ingrediente activo.

Técnicas anteriores Se sabe que algunos de los compuesto representados por la fórmula (I) son útiles como antihista inicos no sedantes y actúan como antialérgicos en el tratamiento de rinitis crónica o alérgica por el clima, urticaria crónica, etc., como se reporta en la Publicación de la Patente Japonesa No. 55513/88. Sin embargo, el estudio que se ha realizado hasta ahora acerca de la acción antihista inica del compuesto de la fórmula (I) ha sido confinada a la administración oral, y la acción que ejerce en otras rutas de administración no se ha estudiado. En particular, aunque no se ha hecho ninguna sugerencia acerca de las preparaciones liquidas para la aplicación en el ojo, y no hay conocimiento disponible en relación con la eficacia o la composición apropiada como una solución oftálmica.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una solución oftálmica que contenga el compuesto de la fórmula (I) como un ingrediente activo. El ingrediente activo debe estar presente en una composición en al menos, una concentración efectiva antes de que la composición se pueda utilizar como una solución oftálmica. Sin embargo, ya que el compuesto de la fórmula (I) es muy poco soluble en agua, ya que tiene una solubilidad en agua tan baja como 3 ppm, no proporciona un compuesto que tenga una concentración efectiva cuando se combina con un solvente general. Además, la solución oftálmica debe ser poco irritante y no causar incomodidad en el usuario. Ya que el ojo es especialmente sensible a la irritación, el compuesto de la solución oftálmica se debe estudiar cuidadosamente para asi hacerla menor irritante que otras formas de preparación. También se requiere que la solución oftálmica sea altamente estable y preservable por un periodo relativamente largo de tiempo. Asi, hay muchos problemas que resolver antes de formular las soluciones oftálmicas, y se deben realizar estudios acerca de las combinaciones de varias condiciones y la adición de nuevos factores. Sin embargo, no hay ni un reporte que pueda ofrecer sugerencias útiles en este asunto, aún menos acerca de a aplicación del compuesto de la fórmula (I) en una solución oftálmica.

Presentación de la Invención La presente invención proporciona, por primera vez, una solución oftálmica que contiene el compuesto de la fórmula (I) . La presente invención muestra una solución oftálmica que contiene un compuesto representado por la fórmula I : en donde X representa un átomo de halógeno o un átomos de hidrógeno; y Y representa -C001 ó -S02R2, en donde Rl representa un grupo alquilo sustituido o no, un grupo cicloalquilo sustituido o no, un grupo alquenilo sustituido o no, un grupo arilo sustituido o no, un grupo heterociclico sustituido o no; y R2 representa un grupo alquilo sustituido o no, un grupo cicloalquilo sustituido o no, un grupo arilo sustituido o no.

Los compuesto de la fórmula (I) abarcan los isómeros ópticos (es decir, forma-d y forma -1) y las mezclas de estos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el proceso conocido en la técnica, por ejemplo, el proceso que se describe en la Publicación de la Patente Japonesa No. 55513/88, la Patente de los Estados Unidos No, 3,326,924 y la Patente de Bélgica 647, 043. De los compuestos representados por la fórmula (I), se prefieren para la aplicación como una solución oftálmica aquellos en los cuales X es un átomos halógeno o un átomo de hidrógeno, y Y es -COOR1 ó -S02R2, en donde Rl representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono que se puede sustituir con -NR3R4 (en donde R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) o un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo que se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior-fenilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad o parte alquilo del mismo y se puede sustituir con un átomo halógeno o un grupo alquilo inferior en la parte o mitad fenilo del mismo, o un grupo 2-, 3- ó 4-piperidilo que se puede sustituir con un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del mismo; y R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo que se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, o un grupo alquilo inferior-fenilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo y se puede sustituir con un átomo halógeno o un grupo alquilo inferior en la mitad fenilo del mismo. Se prefieren aquellos en que X es un átomo halógeno o un átomo hidrógeno, y Y es un grupo -C00-alquilo, con un compuesto en donde X es un átomo de cloro en la posición 8 y Y es C00C2H5 llamado loratadina, y se prefiere particularmente los que son iguales o superiores a la loratadina en actividad. El compuesto representado por la fórmula (I) se utiliza en una solución oftálmica en una cantidad que produce una actividad antihistaminica efectiva, que usualmente se selecciona en un rango que va desde 0.01 hasta 100 mg/ml. La solución oftálmica de la presente invención puede contener solubilizantes, estabilizadores, preservativos, agentes isotónicos y agentes para ajustar el pH. Los solubilizadores útiles incluyen Polisorbato, propilen glicol, polivinilpirrolidona K30 y Polaxames 188. Entres ellos se prefiere el Polisorbato 80 por su excelente poder de disolución y capacidad para mantener una solución oftálmica a una presión osmótica apropiada como se verifica por medio del Ejemplo <Prueba 3, de la presente invención. Los estabilizadores útiles incluyen hidrogensulfito de sodio, glicerol, acetato de sodio, citrato de sodio y hidroxianisola butilatado. Entre estos se prefiere el adetato de sodio por su excelente acción de inhibición en la coloración y capacidad de mantener estable un pH prescrito y guardar una actividad alta del compuesto activo como se demuestra por medio del Ejemplo Prueba 4 de la presente invención. A mayor concentración de cloruro de benzalconio, más estable el pH y la actividad de la solución oftálmica. Por lo tanto, se prefiere el cloruro de benzalconio que se incorpora como un preservativo en la concentración máxima descrita en la lista positiva de los medicamentos aditivos (0.127%). Los agentes isotónicos útiles incluyen cloruro de sodio, D-manitol, glucosa y glicerol. Se prefiere el D-manitol por su excelente acción inhibidora en la coloración y la capacidad para mantener estable un pH prescrito y además mantener una actividad alta del compuesto activo como se demuestra en el Ejemplo de Prueba 5 de la invención. Al no observarse dependencia de la concentración de estas actividades de D-manitol, este se prefiere para utilización en una concentración que hace de que la solución oftálmica sea isotónica para la sal fisiológica (1.53%). Los agentes útiles para el ajuste del pH incluyen compuestos de fosfatos, como por ejemplo fosfato de sodio monobásico (dihidrogenfosfato de sodio) y fosfato de sodio dibásico (hidrogenfosfato disodio) , hidróxido de sodio y ácido hidroclórico . Con el objetivo de aliviar la irritación en la administración, preferiblemente la concentración de fosfato no es mayor a 0.01 M y se recomienda el uso de agentes para ajustar el pH que no sean los compuesto de fosfato, si es posible, como se demuestra en el Ejemplo de Prueba 8 que se describe en la invención. Mientras que la solución oftálmica puede tener un pH de aproximadamente 4 hasta 8, el pH deseado está entre aproximadamente 4 hasta 5 con el objetivo de mantener la estabilidad del compuesto activo. La solución oftálmica de acuerdo con la invención presenta una excelente actividad antialérgica es efectiva en la sindes itis, fiebre del heno, conjuntivitis vernal y similares. En particular, las preparaciones de loratadina que se presentan en la invención se verificaron que son 40 veces ta activas como ELICS® o INTAL®, que se utilizan convencionalmente como una solución oftálmica antialérgica, tal y como se demuestra en la presente por medio del Ejemplo Prueba 1. Además, no hay alteración notable en la córnea, el iris o la conjuntiva luego se aplicarlo en el ojo, proporcionando alta seguridad de las preparaciones de la presente invención , tal y como se demuestra en el Ejemplo Prueba 2. La solución oftálmica utilizada en la presente invención se almacena preferiblemente y se utiliza en un recipiente de polipropileno. El almacenamiento en recipientes de polipropileno proporciona una estabilidad excelente y el uso acorde de los recipientes de polipropileno es una ventaja si se le compara con los recipientes hechos de otros materiales. Mientras que no tiene carácter limitativo, la solución oftálmica de acuerdo con la presente invención se administra de forma tipica en dosis de 1 a varias gotas, de 1 a 4 veces al dia, según las condiciones.

Ejemplos la presente invención se ilustrará ahora con mayor detalle, y haciendo referencia a los Ejemplos. Ejemplos 1 al 3 En agua destilada se disolvió 23 g de Polisorbato 80 para preparar aproximadamente 300 ml de solución. En la solución, se disuelve exitosamente 0.5 g de loratadina, 1.0 ml de cloruro de benzalconio al 10%, 1.27 g de edetato de sodio y 15.3 g de D-manitol. La solución se agrega en 600 ml de agua destilada y esta solución se somete a cualquiera de los siguientes pasos (i) hasta (iii) para preparar la solución oftálmica de la 1 a la 3. (i) A la solución se le agrega 15.6 g de fosfato de sodio monobásico y se ajusta el pH hasta 5.0 con 0.1 M de fosfato de sodio dibásico. A esto se le agrega agua destilada hasta obtener 1000 ml . para preparar la solución oftálmica 1. (ii) A la solución se le agrega 1.56 g de fosfato de sodio monobase y se ajusta el pH hasta 5.0 con fosfato de sodio dibásico. Se agrega agua destilada con 0.1 M de fosfato de sodio dibásico. Se le agrega agua destilada para hacer 1000 ml de la solución oftálmica preparada 2. (iii) La solución se ajusta hasta un pH de 5.0 con ácido hidroclórico y una solución ÍN de hidróxido de sodio, y se agrega agua destilada a la misma para hacer 1000 ml y asi preparar la solución oftálmica 3.

Ejemplo 4 En agua destilada se disuelve 23 g de Polisorbato 80 para preparar aproximadamente 300 ml de solución. En la solución se disuelve, de manera exitosa, 0.5 g de loratadina, 1.0 ml de cloruro de benzalconio al 10%, 1.27 g de edetado de sodio y 2.6 g de cloruro de sodio. La solución se agrega a 600 ml de agua destilada y el pH se ajusta hasta 5.0 con fosfato de sodio monobásico y 0.1 M de fosfato de sodio dibásico. Se agrega más agua destilada a la misma para hacer 1000 ml para asi preparar la solución oftálmica 4.

Ejemplo 5 En agua destilada se disuelve 46 g de Polisorbato 80 para preparar aproximadamente 300 ml de solución. En la solución se disuelve, de forma exitosa, 1.0 g de loratadina, 1.0 ml de cloruro de benzalconio al 10%, 1.27 g de edetado de sodio y 2.6 g de cloruro de sodio. Esta solución se agrega a 600 ml de agua destilada y el pH se ajusta a 5.0 con fosfato de sodio monobásico y 0.1 M de fosfato de sodio dibásico. Se agrega más agua destilada a la misma para hacer 1000 ml de la preparación de la solución oftálmica 5.

Ejemplo de Prueba 1 Se examina la actividad anti-inflamatoria, en sindesmitis, de las soluciones oftálmicas 1, 4 y 5 preparadas en los ejemplos anteriores, de un placebo de solución oftálmica 1, de ELICS® (ingrediente activo: amlexanox) e INTAL® (ingrediente activo: ácido cromóglico) , como sigue. Se preparó un suero de albúmina de anti-huevo de conejillos de indias, como sigue. Se sensibilizó a los conejillos de indias que pesaban de 200 a 300 g con una administración intraperitoneal de 1 ml de una solución de lmg/ml de albúmina de huevo en sal fisiológica y 1 ml de una vacuna de pertussis-difteria-tétanos (2 x 10 a la 10 células/ml) . Cuatro semanas después, se decapitó a los animales y se recolectó la sangre. Después se dejó permanecer a temperatura ambiente por 30 minutos y a una temperatura de 4°C o inferior por 4 a 5 horas, la sangre se centrifugó a 3000 rpm por 15 minutos para obtener un antisuero . El suero de anti albúmina de huevo del conejillo de indias que se preparó anteriormente (titer del anticuerpo en una reacción PCA: 1.32) (0.05 ml) se administró de forma intracutanea en la conjuntiva del párpado superior de conejillos de indias Hartley macho que pesaban 300 hasta 500 g para llevar a cabo una sensibilización pasiva. Después de 7 dias luego de la sensibilización, se inyectó 1 ml de una mezcla 1 : 1 de albúmina de huevo al 1% y azul Evans al 1% en la vena de nuevo en la pata trasera para inducir un PCA alogénico en la conjuntiva con el objetivo de observar la respuesta al anticuerpo alogénico IgE. Después de 30 minutos a partir de la inducción de la reacción, se decapitó a los animales y el tejido conjuntivo se diseccionó y desmenuzó en donde estaba extravascado el colorante. Se extrajo el colorante con una mezcla 7:3 de acetona y 0.5% de sulfato de sodio durante toda la noche, y la cantidad de colorante extravaso se midió con un espectrofotómetro (longitud de onda: 625 nm) . Se aplicó una gota de la solución oftálmica en ambos ojos de los animales 3, 2, 1 y 0.5 horas después de la inducción de la reacción PCA e inmediatamente después de la inducción PCA. Los resultados obtenidos se muestran en el Cuadro 1 a continuación. En el cuadro, la cantidad de colorante extravasado se expresa en términos del significado del error estándar (n=8) y el porcentaje de inhibición se calculó en base a el resultado del grupo salino fisiológico.

Cuadro 1 Concent:ración Cantidad de Solución de ingrediente colorante % de Oftálmica Activo extravasado Inhib (%) (µg/sitio) (%) Fisilógica 0 10.0+0.7 --salina Solución 0.05 6.8+1.0 37.5 oftálmica 1 Solución 0.05 6.3+1.2 42.1 oftálmica 4 Solución 0.1 6.3±0.8 42.3 oftálmica 5 Placebo 0 10.2±1.0 7.0 ELICS 0.25 11.2±1.7 -1.3 INTAL 2.0 1.2+2.1 -1.4 Se examinó la actividad antinflamatoria de la solución oftálmica 2, un placebo de la misma, ZADITEN® (ingrediente activo; Fumarato de Cetotifen) y INTAL® , en la misma forma que se describió anteriormente. Los resultados que se obtienen se indican en el Cuadro 2 a continuación. Cuadro 2 Cantidad de Solución colorante % de Oftálmica Dosis extravasado Inhib (%) (µg/sitio) (%) Fisiológica 0 15.7+0.8 — salina Solución 5 11.1±1.3 29.6 oftálmica 2 Placebo 0 16.3+1.3 -3.4 ZADITEN 5 9.7+1.0 38.3 INTAL 200 12.9+1.1 17.9 Ejemplo Prueba 2 Se llevó a cabo una prueba de la irritación de la mucosa oftálmica utilizando soluciones oftálmicas 1, 4 y 5 preparadas en los Ejemplos anteriores. Se utilizaron cuatro conejos blancos japoneses, por grupo, que no presentaron anormalidades en sus ojos para cada muestra. Se aplicó cada muestra y una solución salina fisiológica en el ojo derecho y luego en el izquierdo, respectivamente, en dosis de 2 gotas cada 30 minutos. Se observaron los ojos luego de 1 hora y 1 , 2, 5 y 7 dias después de que se hizo la aplicación, realizando un juicio de acuerdo con el método Draize. Como resultado, no se apreció perturbaciones en la córnea, el iris o la conjuntiva en cada animal muestra, verificando que la aplicación a corto plazo no implica problemas de irritación en los ojos.

Ejemplo Prueba 3 Se llevó a cabo una prueba de solubilidad utilizando varios solubilizantes . Una cantidad determinada de solubilizante, que se muestra en el Cuadro 3 a continuación, se disolvió en agua destilada para preparar aproximadamente 300 ml de solución. A la solución se le agregó, sucesivamente, 0.5 g de loratadina y 1.0 ml de cloruro de benzalconio al 10%, luego se agitó. Adicionalmente, a esta mezcla se le agregó 600 ml de agua destilada y 5.6 g de fosfato de sodio monobásico y 2.8 de fosfato de sodio dibásico. Finalmente, se agregó agua destilada hasta obtener 1000 ml y la condición de la mezcla se observó (pH 6.3-6.6) . Cuadro 3 No . de muestra Solubilizante 1 Polisorbato 80 (23 g) 2 Polisorbato 80 (4 g) + propilen glicol (50 g) 3 Polisorbato 80 (23 g) + propilen glicol (50 g) Polivinilpirrolidona K30 (3 g) + propilen glicol (50 g) Polivinilpirrolidona K30 (10 g) Polivinilpirrolidona K30 (50 g) Polivinilpirrolidona K30 (100 g) Poloxamer 188 (Pluronic ® F68) (50 g) Poloxamer 188 (Pluronic ® F68) (200 g) Poloxamer 235 (Pluronic ® P85) (50 g) Poloxamer 235 (Pluronic ® P85) (200 g) s resultados de la observación se muestran en el Cuadro a continuación.

Cuadro 4 No. Condición Presión muestra de Loratadina osmótica * 1 disuelta 0.54 2 suspendida 2.92 3 disuelta 3.02 4 suspendida 2.89 5 suspendida 0.51 6 suspendida 0.60 7 suspendida 0.78 8 suspendida 0.68 9 suspendida >3.5 10 suspendida 0.72 11 disuelta >3.5 Nota: * la presión osmótica de la solución salina fisiológica se tomó como 1.

Ejemplo de Prueba 4 Se llevó a cabo una prueba de estabilización utilizando varios estabilizadores. En agua destilada se disolvió 23 g de Polisorbato 80 para preparar aproximadamente 300 ml de solución. A la solución se le agregó sucesivamente 0.5 g de loratadina y el estabilizador se muestra en el Cuadro 5 a continuación, en una concentración que se muestra (m concentración máxima descrita en la lista positiva de medicamentos aditivos), seguido de una agitación. Se agregó agua destilada a la misma hasta hacer 1000 ml y la solución resultante se preservó a 60°C. La retención de APHA No., pH y loratadina (medido por HPLC) se examinó en el inicio de la preservación y después de 1, 2 y 5 semanas de preservación. Cuadro 5 No . de muestra Estabilizador (mg/ml) 1 Hidrogensulfito de sodio (5g) 2 Glicerol (200 g) 3 Cloruro de benzaconio al 10% (1.0 ml) 4 Edetato de sodio (1.27 g) 5 Citrato de sodio (20 g) 6 Hidroxianisola butilatado (2 g ) 7 Ninguno 8 Ninguno* Nota: * no contiene loratadina. Los resultados que se obtiene se muestran en el cuadro 6 a continuación. Cuadro 6 No. Punto a 1 2 5 muestra probar Incial semana semana semana APHA No. 29 35 339 91 pH 3.62 2.74 2.69 2.62 Retención de loratadina(%) 100 98.3 97.7 94.4 APHA No. 18 45 80 127 pH 6.29 3.94 3.75 3.62 Retención de loratadina(%) 100 82.0 75.9 65.3 APHA No. 19 56 91 188 pH 6.10 3.78 3.57 3.42 Retención de loratadina(%) 100 76.8 67.4 48.6 APHA No. 22 31 31 46 pH 5.07 5.13 5.05 4.72 Retención de loratadina(%) 100 100.1 98.0 92.2 APHA No. 22 26 43 90 pH 7.61 7.34 6.97 6.77 Retención de loratadina(%) 100 95.9 79.8 63.2 APHA No. 70 513 386 874 pH 6.38 4.55 3.58 3.68 Retención de loratadina(%) 100 98.3 100.1 96.6 APHA No. 26 49 70 194 pH 6.41 3.7Í 3.5Í 3.44 Retención de loratadina (%) 100 75.2 67.9 51.5 APHA No. 23 15 18 22 PH 6.47 3.55 3.39 3.27 Retención de loratadina (%) - Ejemplo de Prueba 5 Se llevó a cabo una examinación utilizando varios agentes isotónicos En agua destilada se disolvió 23 g de Polivinilpirrolidona K30 para preparar aproximadamente 300 ml de solución. En la solución se disolvió sucesivamente 0.5 g de loratadina, 1.0 ml de cloruro de benzaconio al 10% y 1.27 g de edetato de sodio. El agente isotónico que se indicó anteriormente se agrega a la solución en una cantidad que se indica para hacer la solución isotónica a una salina fisiológica. Muestra 1 Cloruro de sodio (2.6 g) Muestra 2 D-manitol (15.3 g) Muestra 3 Glucosa (14.5 g) Muestra 4 Glicerol (7.5 g) La solución se agregó a 600 ml de agua destilada, y se ajustó el pH de la solución en 5.0 con fosfato de sodio monobásico y fosfato de sodio dibásico. Se agregó más agua destilada hasta llegar a 1000 ml . Cada muestra se preserva a 40°C y se midió el No. APHA, el pH y la retención de loratadina al inicio de la preservación y después de 2, 4 y 6 meses de preservación en la misma forma que en el Ejemplo Prueba 3. La prueba de preservación se llevó a cabo a una temperatura de 60°C, y las mediciones se hicieron después de 1, 2 y 5 semanas de preservación. Los resultados obtenidos se muestra en los Cuadros 7 y 8 a continuación.

Cuadro 7 No. Punto a 2 4 6 muestra probar Incial meses meses meses APHA No. 29 30 26 29 pH 4.98 4.94 4.89 4.87 Retención de loratadina (%) 1 10000 9 977..77 9 955..33 9 944..55 APHA No. 2 222 2 288 2 277 2 299 pH 4 4..9988 4 4..9955 4 4..9933 4 4..9900 Retención de loratadina (%) 100 98.0 96.8 97.0 APHA No. 19 30 27 28 pH 4.97 4.95 4.90 4.88 Retención de loratadina (%) 100 97.9 96.3 95.5 APHA No. 25 30 29 27 PH 4.98 4.96 4.90 4.89 Retención de loratadina (%) 100 98.4 93.8 95.5 Cuadro 8 No. Punto a l 2 5 2 muestra probar semana semanas semanas meses APHA No. 35 27 49 71 pH 4.91 4.93 4.80 4.31 Retención de loratadina (%) 98.7 94.5 87.1 68.7 APHA No. 31 31 40 56 pH 4.92 4.94 4.88 4.60 Retención de loratadina (%) 98.2 97.1 94.2 80.5 APHA No. 40 31 46 59 PH 4.92 4.92 4.80 4.50 Retención de loratadina (%) 98.6 97.5 91.0 78.5 APHA No. 35 26 46 58 pH 4.91 4.92 4.81 4.44 Retención de loratadina (%) - - - — Ejemplo de Prueba 6 Se aplicó la prueba de estabilización a las soluciones oftálmicas que tiene una variación en el pH.

En agua destilada se disolvió 23 g de Polisorbato 80 para preparar aproximadamente 300 de solución. En la solución se disolvió sucesivamente 0.5 g de loratadina, 1.0 ml de cloruro de benzaconio al 10%, 1.27 g de edetato de sodio y 2.6 g de cloruro de sodio. A la solución se agregó 600 ml de agua destilada, y el pH se ajustó a 4, 5, 6, 7 u 8 con fosfato de sodio monobásico y fosfato de sodio dibásico. Se agregó más agua destilada hasta hacer 1000 ml . La muestra resultante se preservó a 40°C y se midió el No. APHA y la retención de loratadina en el inicio de la preservación y después de 2m 4 y 6 meses de preservación en la misma forma que en el Ejemplo de Prueba 3. También se llevó a cabo una prueba de preservación a 60°C, y se realizaron mediciones después de 1, 2 y 5 semanas de preservación. Los resultados que se obtienen se muestran en los Cuadros 9 y 10 Cuadro 9 Punto a 2 4 6 probar Incial meses meses meses APHA No. 26 29 19 27 pH 4.04 4.04 4.04 3.98 Retención de loratadina (%) 100 99.1 99.0 95.1 APHA No. 25 40 17 28 PH 5.03 5.00 4.98 4.95 Retención de loratadina (%) 100 98.8 98.1 94.2 APHA No. 25 38 28 46 pH 6.03 5.99 5.98 5.92 Retención de loratadina (%) 100 96.5 85.2 64.6 APHA No. 25 40 62 80 pH 7.00 6.98 6.95 6.92 Retención de loratadina (%) 100 80.8 67.4 56.3 APHA No. 24 50 54 82 PH 7.98 7.82 7.68 7.57 Retención de loratadina (%) 100 79.7 64.6 54.8 Cuadro 10 Punto a probar semana semanas semanas APHA No. 58 40 44 PH 4.00 4.04 3.96 Retención de loratadina (%) 99.0 97.2 91.3 APHA No. 49 41 48 PH 4.97 5.02 4.78 Retención de loratadina (%) 98.8 97.8 87.1 APHA No. 56 40 100 PH 5.97 6.02 5.87 Retención de loratadina (%) 97.2 90.5 59.7 APHA No. 63 72 136 PH 6.95 6.98 6.95 Retención de loratadina (%) 92.2 76.6 63.5 APHA No. 46 54 171 pH 7.87 7.77 7.56 Retención de loratadina (%) 96.3 83.1 63.7 Ejemplo de Prueba 7 Las soluciones oftálmicas que tienen un pH variado se prepararon en la misma forma que para el Ejemplo de Prueba 6, excepto que se reemplazó 2.6 g de cloruro de sodio con 15.3 g de D-manitol, y se aplicó el mismo ejemplo de prueba 6. En la prueba de estabilización a 40°C las mediciones se hicieron en 2 meses de preservación y en la prueba a 60°C a l, 2 y 5 semanas y 2 meses de preservación. Los resultados obtenidos se muestran en los Cuadros 11 y 12.

Cuadro 11 Punto a 2 pH probar Incial meses 4 APHA No. 29 26 PH 4.00 3.95 Retención de loratadina (%) 100 99.1 APHA No. 25 25 pH 5.01 4.99 Retención de loratadina (%) 100 98.8 6 APHA No. 24 23 pH 5.99 5.99 Retención de loratadina (%) 100 96.5 7 APHA No. 25 24 pH 6.97 6.95 Retención de loratadina (%) 100 89.1 8 APHA No. 27 27 PH 7.95 7.80 Retención de loratadina (%) 100 89.7 Cuadro 9 Punto a pH probar semana semanas semanas meses 4 APHA No. 29 27 33 46 PH 4.03 3.97 3.87 3.84 Retención de loratadina (%) 100.5 98.1 93.0 86.1 APHA No. 25 25 33 49 pH 5.03 5.05 4.88 4.67 Retención de loratadina (%) 99.6 98.0 91.0 80.9 6 APHA No. 30 28 58 110 PH 6.01 6.02 5.89 5.76 Retención de loratadina (%) 97.8 96.2 68.8 50.0 7 APHA No. 30 33 106 197 PH 7.00 6.97 6.87 6.81 Retención de loratadina (%) 97.0 86.8 60.4 51.7 APHA No. 28 30 116 211 PH 7.93 9.82 7.49 7.36 Retención de loratadina (%) 101.3 92.4 64.9 57.2 Ejemplo de Prueba 8 Se examinó la irritación de las soluciones oftálmicas en los ojos. Las soluciones oftálmicas que tiene una concentración de un amortiguador fosfato de 0.1 M, 0.05 M, 0.02 M, 0.01 M y 0.005 M se probaron en la misma forma que en el Ejemplo 1 (muestras designadas de la 1 a la 5) . Se aplicaron dos gotas de cada una e las muestras de la 1 a la 5, de la solución oftálmica 3 preparada en el Ejemplo 3, INTAL® y ZADITEN®, en un ojo de los sujetos y se evaluó el dolor ocular después de 10 minutos después de la aplicación, de acuerdo con el siguiente sistema de medición. 0... sin dolor 1... dolor muy débil 2... dolor débil 3... dolor moderado 4... dolor fuerte 5... dolor muy fuerte El promedio de la medición de los 5 sujetos se muestra en el Cuadro 13 a continuación. Cuadro 13 Promedio Solución oftálmica medición Evaluación Muestra 1 (0.1 M* ) 4 dolor fuerte Muestra 2 (0.05 M* ) 3 dolor moderado Muestra 3 (0.02 M*) 2 dolor débil Muestra 4 (0.01 M*) 2 dolor débil Muestra 5 (0.005 M*) 2 dolor débil Solución oftálmica 3 1 dolor muy débil INTAL 1 dolor muy débil ZADITEN 2 dolor débil Ejemplo de Prueba 9 Se probó la estabilidad durante el almacenamiento en varios recipientes. Las soluciones oftálmicas 1 - 3 preparadas de acuerdo con las formas descritas en los Ejemplo 1 - 3 se almacenaron en un recipiente de polietileno de baja densidad (LDPE) , un recipiente de polietilenotereftalato (PET) , un recipiente de polipropileno (PP) y un recipiente de vidrio de 5 ml con un tapón de goma de butilo (VIAL) . Después de 3 y 6 meses de almacenamiento a 25°C y después de 1, 3 y 6 meses de almacenamiento a 40°C, los pesos de los recipientes y las soluciones se pesaron y se determinó las concentraciones de loratadina por HPLC. Cuando se utilizó el recipiente de LDEP, el peso del recipiente y la solución no cambió significativamente pero la pérdida máxima de la concentración de loratadina fue de 20.0%. Esto es indicativo de que cuando se utiliza LDEP como recipiente, el PDEP absorbe la loratadina. Cuando se utilizó PET, la pérdida máxima de peso del recipiente y la solución fue de 17.0%. Esto indica que cuando se utiliza PET como recipiente, el agua se volatiliza del recipiente durante el almacenamiento para concentrar la loratadina. Cuando se utiliza VIAL, la pérdida máxima de la concentración de loratadina fue 7.6&. Esto indica que cuando se utiliza VIAL como recipiente, el tapón de goma de butilo absorbe la loratadina. Por otra parte, cuando se utiliza PP como recipiente, no se observa ningún problema en el cambio de peso del recipiente y la solución y la concentración de la loratadina.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Una solución oftálmica que contiene un fórmula (I) : en donde X representa un átomo de halógeno o un átomos de hidrógeno; y Y representa -C001 ó -S02R2, en donde Rl representa un grupo alquilo sustituido o no, un grupo cicloalquilo sustituido o no, un grupo alquenilo sustituido o no, un grupo arilo sustituido o no, un grupo heterociclico sustituido o no; y R2 representa un grupo alquilo sustituido o no, un grupo cicloalquilo sustituido o no, un grupo arilo sustituido o no.
2. 2. Una solución oftálmica que contiene un compuesto representado por la fórmula (I) en donde X es un átomos halógeno o un átomo de hidrógeno, y Y es -COORl ó -S02R2, en donde Rl representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono que se puede sustituir con -NR3R4 (en donde R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) o un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo que se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior-fenilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la mitad o parte alquilo del mismo y se puede sustituir con un átomo halógeno o un grupo alquilo inferior en la parte o mitad fenilo del mismo, o un grupo 2-, 3- ó 4-piperidilo que se puede sustituir con un grupo alquilo inferior en el átomo de nitrógeno del mismo; y R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo que se puede sustituir con un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, o un grupo alquilo inferior-fenilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo y se puede sustituir con un átomo halógeno o un grupo alquilo inferior en la mitad fenilo del mismo.
3. 3. La aplicación del compuesto que se describe en la reivindicación 1 ó 2 a una solución oftálmica. .
4. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que la solución oftálmica además contiene Polisorbato 80 como un solubilizador o un compuesto equivalente o superior a este.
5. 5. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que la solución oftálmica además comprende edetato de sodio como estabilizante o un compuesto equivalente o superior a este.
6. 6. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la solución oftálmica además contiene cloruro de benzalconio como un preservativo o un compuesto equivalente o superior o este.
7. 7. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la solución oftálmica además contiene un manitol-D como un agente isotónico 0 un compuesto equivalente o superior o este.
8. 8. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la solución oftálmica tiene una concentración de fosfato o mayor a 0.01 M.
9. 9. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que la solución oftálmica tiene un pH de 4 a 5.
10. 10. La solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que esta solución oftálmica además contiene Polisorbato 80 o un agente solubilizante equivalente o superior a este, edetato de sodio o un estabilizador equivalente o superior, cloruro de benzalconio o un preservativo equivalente o superior a este y D-manitol o un agente isotónico equivalente o superior a este, y tiene una concentración de fosfato no mayor a 0.01 M y un pH de 4 a 5. Un producto de la solución oftálmica que contiene una solución oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4-10 en un recipiente de polipropileno.