MXPA97005480A - Procedimiento para preparar penciclovir o famciclovir - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de:i) penciclovir o ii) famciclovir dicho proceso una o más de las siguientes etapas:a) formar una purina por cierre del anillo de imidazol o pirimidina;b) reaccionar una purina con un intermediario precursor de cadena lateral en la posición 9 apropiado;c) conversión de una cadena lateralen la posición 9 a:i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo o ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo d) conversión de una purina a:i) guanina o ii) 2-aminopurina:caracterizado en que:la cadena lateral tal como en el compuesto de la fórmula (I):en donde Ra y Rb son hidroxi protegido;la cual se convierte a la cadena lateral deseada, por reducción usando un agente reductor moderado.

Description

FÁRMACOS La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos que se usan como agentes antivirales. El documento EP-A-141927 y EP-A-182024 (Beecham Group pie) y las patentes de los Estados Unidos 5075445 y 5246937, cuyos objetos se incorporan en la presente como referencia, describen compuestos antivirales de penciclovir (Ejemplo 4 de los documentos EP-A-141927 y US 5075445) y famciclovir (Ejemplo 2 de los documentos EP-A-182024 y US 5246937) y procedimientos para su preparación. Los procedimientos implican la 2-amino-6-cloropurina (ACP), que está sustituida en la posición 9 con un precursor de cadena lateral adecuado, seguido por la conversión del radical 6-cloro en un radical hidroxi (es decir, formando una guanina) o hidrógeno (formando una 2-aminopurina). Por ejemplo, se hace reaccionar ACP con acilato de 2-aciloximetil-4-(grí;po saliente) -but-1-ilo. El grupo saliente puede ser halógeno, como cloro, bromo o yodo, aunque se pueden emplear grupos salientes alternativos como toluenosulfonato o metanosulfonato. Se describen procedimientos alternativos que implican el uso de otros precursores de cadena lateral en el Procedimiento D de los documentos EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-302644 (Beecham Group pie) y EP-A-420559 (Beecham Group pie). Se describen procedimientos alternativos que implican el uso de purinas diferentes de ACP en el Procedimiento B y en el Procedimiento E de los documentos EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-355986 (Beecham Group pie), EP-A-352953 (Beecham Group pie) y EP-A-369583 (Beecham Group pie). El Procedimiento F del documento EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag) describe otro procedimiento que implica cerrar el anillo de imidazol. Se ha descubierto ahora que se puede usar otro precursor de cadena lateral alternativo. Conforme a esto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de: i) penciclovir o ii) famciclovir comprendiendo dicho procedimiento una o más de las siguientes etapas: a) formar una purina mediante el cierre del anillo de imidazol o pirimidina; b) hacer reaccionar una purina con un intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 adecuado; c) convertir la cadena lateral en posición 9 en: i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo o i i) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo d) convertir una purina en: i) guanina o ii) 2-aminopurina; caracterizado porque: la cadena lateral es como en el compuesto de fórmula (I): Ra Rb — / — [purina] ó (I) en la que Ra y Rb son hidroxi o hidroxi protegido; que se convierte en la cadena lateral deseada por reducción. Ra y Rb son frecuentemente acetiloxi. La reducción puede tener lugar usando un agente reductor suave como diborano, o reactivo de Meerwin 20 (tetrafluoroborato de trietiloxonio), seguido por NaBH3CN en el éster de ¡mido. Un reactivo preferido es diborano en tetrahidrofurano, aunque también puede usarse como disolvente dimetileulfóxido. Otros reactivos usados generalmente en disolventes polares no próticos son, por ejemplo: NaBH y un ácido como ácido acético o metanosulfónico o ácido de Lewis como AICI3, Ti Cl , BF3, eterato en ácidos o alcoholes; LiAIH4 en éteres como éter dimetílico o tetrahidrofurano; RED-AL [hidruro de bis(2-metoxietoxi)alumin¡o y sodio]; DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) en diclorometano. La reducción de la cadena lateral en posición 9 se lleva a cabo preferiblemente usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. Las purinas adecuadas son las que se describen en las publicaciones de patente anteriormente citadas. Preferiblemente, la purina es ACP. Se apreciará que los grupos protectores Ra y Rb pueden tener la estructura correcta para el famciclovir o el penciclovir antes de la conversión anteriormente citada, o pueden tener una estructura intermedia adecuada que pueda convertirse, mediante procedimientos conocidos, en la estructura requerida para el famciclovir o el penciclovir, por ejemplo, por acetilación de los grupos hidroxi. El intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 puede tener la fórmula (II) o uno de sus derivados reactivos: (ll) Los derivados reactivos adecuados incluyen el cloro y otros derivados de ácido convencionales usados en procedimientos de acilación como derivados anhídrido o carbodiimida. El compuesto de fórmula (II) en la que Ra Y Rb son acetiloxi se describe en Bioorg Khim 1977, 3(3) 424-6. Alternativamente, el intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 puede ser la lactona en la que R es hidrógeno o un grupo protector como acetato. La acetilación de la cadena lateral se conseguirá en condiciones convencionales de acetilación con anhídrido acético y piridina. La acilación de purinas usando la lactona anterior se puede llevar a cabo mediante el uso de reactivos ácidos de Lewis, por ejemplo, haciendo reaccionar una purina persililada con la lactona anterior y trifluorometilsulfonato de trimetilsililo o cloruro de estaño (IV). Los intermedios de fórmula (I) son nuevos y constituyen un aspecto de la presente invención. El siguiente ejemplo ilustra la invención.

EJEMPLO 1 a) 2,2-dietoxietil malonato de dietilo Se disolvió sodio metálico (2,3 g, 0,10 mol) en etanol (75 mi). Se añadió malonato de dietilo (15,2 mi, 0,10 mol) y se calentó la mezcla a 60-70°C durante 10 minutos. Se añadieron yoduro sódico (14,9 g, 0,10 mol) y bromoacetaldehído dietil acetal (15 mi, 0,10 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 mi) y se evaporaron hasta un aceite marrón (15,1 g). El producto bruto se purificó por destilación a vacío, rendimiento 3,60 g (13%) RMN de 1H (CDCI3) d 1,18 (t, 6H), 1,27 (t, 6H), 2,23 (dd, 2H), 3,4-3,75 (m, 5H), 4,20 (q, 4H), 4,54 (t, 1H). b) 4,4-dietoxi-2-hidroximetilbutan-1-ol Se añadió gota a gota una solución de 2,2-dietoxietil malonato de dietilo (3,50 g, 0,013 mol) en éter dietílico seco (2 mi) a una suspensión de L i A I H 4 (1,00 g, 0,027 mol) en éter dietílico seco (30 mi) hasta alcanzar 0-5°C. Al completarse la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió a 0-5°C y se trató de forma sucesiva con agua (1 mi), NaOH 2M (2 mi) y seguidamente agua (1 mi). La suspensión blanca se filtró y se lavó la torta filtrante con cloroformo. Los filtrados y las aguas de lavado combinados se evaporaron, dejando 4,4-dietoxi-2-hidroximetilbutan-1-ol como un aceite incoloro, rendimiento 1,512 g (61%). RMN de 1H (CDCI3) d 1,22 (t, 6H), 1,61 (t, 2H), 1.D2 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,40-3,80 (m, 8H), 4,63 (t, 1H). c) Acetato de 4,4-dietoxi-2-acetoximetilbut-1-ilo Se trató una solución de 4,4-dietoxi-2-hidroximetilbutan-1-ol (1,409 g, 7,3 mmol) en piridina (13 mi) con anhídrido acético (13 mi) y N,N-dimetilaminopiridina (0,10 g) a 0-5°C. La solución se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La solución se diluyó con cloroformo (100 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, HCl 2N y agua (50 mi cada uno). El extracto orgánico se secó (MgSO4) y evaporó, proporcionando un aceite transparente 1,636 g (81%). RMN de 1H (CDCI3) d 1,2 (t, 6H), 1,6 (t, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 4H), 4,05-4,1 (ancho, 4H), 4,6 (t, 1H). d) 4-acetoxi-3-acetoximetilbutan-1-al Se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante tres horas una solución de acetato de 4,4-dietoxi-2-acetoximetilbut-1-ilo (10,96 g) en THF (200 mi) y HCl 2N (80 mi). Se añadió éter dietílico (250 mi) y se lavó la solución orgánica con salmuera (100 mi). El extracto orgánico se secó y evaporó, proporcionando un aceite transparente (10,71 g). La destilación a vacío proporcionó 4-acetoxi-3-acetoximetilbutan-1-al, 3,44 g. RMN de 1H (CDCI3) d 9,8 (1H,s), 4,05-4,2 (4H,m), 2,6 (2H,d), 2,05 (6H,s), 1,3-1,2 (1H,m). e) Acido 4-acatoxi-3-acetoximetilbutanoico Se trató una solución de 4-acetoxi-3acetoximetilbutan-1-al (0,317 g) y 2-metilbut-2-eno (5,0 mi) en alcohol terc-butílico, gota a gota con una solución de cloruro sódico (1,0 g) y difosfato sódico (1,0 g) en agua (10 mi). La solución ligeramente turbia se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró eliminando los componentes volátiles al vacío. Se añadió agua (15 mi) y se lavó la solución acuosa con hexano. La solución acuosa se ajustó a pH = 1 con HCl 2N y se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 mi). La solución orgánica se secó y evaporó para proporcionar ácido 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoico (0,150) g) como un aceite claro. I.R. 3600-2980 (Ancho) (OH), 1739. RMN de 1H (CDCI3) d 7,0 (1H, ancho), 4,1-4,2 (4H, m), 2,7 (2H, d), 2,05 (6H, s), 1,2 (1H, d). f) Cloruro de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoilo (i) Se calentó a reflujo durante 2 horas una solución de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoico (0,15 g) en cloruro de tionilo (5 mi). Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación a vacío para proporcionar el cloruro de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutir- 1-ilo. I.R. Vmax (cm"1) (aceite) 1800, 1742. RMN de 1H (CDCI3) d 4,05-3,10 (m, 4H), 3,0 (d, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,0 ( , 1H). (ii) Se calentó a reflujo durante 18 horas una solución de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanal (0,320 g) y peróxido de dibenzoilo (0,105 g) en tetracloruro de carbono (10 mi). La solución se evaporó hasta la sequedad por evaporación, proporcionando el cloruro de 4-acetoxi-3acetoximetilbutir-1-ilo bruto (contaminado ligeramente con ácido benzoico) como un aceite espectroscópicamente idéntico a una muestra previamente preparada. g) 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-butir-1-il]purina Se trató con trietilamina (0,05 mi) y una solución de cloruro de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoilo (0,150 g) en N,N-dimetilformamida (1 mi) a temperatura ambiente una suspensión de 2-amino-6-cloropurina (0,105 g) en N,N-dimetilformamida (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se evaporó la solución amarilla homogénea hasta la sequedad para proporcionar un aceite marrón (0,253 g). La cromatografía (gel de sílice, diclorometano:metanol 5:1, como eluyente) y la evaporación de las fracciones importantes proporcionó la 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetilbutir-1-il]purina (30 mg). M.S. 368 (M-H) + . RMN de 1H (CDCI3) d 8,1 (1H, s), 5,5 (2H, s), 4,05-4,1 (4H, m), 2,4 (2H, d), 2,1 (6H, s), 1,4 (1H, m). h) 2-amino-6-cloro-9-[4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il]purina Se añadió a una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF) (1 mi) en THF seco (1 mi) a 0°C una solución de 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il]purina (30 mg). La solución se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se trató con agua (1 mi) y a continuación se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se evaporó, proporcionando la 2-amino-6-cloro-9 [4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-il]purina en bruto como un aceite transparente. M. S . 272 (M + H) + . i) 2-amino-6-cloro-9- [4-acetoxi-3-acetoximetil-but-1 il]purina Se trató con anhídrido acético (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución de 2amino-6-cloro-9-[4-hidroxi-3-hidroximetil-but- 1 -il]purina (0, 37 g) en piridina (3 mi) . La mezcla de reacción se evaporó hasta un sólido y se aisló 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but- 1 -il]purina (0, 155 g) por reacristalización en etanol, espectroscópicamente idéntico a una muestra auténtica , j) 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-1 -il]-2-aminopurina. Se calentó a reflujo durante 30 minutos una suspensión de la purina 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but- 1 -il]-2-amino-6-cloropurina y paladio al 10% sobre carbón en metanol que conten ía formiato amónico, se dejó enfriar, se filtró y se eliminó el disolvente . El residuo se suspendió en agua y se extrajo dos veces la solución con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron para proporcionar 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but- 1 -il]-2- aminopurina .

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la preparación de: i) penciclovir o ii) famciclovir comprendiendo dicho procedimiento una o más de las siguientes etapas: a) formar una purina mediante el cierre del anillo de imidazol o pirimidina; b) hacer reaccionar una purina con un intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 adecuado; c) convertir la cadena lateral en posición 9 en: i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo o ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-ilo d) convertir una purina en: i) guanina o ii) 2-aminopurina; caracterizado porque: la cadena lateral es como en el compuesto de fórmula (I): Ra Rb — ' — [purina] (I) en la que Ra y Rb son hidroxi o hidroxi protegido; que se convierte en la cadena lateral deseada por reducción usando un agente reductor. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que Ra y Rb son acetiloxi . 3. U n procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 , en el que la purina es ACP. 4. U n procedimiento según la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el que el intermedio precursor de cadena lateral en posición 9 es el de la fórmula (I I) , o uno de sus derivados reactivos: ( H ) 5. U n procedimiento según la reivindicación 4 , en el que el derivado reactivo es cloro, anhídrido o carbodiimida. 6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de famciclovir. 7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de penciclovir. 8. N uevos intermedios de fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación

1 .