MXPA97005481A - Procedimiento para preparar penciclovir o famciclovir - Google Patents
Procedimiento para preparar penciclovir o famciclovirInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de:i) penciclovir o ii) famciclovir dicho proceso comprende una o más de las siguientes etapas:a) formar una purina por cierre del anillo de imidazol o pirimidina:b) reaccionar una purina con un intermediario precursor de cadena lateral en la posición 9 apropiado;c) conversión de una cadena lateral en la posición 9 a:i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo o ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo d) conversión de una purina a:i) guanina o ii) 2-aminopurina:caracterizado en que:la purina es de la fórmula (I):en donde una de entre X1 y X2 es ciano o carboxi, o un derivado de carboxi;y la otra se selecciona de:X1 es ciano o carboxi, o un derivado de carboxi, o hidrógeno, o hidroxi o un agrupamiento convertible a hidrógeno o hidroxi;X2 es ciano o carboxi, o un derivado de carboxi,óhidrógeno o un agrupamiento convertible a hidrógeno;R1 es amino o un grupo convertible al mismo;y R2 es hidrógeno o una cadena lateral en la posición 9:la cual se convierte a famciclovir o penciclovir por:X1 y/o X2 es ciano o un derivado de carboxi que se convierte a carboxi;y X1 y/o X2 es carboxi que se convierte a X1 y/o X2 hidrógeno por descarboxilación;y/o X1 es carboxi, que se convierte a X1 siendo hidroxi, por hidrólisis.
Description
FÁRMACOS
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos que se usan como agentes antivirales. El documento EP-A-141927 y EP-A-182024 (Beecham Group pie) y las patentes de los Estados Unidos 5075445 y 5246937, cuyos objetos se incorporan en la presente como referencia, describen compuestos antivirales de penciclovir (Ejemplo 4 de los documentos EP-A-141927 y US 5075445) y famciclovir (Ejemplo 2 de los documentos EP-A-182024 y US 5246937) y procedimientos para su preparación. Los procedimientos implican la 2-amino-6-cloropurina (ACP), que está sustituida en la posición 9 con un precursor de cadena lateral adecuado, seguido por la conversión del radical 6-cloro en un radical hidroxi (es decir, formando una guanina) o hidrógeno (formando una 2-aminopurina). Por ejemplo, se hace reaccionar ACP con acilato de 2-aciloximetil-4-(grupo saliente) -but- 1 -ilo. El grupo saliente puede ser halógeno, como cloro, bromo o yodo, aunque se pueden emplear grupos salientes alternativos como toluenosulfonato o metanosulfonato. El grupo acilo puede ser acetilo. Se describen procedimientos alternativos que implican el uso de otros precursores de cadena lateral en el Procedimiento D de los documentos EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-302644 (Bescham Group pie) y EP-A-420559 (Beecham Group pie). Se describen procedimientos alternativos que implican el uso de purinas diferentes de ACP se describen en el Procedimiento B y en el Procedimiento E de los documentos EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-355986 (Beecham Group pie), EP-A-352953 (Beecham Group pie) y EPA-369583 (Beecham Group pie). El Procedimiento F del documento EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag) describe otro procedimiento que implica cerrar el anillo de imidazol. Se ha descubierto ahora que se puede usar otra purina alternativa. Conforme a esto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de: i) penciclovir o ii) famciclovir comprendiendo dicho procedimiento una o más de las siguientes etapas: a) formar una purina mediante el cierre del anillo de imidazol o pirimidina; b) hacer reaccionar una purina con un intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 adecuado; c) convertir la cadena lateral en posición 9 en: i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo o ii) 4-acatoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo d) convertir una purina en: i) guanina o ¡i) 2-aminopurina; caracterizado porque: la purina tiene la fórmula (I):
(I) en la que uno de Xi y X2 es ciano o carboxi o un derivado de carboxi; y el otro se selecciona entre: Xi es ciano o carboxi o un derivado de carboxi, o hidrógeno, o hidroxi , o un radical que pueda convertirse en hidrógeno o hidroxi ; X2 es ciano o carboxi o un derivado de carboxi, o hidrógeno, o un radical que pueda convertirse en hidrógeno; Ri es amino o un grupo que pueda convertirse en el mismo; y R2 es hidrógeno o una cadena lateral en posición 9; que se convierte en famciclovir o penciclovir: cuando Xi y/o X2 es ciano o un derivado de carboxi , se convierte en carboxi; y cuando X, y/o X2 es carboxi , se convierte en Xi y/o X2 hidrógeno por descarboxilación ; y/o cuando X es carboxi se convierte en X hidroxi por hidrólisis . Ri y R2 , y Xi y X2 cuando son disti ntos de carboxi , pueden s e r cualquiera de los valores adecuados descritos para los sustituyentes en posición 2 , 9, 6 y 8 sobre la purina, descritos en las referencias de patente anteriormente citadas. X y/o X2 derivados de carboxi incluyen sales, esteres y amidas y/o precursores como los derivados cloruro de ácido, aldehido , hidroximetilo, amidina, nitrilo y acetilo. Ri es normalmente amino o amino protegido. Uno de X^ y X2 es preferiblemente hidrógeno y el otro es carboxi. Las cadenas laterales en posición 9 adecuadas son las que se describen en las publicaciones de patente anteriormente citadas . Preferiblemente la cadena lateral es 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1 -ilo, que se puede generar mediante la reacción de una purina con un intermedio que es acetato de 2-acatoximeti l-4-(grupo sa//'er7fe)-but- 1 -ilo, en el que el grupo saliente es yodo o bromo. Cuando X! y/o X2 es ciano o un derivado de carboxi, se convierte en carboxi por procedimientos convencionales como hidrólisis. Se apreciará que dicha conversión puede tener lugar in situ, seguida por descarboxilación del Xi y/o X2 carboxi. La descarboxilación cuando X^ o X2 es carboxi se puede lleva r a cabo calentando hasta la fusión conforme a proced imientos descritos en J . Amer. Cham . Soc. , 1956, 351 1 -3513 y J . Amer. Chem . Soc , 1960, 4705. Los procedimientos alternativos para la desca rboxilación de Xi o X2, cuando son carboxi , consi sten en calentar a reflujo en quinolina con o sin cobre, y la fusión de una sal metálica del ácido carboxílico, por ejemplo, sodio o plata. La hidrólisis cuando Xi es carboxi a Xi hidroxi se lleva a cabo mediante reacción en condiciones oxidantes fuertes, por ejemplo, con ácido sulfúrico 2N o con vapor y óxidos de cobre o zinc o potasio sobre alú mina conforme a procedimientos descritos en Chem Pharm
Bull 1986, pág . 1994 y Chem Ber 1988, pág. 665. Cualquier conversión necesaria de la cadena lateral se consigue conforme a procedimientos descritos en las referencias de patente anteriormente citadas. Los intermedios de fórmula (I) se preparan por procedimientos análogos a los usados para la preparación de compuestos conocidos estructuralmente similares, por ejemplo, como se describe en las referencias de patente anteriormente citadas. Cuando Xi y/o X2 es carboxi o un derivado de carboxi se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) , pero en el que el sustituyente en posición 6 y/u 8 es ciano, cuando X^ y/o X2 es ciano se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) , pero en el que el sustituyente en posición 6 y/u 8 es halógeno (preferiblemente yodo) o un grupo saliente (preferiblemente 1 ,4-diazabiciclo [2.2.2]octano) mediante reacción con ion cianuro , como se describe en Acta Chemica Stand 1996, 5863. Cuando Xi y/ X2 es carboxi o derivado de carboxi , se puede preparar por hidrólisis a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) , pero en el q ue el sustituyente en posición 6 y/u 8 es -CCI3, oxidando un compuesto correspondiente en el que el sustituyente en posición 6 y/u 8 es
CH2OH, CHO o COCH3, haciendo reaccionar el derivado 6- y/u
8-metálico con dióxido de carbono o por procedimientos generales descritos en J. Amer. Chem. Soc. 1956, página 3511-3513. Otros procedimientos posibles de preparación incluyen síntesis a partir de pirimidinas como la reacción de un intermedio de fórmula
(II) con un derivado funcional de formaldehído:
(II) La invención también proporciona nuevos intermedios de fórmula (I) como 9-(4-acetoxi-3-acatoximetil-but-1-il)-2-amino-6-carboxipurina, 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-1il)-2-amino-6-ciano-p urina y 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-amino-6-carbamoil-purina. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLO 1
a) Se añadió cianuro de tetraetilamonio (7,10 g) a una suspensión de cloruro de 2-amino-6-(1-azonia-4-azabiciclo [2.2.2]oct-1-il)purina
(10,20 g) en dimetileulfóxido (60 ml) y se calentó hasta alcanzar 60-70°C durante 8 horas. La solución transparente se vertió en etanol (100 ml), se dejó en reposo durante la noche, se evaporó hasta un aceite y se trituró el residuo con éter dietílico. Se recogió un precipitado formado por filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando 2-amino-6-cianopurina (3,76 g). M.S. (M-H) + 159. (2M-H)+ 219. * preparado conforme al procedimiento de Golding et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1997, 185. b) Se trató 2-amino-6-cianopurina (3,57 g) con una solución de hidróxido sódico 2N acuoso (20 ml). La solución resultante se agitó calentando hasta alcanzar 50-60°C durante 3 horas y se calentó a continuación a reflujo durante 1 hora. La solución naranja se acidificó a pH = 1 con HCl 2N, después de lo cual se recogió el precipitado formado por filtración y se secó al vacío sobre pentóxido fosforoso, proporcionando 2-amino-6-carboxi-purina (3,60g). M.S. 178 (M-H)X c) Se calentó a 50°C durante 3 horas una suspensión de 2-amino-6-carboxipurina (3,20 g), 4-acetoxi-3-acatoximetilbut-1-ilo (5,00 g) y carbonato potásico (0,274 g) en N,N-d¡metilformamida (35 ml), y a continuación se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. Los inorgánicos se eliminaron por filtración y se evaporaron las aguas madres para producir 9-(4-acatoxi-3acetoximetilbut-l-il)-2-amino-6-carboxipurina bruta.
M.S. (M-H)+ 364. d) Calentando hasta la fusión 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but- 1-il) -2-amino-6-carboxipurina se origina la descarboxilación y la producción de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-amino-purina.
EJEMPLO 2
a) Se trató 2-amino-6-cianopurina (1,56 g) con una solución de hidróxido sódico acuoso 2N (15 ml). La solución resultante se agitó a 40-50°C durante 2,5 horas y se recogió por filtración un precipitado amarillo, se lavó con agua y secó a vacío sobre pentóxido fosforoso, proporcionando 2-amino-6-carbamoilpurina (0,813 g) . M.S. 179 (M + H) +. RMN (400 MHz, DMSO) 9,5 (ancho s, 1H), 7,9 (ancho s, 1H), 7,8 (s, 1H), 5,5 (ancho s, 2H) . b) Se calentó a 50°C durante 3 horas una suspensión de 2-amino-6-carbamoilpurina (0, 761 g), yoduro de 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo (1,34 g) y carbonato potásico (0,577 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 4: 1) mostró la finalización de la reacción y la mezcla de reacción se vertió en agua. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se recogió un precipitado sólido por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando 9 - ( 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il ) -2-am¡no-6-carbamoilpurina (0, 268g). M.S (M + H)+ 365 (2M + H) 730. c) Se calentó a 50-80°C durante 1 hora una solución de 9-(4-acetoxi - 3 - acetoximetilbut - 1 -il ) - 2 - amino - 6- carbamoilpurina en hidróxido sódico acuoso 2N. La solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se calentó hasta la fusión la 2 -amino-6- carboxi - 9 - ( 4-hidroxi - 3 - hidroximetilbut - 1 - il )purina resultante, proporcionando 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut- 1-il) purina.
EJEMPLO 3
a) Se añadió cianuro de cobre (0,32 g) a una solución de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-amino-6-yodopurina (1,12 g) en piridina (10 ml), y la solución resultante se calentó a reflujo bajo argón durante 3 horas la solución resultante. La suspensión resultante se enfrió, se filtró y se diluyó el filtrado con éter dietílico (200 ml). La mezcla se dejó en reposo durante 1 hora y se eliminó el precipitado negro por filtración. El filtrado se evaporó hasta la sequedad, proporcionando 9-(4-acetoxi-3acetoximetilbut-1-il)-2-amino-6-cianopurina (0,56 g) como un aceite ligeramente verde. M.S. (M + H)+ 347. b) Se calentó a reflujo durante 2 horas una solución de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il)-2-amino-6-cianopurina en hidróxido sódico acuoso 2N. La solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se calentó a continuación la 2-amino-6-carboxi-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il ) purina resultante hasta la fusión, proporcionando 2-amino-9-(4-hidroxi- 3-hidroximetilbut-1-il)purina.
Claims (9)
1 . Un procedimiento para la preparación de : i) penciclovir o ii) famciclovir comprendiendo dicho procedimiento una o más de las siguientes etapas: a) formar una purina mediante el cierre del anillo de imidazol o pirimidina; b) hacer reaccionar una purina con un intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 adecuado; c) convertir la cadena lateral en posición 9 en: i) 4-hidroxi- 3-hidroximetilbut-1 -ilo o i i) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1 -ilo d) convertir una purina en : i) guanina o ii) 2-aminopurina; caracterizado porque: la purina tiene la fórmula (I) : (i) en la que uno de X y X2 es ciano o carboxi o un derivado de carboxi; y el otro se selecciona entre: Xi es ciano o carboxi o un derivado de carboxi, o hidrógeno, o hidroxi, o un radical que pueda convertirse en hidrógeno o hidroxi; X es ciano o carboxi o un derivado de carboxi, o hidrógeno, o un radical que pueda convertirse en hidrógeno; R^ es amino o un grupo que pueda convertirse en el mismo; y R2 es hidrógeno o una cadena lateral en posición 9; que se convierte en famciclovir o penciclovir: cuando X! y/o X2 es ciano o un derivado de carboxi, se convierte en carboxi; y cuando X1 y/o X2 es carboxi, se convierte en X y/o X2 hidrógeno por descarboxilación; y/o cuando X, es carboxi se convierte en X-¡ hidroxi por hidrólisis.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que un Xi y/o X derivados de carboxi es una sal, éster, amida, cloruro, aldehido, hidroximetilo, amidina, nitrilo o acetilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, 5 en el que RT es amino o amino protegido.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que uno de X y X2 es hidrógeno y el otro es carboxi .
5. Un procedimiento según la reivindicación 1 , 2 , 3 ó 4, en el que la cadena lateral en posición 9 es 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1 -ilo.
6. Un procedimiento según cualquiera de as reivindicaciones 1 a 5 , para la preparación de famciclovir.
7. U n procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de penciclovir.
8. Nuevos intermedios de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1 .
9. 9 - ( 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1 -il ) - 2-amino-6carboxi-purina. RESUMEN Un procesa para la preparación de: i) penciclovir o ii) famciclovir dicho proceso comprende una o más de las siguientes etapas: a) formar una purina por cierre del anillo de imidazol o pirimidina: b) reaccionar una purina con un intermediario precursor de cadena lateral en la posición 9 apropiado; c) conversión de una cadena lateral en la posición 9 a: i) U-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-ilo o ii) 4-ac toxi-3-acetoximetilbut-l-ilo d) conversión de una purina a: i) guanina o ii) 2-aminopuripa; caracterizado en que: la purina es de la fórmula (I): O) en donde una de entre Xi y X2 es ciano o carboxi. o un derivado de carboxi: y la otra se selecciona de: Xl es ciano o carboxi. o un derivado de carboxi. o hidrogeno. o hidroxi o un agrupa íento convertible a hidrogeno o hidroxi: X2 es ciano o carboxi. o un derivado de carboxi. o hidrogeno o un agrupamiento convertible a hidrogeno; Rl es amino o un grupo convertible al mismo; y 2 es hidrógeno o una cadena lateral en la posición 9: la cual se convierte a famciclovir o penciclovir por: Xl y/o X2 es ciano o un derivado de carboxi que se convierte a carboxi : y Xl y/o X2 es carboxi que se convierte a Xi y/o X2 hidrógeno por descarboxi lacióp : y/o X es carboxi. que se convierte a Xi siendo hidroxi. por hidrólisis
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