MXPA97009658A - Preparacion y uso de agentes de contraste - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para la preparación de compuestos conglomerados multinucleares mediante la reacción de un carbonilo de metal con yodo, y el uso de estos conglomerados y conglomerados derivados de ellos, en la formación de imágenes de diagnóstico.Tambien se describen compuestos conplomerados, multinucleares, novedosos.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE AGENTES DE CONTRASTE La presente invención se refiere a la preparación y uso en la formación de imágenes de diagnóstico, en particular formación de imágenes de rayos X, de agentes de contraste que comprende porciones multinucleares, y a medios de contraste que contienen tales porciones. Toda la formación de imágenes de diagnóstico se basa en el logro de diferentes niveles de señal de diferentes estructuras dentro del cuerpo. De esta manera, en la formación de imágenes de rayos X por ejemplo, para que una estructura del cuerpo dada sea visible en la imagen, la atenuación de rayos X por esta estructura debe diferir de aquella de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores se llama frecuentemente contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a los medios para aumentar el contraste en la formación de imágenes de diagnóstico puesto que mientras mayor sea el contraste entre una estructura del cuerpo y sus alrededores, mayor será la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico o facultativo que realiza la diagnosis. Además, REF: 26431 mientras mayor sea el contraste, más pequeñas serán las estructuras del cuerpo que se pueden visualizar en el procedimiento de formación de imágenes, es decir el contraste incrementado puede conducir a la resolución espacial incrementada. La calidad de diagnóstico de las imágenes es dependiente fuertemente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de formación de imágenes - y la relación del nivel de contraste al nivel de ruido de esta manera se puede observar que representa un factor de calidad de diagnóstico, efectivo para las imágenes de diagnóstico. El lograr un mejoramiento en un factor de calidad de diagnóstico tal ha sido mucho tiempo y aun permanece siendo una meta importante. En técnicas tales como los rayos X y ultrasonido, un planteamiento para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales de aumento de contraste, agentes de contraste, dentro de la región del cuerpo que es representado por imágenes. De esta manera, en los rayos X por ejemplo, los primeros ejemplos de agentes de contraste fueron sales de bario orgánicas, insolubles que aumentaron la atenuación de los rayos X en las zonas del cuerpo dentro de las cuales éstas se distribuyeron. Más recientemente, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos que contienen yodo, solubles tales como aquellos comercializados por Nycomed AS bajo los nombres comerciales Omnipaque y Amipaque. El trabajo más reciente en agentes de contraste de rayos X se ha concentrado en quelatos de ácido aminopolicarboxilico (APCA) de iones de metal pesado y, que reconoce que la formación de imágenes efectiva de muchos sitios del cuerpo requiere la localización en los sitios del cuerpo en cuestión de concentraciones relativamente altas de iones de metal, han existido sugerencias que los agentes formadores de poliquelatos, esto es sustancias que poseen más de una porción formadora de quelatos separada, podrían ser utilizados para lograr esto. Más recientemente, se ha encontrado que el aumento de contraste se puede lograr particularmente de manera efectiva mediante el uso de complejos multinucleares, esto es complejos en donde la porción hecha complejo misma comprende dos o más átomos que aumentan el contraste o por dos o más átomos pesados de rayos X. Ver WO91/14460 y W092/18215.

Por razón de claridad, la palabra "átomo" se utiliza para referirse a formas iónicas y covalentemente unidas y no simplemente a átomos sin cargar aislados. Además, será entendido que la porción hecha complejo, mientras que es polinuclear, no es muy grande para ser considerada que es una partícula por si misma. De esta manera, en general, tendrá dimensiones máximas de 80Á o menos, especialmente 40Á o menos. La presente invención se refiere a mejoramientos en tales porciones multinucleares y proporciona en un primer aspecto un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula M„BUAV (I) (donde Mn Bu Av es una entidad multinuclear, cada M es un átomo de metal pesado, seleccionado de , Mo, Ta, Nb y Hf; cada átomo de metal M se une de manera covalente a al menos uno, en forma preferente 2-6, átomos; cada B es un átomo de puente covalentemente unido a al menos dos, en forma preferente 2 o 3, átomos de metal M; cada A que puede ser el mismo o diferente es un átomo no de puente covalentemente unido a un átomo de metal M; n y u son números enteros positivos de valor 2 o mayor; y v es cero o un número entero positivo) o una sal, especialmente una sal fisiológicamente tolerable del mismo, que comprende hacer reaccionar M(CO)6 e I2 por un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un conglomerado o agrupación de metal/yodo, y desplazar opcionalmente uno o más átomos de yodo de puente o no de puente en el conglomerado con uno o más átomos o radicales adicionales para formar un conglomerado modificado y/o la formación de una sal del conglomerado o conglomerado modificado. En la fórmula I anterior n, u y v son en forma preferente 2 a 30, especialmente 2 a 10, particularmente 2 a 8; n es aun en forma más preferente de 2 a 6. Ciertos conglomerados que se pueden formar mediante el procedimiento anterior son nuevos y forman un aspecto de la presente invención en su propio derecho. De esta manera, la invención proporciona compuestos de la fórmula MnBuAv (II) en la cual n es 3, 4 o 5, en forma preferente 4 o 5, y M, A, n, u y v son como se definen anteriormente y B es yodo, y sales, en especial sales fisiológicamente tolerables de los mismos. Se conocen complejos en los cuales n es 6. M en las fórmulas (I) y (II) es en forma preferente un átomo de molibdeno y en especial en forma preferente un átomo de tungsteno. A y B son en forma preferente yodo, pero también pueden ser otro halógeno tal como flúor, cloro o bromo; un átomo de oxigeno, por ejemplo como parte de una molécula de agua, una molécula de alcohol (por ejemplo etanol), un trifluoro etano-sulfonato o acetato; un átomo de azufre, por ejemplo como parte de un isotiocianato; un átomo de nitrógeno, por ejemplo como parte de un radical de amina o un aminoácido; o un átomo de fósforo, por ejemplo como parte de un radical que contiene fósforo. Cuando A y B son oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo, éstos pueden formar parte de un ligando más grande, por ejemplo un ligando formador de quelatos como se discute con más detalle posteriormente en la presente. Cuando B es carbono, oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo, no es necesario que forme parte de un ligando más grande, caso en el cual formará simplemente una estructura de puente.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un medio de contraste para la formación de imágenes de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con el procedimiento antes mencionado, o un compuesto de la fórmula (II), hecho complejo con una o más moléculas de ligando. Vista desde un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) preparados de acuerdo con el procedimiento antes mencionado, y compuestos de la fórmula (II), para el uso como agentes de contraste para la formación de imágenes de diagnóstico. Vista desde un aspecto aun adicional, la invención proporciona un medio de contraste para la formación de imágenes de diagnóstico que comprende un compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con el procedimiento antes mencionado, o un compuesto de la fórmula (II), hecho complejo con una o más moléculas de ligando, conjuntamente con al menos un portador o excipiente farmacéutico, estéril . Un aspecto todavia adicional de la invención proporciona un método de generación de una imagen de un cuerpo de humano o animal no humano, en forma preferente un mamífero, método que comprende administrar al cuerpo una cantidad que aumenta el contraste, fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con el procedimiento antes mencionado, o un compuesto de la fórmula (II), hecho complejo con una o más moléculas de ligando, y generar una imagen, en forma preferente una imagen de rayos X, de al menos la parte del cuerpo. Los compuestos de metal/yodo de las fórmulas (I) y (II) son particularmente ventajosas en los medios de contraste puesto que éstos contienen dos atenuadores de rayos X excelentes, un metal pesado y yodo. De esta manera, los medios de contraste en base a estos complejos son únicos en proporcionar al radiólogo una selección de energías de rayos X que se pueden utilizar para optimizar de esta manera el procedimiento radiológico. La reacción en estado sólido entre M(C06) e I2 para la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención se efectúa mediante el calentamiento de los reactivos, por ejemplo a 140°C, para liberar gas de CO, seguido por el calentamiento adicional de la mezcla amorfa para producir fases de conglomerado binarias. Las temperaturas inferiores (140-220°C) tenderán a producir las fases sólidas que contienen 3 a 4 metales por conglomerado, el incremento de la temperatura (250-550°C) produce fases del conglomerado pentanucleares y hexanucleares . Los conglomerados moleculares discretos se obtienen mediante la reacción dimensional y/o solubilización directa de estas pases del conglomerado. La sustitución de átomos no de puente por otros átomos/grupos para dar un conglomerado modificado se puede efectuar mediante técnicas conocidas per se. Ha sido previamente propuesto, por ejemplo, hacer reacionar (CO)6 e I2 para preparar compuestos de tungsteno/yodo mezclados. Sin embargo, los compuestos resultantes han sido todos fases sólidas, conglomerados no descritos. Ver J. Less Common Metals 22, 136 (1970); Z. Anorg. Allg. Chem. 516, 196 (1984); Virmani y colaboradores en J. Chem. soc. Dalton Trans., 399 (1974); Djordjevic y colaboradores en J. Chem. Soc. (A), 16 (1966); e Inorg. Chem. 12, 2356 (1973) . Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden tener las siguientes estructuras preferidas: (VI) donde cada B puede ser el mismo o diferente es un átomo de yodo de puente y cada M es un átomo de metal, y donde otros átomos de no puente unidos de manera covalente a los átomos de metal M se omiten por razones de claridad. En el caso de estructuras puenteadas de estas fórmulas, las fórmulas estructurales se puede escribir convenientemente M2(µ2B)2, M3(µ2B)6, M (µ3B) (µ2B) 4, M4(µiB)4 y M6(µ3B)8 respectivamente (µ3B indica por ejemplo que B es un átomo de puente unidos a 3 metales) . Como se menciona anteriormente, se prefiere particularmente que los compuestos formen complejos de quelatos y es especialmente preferido que sea utilizado un agente formador de quelatos multidentado, individual para coordinar al menos dos y en forma preferente todos los centros del ligando. El procedimiento de acuerdo con la invención puede, cuando se utiliza con W(C0)6, producir fases binarias y/o conglomerados moleculares con unidades de núcleo [ 3I6]2+, [ 4I7]3+, [W5I8]3V+, [W5(C)I8]4+, y [ 6I8]4+. Un número de estos compuestos se obtiene directamente de la reacción o solubilización de dos o más fases, que se designan como fase A y fase B. Estos materiales no han sido previamente examinados, aunque las reacciones mencionadas anteriormente entre sus precursores, W(CO)6 y yodo, han sido exploradas bajo diferentes condiciones. La fase A se puede formar cuando (CO)6 y 7 equivalentes de yodo se calientan a 140°C, liberando CO; el lavado de este sólido, por ejemplo con éter, remueve el yodo sin reaccionar, lo cual produce la Fase A lavada. Cualquier CO residual presente se diluye demasiado para detectarse por la espectroscopia infrarroja. Como se prueba por la difracción de polvos de rayos X, la Fase A lavada típicamente contiene una cantidad pequeña de W4Ii3 cristalino, insoluble mientras que sus componentes principales son amorfos. La Fase B se obtiene directamente de la Fase A al calentarla en un tubo sellado, por ejemplo durante 50 horas a 200°C. El producto negro-gris se lava (nuevamente el éter es adecuado) para remover el yodo sin reaccionar. Nuevamente, la difracción de polvo de rayos X reveló el componente solo cristalino de la Fase B que es pequeñas cantidades ocasionales de W4I?3; su constituyente primario es amorfo. Se puede obtener [W3I9]1_ molecular directamente de la Fase A al agitarla en THF durante 24 horas y adicionar (Bu4N) I al filtrado. El sólido resultante se puede lavar con etanol para remover las sales de triyodo, un procedimiento que se lleva a cabo mejor rápidamente, como conglomerado mismo es ligeramente soluble en etanol. El producto final puede ser cristalinizado a partir de dicloro-metano. El espectro de masas FAB de la Fase A lavada en THF exhibe picos principales que corresponden a [W6I18]1_, [W6I?7]1_ y [ 6I16]1_, que sugieren que el precursor sólido de [W3I9]1" contiene el conglomerado en forma dimérica. Se observan cantidades variantes de 4I?3 en la reacción entre W(CO)6 y yodo a temperaturas en la gama de 140-200°C. Los otros productos formados a esta temperatura se remueven fácilmente mediante el lavado repetido con éter y THF. El sólido negro restante es W I?3 cristalino que resultó insoluble en solventes y ácidos comunes. El compuesto forma cristales moleculares en los cuales dos unidades [W4Ii7Ia2]1+ se enlazan por dos iones de triyodo. Dos mitades de tales conglomerados dobles ocurren en la unidad asimétrica; las mitades de cada conglomerado doble están relacionadas por un centro de inversión. Cuando la Fase B se disuelve completamente en etanol en el curso de 18 horas, se puede aislar un nuevo conglomerado, [W5I13]1_, en forma molecular, por ejemplo como su sal de (Pr4N)+ en rendimiento purificado al 31% (en base a W(CO)6). Un W5I?6 de fase binaria se ha observado cuando la Fase A se calentó a temperaturas algo más superiores (250-300°C) que en la preparación de la Fase B. La apariencia de esta fase a temperaturas más altas sugiere su presencia en forma amorfa en las preparaciones de temperaturas más bajas. Se considera W5I?6 (o posiblemente W5I?4xI2) como el precursor lógico para [ 5I?3]1_; ambas especies contienen tungsteno en el estado de oxidación 2.4+ promedio. En realidad, paralelo a la Fase B, el material que contiene W5I?6 también produce [W5I13]1" cuando se trata con etanol y yodo . El compuesto (Pr4N) [W5I?3] es soluble en THF, diclorometano y acetona. Cuando una solución verde intenso en diclorometano se trata con metal de zinc durante el curso de 24 horas, la solución cambia a café-rojo. En la adición del catión en exceso, el compuesto (Pr4N) 2 [W5I13] se aisla. El ' compuesto es estable al aire en forma sólida; es soluble en THF, diclorometano, acetona y acetonitrilo, pero sus soluciones se oxidan lentamente en el aire para [W5I?3]1-. Cuando la Fase A se hace reaccionar con Csl en exceso a 300°C durante 50 horas, se forma una mezcla sólida café-negra que contiene [W6I1 ]2~, yoduros de cesio, y CsW5CI?6. La estructura de cristal de esta fase revela que es molecular por naturaleza, que contiene conglomerados de [W5(C)Ii3]1_ individuales; la unidad asimétrica contiene un conglomerado, un Cs+, y una y media moléculas de yodo.

Cuando la mezcla sólida se extrae con acetonitrilo y el extracto se trata con (Bu4N)I, las sales de (Bu4N) + de coprecipitado de [W6I14]2" y [ ; (C) I?3] 1_. La extracción de este material con THF seguida por la recristalización del residuo a partir de THF/hexano da (Bu4N) [W5 (C) I13] . Evidentemente, algo de CO residual se divide de manera reductiva en el curso de la formación de [W5 (C) I?3] 1_. Un posible intermediario es [W5 (C) Ii3] z~ , formado en el tubo de reacción cuando se presuriza altamente con CO. El compuesto es soluble en THF, diclorometano y acetona. El mantenimiento de la Fase B a 550°C durante 50 horas da por resultado la deposición de 6I?2 como un sólido naranja en un extremo del tubo de reacción en un rendimiento de 25% (en base a W(CO)e). La estructura de W6I?2 hace evidente su naturaleza dimensional y la conectividad [W6Ii8] Ia2Ia-a4/2. El núcleo de [W6l8]4+ tiene la estructura octahédrica coronada con una cara familiar encontrada para las unidades con [M6X8]2+ con M = Mo y W. Cuando la Fase B sin lavar se calienta a 550°C durante 50 horas y el sólido resultante se lava con éter, se obtiene W6Ii6 rojo-café. La estructura de esta fase tiene la misma conectividad bidimensional como W6I_2 pero contiene entre las hojas dos moléculas de yodo por conglomerado. La naturaleza rica en yodo de esta fase se atribuye al yodo libre presente en la Fase B sin lavar. Cuando la Fase B sin lavar se calienta en la gama de 400-500°C, se producen mezclas que contienen W6I?2, 6I16 y una nueva fase, W6I_8 (WI3) negro en el extremo caliente del tubo. Los cristales de la fase posterior algunas veces se observa cuando el metal de tungsteno y el yodo se calientan a 600-800°C. Bajo ambas condiciones, la producción de 6I18, identificado por una forma dominante de cristales (varillas) después de la determinación de la estructura inicial, fué demasiado baja para ser detectada por la difracción de polvo de rayos X. Un reporte previo (Z. Anorg. Allg. Chemie 516, 196 (1984)) describe la sintesis de "agujas de plata" que se analizan como WI3.o a partir de dos preparaciones en tubo sellado, diferentes: (1) reacción del metal de tungsteno y yodo en un gradiente de temperatura de 500-350°C; (2) el transporte químico de "WI3.3" en un gradiente de temperatura de 540-350°C. El último es consistente con la observación de que las reacciones en tubo sellado de la Fase B conducidas en una gama de aproximadamente 350-400°C producen en el extremo más frió del tubo agujas de plata que se analizan exactamente como WI3. En resultados o informes pasados, la preparación del núcleo de [W6I8]4+ soluble que contiene especies ha procedido en general por medio de la excisión de 6I12 con mezclas de reacción de etanol/HI, que produce [W6I?4]2~ en solución. Aunque tales métodos excisan fácilmente las fases análogas Mo6X?2 (X - Cl, Br, I) y W6X12 (X = Cl, Br) , la técnica ha resultado significantemente menos efectiva cuando se aplica a W6I?2. De acuerdo con las observaciones anteriores, se encontró que W6I?2 es soluble solo escasamente en etanol/HI, lo que conduce a rendimientos descepcionantemente bajos de [ 6I?2]2". En realidad, ninguna de estas sintesis reportadas previamente de [W6I14]2" cuantifican un rendimiento para este producto. Una ruta muy mejorada para este conglomerado se obtiene al aplicar una reducción dimensional a W6I12. De acuerdo con este formalismo, la incorporación de Kl rompe la estructura bidimensional de W6I12 lo que produce un sólido molecular de la fórmula probable K2 6I?4 (análoga a K2M06Cl?4), que se disuelve completamente en etanol para dar las especies deseadas [W6I?4]2" en solución. En el presente trabajo, esto se realizó al calentar la Fase B y Kl bajo condiciones que en la ausencia de Kl dieron W6I?2. Cuando una mezcla intima de la Fase B y Kl se calentó a 550°C durante 65 horas, se formó un sólido naranja-negro (presumiblemente K2W6I14) que contiene el anión conglomerado [W6I14]2~. La disolución del sólido en metanol seguida por la adición del sólido (BuN) I dió (Bu4N) 2 [W6I14] . Con respecto a la sustitución de un ligando con otro en los compuestos de la invención, los conglomerados sostienen reacciones de sustitución de haluro del núcleo bajo condiciones de forzamiento, pero exhiben reacciones de sustitución del ligando terminales, fáciles. Se ha elegido reemplazar yodo con triflato a fin de obtener conglomerados de labilidad sustitucional para el uso en un trabajo subsecuente. Siguiente el procedimiento de Shriver y trabajadores [Inorg. Chem. 31_, 1869 (1992)] para [M06C18(CF3S03)6]2", se obtuvo (Pr4N) 2 [W5Iß (CF3S03) 5] mediante la reacción de (Pr4N) 2 [W5I?3] y Ag(CF3S03) en exceso en diclorometano. En una reacción análoga, se aisló (Bu4N)2[W6I8(CF3S03)6] .

Con respecto a la formación de complejos de los compuestos de la invención y su formulación subsecuente como medios de contraste, es particularmente conveniente para los compuestos de la fórmula (I) y (II) ser presentados como sus complejos de quelatos que contienen EDTA, DTPA u otros APCA' s . Tales complejos de quelatos son remarcadamente estables con respecto a la liberación de iones de metal pesado o conglomerados. Es particularmente preferido que el cambio eléctrico llevado por las porciones complejantes debe equilibrar sustancialmente si no es que completamente aquella llevada por una entidad hecha complejo; los agentes formadores de quelatos de APCA se pueden lograr fácilmente de esta manera por ejemplo por la omisión, reemplazo o desativación (por ejemplo por la formación de éster o amida) de una o más porciones de carboxilo. Muchos agentes formadores de quelatos adecuados son ampliamente conocidos o han sido descritos en a literatura, especialmente literatura que se refiere a agentes de depuración de metales pesados, agentes formadores de quelatos bifuncionales y agentes de contraste en base a quelatos, por ejemplo aquellos descritos en WO-A-89/00557 (Berg) y los documentos mencionados en la presente y en el reporte de búsqueda anexado a la presente, solicitud de patente norteamericana No. 4647447 (Gries), solicitud de patente norteamericana No. 4826673 (Dean), solicitud de patente europea No. 230893 (Felder) , solicitud de patente europea No. 217577 (Friencke), solicitud de patente norteamericana No. 4652519 ( arshawsky) , solicitud de patente norteamericana No. 4687659 (Quay) , y otras numerosas publicaciones de patente recientes de Nycomed AS, Salutar Inc, Schering AG, Squibb, Braco, Mallinckrodt, Dow y Guerbet. De esta manera, las poliaminas, especialmente poliaminas lineales o cíclicas, tales como etilendiamina, 1, 4, 7-triazaciclononano y cicleno, se pueden utilizar como agente formadores de quelatos, como pueden los APCAs tales como DTPA, EDTA y derivados de los mismos y otros APCAs cíclicos y no cíclicos como se define en solicitud WO-A-89/00557. También se pueden utilizar los tioles tridentados de Hol y colaboradores (ver JACS 112 : 8015-8023 (1990) y JACS 110: 2484-2494 (1988)). Para la administración a sujetos humanos o animales, los compuestos quelados de las fórmulas (I) , y (II) convenientemente se formularán conjuntamente con portadores o excipientes farmacéuticos o veterinarios. Los medios de contraste de la invención pueden contener convenientemente auxiliares de formulación farmacéuticos o veterinarios, por ejemplo estabilizadores, antioxidantes, agentes para ajustar la osmolalidad, amortiguadores, agentes para ajustar el pH, colorantes, saborizantes, agentes para ajustar la pegajosidad y similares. Estos pueden estar en formas adecuadas para la administración parenteral o enteral, por ejemplo, inyección o infusión o la administración directamente dentro de una cavidad del cuerpo que tiene un conducto de evacuación externa, por ejemplo el tracto gastrointestinal, la vejiga y el útero. De esta manera, los medios de la invención pueden estar en formas de administración farmacéuticas, convencionales tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, dispersiones, jarabes, supositorios, etc; sin embargo, las soluciones, suspensiones y dispersiones en medios portadores fisiológicamente aceptables, por ejemplo agua para inyecciones, en general serán preferidos. Donde se formula el medio para la administración parenteral, el medio portador que incorpora el complejo multinuclear es en forma preferente isotónico o algo hipertónico. Además, los medios para la administración parenteral en forma preferente contendrán cantidades pequeñas, por ejemplo 0.01 a 10 por ciento en mol con relación al complejo multinuclear de agentes formadores de quelatos libres o de complejos de quelatos débiles con especies queladas, fisiológicamente tolerables (por ejemplo Ca2+) ; también se pueden hacer de manera ventajosa pequeñas adiciones de sales de sodio y calcio . Para el uso como medios de contraste de rayos X, los medios de la invención en general, debe tener un contenido de átomos pesados de 1 milimol/1 a 5 moles/1, en forma preferente 0.1 a 2 moles/1. Dosificaciones de 0.5 a 1.5 mmoles/kg en general serán suficientes para proporcionar contraste adecuado aunque las dosificaciones de 0.8 a 1.2 mmoles/kg normalmente serán preferidas. Por escintigrafia, las dosificaciones de las especies radioactivad en general, serán más bajas . De esta manera, en resumen, la presente invención proporciona un medio particularmente efectivo mediante el cual se puede lograr la eficacia de los medios de contraste mediante el incremento de la proporción relativa del volumen molecular que se ocupa por los átomos de metal pesado que aumentan el contraste. La presente invención ahora será ilustrada adicionalmente por los siguientes Ejemplos no limitantes (todas las relaciones y porcentajes están en peso y todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se especifique de otra manera) . Los compuestos W(CO)6 (Strem) , yodo (Strem), (R4N) I (R = Pr, Bu; Aldrich), (Ph4P)I (Aldrich) y Ag(CF3S03) (Aldrich) se utilizaron sin purificación adicional.

Tanto (CO)6 y yodo se trituraron con un mortero y se molieron antes del uso. Los solventes se destilaron a partir del agente de secado apropiado y se desgasificaron antes del uso. Las reacciones en estado sólido se realizaron en tubos de pyrex con dimensiones i.d. x o.d. x 1 = 13 x 19 x 260 mm. Excepto para las preparaciones de (Pr4N) [W5I?3].THF, (Bu4N) [W5(C) I?3] / y (Bu4N) 2 [ 6I14 ] , las reacciones en solución se llevaron a cabo bajo una atmósfera de dinitrógeno puro utilizando técnicas Schlenk normales .

Ejemplo 1 - síntesis de la "Fase A" Una mezcla intima de 2.0 g (5.7 mmoles) de (CO)s y 10 g (39 mmoles) de I2 se adicionó a un tubo pyrex, desgasificado, y conectado con un borboteador de aceite. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 140°C hasta que la emisión de CO cesó (aproximadamente 3 horas) . El sólido negro-gris resultante (Fase A) se removió del tubo y se pulverizó. El sólido se lavó repetidamente con éter hasta que el filtrado llegó a ser ' incoloro (aproximadamente 300 ml) , punto en el cual permanecieron 1.8 g de un sólido negro (Fase A lavada) .

Ejemplo 2 - sintesis de (Bu4N) [W3I9] .

La Fase A lavada (1.8 g) se adicionó a 200 mL de THF y se agitó durante la noche. La solución se filtró a través de Celite, y el (BuN) I sólido (0.50 g, 1.4 mmoles) se adicionó al filtrado rojo intenso. La solución se agitó durante 8 horas adicionales, y se concentró a aproximadamente 5 mL bajo presión reducida. La solución se estratificó con 25 mL de éter y se mantuvo a -15° durante la noche. El sólido rojo-café resultante se filtró y se lavó rápidamente con 10 mL de etanol. El sólido luego se lavó con éter (3 x 10 mL) , se secó bajo vacío y se recristalizó mediante la evaporación lenta de una solución de diclorometano para producir 0.38 g (11% en base a W(CO)6) del producto cristalino rojo-negro. Espectro de absorción (THF): ?max (em) : 278(30,400), 308(15,000), 337 (sh, 12,300), 428 (sh, 8130), 455 (sh, 8860), 510(4730), 604 (sh, 1060), 721 (468) nm. Análisis Calculado para C?6H36I9NW3: C, 9.93; H, 1.87; I, 58.99; N, 0.72; , 28.49. Encontrado: C, 10.03; H, 1.93; I, 58.92; N, 0.75; W, 28.32.

Ejemplo 3 - síntesis de W4I?3.

El tubo pyrex que contiene la Fase A se selló bajo vacío, se calentó en un horno de tubo a 165°C durante 50 horas, y se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 0.2°C/minuto. El tubo se abrió (ver Advertencia 1), los contenidos se removieron y se lavaron con alícuotas de éter para remover el yodo sin reaccionar. El sólido negro luego se lavó con THF (5 x 50 mL) y más éter (3 x 5 mL), dejando 0.30 g (8.8% en base a W(C0)6) del producto microcristalino negro. Análisis Calculado para I?3W4: I, 69.17; W, 30.83. Encontrato: I, 69.51; , 30.41. Advertencia 1 . Aunque la mayoría del CO se elimina en la síntesi s de la Fase A, el tubo de reacci ón está al tamente presuri zado con CO cuando se remueve del horno . Para minimi zar la explosi ón o estallido, el tubo se rasga o se hace una muesca cuidadosamente con una lima de metal y se envuel ve dentro de un tubo de caucho de espuma , grueso . El t ubo l uego se abre en un aspirador bien ventilado detrás de un escudo al golpearl o cuidadosamente una vez con un martill o .

Ejemplo 4 - síntesis de la "Fase B' El tubo pyrex que contiene la Fase A se selló bajo vacío y se calentó en un horno de tubo a 200°C durante 50 horas; luego se enfrío (0.2°C/minuto) a temperatura ambiente. El tubo se abrió (ver la Advertencia 1) y sus contenidos se removieron y se pulverizaron. El sólido negro-gris (Fase B sin lavar) se lavó con alícuotas de 200 mL de éter para remover el yodo sin reaccionar. Cuando los filtrados llegaron a ser incoloros, permanecieron 2.0 g de un sólido azul obscuro-negro (Fase B) .

Ejemplo 5 - Síntesis de (Pr4N) [W5I?3] THF.

La Fase B (1.75 g) se adicionó a 200 mL de etanol durante el curso de 30 minutos. La suspensión verde obscuro se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual todo el sólido se disolvió. El (Pr4N) I en exceso (0.50 g, 1.6 moles) se adicionó como un sólido a la solución, lo que causó una precipitación inmediata de un sólido azul. La solución se agitó durante 30 minutos; el sólido se colectó por filtración y se lavó con etanol (15 ml) y éter (2 x 10 mL) . El sólido se secó bajo un aspirador al vacío y se recristalizó a partir de THF/hexano a -15°C para dar 0.98 g (31% en base a W(CO)6) del sólido microcristalino azul. Espectro de absorción (THF): ?max (e : 298(33,700), 347 (sh; 13,900), 370 (sh 11,800), 423 (sh, 7720), 478 (5880), 524 (4990), 588 (4190), 623 (4080), 722 (2900), 844 (2050) nm. Análisis calculado para C?6H36l?3NOW5: C, 6.79; H, 1.28; I, 58.34; N, 0.50; W, 32.53. Encontrado: C, 6.48; H, 1.24; I, 58.84; N, 0.52; ; 32.79.

Ejemplo 6 - síntesis de (PrN) 2 [W5I?3] .

Un matraz Schlenk de 100 mL se cargó con 1.0 g (0.35 mmoles) de (Pr4N) [W5I13] THF, 0.056 g (0.86 mmoles) de polvo de Zn y 0.22 g (0.70 mmoles) de (Pr4N)I. Los contenidos del matraz se desgasificaron completamente, y se adicionaron 30 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, tiempo durante el cual se observó un cambio de color de verde intenso a café-rojo. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró a aproximadamente 3 L bajo vacío. La solución se estratificó con 10 mL de éter y se mantuvo a -15°C durante la noche. El sólido café rojizo se colectó mediante la filtración, se lavó con etanol (10 mL) y éter (2 x 10 mL) , y se secó en vacío. Este material se recristalizó a partir de diclorometano/éter para dar el producto como 0.76 g (74%) de un sólido negro microcristalino. Espectro de absorción (THF): ?max (€ : 348 (12,500), 408 (sh, 7630), 535(3760) nm. EPR (CH2C12, 120 K) : axial, g = 1.97, ancho de pico a pico 260 G. Análisis Calculado para C24H56Ii3N2 5 : C, 9.79; H, 1.92; I, 56.08; N, 0.95; , 31.26. Encontrado: C, 9.62; H, 1.85; I, 56.21; N, 0.92; , 31.36.

Ejemplo 7 - síntesis de (Pr4N) 2 [W5I8 (CF3SO3) 5] .

Una mezcla de 0.41 g (0.14 mmoles) de (Pr4N)2 [W5I13] Y 0.21 g (0.78 mmoles) de Ag(CF3S03) se agitó en 35 mL de diclorometano durante 18 horas en la ausencia de luz. Ocurrió un cambio de color gradual de café-rojo a morado y se precipitó Agí. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a 5 mL bajo presión reducida. Se estratificó cuidadosamente éter (25 mL) en la parte superior de la solución, dando por resultado la formación de cristales negros durante el curso de 24 horas. El producto cristalino se colectó y se lavó con 2 x 10 L de éter para dar 0.22 g (51%) del producto puro. Espectro de absorción (THF): ?max (e : 291 (sh, 11,600), 358 (sh, 6770), 439 (3960), 598 (1850) nm. El compuesto se identificó por una determinación de estructura de rayos X de cristal individual.

Ejemplo 8 - síntesis de (Bu4N) [ 5 (C) Ii3] THF.

Se adicionó yoduro de cesio (1.25 g, 4.81 mmoles) al tubo pyrex que contiene la Fase A. El tubo luego se selló bajo vacío y se calentó en un horno de tubo limado con acero a 300°C (ver Advertencia 2) durante 50 horas, luego se enfrió (0.2°C/minuto) a temperatura ambiente. El tubo se abrió (ver Advertencia 1) y se lavó con 200 mL de éter para remover el yodo sin reaccionar. Cuando los filtrados llegaron a ser incoloros, permaneció 1.2 g de un sólido parcialmente cristalino café-negro. La FAB-EM de una porción soluble en diclorometano de este sólido reveló la presencia de Cs [W5 (C) I?3] , Cs2[ 6I?4], y yoduros de cesio que no pudieron ser completamente identificados. El sólido negro se agitó durante la noche en 150 L de acetonitrilo para dar una solución naranja intenso. La solución se filtró, y se adicionó 0.75 g (2.0 mmoles) del (Bu4N) I sólido al filtrado. El precipitado rojo que se separó inmediatamente, se colectó mediante la filtración y el lavado con éter (2 x 10 mL) . El filtrado se evaporó a sequedad para dar un residuo sólido rojo-naranja. Los sólidos combinados se disolvieron parcialmente en 50 mL de THF y la solución se filtró. El sólido rojo sin disolver se lavó con etanol (5 x 10 mL) y se recristalizó a partir de THF/hexano para dar el producto como 0.18 g (5.5% en base a (CO)6) de un sólido microcristalino rojo. Espectro de absorción (THF): ?ax (em) : 329 (sh, 33,900), 403 (sh, 11,200), 442 (9830) nm. Análisis Calculado para C2?H44Ii3NO 5: C, 8.71: H, 1.53: 56.97; N, 0.48; W, 31.75. Encontrado: C, 8.54; H, 1.46; I, 57.06; N, 0.49; , 31.68. Advertencia 2. Existe algo de riesgo de explosión cuando se cali enta la Fase A en el tubo pyrex sellado a 300 °C. Consecuentemente, se aconseja que el horno del tubo sea locali zado en un aspirador a prueba de explosión , bien ventilado . El proceso de limado con acero del tubo tambi én se recomi enda para minimi zar el daño del horno en el caso de una expl osión . El cal entamiento a temperatura es arriba de 300 ° C, el cambio de direcciones del tubo pyrex o el aumento progresi vo de la reacci ón pueden dar por resul tado expl osiones, y se advi erte contra esto .

Ejemplo 9 - síntesis de W6I?2.

La Fase B (0.62 g) se selló en un tubo pyrex bajo vacío y se calienta en un horno de tubo a 550°C durante 50 horas. El tubo se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 0.2°C/minuto y se abre. El producto como 0.23 g (25% en base a (CO)e) de un sólido naranja se deposita en un extremo del tubo y se encuentra algo de yodo libre en el otro extremo. El compuesto se identifica por una determinación de estructura de rayos X de cristal individual, subsecuentemente patrones de difracción de polvo de rayos X.

Ejemplo 10 - síntesis de W6I?6.

La Fase B sin lavar (8.0 g) se selló en un tubo pyrex bajo vacío. El tubo se calentó en un horno de tubo a 550°C durante 50 horas, y a se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 0.2°C/minuto . El tubo se abrió y el producto de reacción se lavó con 100 mL de éter. El producto se obtuvo como 1.3 g (44% en base a W(CO)6) de un sólido rojo-café. El compuesto se identificó por una determinación de estructura de rayos X de cristal individual y patrones de difracción de polvo de rayos X.

Ejemplo 11 - síntesis de (Bu4N) 2 [ 6I14 ] .

La Fase B (1.6 g) y Kl (1.0 g, 6.0 mmoles) se sellaron bajo vacío en un tubo pyrex y se calentaron a 550°C durante 65 horas. El tubo se enfrió a temperatura ambiente ( 0.2 °C/minuto) y se abrió. El producto negro-naranja se disolvió completamente en 125 mL de etanol para dar una solución naranja intenso, la cual se filtró. La adición de 0.50 g (1.4 mmoles) de (Bu4N) I al filtrado causó la precipitación inmediata de un sólido amarillo-naranja. Este material se enfrió mediante la filtración y se lavó con etanol frío (2 x 10 mL) y éter (10 mL) . El producto se obtuvo como 0.95 g de un sólido amarillo-naranja; el producto es 30% en base a W(CO)6 utilizado en la preparación de la Fase A. FAB-EM m/z 3122 ( [ (Bu4N) (E6I14) ] 1_) , m/z 2881 ( [HW6I_ ] 1_) . Los parámetros de celdas unitarias obtenidos de un cristal individual se acoplaron a aquellos reportados previamente para este compuesto.

Ejemplo 12 - síntesis de (Bu4N) 2 [ 6I8 (CF3S03) 6] .

Una mezcla de 250 mg (74 mmoles) de (Bu4N) 2 [ 6I?4] y 135 mg (525 mmoles) de Ag(CF3S03) en 30 mL de diclorometano se agitó durante 18 horas en la ausencia de luz y se filtró a través de Celite para remover el Agí. El filtrado amarillo brillante se concentró a aproximadamente 3 mL bajo presión reducida; 20 mL de éter se estratificó cuidadosamente en la parte superior de la solución.

Los cristales amarillo brillante se separaron dentro de horas; estos se filtraron y se lavaron con éter (3 x 10 mL) para dar 0.21 g (81%) de producto crudo. Espectro de absorción (CH2C12) : ?max (em): 289. (12,000), 343 (sh, 4830) nm. Análisis Calculado para C38H72F18IgN2O?8S6W6: C, 13.04; H, 2.07; F, 9.78; I, 29.03; N, 0.84; S, 5.49; W, 31.56. Encontrado: C, 13.08; H, 2.05; F, 9.65; I, 28.91; N, 0.86; S, 5.38; W, 31.42.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula MnBuAv (I) (caracterizado porque Mn Bu Av es una entidad multinuclear; cada M es un átomo de metal pesado, seleccionado de W, Mo, Ta, Nb y Hf; cada átomo de metal M se une de manera covalente a al menos uno átomo diferente; cada B es un átomo de puente covalentemente unido a al menos dos átomos de metal M; cada A que puede ser el mismo o diferente es un átomo no de puente covalentemente unido a un átomo de metal M; n y u son números enteros positivos de valor 2 o mayor; y v es cero o un número entero positivo) o una sal, especialmente una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar M(CO)6 e I2 por un tiempo y a una temperatura suficiente para formar un conglomerado o agrupación de metal/yodo, y desplazar opcionalmente uno o más átomos de yodo de puente o no de puente en el conglomerado con uno o más átomos o radicales adicionales para formar un conglomerado modificado y/o la formación de una sal del conglomerado o conglomerado modificado.

2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n en el compuesto de la fórmula (I) es de 2 a 6.

3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es .

4. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es yodo.

5. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura es de 140°C a 220°C.

6. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura es de 220°C a 550°C.

7. Un medio de contraste de formación de imágenes de diagnóstico, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 hecho complejo con una o más moléculas de ligando.

8. Un método para generar una imagen de un cuerpo de humano o animal no humano, en forma preferente mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al cuerpo una cantidad para aumentar el contraste, fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula (I) preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1, hecho complejo con una o más moléculas de ligando y generar una imagen de al menos parte del cuerpo.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque se genera una imagen de rayos X.

10. Un compuesto de conformidad con la fórmula MnBuAv (II) en la cual n es 3, 4 o 5 y M, A, n, u y v son como se definen en la reivindicación 1, y B es yodo, o una sal del mismo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque A es yodo.

12. Un medio de contraste para la formación de imágenes de diagnóstico, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (II) como se reclama en la reivindicación 10, hecho complejo con una o más moléculas de ligando.

13. Un método de generación de una imagen de un cuerpo humano o animal no humano, en forma preferente un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al cuerpo una cantidad para aumentar el contraste, fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula (II) como se reclama en la reivindicación 10, hecho complejo con una o más moléculas de ligando, y generar una imagen de al menos parte del cuerpo.

14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se genera una imagen de rayos X.