MXPA97007073A - Preparaciones de aerosol de prilocaina e hidrofluorocarbono - Google Patents

Abstract

Una base de prilocaína, en forma líquida y de cristal de microbarras, se puede solubilizar dentro de propulsores de hidrofluorocarbono para producir un líquido oleoso estable;la base de prilocaína se puede usar para solubilizar medicamentos adicionales dentro de propulsores de hidrofluorocarbono que no son ordinariamente solubles;la combinación de base de prilocaína y propulsor de hidrofluorocarbono se puede usar como una aspersión aerosolizada para proveer anestesia tópica.

Description

PREPARACIONES DE AEROSOL DE PRILOCAINA E HIDROFLUORQCRRBONQ CAMPO TÉCNICO En términos generales, la invención se refiere a formulaciones de aerosol que incluyen propulsores de hidrofluoruro y prilocaína base.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La prilocaina es un fármaco anestésico local que tiene la fórmula química: La prilocaina se describe en la Patente Británica No. 839,943 (1960, para flstra), y toma la forma de agujas cristalinas que tienen un punto de fusión de 37-38 <5C. La sal clorhidrato, que tiene la fórmula C13H21CIN2O, se cristaliza de etanol y éter isopropilico y es fácilmente soluble en ag?a. Los fármacos anestésicos locales bloquean los impulsos nerviosos interfiriendo con la apertura de los canales de sodio de voltaje confinado de membranas excitables, tales corno las membranas de células neuro ales. Cuando están bloqueados suficientes canales, la conducción neuronal se termina dentro de la porción anestesiada del axón nervioso particular. Este mecanismo de alivio de dolor es muy diferente de los usados por agentes analgésicos. La potencia de los anestésicos en situaciones clínicas depende tanto de la capacidad para alcanzar las fibras nerviosas corno de sus actividades bloqueadoras intrínsecas. Factores tales co o penetración de la vaina nerviosa, absorción vascular y unión al tejido local, son todos determinantes importantes de la potencia funcional. Además, son importantes el volumen, pH, y capacidad de regulación de pH de la solución anestésica inyectada. Los anestésicos locales tradicionalrnente se inyectan en el sitio de acción deseado mediante el uso de una aguja y jeringa. La rnayoria de formulaciones de anestésicos locales son soluciones acuosas de las formas de sal clorhidrato del fármaco en concentraciones de 0.5-2% peso/volumen. Estas soluciones están diseñadas para inyección, ya sea difusamente en el tejido, alrededor de los nervios, o en los espacios intratecal o epidural. La liberación de agentes anestésicos locales en heridas de la piel sigue siendo un problema y se realiza todavía principalmente por medio de inyección del anestésico local acuoso alrededor de la herida o sobre ella. Este mecanismo de tratamiento puede ser desventajoso, ya que la aguja por si sola ocasiona dolor o penetración y el volumen de solución de anestésico puede ocasionar dilatación en el sitio, lo cual también ocasiona dolor. Además, los conservadores tales como parabenos, alcohol etílico, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio y similares, que pueden usarse en la solución acuosa, pueden ocasionar picazón en el sitio de la herida. En el "Handbook of Pediatric Ernergencies" , 1994, Ed. Baldwin, Little, Brown and Company, se describe una formulación tópica de 0.5% de clorhidrato de tetracaína, epinefrina 1:2000, y 11.8% de clorhidrato de cocaína. Esta formulación se aplica sosteniendo una bola de algodón remojada en la solución durante un periodo de 10 a 15 minutos. Este esquema de tratamiento y formulación tiene la desventaja de la lenta absorción de la forma de sal del anestésico local, que requiere que la solución se sostenga en el lugar por periodos largos y el uso de bolas de algodón directamente sobre el sitio de la herida, y el requerimiento de limpiar la herida antes de la aplicación de la formulación. Además, para obtener un bloqueo intenso, el esquema de tratamiento debe suplementarse con la inyección de una formulación anestésica local. La anestesia tópica requiere absorción rápida del fármaco para bloquear la conducción nerviosa. Se ha visto que los geles y fluidos aplicados tópicamente no son exitosos en muchos medios. Por ejemplo, se ha visto que el gel de lidocaína liberado i trauret aímente no es más efectivo que la simple jalea lubricante durante citoscopia (ver, Stein y otros, Journal of Urology, Junio 1994, vol. 151, páginas 1518-1521). La lidocaina ha sido liberada en forma de aerosol a las membranas mucosas de las vías respiratorias usando preparaciones acuosas nebulizadas de la sal de clorhidrato de lidocaina y usando formulaciones de inhalador dosificador (fIDI) con propulsores de clorofluorocarbono (CFC) y agentes de solubilización y/o dispersión. Sin embargo, la experiencia ha mostrado que estas formulaciones tienen la desventaja de la formación de grandes gotitas que evitan liberación inhalable o indirecta satisfactoria hacia las vías respiratorias superiores, incluyendo la laringe y la tráquea. Además, el requerimiento de solventes orgánicos y adyuvantes en las formulaciones de aerosol limita la concentración del medicamento activo, y limita de esta manera la dosis dispensable. Además, estas formulaciones no se han usado tópicamente y no tendrían éxito en aplicación tópica debido a que los adyuvantes y los solventes son irritantes por si solos, lo cual podria ocasionar dolor cuando se administra a membranas mucosas y heridas sensibles. Los propulsores de clorofluorocarbono (CFC) se han usado ampliamente en formulaciones de aerosol; sin embargo, los propulsores de CFC están siendo retirados de uso bajo los tratados internacionales debido a su posible impacto adverso sobre la capa de ozono. Se han investigado extensamente los propulsores de hidrofluorocarbono (HFC) corno substitutos de CFCs. Aunque son químicamente similares a los CFCs, los HFCs tienen algunas diferencias en sus propiedades que han hecho muy difícil la formulación de ciertos productos, y particularmente la formulación de aerosoles médicos y farmacéuticos en donde es extremadamente importante la capacidad para proveer una cantidad controlada de un fármaco, y en algunos casos, partículas o gotitas de tamaño respirable (v.gr., menos de 10 un) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de esta invención es proveer formulaciones de aerosol novedosas que incluyen prilocaína, con o sin medicamentos adicionales, en propulsores de HFC, sin solventes orgánicos ni agentes tensioactivos adicionales. Otro objeto de esta invención es proveer un método para usar prilocaína corno un agente solubilizante en propulsores de HFC. Otro objeto de esta invención es proveer una nueva composición de prilocaína en donde la prilocaína, en forma líquida o amorfa, está asociada con un propulsor de HFC. De conformidad con la invención, se ha encontrado que la prilocaína en forma de base es soluble en los propulsores de HFC 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. La prilocaina es soluble cuando se combina con el propulsor de HFC en forma líquida, pero no es soluble cuando se combina con el propulsor de HFC en su forma cristalina. La combinación de prilocaina base en forma liquida y propulsor de HFC forma una solución líquida estable que tiene una consistencia oleosa. Se piensa que cuando la prilocaina base en forma líquida se mezcla con el propulsor de HFC, forma un complejo iónico molecular 1:1 que mantiene a la prilocaína en solución y altera la solubilidad de esta mezcla compleja de modo que es completamente rniscible o soluble en prilocaina. El propulsor de HFC formando un complejo con prilocaina, tiene características físicas alteradas con solubilidad mejorada, características de suspensión mejoradas, una presión de vapor baja y viscosidad rnás alta. La asociación o formación de complejo entre prilocaina y propulsores de HFC, se rompe con la presencia de agua o etanol que se originan en la liberación del propulsor de HFC. La prilocaina líquida puede combinarse con otros medicamentos, y particularmente otros anestésicos, y sirve corno un agente solubilizante mejorando las características de solubilidad del propulsor de HFC de modo que el anestésico local agregado forma una solución estable en el complejo de solución de prilocaína/HFC. El carácter oleoso del complejo prilocaina líquida/HFC puede servir corno un auxiliar de lubricación de válvula cuando se dispensa la formulación de aerosol desde un MDI, superando o haciendo innecesarias con ello las formulaciones convencionales que requieren lubricantes de válvula adicionales. El complejo prilocaina liquida/HFC también permite la creación de suspensiones estables de ciertos medicamentos en partículas (v.gr., beta-agonistas tales corno albuterol, etc.). El carácter liquido del complejo prilocaina/HFC puede ser ventajoso en metodologías de tratamiento tópico puesto que la prilocaina puede rociarse sobre un sitio para recubrir- el sitio con un líquido, contrariamente a un polvo fino, por lo cual se absorberá rnás rápidamente debido al carácter líquido de la prilocaina, al hecho de que la prilocaína está presente corno una base soluble en lípidos, y a la rápida salida del propulsor de HPC en complejo de la interacción del complejo con agua sobre las superficies de la membrana y piel del paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE Lfl INVENCIÓN La prilocaina base liquida puede hacerse suspendiendo clorhidrato de prilocaína en acetato de etilo y lavando con una base acuosa adecuada, tal como bicarbonato de sodio, hasta que todo el sólido se consuma. El acetato de etilo puede removerse usando evaporación rotativa normal u otros procedimientos. Después de la remoción de acetato de etilo, el residuo de prilocaína base se disuelve en un solvente de punto de ebullición más bajo, tal como diclorometano, para remover el acetato de etilo por destilación azeotrópica. Después, el diclorometano se separa por evaporación usando un evaporador rotativo, y la prilocaina base se seca bajo alto vacio. La prilocaina base obtenida mediante el procedimiento anterior es un líquido a temperatura ambiente, pero se convierte fácilmente a su forma de aguja cristalina usual por medio de enfriamiento o mediante la adición de semillas de cristal al líquido. Corno se observó anteriormente, la prilocaína es ordinariamente un sólido a temperatura ambiente que tiene la forma de agujas cristalinas que funden a 38 °C. Sin embargo, las condiciones de tratamiento usadas forman una prilocaina base liquida por abajo de su punto normal de fusión. Esto no es una ocurrencia inusual en donde se encuentra que un sólido de bajo punto de fusión permanece en forma liquida por abajo de su punto de fusión; sin embargo, esta propiedad en la prilocaina base ha sido desconocida hasta ahora. El enfriamiento adicional o la adición de semillas de cristal, cristaliza estas substancias que permanecen en forma sólida hasta su punto de fusión predicho. Se usó una muestra de prilocaína base corno patrón de referencia obtenida de Astra Pharmaceutical Company de Suecia para verificar la naturaleza y pureza de la prilocaína base líquida corno se describió anteriormente. Usando cromatografía en capa delgada sobre gel de sílice, espectrometría de infrarojo (IR) e imagen de resonancia magnética nuclear (RMN), se confirmó que la prilocaina base líquida era la misma que la prilocaína base patrón. Se ha descubierto que la prilocaína base líquida puede solubilizarse o absorberse fácilmente en propulsores de HFC 1 ,1,1, 2-tetrafluoroetano y 1,1 , 1 ,2 ,3, 3,3-heptafluoropropano. La combinación de prilocaina base liquida y el propulsor de HFC forma un liquido oleoso estable. En contraste, la prilocaina base en su forma de aguja cristalina ordinaria no es soluble en propulsores de HFC. Se piensa que la estructura de cristal evita la interacción polar/iónica de prilocaina y el propulsor de HFC y los cristales permanecen insolubles. Cuando las agujas cristalinas se funden calentando a una temperatura por arriba de 38 °C, se encontró que el líquido es fácilmente solubilizado y absorbido en los propulsores de HFC para formar un líquido oleoso estable. Ya que no están presentes cristales de aguja, la combinación prilocaína base/HFC permanece estable cuando se enfria hasta -82 °C; sin embargo, al sembrar la solución con agujas se provovca la disolución de la combinación prilocaina base/HFC. Además de encontrar que la prilocaina base líquida es soluble en HFCs, se encontró que la prilocaina base en forma cristalina de nicrovarillas, al contrario de la forma usual en agujas, es soluble en propulsores de HFC. Las rnicrovarillas de prilocaína base pueden obtenerse usando precipitación y filtración a partir de una solución supersaturada. La muestra de patrón de referencia de la prilocaina base de Astra Pharmaceuticals fue suministrada en forma de cristal de icrovarillas. Las microvarillas son químicamente, pero no físicamente, idénticas a las agujas cristalinas de la prilocaina base. Una característica importante de esta invención es que la prilocaína base se usa en forrna líquida o en forma de microvarillae cuando se hacen formulaciones de aerosol con propulsores de HFC. La combinación de prilocaina base líquida o en rnicrovarillas con propulsores de HFC produce un complejo o asociación estable que tiene la forma de una solución líquida oleosa que puede usarse en IDIs u otras formulaciones. La solución es ideal para liberación tópica en un sitio de herida o similar, ya que la prilocaina base se aplica corno líquido y se absorbe rápidamente; la absorción está aumentada por la prilocaína que está presente en su forrna de base liposoluble, y el propulsor de HFC asociado se disocia rápidamente de la prilocaina por contacto con agua y otros contaminantes en el sitio. La absorción rápida permite anestesia rápida y efectiva sin ocasionar dolor o molestia por la aplicación. Debido a que la prilocaína base está en forma líquida al ser rociada, tiene la utilidad de formar un recubrimiento de película delgada sobre cualquier sitio que necesita ser anestesiado. Estos sitios incluyen las membranas mucosas de las vías respiratorias, tracto gastrointestinal y tracto genitourinario, y todas las superficies de heridas en donde la epidermis está expuesta para permitir absorción rápida de anestésico local tópico, así corno las superficies de órganos internos expuestos durante procedimientos quirúrgicos. El carácter oleoso del liquido mejora su absorción en la superficie aplicada mientras que sigue siendo f cil de lavar o limpiar. El ejemplo 1 describe la formación del complejo de prilocaina base líquida y propulsores de HFC.

EJEMPLO 1 La pplocaina base liquida, provista corno un líquido oleoso s n ninguna semilla de cristal, es fácilmente rniscible con los propulsores de hidrofluorocarbono, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a) y 1,1, 1 , 2, 3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227). Asi mismo, la prilocaina base en forrna cristalina de microvapllas es fácilmente miscible con los propulsores de hidrofluorocarbono 1 ,1,1 ,2-tetrafluoroetano (HFC-134a) y 1,1, 1,2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (HFC-227). La combinación de la pplocaina base liquida o prilocaína base de rnicrovapllas y los propulsores de HFC forma una solución líquida estable. Durante la formulación de una solución particular de prilocaína base/HFC, se coloco prilocama liquida en una botella de vidrio de 120 rnl de peso conocido. La botella se peso para determinar el peso de pplocaína base líquida. Después se selló la botella con una válvula continua. Se agrego HFC-134a a la botella por llenado a presión. La botella se pesó nuevamente para determinar el peso de HFC-134a agregado. La botella se agitó suavemente para asegurar entremezclado de la pnlocaína base líquida y el HFC. Se encontró que la mezcla forma una solución clara y estable de la que no precipita la prilocaína base cuando se deja reposar o se enfria. La válvula se abre durante cortos intervalos para dejar salir gas de HFC-134a vaporizado, y la botella se pesa a intervalos. La solución permaneció clara y estable después de descargar cada porción de gas HFC-134a. Este procedimiento se continuó hasta que todo el gas vaporizable se dejó salir de la botella. El peso de la botella después de haber descargado el gas vaporizable indicó una relación 1:1 en peso de residuo (producto remanente en la botella) de prilocaina:HFC-134a. Dejando la botella abierta durante veinticuatro horas con pesadas a intervalos, se determinó que el HFC-134a salió lentamente de la solución hasta que el peso de la botella indicó la presencia de prilocaína base líquida sola. La espectroscopia infrarroja confirmó que la prilocaína base liquida recuperada estaba inalterada por la interacción con HFC-134a. El enfriamiento de una mezcla 1:1 de ?rilocaina:HFC-134a preparada como se describió anteriormente, a -82 °C no provocó la separación por cristalización de prilocaina de la solución. En su lugar, la prilocaína:HFC-134a formó una solución rnás viscosa. Este resultado es sorprendente en vista de que la prilocaína ordinariamente tiene un punto de fusión de 38 °C, y la solución 1:1 está altamente concentrada, y sugiere además que se crea alguna forma de asociación o complejo (v.gr., iónico) entre la prilocaína base líquida y el HFC. Por recalentamiento del aceite viscoso a temperatura ambiente, la prilocain :HFC-134a permanece liquida. La prueba de enfriamiento descrita antes demuestra que la prilocaina base líquida puede usarse en operaciones de llenado en frío que se usan ordinariamente en envasado de MDI o similares sin consecuencias adversas. La siembra de la solución 1:1 con cristales de aguja de prilocaína base provoca la separación por cristalización de prilocaina base de la solución por varios dias. Se ha encontrado que la asociación de prilocaina base líquida con propulsores de HFC permite su uso corno un agente solubilizante para disolver y/o dispersar otros medicamentos dentro de los propulsores de HFC. En particular, la prilocaína base puede usarse corno un auxiliar de solubilización para otros anestésicos locales, la mayoría de los cuales ordinariamente no son solubles en propulsores de HFC. Por ejemplo, la prilocaína base puede usarse en propulsores de HFC en combinación con los anestésicos procaina, cocaína, cloroprocaína, tetracaina, mepivacaina, lidocaína, bupivacaina, etidiocaina, ropivacaina y benzocaina. La prilocaina puede usarse en la preparación de formulaciones de aerosol de HFC que se usan en inhalación (nasal y/u oral), y liberación tópica (v.gr., heridas de la piel, viscera hueca y liberación en la cavidad del cuerpo), y pueden usarse para solubi1izar, dispersar y/o formar suspensiones estables con otros medicamentos, incluyendo por ejemplo, broncodilatadores, antiinflarnatorios, antitusivos, fármacos vasoactivos, vasoconstrictores, antibióticos, péptidos, esteroides, enzimas, antihistarnínicos, benzodiazepinas, antipsicóticos, sedantes, vitaminas, hormonas, inhibidores y agonistas de enzimas y receptores, ácido 5-arninolevulinico y agentes similares, antisépticos y desinfectantes, etc. El ejemplo 2 provee las composiciones de varias formulaciones diferentes de aerosol de HFC que se prepararon. Puede verse que la prilocaína base puede usarse en concentraciones que varían ampliamente y puede variar de 1-99% en peso de la formulación de aerosol. Muy preferiblemente, la prilocaína base líquida constituye 1-60% en peso de la formulación de aerosol de HFC. El propulsor de HFC puede constituir 1-99% en peso de la formulación de aerosol, y muy preferiblemente de 60% a 95% en peso de la formulación de aerosol. Si se combina un medicamento adicional con la prilocaina y el propulsor de HFC, puede constituir 0.01-99% en peso de la formulación de aerosol, y muy preferiblemente de 0.01% a 10% en peso de la formulación de aerosol.

EJEMPLO 2 Se prepararon las siguientes formulaciones usando el mismo método general del ejemplo 1, y estas proveyeron soluciones estables.

Formulación 1 Prilocaina base 140 rng 4.4% p/p Base de Lidocaína 1260 rng 40.0% p/p HFC-134a 1760 rng 55.6% p/p Formulación 2 Prilocaina base 340 rng 15.5% p/p Base de Lidocaina 1260 rng 57.7% p/p HFC-134a 580 rng 26.6% p/p Formulación 3 Prilocaína base 520 rng 34.9% p/p Base de Lidocaína 1260 ng 84.7% p/p HFC-134a 175 mg 11.7% p/p Formulación 4 Prilocaína base 411 rng 33.4% p/p Base de Lidocaína 476 g 38.6% p/p HFC-134a 344 rng 28.0% p/p Cuando se enfriaron a -82 °C, las formulaciones 1-4 presentaron precipitación de cristales de la base de lidocaína dejando una solución oleosa espesa de prilocaina y HFC-134a. Los cristales de lidocaína regresaron a la solución por recalentamiento. Cuando la botella se dejó abierta durante más de 24 horas, el HFC-134a se evaporó y los anestésicos locales se cristalizaron cuando se enfriaron.

Formulación 5 Base de Benzocaina 322 ing 3.7% p/p HFC-134a 8283 rng no en solución Formulación 6 Prilocaina base 184.6 g 56.2% p/p Base de Benzocaína 12.7 mg 3.8% p/p HFC-134a 131.2 rng 40.0% p/p solución clara Formulación 7 Base de Bupivacaina 30.0 rng 0.3% p/p HFC-134a 1000 mg no en solución Formulación 8 Base de Bupivacaina 166.0 rng 33.5% p/p Prilocaina base 176.0 rng 35.5% p/p HFC-134a 153.0 rng 31.0% p/p solución clara Las formulaciones 4-8 mostraron que los anestésicos insolubles ordinarios (v.gr., benzocaina y bupivacaina) pueden solubilizarse en propulsores de HFC cuando se usa la solución de prilocaína base líquida:HFC-134a. Cuando se enfriaron a -82 °C, la benzocaina y la bupivacaina se separaron de la solución por precipitación. Por recalentarniento, la benzocaína y la bupivacaina se volvieron a disolver en la solución.

Formulación 9 Base de Tetracai a 60 rng 1.9% p/p HFC-134a 3000 mg 98.1% p/p solución clara máxima solubilidad de tetracaina Formulación 10 Base de Tetracaina 150 rng 5.8% p/p Prilocaina base 178 mg 6.9% p/p HFC-134a 2250 rng 87.3% p/p Las formulaciones 9-10 demostraron que la prilocaina puede usarse para mejorar la solubilidad de ciertos medicamentos en propulsores de HFC.

Formulación 11 Base de Fenilefrina 6 rng 0.12% p/p HFC~134a 4890 rng no en solución Formulación 12 Base de Fenilefrina 8 rng 0.2% p/p Prilocaina base 993 mg 24.7% p/p Base de Lidocaína 1009 rng 25.1% p/p HFC-134a 1110 rng 50.0% p/p Las tres bases de medicamento se calentaron primero y se disolvieron juntas. Esta formulación produjo una suspensión estable de fenilefrina. No se observaron signos de crecimiento de cristales.

Formulación 13 Base de Fenilefrina 3 rng 0.2% p/p Prilocaina base 402 rng 24.7% p/p Base de Bupivacaina 409 rng 25.1% p/p HFC-134a 814 rng 50.0% p/p Esta formulación produjo una suspensión estable. No se requirió precalentarniento y mezclado de los compuestos de base en esta formulación, pero se recomienda como un método de obtención de tamaños de partícula uniformes de fenilefrina en la suspensión. Las formulaciones 11-13 demuestran la utilidad de prilocaína actuando como un agente dispersante (en oposición a un agente solubilizante) en la formación de una suspensión estable de un medicamento. Aunque la invención se ha descrito en términos de sus modalidades preferidas, los expertos en la materia reconocerán que la invención puede practicarse con modificación dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.