MXPA97007006A - Estratrienos de 17-difluorometileno - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos estratienos de 17-difluorometileno de la fórmula general I, en donde significa:R1 unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10átomos de carbono, R5 un grupo metilo o etilo;R2 unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo alfa oáestable con de 1 a 10átomos de carbono;R3 un grupo alquiloxi alfa oáestable de 1 a 10átomos de carbono o hidrógeno;R4 unátomo de hidrógeno alfa oáestable, asícomo;A, B, D, E y G, cada uno unátomo de hidrógeno, asícomo dado el caso adicionalmente cuando menos uno de los pares de sustituyentes G y R2, R2 y R4, R4 y A, A y R3, B y D, D y E un enlace doble. Los nuevos compuestos presentan propiedades antioxidantes y vasculoprotectoras hasta ahora no descritas para los esteroides y son adecuados para la preparación de preparados farmacéuticas.

Description

ESTRATRIENOS DE 17-DIFLUOROMETI ENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a estratrienos 17-difluorometileno al procedimiento para su preparación y a su utilización para preparación de productos farmacéuticos (agentes medicinales). Los estratrienos de 17-difluorometileno, de acuerdo con la presente invención se caracterizan por la fórmula general I: en donde significa: R1 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono; R5 un grupo metilo o etilo; R2 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alfa o ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono; R3 un grupo alq iloxi alfa o ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono o hidrógeno; R4 un átomo de hidrógeno alfa o ß estable, así como; A, B, D, E y G, cada uno un átomo de hidrógeno, así como dado el caso adicionalmente cuando menos uno de los pares de sustituyentes G y R2, R2 y R4, R4, y A, A y R3, B y D, D y E un enlace doble. La invención se refiere preferentemente a tales compuestos de la fórmula general I, en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono R5 un grupo metilo o etilo, así como A, B, D, E, G, R2 y R3 un átomo de hidrógeno y R4 un átomo de hidrógeno ß o alfa estable o R2 con R4 con A,A con R3, B con D, D con E o G con R2 un enlace adicional y los otros de estos sustituyentes cada un átomo de hidrógeno o R2 un grupo alquilo ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono donde A, B, D, E, G, R3 así como R4 cada vez están por un átomo de hidrógeno R3 un grupo alquiloxi ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono en donde entonces A, B, D, E, G así como R2 y R4 cada vez representan un átomo de hidrógeno. En los grupos alcoxi o alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono que se presentan en los restos R1, R2, R3 se trata de un resto metil, etil, n-propil, isopropil n-butil, isobutil o tercbutil o sus homólogos de cadena recta o ramificada más elevados o en caso de R3, de un resto alcoxi correspondiente. El resto metil o metoxi se prefiere, para R1, está preferentemente un átomo de hidrógeno; para R5, entra en consideración en primer lugar un grupo metilo. Además se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I, en donde A, B, D, E, G, R2, R3 y R4, son átomos de hidrógeno o en donde A, B, D, E, R3 y R4, son átomos de hidrógeno así como G, R2, son un enlace adicional. Los compuestos nombrados a continuación se prefieren especialmente por la presente invención: 17-difluorometilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-estra-1,3,5(10), 6-tertaen-3-ol 17-difluorometilen-11 ß-metoxi-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10)-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-3-metoxi-estra-l ,3,5(10), 15-tetraen 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-7 ß-metil-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-8 alfa-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-3-metoxi-18-metil-estra-l,3,5(10)-trien 17-difluorometilen-18-metil-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol . Los compuestos presentes y los que se presentan estructurales a continuación, son los estratrienos 17-monohalogenmetileno, descritos en la EP-A 0320,438. Los 17-halogenmetileno estratrienos conocidos muestran una pequeña afinidad a los receptores de estrogeno como estradiol y ocasionan en comparación al estradiol, una elevada permeabilidad de la membrana celular y de los vasos sanguíneos y linfáticos. Estos compuestos por tanto son especialmente buenos para el tratamiento de presentaciones que se presentan por la caída de la segunda sección de actividad del estradiol (malestares climatéricos). Los nuevos 17-difluorometilen estratrienos de acuerdo con la invención, muestran nuevas propiedades inesperadas que hasta ahora no se han descrito del tipo farmacológico para los 17-monohalogenmetilen-estratrienos mencionados anteriormente y otros esteroides. En los 17-difluorometilen-estratríenos, se trata así de estrogenos muy débiles como podría mostrarse por medio de los estudios de enlace estándar en el receptor de estrogeno y en los ensayos de transactivación en los cuales 17-ß estradiol sirvió cada vez como sustancia de comparación (M.T. Bocquel et al., Nucleic Acid Research 17:2581-95; S Green et al., Nucleic Acid Research 16:369, 1989; L. tora et al., EMBO J. 8:1981-86, 1989; J.E. Burch et al., Mol Cell. Biol. 8:1123-31, 1988).

Se encontró que los 17-difluormetilen-estratrienos presentan propiedades anti oxidativas y protectoras vasculares y por tanto sirven para el tratamiento y disminución de las más diferentes enfermedades (por ejemplo Siegfried et al., JPET 260:668, 1992; Chao et al., J. Immunol. 149:2736, 1992; Corbett & Me Daniel, Diabetes, 41:897, 1992; Siminiak et al., Intl. J. Cardiol., 45: 171, 1994). Para la caracterización de los compuestos con propiedades supuestas anti oxidativas y protectoras vasculares, se realizaron diferentes métodos de prueba, cuyos resultados conjuntos permiten una decisión acerca de si los compuestos probados gozan de propiedades anti oxidativas y protectoras vasculares. Las propiedades anti oxidativas y protectoras vasculares de los nuevos compuestos, se basan tanto en el efecto directo por un impedimento de la oxidación del LDL, también en un efecto indirecto de la puesta en libertad del oxido de nitrógeno (NO que dilatan los vasos desde las células endotelicas) . Métodos experimentales y hallazgos. Oxidación LDL Las modificaciones oxidativas de las lipoproteínas pueden representar un factor en la formación de artereoesclerosis (Steinberg y soc. N. Engl. J. Med. 320:915, 1989; Esterbauer y soc. Free Radical Biology & Medicine 13:341, 1992), fueron investigadas para los compuestos de la fórmula general I, en su capacidad para influir la oxidación del LDL (low density lipoproteins- lipoproteinas de baja densidad) . Para determinar las capacidades anti oxidativas de los compuestos de la fórmula general I, se desarrolló un ensayo basado en los métodos de Vedie basiert (J. Lipid Res. 32::1359-69, 1991). Para esto se midieron mas variaciones del comportamiento cromático de los LDL humanos a base de la oxidación inducida por iones de cobre. Los LDL humanos se obtuvieron de Organon Teknika, Rockville M.D. Se adelgazó con iones Ca-y Mg, en una solución amortiguadora de fosfato libre (PBS), en una concentración de proteína de 0.5mg/ml y ácido tetraacético-etilen diamina (EDTA), antes de la oxidación dializándose a 4° C en ese amortiguador. El LDL, se oxidó entonces por la adición de lO uM, de sulfato de cobre y una incubación a 37* en un baño de agua en un recipiente Eppendorf abierto. El compuesto de prueba disuelto en sulfóxido dimetilo (DMSO), se puso a un volumen final del 1%; la oxidación se detuvo por la adición de lmM EDTA. Las muestras se valuaron por una cromatografía rápida de proteína líquida (FPLC), a 4°; se determinó que el comportamiento cromatográfico del LDL oxidado permanece constante más de una semana. Análisis FPLC. Las muestras (O.lml con 0.5mg proteína LDL) fueron analizadas en una columna Q-Sepharosa, un mi Q HiTrap Q, Pharmacia), la absorción se midió constantemente a 280mn, y las cumbres fueron integradas para una cuantificación. El amortiguador inicial (amortiguador A) , consistía de lOmM Tris-HCl, pH 7.5 con lmM EDTA, bajo estas condiciones se unió LDL completamente en la columna. Se eluyó con gradientes escalonados del amortiguador B (amortiguador A + 1M NaCl). Cinco fracciones de analizaron (delineadas): fracción A (0.2 M sal), fracción B (0.3 M sal), fracción C (0.4 M sal), fracción D (0.5 M sal), y fracción E (0.6 M sal). LDL comprado sin modificar se comportó algo heterogénea, fue completamente eluido en las fracciones A + B. Durante el tiempo de incubación con el sulfato de cobre siempre se modificó fuertemente el LDL, de modo que se eluyó con elevadas concentraciones de sal, dentro de la primera hora de incubación por el cobre, se encontró una parte de la proteína en la fracción C. Después de 4, 3hrs., se eluyó la proteína casi completamente en las fracciones C y D, después de 24hrs., habían sido transformadas las proteínas en una forma que se eluyeron en las fracciones D + C.

El grado de oxidación del LDL se determinó con la toma auxiliar del índice de oxidación. índice de oxidación (%) = lOOx (región de las cumbres en las fracciones C-E (4-0.6M) (Campo de las cumbres en las fracciones A-E (0.2-0.6M) En una oxidación ocasionada por el cobre de 3 a 4hrs., se encontró en la zona del 60 a 90% para el LDL no tratado con la substancia de la fórmula general I. Solo raramente se observó un índice de oxidación notablemente bajo. Todos los experimentos en los cuales el índice de oxidación en el control positivo no alcanzó cuando menos el 60%, no se consideraron. La adición de un mM EDTA durante la incubación con cobre (control negativo) impidió la variación de la movilidad de la cromatografía del LDL (índice de oxidación 0%). Los efectos del 17-difluorometil-estratrieno en la oxidación LDL ocasionada por el cobre, muestran (tabla 1) que protegen de una oxidación del LDL (donde el estradiol muestra un efecto más fuerte antioxidativo que el 17-difluororaetilen-estratrieno) .

Tabla I Resultados de la oxidación inducida Cu del LDL Substancias índice de oxidación Control positivo 86.7% Control negativo (EDTA) 26.1% 17 ß-E2 19.9% compuesto A ( 17-difluorometil- 44.8% 11 ß-metoxi-estra-1,3,5 ( 10) , 6-tetraen-3-ol) 2. Vasorelajación de la Aorta aisladas de ratas. La aorta de ratas convivientes con humanos Sprague-Daweley se retiró, principalmente de toda la grasa adherente y del tejido unido y se cortó en anillos de 2mm. El endotelio se retiró mecánicamente de la superficie interna del vaso de un anillo de aorta. Los anillos se pusieron individualmente en baños orgánicos de lOml, a 37* C de la solución Krebs-Henseleit KHS, que tenía un pH de 7.4, al estar saturada con 95% 02 y 5% COa. Antes del inicio del ensayo se dejó el tejido equilibrarse durante 90 minutos, bajo una tensión de lg. La tensión isométrica se midió con un "Forcé Transducer" (Grass FT03C), y se señaló en un registro (Gould TA 5000). Todos los tejidos fueron contraídos con KC1 (30mm) y a continuación se lavaron tres veces en KHS fresco. Los anillos vsculares se contrayeron ya sea con 30 mM, de KC1 o lOOnM de fenilefrina (PE). Para probarla existencia o ausencia de endotelio, se agregó 1 uM acetiIcolina al tejido. Las curvas de relajación de la concentración se obtuvieron para 17 ß estradiol y 17-difluormetilen-11 ß-metoxi-estra-1 ,3,5(10), 6-tetraen-3-ol (compuesto A), por la adición cumulativa de la substancia que se había de probar en partes formadoras de la concentración se ilogarítmicas a los baños de tejido. Las respuestas se calcularon como variaciones de porcentaje en la contracción y se representan gráficamente en las Figs. 1 y 2, aquí está E, paraendotelio y + o - significa tejido con o sin endotelio respectivamente. Resumiendo puede decirse que los nuevos estratienos de 17-difluorometileno en aortas aisladas de rata provocan una relajación de los músculos lisos; contrariamente al 17ß-estradiol, el cual ejerce su influencia relajante sobre la aorta independientemente del endotelio, inducen los nuevos compuesto a la vasorelajación por medio de la liberación de no del endotelio. Estos resultados de las pruebas farmacológicas muestras que los nuevos compuestos de la fórmula general o presentan propiedades protectoras vasculares, porque - una relajación vascular protege a los vasos de las consecuencias de un aumento del tono muscular local (vasoespasmos en las arterias coronarias y cerebrales) o generales (por ejemplo hipertensión); la liberación del no del endotelio conduce a una vasorelajación (Furchgott & Zawadski, Nature 288-x373, 1980), evita una agregación de los trombocitos (Radomski et al.; Lancet 2:1057, 1987) y previene la adhesión y la migración de los leucocitos a la pared de los vasos (Chao et al., J.

Immunol., 149:2736, 1992). Las propiedades antioxidantes de los compuestos pueden evitar los daños vasculares por medio de los radicales libres, los cuales son provocados por la activación de los leucocitos (polimorfonucleares y mononucleares) y células vasculares (por ejemplo el endotelio) y la modificación oxidativa de LDL y son la causa principal de la lesión arteoesclerotica y el progreso (Steinberg et. al., N.Engl.J.Med. 320:915,19989). Debido a estas sorprendentes propiedades farmacológicas son adecuados los nuevos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I sirven para prevenir y tratar las siguientes enfermedades: arteroesclerosis hipertensión vasoespasmos (coronarios y cerebrales) vasculopatias diabéticas (por ejemplo neuropatías, nefropatias, retinopatias) isquemia cardiaca y cerebral infarto al miocardio apoplejía síndrome de reperfusión después de la isquemia (corazón, cerebro, etc) Inflamación artritis reumática asma bronquial enfermedades renales (por ejemplo glomerulonefritis) enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo mal de Alzheimer) Esos efectos no han sido descritos de los estratrienos de 17-halofenometileno y representan posibilidades completamente nuevas e inesperadas en la prevención y tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. La invención se refiere también a preparados farmacéuticos, que contienen compuestos de la fórmula general I. La aplicación se realiza dependiendo del campo de aplicación: En el caso de la aplicación oral por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas de gelatina blandas, que contienen soluciones que se utilizan en cápsulas de gelatina suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, pildoras, pastillas, jarabes elixires o rocíos y similares. En el caso de la aplicación parenteral pueden aplicarse los compuestos de la fórmula general I en la forma de inyecciones de deposito, implantes o inyecciones musculares, subcutáneas e intravenosas. La preparación de preparados farmacéuticos, que contienen compuestos de la fórmula general I, se realiza de acuerdo con métodos conocidos en el estado de la técnica (literatura) los preparados farmacéuticos deben contener 17-difluorometilen-estratrieno en un concentración de ingrediente activo de 0.1-100 mg/kg/día. La concentración de ingrediente activo se rige de acuerdo con la enfermedad a tratar o de la gravedad de la enfermedad en cuestión. La invención se refiere un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I. Se preparan de acuerdo con la invención, al hacer reaccionar un compuesto 17-ceto de la formula general II R1' significa un grupo de protección hidroxi así como A,B,D,E,G,R2,R3,R4 y R5 pueden tener los significados dados en la fórmula I, con oxido de diflurometil-difenil-fosfina o dietil-(difluorometil)-fosfina o fosfonato de dietil-(difluorometilo) en la presencia de una base fuerte en un solvente aproico a una temperatura de reflujo de 50-100"c así cono a continuación eventualmente el se separa grupo de protección hidroxi con la acción de un acido y eventualmente se eterifica el grupo 3-hidroxi. El grupo de protección 3-hidroxi R1' es un radical fácilmente separable en un medio acido o básico, como por ejemplo tetrahidropiranilo (THP) o un grupo sililo sustituido con uno o tres grupos diferentes dililo substituido con radicales alquilo y/o arilo de cadena recta o ramificada, como por ejemplo el grupo trimetilo, t-butildimetilo, metildifenilo o t-butildifenilsililo o un grupo metilo (R1=R1'=CH3) . que se puede separar solo bajo condiciones mas drásticas. Como bases fuertes en consideración de acuerdo con la invención diisopropilamida de litio, hidruro de sodio, t-butilato de potasio, butillitio o similares. La reacción de la cetona de la fórmula general ii se realiza en un solvente aprotico, como por ejemplo tetrahidrofurano, sulfoxido de dimetilo, dimetilfor amida, dioxano o una mezcla de esos solventes. La temperatura de reacción debe preferentemente encontrarse entre 50° y 100°C. Las condiciones para la disociación de los grupos de protección 3-hidroxi dependen de su naturaleza: los grupos de protección como el grupo THP o un radical sililo pueden disociarse bajo el efecto de un acido débil como acido oxálico o un intercambiador de iones acido mientras que el grupo metilo por medio del efecto de ácidos de Lewis fuertes, como por ejemplo hidruro de dibutilaluminio. La eterificación de los grupos libres 3-hidroxi se realiza con uno de los reactivos que conducen al radical R1 de una manera en si conocida. La preparación de las 17-cetonas necesarias para la difluorometileno con una función 3-hidroxi protegida se realiza por medio de la reacción del enlace conocido 2-hidroxi con dihidropirano bajo la influencia de acido paratolueno en tetrahidrofurano u otros métodos conocidos para el técnico para proteger los grupos hidroxi. Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la presente invención: Ejemplo 1 17-difluorometilen-estra-1 ,3,4(10)-trien—ol 757 mg de oxido de difluorometil-difenil-fosfina (M.L. Edwards et. al Tetrahedron Letters págs. 5571, 1990) en 38 mi de tratrahidrofurano se mezclan a -50°C con 1.5 mi de una solución 2 M de litiodiisopropilamina, se agita durante 1 hora, se mezcla con una solución de 1.06 g de 3-tetrahidropraniloxi-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona en 11 mi de tetrahidrofurano. Se agua durante 15 minutos a -50°C, se deja enfriar a la temperatura ambiente y se agita durante 3.5 horas a una temperatura de baño de 80°C. Para la elaboración se vierte sobre agua, se extrae tres veces con ester acético, se lavan neutral las fases orgánicas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se extractan al vacío hasta la sequedad. Se obtiene 1.3 g de 17-difluorometilen-3-( tetrahidro-piran-2-il-oxi )-estra-l,3,5(10)-trieno crudo. 1.3 g de 17-difluorometilen-3-(tetrahido-piran-2-il-oxi)-estra-l,3,5(10)-trieno en 30 mi de metanol y se suspenden 3 mi de agua con 1.3 g de acido oxálico durante 1 hora a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se vierte sobre agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava neutral, se seca sobre sulfato de sodio y se extracta al vacío hasta secar, se obtienen 1.0 g de 17-difluorometilen-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol, que se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 480 mg de 17-difluorometilenestra-l,3,5(10)-trien-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 154-156°C.

Ejemplo 2 17-disufluorometil-esta-1,3,5(10),6-tetraen-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen-17-ona Una suspensión de 2.6 g de 3-hidroxi-estra-1,3,5(10) ,6-tetraen-17-ona en 26 mi de tetrahidrofurano y 2.6 mi de dihidropirano se agita con 12.3 mg de acido para-toluensulfonico durante 3 horas a la temperatura ambiente. Entonces se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se extracta al vacío. Se obtiene 3.0 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen-17-ona como cristales incoloros. b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l, 3,5(10)-trien-3-ola como cristales incoloros con un punto de fusión de 154-156ßC. Ejemplo 2 17-diflurometilen-estra-1 ,3,5(10), 6-tetraen-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10),6-tetraen-17-ona Una suspensión de 2.6g 3-hidroxi-estra-l , 3 , 5( 10) ,6-tetraen-17-ina en 26 mi de tetrahidrofurano y 2.6 mi de dihidropirano se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. Entonces se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se secas obre sulfato de sodio y se extracta al vacio. Se obtienen 3.0 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-1 ,3,5(10),6-tetraen-17-ona como cristales incoloros. b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10),6-tetraen Una solución de 715 mg de oxido de difluorometildifenilfosfina en 36 mi de tetrahidrofurano se combina lentamente a una temperatura de baño de -50"c con 1.5 mi de solución de diisopropilamina de litio 2M, se agita durante 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de lg de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10),6-tetraen-17-ona en 10 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 15 minutos, lentamente se calienta de -50"c a una temperatura de baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se vierte en agua y se extrae con ester acético, se lava con agua asi como con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se extracta al vacío. Se obtienen 1.1 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen como cristales incoloros, c) 17-difluometilen-estra-l,3,5( )10) ,6-tetraen-3-ol Una suspensión de l.lg de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen en 25 mi de metanol y 2.5 mi de agua y se refluja con 1.1 mg de acido oxálico durante 1.5 horas a una temperatura de baño de 100"c. Entonces se vierte en agua se extrae con dicloro etano, se lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 0.6 g de 17-difluorometilen-estra-l,3,5(10) ,6-tetraen-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 132-134°C [a] = -167.9° (c=0.505% en piridina). Ejemplo 3 17-difluroometilen-llß-metoxi-estra-l,35(10)-trien-3-ol a) llß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10)-trien-17-ona Una suspensión de 2.0 g de llß-metoxi-3-hidroxi-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona en 20 mi de tolueno, 5 mi de tetrahidrofurano y 3.0 mi de dihidropirano se agita con 20 mg de acido para-toluensulfonico durante 24 horas a la temperatura ambiente. Entonces se agregan 0.5 mi de piridina, se diluyen con ester acético, se lavan con solución de hidrocarbonato de sodio así como con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 1.9 g de llß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-ona en forma de cristales con un punto de fusión de 147°C [a]22D = +147.2° (c=0.5% en piridina). b) 17-difluorometilen-llß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1 ,3,5(10)-trieno Una solución de 3 g de oxido de difluorometilfdifenilfosfina en 80 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de baño de 50"C se mezcla lentamente con 5.85 mi de solución 2m de litiodidisopropilamida y se agita durante 1 hora. Entonces una solución de 1.8 g de llß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona en 40 mi de tetrahidrofurano se agrega lentamente, se agita durante 15 minutos, lentamente se calienta de -50°C a una temperatura de baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se extrae sobre Celite, se lava con ester acético, se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtiene 1.3 g de 17-difluorometilen-ll-ß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10)-trieno con un punto de fusión de 124-125°C [a]a2D = +60.0° (c=0.505% en piridina). c) 17-difluorometilen-llß-metoxi-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol Una suspensión de 1.2 g de 17-difluorometilen-llß-metoxi-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3 ,5(10)-trieno en 25 mi de metanol y 2.6 mi de agua se refluja con 1.2 g de acido oxálico durante 0.5 horas a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al calcio se diluye con ester acético se lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Después de la cristalización desde hexano se obtiene 0.9 g de 17-difluorometilen-llß-metoxi-estra-l,3,5910)-trien-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 245-247°C [a]2D = +77.3° (c=0.535% en piridina) . Ejemplo 4 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10), 7-tetraen-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10), 7-tetraen-17-ona Una suspensión de 2.0 g de 3-hidroxi-estra-l,3,5(10) ,7-tetraen-17-ona en 20 mi de tetrahidrofurano y 2.0 mi de dihidropirano se agita con 9.6 mg de acido para-toluensulfónico durante 24 horas a la temperatura ambiente. Entonces se agregan 0.3 mi de piridina, se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacio y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 1.9 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10),7-tetraen-17-onacomo cristales incoloros con un punto de fusión de 147-149°C [a]22D = +209.7° (c=0.5% en piridina). b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10) ,7-tetraeno Una solución de 3 g de oxido de difluorometildifenilfosfina en 85 mi de tetrahidrofurano se combina a una temperatura de baño de 50°C lentamente con 6 mi de solución 2 M de diisopropilamida de litio y se agita durante 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 1.7 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,7-tetraen-17-ona en 42 1 de tetrahidofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura del baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se extracta sobre Celite, se lava con ester acético, se lava con agua así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 1.0 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,7-tetraen como cristales incoloros con un punto de fusión de 83-84°C [a]22D = +139.6° (c=0.5% en piridina). c) 17-difluroometilen-esta-l,3,5(10) ,7-tetraen-3-ol Una suspensión de 950 mg de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1 ,3,5(10),7-tetraen en 20 mi de metanol y 2.0 mi de agua se refluja con 950 mg de acido oxálico durante 0.5 horas a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al vacío se diluye con ester acético, se lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 0.6 g de 17-difluorometilen-estra-l,3,5(10) ,7-tetraen-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 126-129°C [a]22D = +163.7° (c=0.505% en piridina). Ejemplo 5 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-17-ona Una suspensión de 2.0 g de 3-hidroxi-estra-l,3,5(10) ,8-tetraen-17-ona en 20 mi de tetrahidrofurano y 2.0 mi de dihidropirano se agita con 9.4 mg de acido para-toluensulfonico durante 3 horas a la temperatura ambiente. Entonces se agregan 0.3 mi de piridina, se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona/trietilamina. Se obtienen 2.4 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,8-tetraen-17-ona como cristales incoloros con un punto de fusión de 122-125°c [ß]2D = +0.0° (c=0.515% en piridina). b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10),8-tetraeno Una solución de 2.7 g de oxido de difluorometildifenilfosfina en 85 mi de tetrahidrofurano se combina a una temperatura de baño de 50°C lentamente con 5.3 mi de solución 2 M de diisopropilamida de litio y se agita durante l hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 1.5 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10),8-tetraen-17-ona en 42 1 de tetrahidofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura del baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se lava con agua se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 1.0 g de 17-difluorometilen-3- tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,8-tetraen como cristales incoloros con un punto de fusión de 124-125°C [a]2D = +2.0* (c=0.525% en piridina). c) 17-difluroometilen-esta-l,3,5(10) ,8-tetraen-3-ol Una suspensión de 927 mg de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,8-tetraen en 20 mi de metanol y 2.0 mi de agua se refluja con 950 mg de acido oxálico durante 0.5 horas a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al vacío se diluye con ester acético, se lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío. Después de la cristalización desde hexano se obtienen 0.5 g de 17-difluorometilen-estra-1,3,5(10) ,8-tetraen-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 127-128°C [a]22D = -1.5° (c=0.515% en piridina) . Ejemplo 6 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10), 9(11)-tetraen-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-estra-l , 3 , 5(10) , 9( 11 )-tetraen-17-ona Una suspensión de 2.0 g de 3-hidroxi-estra-1,3,5(10) ,9(ll)-tetraen-17-ona en 20 mi de tetrahidrofurano y 3.0 mi de dihidropirano se agita con 15mg de acido para-toluensulfonico durante 29 horas a la temperatura ambiente. Entonces se agregan 0.3 mi de piridina, se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona/trietilamina. Se obtienen 2.3 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10) ,9(11)-tetraen-17-ona como aceite incoloro [a]22D = +122.5° (c=0.515% en piridina). b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10) ,9(ll)-tetraeno Una solución de 3.85 g de oxido de difluorometildifenilfosfina en 107 mi de tetrahidrofurano se combina a una temperatura de baño de -50°C lentamente con 7.6 mi de solución 2 M de diisopropilamida de litio y se agita durante 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 2.14 g de 3-tetrahidropiraniloxi-estra-1,3,5(10) ,9(11 )-tetraen-17-ona en 421 de tetrahidofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura del baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se extrae sobre Celite, se enjuaga con ester acético, se lava con agua se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 1.0 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l , 3,5(10),9(11)-tetraen como aceite incoloro [a]22D = +52.6° (c=0.5% en piridina) . c) 17-diflurometilen-esta-l,3,5(10) ,9(ll)-tetraen-3-ol Una suspensión de 900 mg de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10) ,9(ll)-tetraen en 19 mi de metanol y 1.9ml de agua se refluja con 900 mg de acido oxálico durante 0.5 horas a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al vacío se diluye con ester acético, se lava tres veces con agua, una vez con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético. Después de la cristalización desde hexano se obtienen 0.5 g de 17-difluorometilen-estra-l,3,5( 10) ,9(11)-tetraen-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 134-135°C [a]2D = =89.6° (c=0.515% en piridina). Ejemplo 7 17-difluorometilen-3-metoxi-estra-l ,3,5(10),15-tetraen Una solución de 9.4 g de fosfonato de dietil-(difluoroetilo) en 150 mi de tetrahidrofurano se mezcla a una temperatura de baño de -50°C lentamente con 25 mi de solución 2 M de diisipropilamida de litio y se agita a 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 5.6 g de 2-metoxi-estra-l,3,5(10) ,15-tetraen-17-ona en 173 mi de tetrahidrofurano , se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura del baño de 100°C y se refluja durante 6 horas. Para la elaboración se extracta al vacío hasta la mitad del volumen, diluye con ester acético, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 3.0 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l ,3,5(10), 15-tetraen como cristales incoloros con un punto de fusión de 122-123 °C[a]22D = -120.9° (s=0.515% en piridina). Ejemplo 8 17-difluorometilen-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-3-ol Una solución de 2.4 g de 17-difluorometilen-3-metoxi-estra-l,3,5(10) ,15-tetraen en 49ml de tolueno se refluja con 49 mi de una solución 1.6M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 1 hora a 140°C. Entonces se enfría a la temperatura ambiente, lentamente se vierte sobre 200 g de hielo, se combina con 400 mi de acido sulfúrico 2N, se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, se extrae tres veces con ester acético, las fases orgánicas se lavan con agua así como saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía en gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 1.37 g de 17-difluorometilen-estra-l,3,5(10) ,15-tetraen-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 126-127°C [a]22D = -120.4° (c=0.505% en piridina).

Ejemplo 9 i 17-difluorometilen-7ß-metil-estra-l ,35(10)-trien-3-olo a) 7ß-metil-3-tetrahidropiranilxoi-estra-l ,3,5(10)-trien-17-ona Una suspensión de 1.2 g de 3-hidroxi-7ß-metil-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona en 12 mi de tolueno y 1.2 mi de dihidropirano se agita con 5.6 mg de acido para-toluensulfonico durante 2 horas a la temperatura ambiente. Entonces se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturado de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía de gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 1.22 g de 7ß-metil-3-tetrahidropiraniloxi-estra-1 , 3 ,5( 10)-trien-17-ona. b) 17-difluorometilen-7ß-metil-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10)-trieno Una solución de 2g de oxido de difluorometildifenilfosfina en 55 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de baño de 50°C se mezcla lentamente con 3.9 rol de solución 2M de diisopropilamina de litio y se agita durante 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 1.15 g de 7ß-metil-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5910)-trien-17-ona en 20 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura de baño de 100°C y se refluja durante 2.5 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se extrae sobre Celite, se enjuaga con ester acético, se lava con agua así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 1.3 g como cristales incoloros con un punto de fusión de 85-86°C [a]22D = -59.4° (c=0.535% en piridina). c) 17-difluorometilen-7ß-metil-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol Una suspensión de 1.2 g de 17-difluorometilen-7ß-metil-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10)-trieno en 25 mi de metanol y 2.5 mi de agua se refluja con 1.2 g de acido oxálico durante 1 hora a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al vacío y se diluye con ester acético,s e lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobe sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Después de la cristalización desde hexano se obtienen 0.9 g de 17-difluorometilen-7ß-metil-esta-l,3,5(10)-trien-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 119-120°C [a]2D = -10.6° (c=0.5% en piridina) . Ejemplo 10 17-difluorometilen-8a-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol a) 3-tetrahidropiraniloxi-8a-estra-l , 3 , 5910)-trien-17-ona Una suspensión de 2.0 g de s-hidroxi-dß-estrá^- l,3,5(10)-trien-17-ona en 20 mi de tetrahidrofurano y 2.0 mi de dihidropirano se agita con 15 mg de acido para-toluensulfonico durante 24 horas a la temperatura ambiente. Entonces se agregan 0.3 mi de piridina, se diluye con ester acético, se lava con solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía de gel de sílice con hexano/acetona. Se obtienen 2.2 g de 3-tetrahidropiraniloxi-8a-estra-l , 3 ,5(10)-trien-17-ona como cristales incoloros con un punto de fusión de 153-155°C [a]22„ = +47.5° (c=0.53% en piridina). b) 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-8a-estra-l,3,5(10)-trieno Una solución de 3.5g de oxido de difluorometildifenilfosfina en 100 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de baño de -50°C se mezcla lentamente con 7 mi de solución 2M de diisopropilamina de litio y se agita durante 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 2 g de 3-tetrahidropiraniloxi-8a-estra-l ,3,5(10)-trien-17-ona en 50 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura de baño de 100°C y se refluja durante 2 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético y agua, se extrae sobre Celite, se enjuaga con ester acético, se lava con agua así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético/trietilamina. Se obtienen 1.3 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-8a-estra-l ,3,5(10)-trieno como cristales incoloros con un punto de fusión de 90-91°C [at]22D = -9.2° (c=0.5% en piridina). c) 17-difluorometilen-8ß-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol Una suspensión de 1.2 g de 17-difluorometilen-3-tetrahidropiraniloxi-estra-l,3,5(10)-trieno en 25 mi de metanol y 2.5 mi de agua se refluja con 1.2 g de acido oxálico durante 1 hora a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se extracta al vacío y se diluye con ester acético,s e lava con agua, solución de hidrocarbonato de sodio así como solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobe sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetona. Después de la cristalización desde hexano se obtienen 0.9 g de 17-difluorometilen-esta-l,3,5(10)-trien-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 119-120°C [a]2D = -10.6° (c=0.5% en piridina). Ejemplo 11 17-difluorometilen-3-metoxi-18-metil-estra-l ,3,5(10)-trieno Una solución de 9.4 g de fosfonato de dietil-(difluoroetilo) en 150 mi de tetrahidrofurano se mezcla a una temperatura de baño de -50°C lentamente con 25 mi de solución 2 M de diisipropilamida de litio y se agita a 1 hora. Entonces se agrega lentamente una solución de 6 g de 3- metoxi-18-metil-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona en 173 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 15 minutos, se calienta lentamente de -50°C a una temperatura del baño de 100°C y se refluja durante 6 horas. Para la elaboración se diluye con ester acético, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 5.4 g de 17-difluorometilen-3-metoxi-18-metil-estra-l ,3,5(10)-triencomo cristales incoloros con un punto de fusión de 145-146°C[a]2D = +40.2° (c=0.515% en piridina). Ejemplo 12 17-difluorometilen-18-metil-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol Una solución de 5 g de 17-difluorometilen-3-metoxi-18-metil-estra-l,3,5(10)-trien en 95ml de tolueno se refluja con 95 mi de una solución 1.6M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno durante 3 horas a 140°C. Entonces se enfría a la temperatura ambiente, lentamente se vierte sobre 200 g de hielo, se combina con 400 mi de acido sulfúrico 1M, se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente, se extrae tres veces con ester acético, las fases orgánicas se lavan con agua así como saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se extracta al vacío y se cromatografía en gel de sílice con hexano/ester acético. Se obtienen 4.5 g de 17-difluorometilen-18-metil-estra- l,3,5(10)-trien-3-ol como cristales incoloros con un punto de fusión de 120-121°C [a]22D = +37.8° (c=0.5% en piridina).

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1.- Los estratrienos de 17-difluorometileno, de acuerdo con la presente invención se caracterizan por la fórmula general I: en donde significa: Rx un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono; Rs un grupo metilo o etilo; R* un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alfa o ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono; R3 un grupo alquiloxi alfa o ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono o hidrógeno; R4 un átomo de hidrógeno alfa o ß estable, así como; A, B, D, E y G, cada uno un átomo de hidrógeno, así como dado el caso adicionalmente cuando menos uno de los pares de sustituyentes G y R2, R2 y R4, R4, y A, A y R3, B y D, D y E un enlace doble.

2.- Estratrienos de 17-difluorometileno, de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque: R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono Rs un grupo metilo o etilo, así como A, B, D, E, G, R2 y R3 un átomo de hidrógeno y R4 un átomo de hidrógeno ß o alfa estable o R2 con R4 con A,A con R3, B con D, D con E o G con R2 un enlace adicional y los otros de estos sustituyentes cada un átomo de hidrógeno o R2 un grupo alquilo ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono donde A, B, D, E, G, R3 así como R4 cada vez están por un átomo de hidrógeno R3 un grupo alquiloxi ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono en donde entonces A, B, D, E, G asi como R2 y R4 cada vez representan un átomo de hidrógeno.

3.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno.

4.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo de metilo.

5.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación l, caracterizado porque Ra es un grupo de metilo.

6.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un grupo de metoxi .

7.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un grupo de metilo.

8.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A,B,D,E,G,R2,R3 y R4 son átomos de hidrógeno.

9.- Estratienos de 17-difluorometileno de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A,B,D,E,R3 y R4 son átomos de hidrógeno así como G con R2 significan un enlace adicional.

10.- Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, como 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10), 6-tertaen-3-ol 17-difluorometilen-11 ß-metoxi-estra-l,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10)-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-3-metoxi-estra-l ,3,5(10), 15-tetraeno 17-difluorometilen-estra-1 ,3,5(10), 15-tetraen-3-ol 17-difluorometilen-7 ß-metil-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-8 alfa-estra-1 ,3,5(10)-trien-3-ol 17-difluorometilen-3-metoxi-18-metil-estra-l ,3,5(10)-trien 17-difluorometilen-18-metil-estra-l ,3,5(10)-trien-3-ol .

11.- Preparados farmacéuticos que contienen cuando menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 así como un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- Uso de los compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.

13.- Procedimiento para la preparación de estratienos de 17-difluorometileno de la fórmula general I, caracterizado porque se hacen reaccionar un compuesto 17-ceto de la formula R1' significa un grupo de protección hidroxi así como A,B,D,E,G,R2,R3,R4 y R5 pueden tener los significados dados en la fórmula I, con oxido de diflurometil-difenil-fosfina o dietil-(difluorometil)-fosfina o fosfonato de dietil-(difluorometilo) en la presencia de una base fuerte en un solvente aproico a una temperatura de reflujo de 50-100°C así como a continuación eventualmente el se separa grupo de protección hidroxi con la acción de un acido y eventualmente se eterifica el grupo 3-hidroxi. RESUMEN La presente invención describe nuevos estratienos de 17-difluorometileno de la fórmula general I en donde significa: R1 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con de 1 a 10 átomos de carbono; Rs un grupo metilo o etilo; R2 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo alfa o ß estable con de 1 a 10 átomos de carbono; R3 un grupo alquiloxi alfa o B estable con de 1 a 10 átomos de carbono o hidrógeno; R4 un átomo de hidrógeno alfa o ß estable, así como; A, B, D, E y G, cada uno un átomo de hidrógeno, así como dado el caso adicionalmente cuando menos uno de los pares de sustituyentes G y R2, R2 y R4, R4 y A, A y R3, B y D, D y E un enlace doble. Los nuevos compuestos presentan propiedades antioxidantes y vasculoprotectoras hasta ahora no descritas para los esteroides y son adecuados para la preparación de preparados farmacéuticas.