MXPA98002024A - Derivados de diarilalquenilamina - Google Patents

Abstract

Los derivados de diarilalquenilamina son agonistas y antagonistas opioides delta potentes y selectivos, y son de utilidad terapéutica potencial, entre otras cosas, como analgésicos, de conformidad con la fórmula I.

Description

DERIVADOS DE DIARILALQUENILAMINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados novedosos de diarilalquenila ina, procedimientos para su preparación y su uso en medicina. La presencia de por lo menos tres grupos de receptores opioides (mu, delta y kappa) está ahora bien establecida y documentada, y los tres parecen estar presentes en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo al hombre (Lord J.A.H. y otros, Nature 1977, 267, 495). La activación de los tres subtipos de receptores opioides puede conducir a antinocicepción en modelos en animales. En particular, los estudios con agonistas peptídicos delta han indicado que la activación del receptor delta produce antinocicepción en roedores y primates, y que puede inducir analgesia clínica en el hombre (D. E. Moulin y otros. Pain. 1985, 23, 213). Existe evidencia que sugiere una menor propensión de los agonistas delta para causar los efectos secundarios usuales asociados con la activación mu y kappa (Galligan y otros, J. Pharm. Exp. Ther.. 1984, 229, 641). Se han descrito ya diarilalquenilaminas substituidas útiles como analgésicos (Moffet R.B. y Evenson G.N. 0rg . Prep . and Procedures. 53, 11, 1979), agentes antidepresores [Jones y otros, J. Med. Chem. 161, 14, 1971; Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 80/11,563); Astra Lakemedel AB (Jpn. Kokai, Tokkyo Koho, 79/39,057] y como inhibidores potenciales de la biogénesis de corticoesteroides suprarrenales (Blank B. y otros, J. Med. Chem., 271, 12, 1969). Se ha descubierto ahora una clase novedosa de derivados de diarilalquenilamina que son agonistas y antagonistas opioides delta potentes y selectivos que pueden ser, por lo tanto, de utilidad terapéutica potencial como analgésicos, inmunosupresores para prevenir el rechazo en el transplante de órganos e injertos de piel, agentes antialérgicos y antiinflamatorios, protectores de células cerebrales, agentes para el tratamiento del abuso de fármacos y del alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares y respiratorias, tos, enfermedad mental, epilepsia y, en general, agentes para el tratamiento de aquellas condiciones patológicas que, habitualmente, pueden tratarse con agonistas y antagonistas del receptor opioide delta. De conformidad con la presente invención, se provee un compuesto, o un solvato o sal del mismo, de la fórmula (I): en la que Ri y 2 , que pueden ser los mismos o distintos, son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7 , cicloalquenilo de C3-7 , cicloalquilalquilo de C4-6, alquenilo de C3-6 , alquinilo de C3-5, arilo, aralquilo o furan-2 o 3-il alquilo, o pueden formar juntos un anillo de alquilo de C3-7 que puede estar interrumpido por oxígeno; R3 y ¿ , que pueden ser los mismos o distintos, son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-6 lineal o ramificado; Rs es hidroxi, alcoxi de C1-6 , tiol o alquiltio; Rß es un grupo -C(Z)-Rß, en el que Z es oxígeno o azufre, Rß es alquilo de Ci-ß , alcoxi de Ci-ß o NR9R10, en donde R9 y Rio, que pueden ser los mismos o distintos, son hidrógeno, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de G?-6 , alquenilo de C3-6 , arilo o aralquilo, o Re es un grupo Rii -N-C(Z)-Ri2 en el que Rn y R12 tienen el mismo significado como R9 y Rio, o juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente substituido y Z es como se definió anteriormente, y R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-ß lineal o ramificado, o halógeno, preferiblemente cloro. Preferiblemente, Re está en la posición para o meta. Ejemplos de Ri y R2 son metilo y, considerados juntos, pirrolidinilo. Ejemplos de R3 y R« son hidrógeno. Ejemplos de Rs son hidroxi y metoxi. Ejemplos de Re son C0NEt2 C0N(-CH2-)A y C0N(i-Pr)2. Un ejemplo de R7 es hidrógeno. Un primer grupo de compuestos preferidos de la fórmula (I) es aquel en el que cada uno de R3 y R es hidrógeno o alquilo de C1-6, preferiblemente metilo, y Ri , R2 , Rs , Re y R7 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I). Un segundo grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Rs es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi de C1-6, preferiblemente metoxi, Ri , R2 , Re y R7 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I), y cada uno de R3 y R* es hidrógeno o alquilo de Ci-ß . Un grupo particularmente preferido de compuestos de la fórmula (I) es aquel en el que Rß es un grupo -C(Z)-Rß, en donde Rß es NR9R10, R9 y Rio siendo como se definieron anteriormente para la fórmula (I), Z es oxígeno, Ri , R2 y R7 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I), cada uno de R3 y R? es hidrógeno o alquilo de Ci-s , y Rs es hidroxi o alcoxi de Ci-e . Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o substancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyendo material alguno considerado como tóxico a niveles de dosis normales. Una forma substancialmente pura contendrá generalmente por lo menos 50% (excluyendo aditivos farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, más preferiblemente 90%, y aún más preferiblemente 95% del compuesto de la fórmula (I) o su sal o solvato. Una forma preferida farmacéuticamente aceptable es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, las porciones iónica y del solvente adicionales deben ser también no tóxicas. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen las sales acidas de adición con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metansulfónico. Los compuestos de la fórmula (I) existen en 2 formas de isómero geométricas, E y Z, y la invención se extiende a todas estas formas, asi como también a las mezclas de las mismas. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisomérica, y la invención se extiende a todas estas formas, así como también a las mezclas de las mismas, incluyendo racematos. La invención provee también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) en la que R's a R'7 son Rs a R7 como se definieron para la fórmula (I) o un grupo o átomo convertible a Rs a R7 , con un iluro de fórmula general R?R2NCH2CH2P+P 3Br- (A) o con un fosfonato de fórmula general (Et0)2P0CH(R4 )-C00Et (B) o (Et0)2P0CH2-C0R3 (C) en presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula general (la), en la que R'i a R'-v son Ri a R4 como se definieron en la fórmula (I), o un grupo o átomo convertible a Ri a R4; con las siguientes condiciones: - cuando un compuesto de la fórmula general (IV) se trata con el fosfonato de la fórmula general (B), el derivado de éster resultante sufre una reducción subsecuente al alcohol correspondiente que, después de activación con un grupo residual adecuado, se trata con una amina de fórmula general NHR1R2, en la que Ri y R2 son como se definieron anteriormente para dar un compuesto de la fórmula general (la); -cuando un compuesto de la fórmula general (IV) se trata con un fosfonato de la fórmula general (C), el intermediario de cetona resultante sufre una aminación reductiva subsecuente utilizando una amina de fórmula general NHR1R2, en la que Ri y R2 son como se definieron anteriormente para dar un compuesto de la fórmula general (la), y opcionalmente después, llevando a cabo uno o más de los siguientes pasos: a) donde R'i a R'7 son diferentes de Ri a R7 , convirtiendo cualquiera de R'i a R'7 en Ri a R7 para obtener un compuesto de la fórmula general (I); b) en donde R'i a R'7 son Ri a R , convirtiendo cualquiera de Ri a R7 en otro Ri a R7 para obtener un compuesto de la fórmula general (I); c) formando una sal y/o solvato del compuesto de la fórmula (I). En general, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante los métodos ilustrados en los siguientes esquemas de reacción generales, o mediante modificación de los mismos, utilizando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. Si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede sintetizarse partiendo del enantiómero deseado del material de partida y llevando a cabo reacciones que no incluyan procesos de racemización, o puede prepararse mediante síntesis quiral, o mediante derivación con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se separa también para proveer los enantiómeros puros deseados. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden separarse en sus enantiómeros formando sales diastereoméricas con un ácido apropiado ópticamente activo, seguido por resolución mediante cristalización fraccional y recuperación subsecuente de los enantiómeros puros. Si se desea un isómero geométrico particular, E o Z, puede sintetizarse preferiblemente utilizando procedimientos de síntesis convencionales, o bien puede separarse mediante técnicas convencionales de cromatografía o cristalización a partir de una mezcla de los dos isómeros E/Z. La síntesis de compuestos de la fórmula general (IV) se describe en el Esquema 1. Las cetonas (IV) se obtienen tratando un aldehido aromático (II) con un derivado de litio (III). El carbinol resultante se oxida utilizando PDC en CH2CI2 o, alternativamente, utilizando el procedimiento de S ern.

ESQUEMA 1 Los compuestos de la fórmula general (I), en la que R3 y R¿ son hidrógeno, pueden obtenerse tratando cetonas de la fórmula general (IV) con iluros de trifenilfosfonio como se describe en el Esquema 2: ESQUEMA 2 (I) Los compuestos de la fórmula general (I), en la que Rti - Me, pueden preparase siguiendo los procedimientos de Wittig partiendo a partir de cetonas de la fórmula general (IV) y sales de fosfonato substituidas para obtener los esteres insaturados de la fórmula general (V). La reducción subsecuente utilizando NaBm en tBuOH/MeOH da los alcoholes de alilo de la fórmula general (VI) que pueden transformarse en los compuestos de la fórmula general (I) mediante mesilato utilizando la amina substituida apropiada (véase Esquema 3).

ESQUEMA 3 (IV) + ( (D Los compuestos de la fórmula general (I), en la que R3 = Me, pueden preparase siguiendo los procedimientos de Homer-Emmons partiendo a partir de cetonas de la fórmula general (IV) y sales de fosfonato substituidas para obtener las cetonas insaturadas de la fórmula general (VII), que pueden transformase en los compuestos de la fórmula general (I) mediante aminación reductiva utilizando la amina substituida apropiada y un hidruro adecuado tal como NaCNBhte (véase Esquema 4).

ESQUEMA 4 Si los grupos R6 en la fórmula general (I) no son químicamente compatibles con los esquemas de reacción anteriores (por ejemplo, si son Ci-ßOOC- o Ci-ßCO-), los compuestos finales de la fórmula general (I') y (II') pueden obtenerse transformado las amidas correspondientes (Re = CONR9R10) en el ácido relacionado [compuestos de la fórmula (VIII)] mediante hidrólisis. Los ácidos resultantes pueden convertirse en los cloruros de acilo mediante SOCI2 o (C0C1)2 en CH2CI2 y tratarse después con los alcoholes apropiados para obtener esteres de la fórmula general (I'), o con los derivados de dialquilo-zinc apropiados para obtener cetonas de la fórmula general (I ' ' ) .

ESQUEMA 5 (O Los compuestos de la fórmula general (I'') en la que R5 es un grupo MeO, pueden desmetilarse, por ejemplo, utilizando BBr3 en CH2CI2 como solvente o, alternativamente, utilizando (CH3 )3SiCl/NaI en CH3CN hirviente para obtener otros compuestos de la fórmula general (I) en la que Rs es OH, como se muestra en el esquema 6.

ESQUEMA 6 d'") (I) Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante reacción con los ácidos orgánicos o minerales apropiados. Los solvatos de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse mediante cristalización o recristalización a partir del solvente apropiado. Por ejemplo, pueden formarse hidratos mediante cristalización o recristalización a partir de soluciones acuosas o soluciones en solventes orgánicos que contienen agua. También sales o solvatos de los compuestos de la fórmula (I) que no sean farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como intermediarios en la producción de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En consecuencia, dichas sales o solvatos forman también parte de esta invención. En general, los compuestos de la fórmula (I) que actúan como ligandos selectivos del receptor delta pueden ser útiles como analgésicos, in unosupresores para prevenir el rechazo en el transplante de órganos e injertos de piel, agentes antialérgicos y antiinflamatorios, protectores de células cerebrales, para el tratamiento del abuso de fármacos y del alcohol, para disminuir la secreción gástrica, para el tratamiento de diarrea, enfermedades cardiovasculares y respiratorias, tos, enfermedad mental, ataques epilépticos y otros trastornos neurológicos (referidos después en la presente invención como las "condiciones"). En particular, la actividad de los compuestos de la fórmula (I) como agonistas delta en pruebas patrón indica que son de utilidad terapéutica potencial como agentes analgésicos para el alivio o la eliminación del dolor. En consecuencia, la presente invención provee también un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse como una substancia terapéutica activa. La presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones. Dicho medicamento, y una composición de esta invención, pueden prepararse mezclando un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Puede contener un diluyente, aglutinante, rellenador, desintegrante, agente saborizante, agente colorante, lubricante o conservador en la manera convencional. Estos excipientes convencionales pueden utilizarse, por ejemplo, como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las condiciones. Preferiblemente, una composición farmacéutica de la invención está en forma de dosis unitaria y en una forma adaptada para utilizarse en los campos médico o veterinario. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en forma de paquete acompañado por instrucciones escritas o impresas para utilizarse como agente en el tratamiento de las condiciones. La escala de dosis adecuada para los compuestos de la invención depende del compuesto que va a utilizarse y de la condición del paciente. Dependerá también, entre otras cosas, de la relación de potencia-capacidad de absorción, y de la frecuencia y vía de administración. El compuesto o composición de la invención puede formularse para ser administrado mediante cualquier vía, y está preferiblemente en forma de dosis unitaria o en una forma que un paciente humano puede administrarse a sí mismo en una dosis individual. De manera ventajosa, la composición es adecuada para administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Pueden designarse preparaciones para dar liberación lenta del ingrediente activo. Las composiciones pueden estar, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, sachets, frascos, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, por ejemplo, soluciones o suspensiones, o supositorios. Las composiciones, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para tableteo, por ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de sodio-almidón o celulosa microcristalina; o agentes de fijación farmacéuticamente aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones sólidas pueden obtenerse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno, tableteado, o su similar. Pueden utilizarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo por todas aquellas composiciones que utilizan grandes cantidades de rellenadores. Cuando la composición está en la forma de una tableta, polvo o pastilla, puede utilizarse cualquier vehículo adecuado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, siendo ejemplos estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y greda. Las tabletas pueden recubrirse de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. La composición puede estar también en la forma de una cápsula ingerible, por ejemplo, de gelatina que contenga al compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes. Las composiciones para administración oral como líquidos pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden tener la presentación de un producto seco para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, celulosa de metilo, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificadores, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos acuosos o no acuosos que incluyen aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendra, aceite fraccionado de coco, esteres oleosos, por ejemplo esteres de glicerina, o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal; conservadores, por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también mediante una vía no oral. De conformidad con el procedimiento farmacéutico de rutina, las composiciones pueden formularse, por ejemplo, para administración rectal como supositorio. Pueden formularse también para tener la presentación de una forma inyectable en una solución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, o un aceite parenteralmente aceptable, o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes y otros conservadores, reguladores de pH o solutos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas tendrán la presentación de una forma de dosis unitaria tal como ámpulas o dispositivos para inyección desechables, o en formas de dosis múltiples tales como una botella a partir de la cual la dosis apropiada puede extraerse, o una forma sólida o concentrado que pueda utilizarse para preparar una formulación inyectable. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también mediante inhalación, mediante las vías nasal u oral. Dicha administración puede llevarse a cabo con una formulación para aspersión que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, opcionalmente o suspendido en, por ejemplo, un propelente de hidrocarburo. Las formulaciones para aspersión preferidas comprenden partículas del compuesto micronizadas en combinación con un agente tensioactivo, solvente o un agente de dispersión para prevenir la sedimentación de las partículas suspendidas.

Preferiblemente, el tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10 mieras. Un modo adicional de administración de los compuestos de la invención comprende liberación transdérmica que utiliza una formulación de parche para la piel. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención disperso en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo así que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través de la piel para liberarlo en el paciente. Para una velocidad constante de absorción percutánea, pueden utilizarse adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica, tales como hule natural o silicón. Como se mencionó anteriormente, la dosis efectiva del compuesto depende del compuesto particular utilizado, la condición del paciente y la frecuencia y vía de administración. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 20 a 1000 mg y preferiblemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg. La composición puede administrarse una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3 o 4 veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg estará normalmente en la escala de 100 a 3000 mg. Alternativamente, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg del ingrediente activo y será administrada en dosis múltiples, si se desea, para administrar la dosis diaria anterior. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administran de conformidad con la misma. La presente invención provee también un método para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones en mamíferos, particularmente humanos, que comprende administrar al mamífero que necesita de dicho tratamiento y/o profilaxis, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos delta selectivos se determina en pruebas de unión al radioligando como se describe a continuación. Se prepararon membranas de cerebro de ratón como se describe en Kosterlitz (Br. J. Pharmacol.. 1981, _7 , 939). Se evaluó la unión del ligando delta preferencial [3H]-[D-Ala2 , D-Leu5 ]-encefalina (DADLE) a su concentración de KD (1.3 nM) en presencia de 40 nM del ligando mu no marcado [D-Ala2, MePhe*, Gly-ol5 ]-encefalina (DAMGO). La unión del ligando mu [3H]-DAMG0 (Eur. J. Pharmacol.. 1989, 166, 213) y del ligando kappa [3H]-U69593 (Excerpta Medica. 1990, 211) se llevó a cabo a 0.5 nM. La unión no específica se determinó en presencia de naloxona (10 µM) para todos los ligandos tritiados. Los datos de unión se expresaron como porcentaje de inhibición y se ajustaron a la siguiente ecuación: f(x) = 100 X/ICso + X), en donde X son los valores de concentración del fármaco en frío. La lCso obtenida se utilizó para calcular las constantes de inhibición (Ki) de acuerdo a la relación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol.. 1973, 22, 3099). La actividad agonista/antagonista delta de los compuestos de la presente invención se determina en el bioensayo de vasos deferentes de ratón (MVD) como se describe a continuación: Se obtuvieron vasos deferentes de ratones CD-1, y se suspendieron en un regulador de pH de Krebs libre de Mg2+ a 37 °C. Los tejidos se estimularon eléctricamente con trenes de pulsos obteniendo los siguientes parámetros: duración del tren, 50 ms; duración del estímulo, 2 ms; frecuencia de los estímulos, 50 Hz; voltaje máximo, 60-70 V; frecuencia del tren, 0.1 Hz. Se construyeron en forma acumulativa curvas de respuesta a la concen ración para cada uno de los compuestos. El análisis de regresión lineal y las concentraciones lCso se evaluaron de conformidad con Tallarida y Murray (Manual of Pharmacological Calculations. Springer Verlag NY, 1981. Los compuestos más potentes descritos en la presente invención mostraron afinidades por el receptor delta variando de 0.5 a 200 nM, con selectividad por el mismo variando de 10 a 1500 veces con respecto a los otros tipos de receptor opioide. Estos compuestos desplegaron también propiedades agonistas o antagonistas delta potentes en la preparación de MVD. Los agonistas delta selectivos (antagonizados por el antagonista delta selectivo naltrindol) desplegaron 1C50* variando de 1 a 500 nM. Como ejemplos, el compuesto del ejemplo 2 muestra una Kid = 2.5 nM; Kiu/Kid = 350 y Kik/Kid = 2500; en el bioensayo MVD despliega una IC50 = 30 nM. Se adoptaron pruebas de constricción abdominal en el ratón (MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729), sacudida de la cola en el ratón (MTF) (J. Pharm. Exp. Ther.. 1941, 72, 74) y efecto del agua caliente sobre la sacudida de la cola en el ratón (MTF-WW) (Life Sci. , 1986, 39, 1795) para evaluar la actividad antinociceptiva de los compuestos de la presente invención. Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de compuestos intermediarios, mientras que los procedimientos A, B y C ilustran la preparación de compuestos de la presente invención descritos aquí para ejemplos seleccionados. Estos compuestos de resumen en el cuadro 1 de compuestos químicos junto con el método de síntesis utilizado para cada ejemplo. Los datos analíticos se resumen en el cuadro 2.

PREPARACIÓN 1 N. N- ieti1-4-(3-metoxilbenzoi1) benzamida Se añadieron lentamente 60 ml (96 mmoles) de una solución 1.6 N de n-butil litio en n-hexano bajo una atmósfera de nitrógeno y a -55°C, a una solución de 18 g (96 mmoles) de 3-bromoanisol en 200 ml de THF seco. Después de 2 horas, la solución se añadió mediante una cánula a una solución de 19.7 g (96 mmoles) de N,N-dietil-4-formilbenzamida en 200 ml de THF seco. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, y después se templó con solución saturada de NH4CI. La fase acuosa se extrajo con Et2?. La fase orgánica se secó sobre Na2S0.i y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se utilizó en el siguiente paso de síntesis sin purificación adicional. Se añadió lentamente una solución de 15.3 ml de DMSO en 45 ml de CH2C12 bajo una atmósfera de nitrógeno y a -55°C a una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 200 ml de CH2CI2. Después de 2 minutos, la mezcla de reacción en crudo obtenida en la etapa anterior y disuelta en 90 ml de CH2C12 se añadió, y fue seguida, después de 15 minutos, por 65 ml de Et3N. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se templó con 500 ml de H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de HCl a 10%, y después se secó sobre Na2S0.r, y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, se eluyó con Et2?/hexano 9:1, respectivamente, produciendo 12.5 g del compuesto del título. IR cm-i (KBr): 2980, 1660, 1620, 1580. MS (El) m/z: 312.0 (M+l). R.M.N. 300 MHz (CDCI3 ) : d 7.8 (m, 2H) ; 7.5-7.1 (m, 6H); 3.8 (s, 3H); 3.5 ( , 2H) ; 3.2 (m, 2H); 1.2 (m, 6H). Se obtuvieron análogamente otros dos compuestos: N-[4-(3-metoxibenzoil)benzoil] pirrolidina I.R. c -i (KBr): 2980, 2880, 1660, 1620. N, N-diisop ropil-4-(3-metoxibenzoil ) benzamida I.R. cm- (KBr): 2970, 2840, 1665, 1620, PREPARACIÓN 2 (E.Z)-N.N-dietil-4-[[2-etoxicarbonil-l-(3-metoxifßnim-l- eteni1Ibenzamida Se suspendieron 2.1 g (52 mmoles) de una suspensión de aceite mineral a 60% de NaH en 100 ml de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 5ßC y se añadieron 10.3 ml (52 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 5.4 g (17.3 mmoles) de N,N-dietil-4-(3-metoxibenzoil) benzamida en 50 ml de THF seco. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, después se vertió en H2O y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2S0<r¿ y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con Et2?/hexano 9:1, respectivamente, produciendo 5.9 g del compuesto del título. IR cm-i (puro): 2980, 1720, 1630, 1425 cm-i MS (El) m/z: 380.1 (M-l). R.M.N. 300 MHz (CDCI3 ) : d 7.4-7.2 (m, 5H) ; 6.9-6.7 (m, 3H); 6.35 (s, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.8 (s, 3H) ; 3.6-3.2 (m, 4H) ; 1.3-1.1 (m, 9H).

PREPARACIÓN 3 (E.Z)-N.N-dietil-4-r[3-hidroxi-l-(3-metoxifenil)]-l-propenil3 benzamida Se disolvieron 7.2 g (19 mmoles) de (E, Z)-N, -dietil- 4-[[2-etoxicarbonil-l-(3-metoxifenil)]-l-etenil]benzamida en 90 ml de ter-butanol bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1.1 g (28 mmoles) de NaBH<r, , y la mezcla de reacción se llevó a reflujo. Se añadieron 15.4 ml de MeOH durante el curso de 1 hora y, después de someter a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se templó con H2O, y el solvente se removió en vacío. El residuo se vertió en H2O y se extrajo con AcOEt, después la fase orgánica se secó sobre Na2SO.tr,, y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con Et2?, produciendo 2.5 g del compuesto del título. IR cm- (puro): 3400, 2980, 1620, 1430 cm-MS (El) m/z: 339.1 R.M.N. 300 MHz (CDCI3 ) : d 7.5-7.1 (m, 5H); 6.9-6.6 (m, 3H) ; 6.25 (m, 1H); 4.2 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6-3.2 (m, 4H); 1.3- 1.1 (m, 6H).

MÉTODO A (E.Z)-N.N-dietil-4-[[l-(3-metoxifenil)-3-pirrolidin-l-il]-l- ropenil]benzamida EJEMPLO 1 Se añadieron 0.9 ml (6.6 mmoles) de Et3 y 0.5 ml (6.6 mmoles) de cloruro de metansulfonilo disuelto en 5 ml de CH2C12 bajo una atmósfera de nitrógeno y a 10°C, a una solución de 1.4 g (4.1 mmoles) de (E, Z)-N,N-dietil-4-[[3-hidroxi-l-(3-metoxifenil)]-l-propenil]benzamida en 14 ml de CH2CI2. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se vertió en H2O, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl y se secó sobre a2S0<; . El solvente se removió en vacío, y el residuo se disolvió en 15 ml de tolueno. Se añadieron 1.6 ml de pirrolidina, y la mezcla de reacción se calentó a 90"C durante la noche. El solvente se removió en vacío, y el residuo resultante se llevó a pH ácido con una solución de HCl a 5%, y la fase acuosa se extrajo con Et2?, después se llevó a pH básico con una solución de NaOH a 15%, y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2S0* y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con una mezcla de CH2Ci2/Me0H/NH40H conc. 90:7:0.7, respectivamente, produciendo 1.2 g del compuesto del título.

MÉTODO B Citrato de (E)-N. N-dietil-4-C [l-(3-hidroxifenil)-3-pi rrolidin- l-il 3-l-propenil ]benzamida EJEMPLO 2 Citrato de Z)-N. N-dietil-4-C Cl-Q-hidroxi fenil )-3-pi rrolidin- l-il ]-l-propenil]benzamida EJEMPLO 3 Se disolvieron 1.7 ml (18.3 mmoles) de tribromuro de boro en 45 ml de CHCI3 seco bajo una atmósfera de nitrógeno. 1.2 g (3.0 mmoles) de (E,Z)-N,N-dietil-4-[ [l-(3-metoxifenil)-3-pirrolidin-l-il]-l-propenil]benzamida disueltos en 20 ml de CHCI3 seco se añadieron gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se vertió en 50 g de hielo triturado conteniendo 5 ml de NH«0H concentrado. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, después las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S0¿ y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2/Me0H/NH40H conc. 86:10:0.6, respectivamente, produciendo 0.9 g del producto con Rf mayor, identificado como (E)-N,N-dietil-4-[[l-(3-hidroxifenil)-3-pirrolidin-l-il]-l-propenil]benzamida. Este producto se disolvió en una mezcla de acetona/MeOH; se añadió una cantidad equimolar de ácido cítrico anhidro, el solvente se removió en vacío y ei sólido resultante se trituró con Et20, produciendo 1.1 g del producto deseado. Continuando la elución, se obtuvieron 0.36 g del producto con Rf menor identificado como (Z)-N,N-dietil-4-[ [l-(3-hidroxifenil)-3-pi rrolidin-l-il]-l-propenil]benzamida. Este producto se disolvió en una mezcla de acetona/MeOH; se añadió una cantidad equimolar de ácido cítrico anhidro, el solvente se removió en vacío, y el sólido resultante se trituró con Et2?, produciendo 0.43 g del producto deseado.

MÉTODO C Citrato de (E.Z)-N.N-dietil-4-[[3-dimetilamino-l-(3- metoxifenil) 3 -l-propenil]benzamida EJEMPLO 4 Se añadieron gota a gota 8 ml (11.3 mmoles) de una solución 1.4 N de n-butil litio en hexano a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión de 4.67 g (11.3 mmoles) de bromuro de dimetilaminoetiltrifenilfosfonio en 30 ml de THF seco. Después de 20 minutos, se añadió una solución de 1.17 g (3.8 mmoles) de N,N-dietil-4-(3-metoxibenzoil)benzamida en 10 ml de THF seco.

La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y después se vertió en H O. Las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, y el solvente se removió en vacío. La mezcla de reacción en crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2/Me0H/NH¿0H 90:7:0.7 concentrado, respectivamente, produciendo 1.1 g del producto del título como una base libre. Se disolvieron 0.3 g del producto en una mezcla de acetona/MeOH; se añadió una cantidad equimolar de ácido cítrico anhidro, el solvente se removió en vacío, y el sólido resultante se trituró con Et20, produciendo 0.25 g del producto del título.

CUADRO 1 CURDRO 2

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o un solvato o sal del mismo, de la fórmula (I): en la que Ri y R2, que pueden ser los mismos o distintos, son cada uno hidrógeno, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7 , cicloalquenilo de C3-7 , cicloalquilalquilo de C4-6 , alquenilo de C3-6 , alquinilo de C3-5, arilo, aralquilo o furan-2 o 3-il alquilo, o pueden formar juntos un anillo de alquilo de C3-7 que puede estar interrumpido por oxígeno; R3 y RA , que pueden ser los mismos o distintos, son cada uno hidrógeno, alquilo de Ci-e lineal o ramificado; R5 es hidroxi, alcoxi de Ci-ß , tiol o alquiltio; Re es un grupo -C(Z)-Rß, en el que Z es oxígeno o azufre, Rß es alquilo de Ci-ß, alcoxi de Ci-ß o NR9R10, en donde R9 y Rio, que pueden ser los mismos o distintos, son hidrógeno, alquilo de C?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7 , cicloalquilalquilo de C4-6 , alquenilo de C3-6 , arilo o aralquilo , o Rß es un grupo R11 -N-C( Z) -Ri2 en el que R11 y R12 tienen el mismo significado como R9 y Rio, o juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente substituido y Z es como se definió anteriormente, y R7 es hidrógeno, alquilo de Ci-ß lineal o ramificado, o halógeno.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Ri y R2 es metilo o, considerados juntos, forman un grupo pi rrolidinilo.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque cada uno de R3 y R¿> es hidrógeno.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R5 es hidroxi o metoxi.

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Re es C0NEt2 , C0N(-CH2-)A O C0N(i-Pr)2.

6.- Un compuesto seleccionado a partir de: (E,Z)-N,N-dieti1-4-[ [l-(3-metoxifenil )-3-pirrolidin-1-il] -1-propenil]benzamida; citrato de (E)-N,N-dietil-4-[[l-(3-hidroxifenil)-3-pi rrolidin-l-il]-l-propenil]benzamida; citrato de (Z)-N,N-dietil-4-[[l-(3-hidroxif enil) -3-pi rrol idin-l-il]-l-propenil]benzamida; citrato de (E, Z)-N,N-dietil-4-[[3-dimetilamino-l-(3-metoxi fenil )]-l-propenil]benzamida; (E)-N,N-dieti 1-4- [[3-dimet ilamino-l-(3-hidroxi fenil )]-l-propenil Kbenzamida; citrato de (Z)-N,N-dietil-4-[[3-dimetilamino-l-(3-hidroxifenil)]-l-propenil]benzamida; (E,Z)-1- [4-[ [3-dimet i la i no-l-(3-metoxi fenil )]-l-propenil]benzoil]pirrolidina; citrato de (E)-l-[4-[[3-dimetilamino-l-(3-hid roxif enil )]-l-propenil]benzoil]pirrolidina; citrato de (Z)-l-[4-[[3-dime ti lami no-l-(3-hid roxif enil )]-l-propenil]benzoil]pirrolidina; (E, Z)-N,N-di isopropi 1-4- [ [3-di e ti lami no-l-(3-metoxif enil )]-l-propenil] benzamida; (E)-N,N-diisopropil-4-[[3-dimeti lami no-l-(3-hid roxif enil )]-l-propenil] benzamida; ( Z) -N, N-di isopropil -4 -[ [3-dimetilamino-l- ( 3-hi d roxi f enil )]-l -propenil] benzamida.

7.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse como una substancia terapéutica activa.

9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para utilizarse co o un analgésico, in unosupresor para prevenir el rechazo en el transplante de órganos e injertos de piel, agente antialérgico y antiinflamatorio, protector de células cerebrales, para el tratamiento del abuso de fármacos y del alcohol, para disminuir la secreción gástrica, para el tratamiento de la diarrea, enfermedades cardiovasculares y respiratorias, tos, enfermedad mental, ataques epilépticos y otros trastornos neurológicos.

10.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para utilizarse co o un analgésico, inmunosupresor para prevenir el rechazo en el transplante de órganos e injertos de piel, agente antialérgico y antiinflamatorio, protector de células cerebrales, para el tratamiento del abuso de fármacos y del alcohol, para disminuir la secreción gástrica, para el tratamiento de la diarrea, enfermedades cardiovasculares y respiratorias, tos, enfermedad mental, ataques epilépticos y otros trastornos neurológicos.