MXPA97005387A

MXPA97005387A - Derivados de la 4-hidroxi-piperidina

Info

Publication number: MXPA97005387A
Application number: MXPA/A/1997/005387A
Authority: MX
Inventors: Alanine Alexander; Buttelmann Bernd; Heitz Neidhart Mariepaule; Pinard Emmanuel; Wyler Rene
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag
Priority date: 1996-07-19
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 1998-01-01

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde, X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH=, -CO2, -CONH-N, -CON(alquil inferior)-, -S-, -SO2-;R1-R4 son independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo inferior sulfonilamido, 1-ó2-imidazolilo, 1-(1,2,4-triazolil) o acetamido;R5,R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior u oxo, R7-R10 son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo inferior;n es 0ó1;y a las sales de adiciónácida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención son bloqueadores selectivos de los subtipos de los receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato).

Description

DERIVADOS DE LA 4-HIDROXI-PIPERIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde X es -0- , -NH- , -CH2- , -CH= , -C02- , -CONH- , -CON (alquilo inferior)-, -S- y -S02-,- R^R4 son independientemente entre sí, hidrógeno,haló hidroxilo, amino, nitro, alquilo inferior- sulfonilamido, 1- ó 2-imidazolilo, 1- (1,2,4- triazolil) o acetamido; R5,Rß son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior u OXO; R7-R10 son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo inferior; n es 0 ó 1; y a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos de la presente invención son bloqueadores selectivos de los subtipos de receptores del NMDA (N-metil-D-aspartato) , los cuales tienen una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad neuronal lo cual hace que jueguen un papel básico en los procesos de mediación que subyacen en el desarrollo del CNS así como en la formación de la capacidad de aprender y la memoria . En las condiciones patológicas de formas graves y crónicas de neurodegeneración, la superactivación de los receptores del NMDA es un hecho clave para provocar la muerte de las células neuronales. Los receptores del NMDA se componen de miembros de dos familias de subunidades, a saber la NR-l (8 distintas variantes de unión) y la NR-2 (A a D) , las cuales se originan de distintos genes. Los miembros de las dos familias de subunidades presentan una distinta distribución en diferentes áreas cerebrales. Combinaciones heteroméricas de miembros de NR-l con diferentes subunidades de NR-2 dan como resultado receptores de NMDA que presentan diferentes propiedades farmacéuticas. Las posibles indicaciones terapéuticas para los subtipos de bloqueadores específicos del receptor del NMDA, comprenden las formas graves de neurodegeneración causadas, p. ej . , por golpes y traumas cerebrales, y las formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas. Son objeto de la invención los compuestos de fórmula I y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I ó una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable de los mismos, la elaboración de dichos medicamentos y el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo descrito anteriormente, y respectivamente, para la elaboración de los correspondientes medicamentos. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. El término "halógeno", significa cloro, yodo, flúor y bromo . El término "alcoxilo inferior", significa un grupo en el cual el radical alquilo tiene la definición anterior. El término "grupo de pérdida", tiene el significado empleado convencionalmente, y se refiere por ejemplo a un halógeno, alquilsulfoniloxilo, arilsulfoniloxilo y similares . El grupo de pérdida más preferido en el presente caso es un halógeno . El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables", comprende las sales con ácido inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácid succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, p-toluensulfónico y similares. Los compuestos de fórmula I, en los que o bien el R5 ó e R6, ó bien ambos, son diferentes del hidrógeno y representa un grupo hidroxilo o alquilo inferior, contienen como mínim un átomo de carbono asimétrico. En consecuencia, es posible l formación de dos diastereómeros . La presente invenció comprende las mezclas racémicas y sus correspondientes enantiómeros. Ejemplos de compuestos preferidos, en los que X signific 0, son: 1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -4- (4 -metil -bencil) piperidin-4-ol ; 4- (4-fluoro-bencil) -1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etilo] piperidin-4 -ol; N- (4- {2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-il] etoxi} -fenil) -metansulfonamida; N- (4- {2- [4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; N- (4- {2- [4- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-i-il] etoxi} -fenil) -metansulfonamida; N- (4- (3- [4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-?iperidin-l-il] -propoxi} -fenil) -metansulfonamida; (RS) -1- [2- (4-hidroxi -fenoxi) -1-metil-etil] -4- (4-met?l bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplos de compuestos preferidos en los que X signific NH, son: 2- ( -bencil -4 -hidroxi -piperidin- 1-il ) -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida; 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil ) -piperidin-1-il] -N- (4-hidroxi- fenil) -acetamida. Otros ejemplos de compuestos preferidos en los que X significa CH2 son: (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol ; (RS) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol; (RS) -4- (4-cloro-bencil) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol . Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante los procedimientos que se describen a continuación, que comprenden : a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula ip en donde R^R10 y X tienen los significados indicados más arriba, n es 1, R es un grupo de pérdida y Rs es un grupo oxo o hidroxilo, o b) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R^R10, n y R tienen los significados dados más arriba y X1 es -O-, -NH- , -N-alquilo inferior- ó -S-, ó c) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula la en donde R^R y R7-R10 tienen los significados indicados más arriba, e Y significa -XCH2- ó -CH2- ,ó d) la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula la, en donde R^R4 y R7-R10 tienen el significado indicado más arriba, ó e) la desbencilación de un compuesto de fórmula en donde los substituyentes son como se ha descrito más arriba, con la condición de que ninguno de R7-R10 sea halógeno, o, f) la reacción de un compuesto de fórmula I en donde uno de R*-R4 es un grupo amino con un haluro de alquil-sulfonilo inferior para dar un compuesto de fórmula I, en donde uno de Rx-R4 es un grupo alquil-sulfonil-amino inferior, ó g) la reducción de un compuesto de fórmula I, en donde R5 y/o R6 representan un grupo carbonilo, obteniéndose el correspondiente compuesto de hidroxilo, o h) la oxidación de un compuesto de fórmula I, en donde X representa -S-, obteniéndose el correspondiente compuesto sulfonilo (-S02-) , ó i) la separación por escisión (a) del (de los) grupo (s) protector (es) hidroxilo o amino presente (s) como (a) substituyente (s) R^R4, y j) si se desea, la conversión del compuesto obtenido de fórmula , en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con la variante del procedimiento a) una mezcla de un compuesto de fórmula III, por ejemplo 4-(4-metil-bencil) -piperidin-4-ol, y de un compuesto de fórmula II, por ejemplo, N- [4-(2-bromoetoxi) -fenil] -metansulfonamida, disueltos en 2-butanona, se calienta a reflujo aproximadamente durante 12 horas. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio. El compuesto, de fórmula I se separa a continuación de una forma convencional .

Cuando uno de los RL-R4 en la fórmula II es un grupo hidroxilo, estos grupos están protegidos con los grupos habitualmente empleados. Ejemplos de dichos grupos están descritos en Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis ("Grupos protectores en síntesis orgánica"), capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981) p. 218-287. Los más preferidos son los grupos benciloxilo, terc-butil-dimetil-sililoxilo o etiloxicarboni-lo. Esta reacción puede efectuarse por métodos ya conocidos. La variante b) del procedimiento describe un procedimiento para obtener compuestos de fórmula I mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V. Los compuestos preferidos de fórmula IV son los correspondientes fenoles y aminas . Esta reacción se efectúa en presencia de una base. La más preferida es el carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 12 horas en un disolvente adecuado, tal como la 2-butanona, y el compuesto obtenido se separa a continuación en una forma convencional. De acuerdo con la variante de procedimiento c) , se trata el correspondiente derivado de oxiranil-fenilo de fórmula VI, con un compuesto de fórmula III, para dar el correspondiente compuesto de fórmula la. Esta reacción se efectúa en un disolvente adecuado, tal como el metanol o etanol. La variante e) describe un procedimiento para obtener compuestos de fórmula I, en donde uno de los R-R4 es hidroxilo. Este procedimiento se efectúa por desbencilación de un compuesto de fórmula VIII, con la condición de que ninguno de los R7-R10 sea halógeno. La desbencilación se efectúa de una forma convencional. Por ejemplo, un compuesto de fórmula VIII se disuelve en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, tal como el etanol y el acetato de etilo, y se hidrogena en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y presión atmosférica. De acuerdo con la variante del procedimiento f) , se puede obtener un compuesto de fórmula I, en donde uno de los Rx-R4 es un grupo alquil-sulfonil-amino inferior. Esta reacción se efectúa tratando un compuesto de fórmula I, en donde uno de los R^R4 es un grupo amino, por ejemplo (RS) -1- [3- (4-amino-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -4-bencil-piperidin-4-ol, con un haluro de alquil-sulfonilo inferior tal como el cloruro de metansulfonilo, en un disolvente adecuado, tal como el clorur de metileno, en presencia de piridina a temperatura ambiente. La variante de procedimiento g) describe la reducción d un compuesto de fórmula I, en donde R5 y/o R6 representan u grupo carbonilo, obteniéndose el correspondiente grup hidroxilo. Este procedimiento se efectúa en presencia de u hidruro de metal, tal como LiAlH4/ en una forma convencional. De acuerdo con la variante de procedimiento h) , u compuesto de fórmula I, en donde X representa -S-, se oxid obteniéndose el correspondiente compuesto sulfonilo (-S02-) . La oxidación puede efectuarse en presencia de Oxone® (sa triple de monopersulfato de potasio) a temperatura ambiente. Los grupos y métodos de protección adecuados para s escisión son familiares a cualquier persona experta en l especialidad, aunque desde luego pueden emplearse únicament grupos de protección que puedan escindirse por métodos, en la condiciones de los cuales, no se vean afectados otro elementos estructurales de los compuestos . Las sales de adición acida de los compuestos de fórmul I son especialmente adecuadas para el uso farmacéutico. Los materiales de partida para la preparación d compuestos de fórmula I son ya conocidos o pueden preparars mediante métodos ya conocidos, por e emplo, de acuerdo con lo siguientes esquemas de reacción 1-5. Estas reacciones está descritas con más detalle en los ejemplos 34-70.

Esquema i III en donde R7-R10 es como se ha indicado más arriba , R11 es alquilo inferior, y R12 es Cl , Br ó I . Esquema ?. en donde R es un grupo de pérdida, R?-R5 y R7-R10 tienen los significados indicados más arriba, R6 es = 0 ó OH, n es 1 y X1 es -0-, -NH- ó -S- . Esquema 3 en donde R, R'-R4 y R7-R10 , son como se ha descrito más arriba.

Esquema 4 en donde Rx-R4, R, n y R7-R10 son como se ha descrito más arriba . indicados más arriba. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente adecuadas, poseen valiosas propiedades farmacodinámicas . Son bloqueadores selectivos de los subtipos de receptores del NMDA, los cuales tienen una función clave en la modulación de la actividad y plasticidad neuronal lo cual hace que jueguen un papel básico en los procesos de mediación que subyacen en el desarrollo del CNS así como en la formación de la capacidad de aprender y la memoria. Los compuestos fueron investigados de acuerdo con los ensayos que se detallan a continuación: Método 1 Unión con el 3H-Ro 25-6981 (El Ro 25-6981, es el [R- (R* , S* ) ] -a- ( -hidroxi -fenil) -b-metil-4- (fenil-metil) -1-piperidin- propanol) Se emplearon ratas albinas Füllinsdorf machos con un peso de 150-200 g. Se prepararon las membranas mediante homogeneización del cerebro completo excepto el cerebelo y la médula oblongata, empleando un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos) , en 25 volúmenes de un tampón enfriado de Tris-HCl 50 mM y EDTA 10 M, pH 1,7. La mezcla homogeneizada se centrifugó a 48.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió empleando el Polytron con el mismo volumen de tampón y la mezcla homogeneizada se incubó a 37°c durante 10 minutos. Después de centrifugar, se homogeneizó el sedimento con el mismo tampón y se congeló a -80"C durante por lo menos 16 horas aunque no más de 10 días. Para el ensayo de unión se descongeló el homogeneizado a 37°C, se centrifugó y el sedimento se lavó tres veces como anteriormente, en un tampón enfriado de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. El sedimento final se resuspendió en el mismo tampón y se empleó a una concentración final de 200 mg de proteína/ml . Los experimentos de la unión 3H-Ro 25-6981 se efectuaron empleando un tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los experimentos de desplazamiento se emplearon 5 nM de 3H-Ro 25- 6981 y la unión no específica se midió empleando 10 mM de tetrahidroisoquinolina, la cual normalmente representa el 10% del total. El tiempo de incubación fué de dos horas a 4°C y el ensayo se interrumpió mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio Wharmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich, Suiza) . Se lavaron los filtros 5 veces con tampón enfriado. La radioactividad del filtro se midió con un contador de centelleo de microplaca Packard Top-count, después de añadir 40 ml de Microscint 40 (Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza). Los efectos de los compuestos se midieron empleando un mínimo de 8 concentraciones y las mediciones se repitieron por lo menos una vez. El conjunto de valores normalizados se analizó empleando un programa de cálculo dé regresión no lineal que proporcionó un ICS0 con sus límites relativos superior e inferior del 95% de confianza (RS1, BBN, USA) . Método 2 Unión con la 3H-prozosine Se emplearon ratas albinas Füllinsdorf machos con un peso de 150-200 g. Las membranas se prepararon por homogeneización del cerebro completo excepto el cerebelo y la médula oblongata utilizando un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25 volúmenes de un tampón enfriado de Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. La mezcla homogeneizada se centrifugó a 48.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió empleando el Polytron en el mismo volumen de tampón y la mezcla homogeneizada se incubó a 37 °C durante 10 minutos. Después de la centrifugación se homogeneizó el centrifugado en el mismo tampón y se congeló a -80°C durante un mínimo de 16 horas aunque no más de 10 días. Para el ensayo de unión la mezcla homogeneizada se descongeló a 37 °C, se centrifugó y el sedimento se lavó tres veces como antes en un tampón enfriado de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. El sedimento final se resuspendió en el mismo tampón y se empleó a una concentración final de 200 mg de proteína/ml . Los experimentos de unión con la 3H-Prazozine se efectuaron empleando un tampón de Tris-HCl 50 mM. pH 7,4. Para los experimentos de desplazamiento se emplearon 0,2 nM de 3H-Prazosine y se midió la unión no específica empleando 100 mM de Chlorpromazina. El tiempo de incubación fué de 30 minutos a temperatura ambiente y el ensayo se interrumpió por filtración a través de filtros de fibra de vidrio Wharmann GF/B (Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza). Se lavaron los filtros 5 veces con tampón enfriado. La radioactividad del filtro se midió con un contador de centelleo de microplaca Packard Top-count, después de la adición de 40 ml de Microscint 40 (Canberra Packard S.A. Zürich, Suiza) . Los efectos de los compuestos se midieron empleando un mínimo de 8 concentraciones y las mediciones se repitieron por lo menos una vez. Se analizó el conjunto de los valores normalizados empleando un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó un IC50 con sus límites relativos superior e inferior del 95% de confianza (RS1, BBN, USA) . Método 3 Electrofisioloaía de los receptores del NMDA recombinante Se aislaron los clones de ADNc que codifican las subunidades NMDARIC y NMDAR2A del receptor de NMDA (ver Hollmann and Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 para la nomenclatura de las subunidades del receptor de NMDA) , a partir de una genoteca de ADNc de cerebro de rata lgtll, como se publicó en otra parte (Sigel y col., 1994, J. Biol .Chem.269:8204) . El clon para la subunidad NMDAR2B del receptor del NMDA de cerebro de rata, se obtuvo a partir de S.Nakanishi (Kyoto, Japón). Se transcribieron los ADNc, se cubrieron con casquetes y se les agregó una cola de poli (A*) como se ha descrito anteriormente (Malherbe y col., 1990, Mol. Brain Res. 8: 199). Se emplearon oocitos de rana sudafricana (Xenopus laevis) para la expresión bien de una combinación de las subunidades NMDARIC y NMDAR2A, o bien de las subunidades NMDARIC y NMDAR2B. Se inyectaron aproximadamente 3 moles de una mezcla 1:1 de las respectivas especies de ARNm, en cada oocito. Cuatro o cinco días más tarde se midió la corriente iónica a través de los canales del receptor de NMDA en experimentos de pinzado de la tensión (ver Methfessel y col., 1986, Pflügers Arch 407:577 para los método de expresión de oocitos y pinzado de la tensión) . El potencial de la membrana se pinzó a -80 mV y ±os receptores se activaron aplicando una solución de Ringer modificada conteniendo el agonista del receptor de NMDA, L-aspartato (Asp) y glicina (Gly) . S escogieron distintas concentraciones de agonistas para l combinación de subunidades para el contaje de las diferente sensibilidades de los agonistas de los dos tipos de receptore (70 mM Asp más 2,5 mM Gly para NMDARIC - NMDAR2A y 15 mM As más 0,2 mM Gly para NMDARIC - NMDAR2B) . Los agonistas s aplicaron durante 15 segundos a intervalos de 2,5 minutos cad uno, mediante la rápida superfusión del oocito con la solució que contiene el agonista y se midió la amplitud de l corriente inducida por el agonista, inmediatamente antes de final de cada aplicación. Después de unas series d aplicaciones iniciales de control, se añadió el antagonist objeto del ensayo, a las dos soluciones, la basal de Ringer la solución que contiene el agonista. La concentración d antagonista aplicada a la subunidad NR2A que expresa lo oocitos fué de 10 mmoles/litro, mientras que la que se aplic a los oocitos que expresan el NR2B fué de 0,1 mmoles/litro. S ensayaron de cuatro a ocho oocitos para cada compuesto y cad subtipo del receptor de NMDA. Los oocitos se expusieron a lo compuestos durante 5 a 30 minutos en función del tiemp necesario para alcanzar un bloque de equilibrio de l corriente del receptor de NMDA. Para cada oocito l disminución de la amplitud de la corriente se expresó como u tanto por ciento de la corriente de control medida antes de l aplicación del compuesto. Las figuras de la tabla son lo valores medios de estos valores del tanto por ciento. L actividad así determinada de algunos compuestos de acuerdo co la invención puede verse en la siguiente tabla: Tabla 1 En esta tabla, los respectivos compuestos son: A (RS) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi- fenoxi) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol ; B (S) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi) -pr" oil] -piperidin-4-ol; C 1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol; D 4- (4-fluoro-bencil) -1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -piperidin-4-ol ; E N- (4- {2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; i N- (4-{2- [4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; G N- (4- {2- [4- (4-cloro-bencilo) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; H N-(4-{3-[4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -propoxi } -fenil) -metansulfonamida; I 1- [2- (4-hídroxi-fenoxi) -1-metil-etil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol ; J 2- ( -bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -N- (4-hidroxifenil) -acetamida; K 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-il] -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida; L (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol; M (RS) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol; N (RS) -4- (4-cloro-bencil) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol; O Ester 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin- 1-il] -etílico del ácido 4-hidroxi-benzoico,- P Ester 3- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -propílico del ácido 4 -hidroxi-benzoico; Q N- [2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -4-hidroxi-benzamida; R 4-hidroxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil ) -piperidin-l-il] -etil] -benzamida; S N- [3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -4-hidroxi-benzamida; T 4-hidroxi-N- [3- [4 -hidroxi-4 - (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -propil] -benzamida; V (E) -1- [3- (4 -hidroxi -fenil) -alil]-4-(4-metil-bencil) -piperidin-4-ol Mediante la correspondiente exploración pueden identificarse los compuestos de fórmula I como bloqueadores selectivos de los subtipos de receptores del NMDA, y - para los compuestos seleccionados - puede demostrarse la preferencia para las subunidades NMDAR-2B, mediante la caracterización electrofisiológica empleando oocitos clonados ex-presados de los subtipos de los receptores del NMDA. Los compuestos de fórmula I y sus sales, como se describen aquí, pueden incorporarse en formas estándar de dosificación farmacéutica, por ejemplo, para la aplicación oral o parenteral con los materiales coadyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo, materiales de carga inerte orgánicos o inorgánicos, tales como agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse en forma sólida, por ejemplo, como comprimidos, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden añadirse materiales coadyuvantes farmacéuticos como p . ej . estabilizantes conservantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para cambiar la presión osmótica o actuar como tampones, Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otras substancias terapéuticamente activas. La dosis diaria de compuestos de fórmula I a administrar varía con el compuesto particular empleado, la ruta de administración escogida y el recipiente. Representativo de un método para la administración de compuestos de fórmula I es la ruta de administración del tipo oral o parenteral. Una formulación oral de un compuesto de fórmula I se administra de preferencia a un adulto a una dosis en el margen de 150 mg a 1,5 g por día. Una formulación parenteral de un compuesto de fórmula I se administra de preferencia a un adulto a una dosis en el margen de 5 a 500 mg por día. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle. Todas las temperaturas están dadas en grados Celsius. Ejemplo 1 Hidrocloruro de (RS) -1- f2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol Se disolvió el (RS) -1- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (0,75 g, 1,6 mmoles) en una mezcla de etanol (20 ml) y acetato de e '.lo (20 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en etanol (30 ml) y acetato de etilo (20 ml) . Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico obteniéndose el hidrocloruro de (RS) -1- [2-hidroxi-3-(4 -hidroxi-fenoxi) -propil] -4- (4-metil -bencil) -piperidin-4-ol (0,38 g, 58%) en forma de un sólido incoloro mezcla de los isómeros E/Z, p.f. 93-96°C y EM: m/e = 372,5 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 1, se prepararon los compuestos del ejemplo 2 al ejemplo 5. Ejemplo 2 Hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- f2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi) -propil1 -piperidin-4-ol El compuesto del título, p.f. 89-91°C y EM = 358,4 (M+H*) , se preparó a partir del (RS) -4-bencil-l- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2 -hidroxi-propil] -piperidin-4-ol . Ejemplo 3 Hidrocloruro de (RS) -4- (4-fluoro-bencil) -1- f2-hidroxi-3- (4 -hidroxi-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol El compuesto del título, p. f. 199-202 °C y EM: m/e = 376,4 (M+H*) , se preparó a partir del (RS) -i- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2 -hidroxi -propil] -4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 4 Hidrocloruro de (R) -4-bencil-l- r2-hidroxi-3- (4-hidroxi- fenoxi) -propill -piperidin-4-ol El compuesto del titulo, p. f. 77-80°C, [a]365 = +48,8° (c=l,0, metanol) y EM: m/e = 358,5 (M+H+) , se preparó a partir del (R) -4-bencil-l- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2 -hidroxi-propil] -piperidin-4-ol .

Ejemplo 5 Hidrocloruro de (S) -4-bencil-l- f2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol 20 El compuesto del título, p. f. 122-125°C, [ ]365 = -48,0° (c=l,0, metanol) y EM: m/e = 358,5 (M+H+) , se preparó a partir del (S) -4-bencil-l- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-pro-pil] -piperidin-4-ol . Ejemplo 6 Hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- r2-hidroxi-3- (4-nitro-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol Se disolvieron [ (4-nitrofenoxi)metil] -oxirano (1,9 g, 9,7 mmoles) y 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (2,0 g, 10,7 mmoles), en etanol (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH, 98:2) . El producto aceitoso crudo resultante, se disolvió en acetato de etilo-etanol (80 ml, 7:1) y se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico, obteniéndose el hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-nitro-fenoxi) -propil] -piperidin-4-ol (3,4 g, 83%) en forma de una mezcla sólida incolora de los isómeros E/Z, p.f. 104-106°C. EM: m/e = 387,4 (M+H+) . Ejemplo 7 Hidrocloruro de (RS) -N-(4- Í3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - -hidroxi-propoxi] -fenil} -metansulfonamida Se añadió sulfonilcloruro de metano (0,105 ml, 1,4 mmoles) a una suspensión de hidrocloruro de (RS) -1- [3- (4-amino-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -4-bencil-piperidin-4-ol (0, 5 g, 1,3 mmoles) en CH2C12 (10 ml) y piridina (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron agua (15 ml) y sal muera (15 ml) y la mezcla se extrajo con CH2C12 (5x25 ml) . Se juntaron las fases orgánicas, se secaron con Na2S04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre silica gel (acetato de etilo-MeOH, 96:4) obteniéndose un aceite incoloro que se disolvió en etanol (2 ml) . Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico y t-butilmetiléter (50 ml) obteniéndose el hidrocloruro de (RS) -N-{4- [3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin- 1 - il ) - 2 -hidroxi -propoxi ] -fenil}-metansulfonamida (0,24 g, 38%), en forma de una mezcla sólida incolora de los isómeros E/Z, p.f. > 230 °C (desc.) y EM: m/e = 435,4 (M+H+) . Ejemplo 8 Hidrocloruro de 4-bencil-l- f2- (4-hidroxi-fenoxi) -etill -piperidin-4-ol Se disolvió el 4-bencil-l- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -etil] -piperidin-4-ol (1,35 g, 3,2 mmoles), en una mezcla de MeOH (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en etanol (2 ml) y acetato de etilo (10 ml) . Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico obteniéndose el hidrocloruro de 4-bencil-l- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -piperidin-4-ol (0,85 g, 72%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 161-163°C y EM: m/e = 328,3 (M+H*) . Siguiendo el método general del ejemplo 8, se prepararon los compuestos del ejemplo 9 al ejemplo 10. Ejemplo 9 Fumarato de 1- 12- (4-hidroxi-fenoxi) -etill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (1:0,5) Se preparó el compuesto del título, p.f. 216-218 °C y EM: m/e = 341 (M+) , a partir del 1- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -etil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 10 Hidrocloruro de 4- (4-fluoro-bencil) -1- ?2 - (4-hidroxi-fenoxi) -etill -piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título, p.f. 153-155°C y EM: m/e = 345 (M+) , a partir del 1- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -etil] -4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 11 Hidrocloruro de N- (4-{2- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -etoxi} -fenil) -metansulfonamida Se calentó a reflujo durante la noche, una mezcla de 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (0,35 g, 1,7 mmoles), N-[4-(2-bromoetoxi) -fenil] -metansulfonamida (0,5 g, 1,7 mmoles) y car-bonato de potasio (0,25 g, 1,8 mmoles) en 2-butanona (20 ml) .

Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de H20 y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se juntaron las fases orgánicas, se secaron con Na2S04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH, 95:5) obteniéndose una espuma de color amarillo que se disolvió en etanol (5 ml) y acetato de etilo (10 ml) .

Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico obteniéndose el hidrocloruro de N- (4-{2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperi-din-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida (0,32g, 41%), en forma de un sólido incoloro, p.f. 75-78 °C (desc.) y EM: m/e = 419,5 (M+H*) . Siguiendo el método general del ejemplo 11, se prepararon los compuestos del ejemplo 12 al ejemplo 14. Ejemplo 12 Hidrocloruro de N- (4- (2- Í4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-ip -etoxi} -fenil) -metansulfonamida Se preparó el compuesto del título, p.f. 131-134°C y EM: m/e = 423,4 (M+H*) , a partir de 4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol y N- [4- (2-bromoetoxi) -fenil] -metansulfonamida. Ejemplo 13 Hidrocloruro de 13N- (4- {2- f4- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-1-ill -etoxi} -fenil) -metansulfonamida Se preparó el compuesto del título, p.f. 74-77°C y EM: m/e = 439,4 (M+H+) , a partir de 4- (4-cloro-bencil) -piperidin-4-ol y N- [4- (2-bromoetoxi) -fenil] -metansulfonamida. Ejemplo 14 Hidrocloruro de N- (4- (3- T4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-1-ill -propoxi} -fenil) -metansulfonamida Se preparó el compuesto del título, EM: m/e = 437,4 (M+H+) , a partir de 4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol y N- [4- (2-bromopropoxi) -fenil] -metansulfonamida. Ejemplo 15 Hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- r2-hidroxi-3- (4- íl.2.41 triazol-l-il-fenoxi) -propill -pjperidin-4-ol Se calentó a reflujo durante la noche, una mezcla de 4-bencil-1- (3-cloro-2-hidroxi-propil) -piperidin-4-ol (0,5g, 1,8 mmoles), 4' - (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il-fenol (0,5 g, 1,8 mmoles) y carbonato de potasio (0,36 g, 2,6 mmoles) en 2-butanona (20 ml) . Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de H20 y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación se lavaron las fases orgánicas con solución 2N de hidróxido de sodio y se juntaron. La solución se secó con Na2S04 y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en etanol (10 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Se añadieron 1,1 equivalentes de HCl etanólico, obteniéndose el hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4- [1,2,4] riazol-l-il-fenoxi) -propil] -piperidin-4-ol (0,69 g, 86%) en forma de una mezcla sólida incolora de los isómeros E/Z, p.f. 198-200°C y EM: m/e = 409,5 (M+HA) . Ejemplo 16 Hidroclorurode (RS) -4-bencil-l- f2-hidroxi-3- (4-imidazol- 1-il-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título, p.f. 104-108°C y EM: m/e = 408,6 (M+H*) , siguiendo el método general del ejemplo 15, a partir del 4-bencil) -1- (3-cloro-2-hidroxi-propil) -pi-peridin-4-ol y 4- (1-imidazolil) -fenol . Ejemplo 17 Hidrocloruro de 4-bencil-l- f3- (4-hidroxi-fenoxi) -pro- pill -?iperidin-4-ol Se disolvió el 4-bencil-l- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -pro- pil] -piperidin-4-ol (0,432 g, 1 mmol), en MeOH (50 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de la filtración y evaporación del disolvente, se disolvió el residuo en THF (3 ml) y éter (10 ml) . Se añadió 1,1 equivalentes de HCl etérico obteniéndose el hidrocloruro de 4-bencil-l- [3- (4-hidroxi-fenox-^ ) -propil] -piperidin-4-ol (0,30 g, 88%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 64°C y EM: m/e = 342,3 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 17, se prepararon los compuestos del ejemplo 18 al ejemplo 22. Ejemplo 18 Hidrocloruro de 4- (4-fluoro-bencil) -1- Í3- (4-hidroxi-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol Se preparó el compuesto del título, EM: m/e = 360,4 (M+H*) , a partir del 1- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -propil] -4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol Ejemplo 19 Hidrocloruro de 1- f3- (3 -hidroxi-fenoxi) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Se preparó el compuesto del título, EM: m/e = 356,4 (M+H+) , a partir del 1- [3- (3-benciloxi-fenoxi) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 20 Hidrocloruro de 1- .3- (2-hidroxi-fenoxi) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Se preparó el compuesto del título, EM: m/e = 356,4 (M+H*) , a partir del 1- [3- (2-benciloxi-fenoxi) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 21 Hidrocloruro de 1- Í2- (4-hidroxi-fenoxi) -etill -4- (4-me-toxi-bencil) -piperidin-4-ol . Se preparó el compuesto del título, EM: m/e = 358,3 (M+H*) , a partir del 1- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -etil] -4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 22 Hidrocloruro de 1- Í2- (4-hidroxi-fenoxi) -1-metil-etill -4-(4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . El compuesto del título, EM: m/e = 356,3 (M+H+) , se preparó a partir del 1- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -1-metil-etil] -4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 23 Hidrocloruro de 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida Se disolvió la 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -acetamida (0,454 g, 1 mmol) , en THF (6 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio/Si02 (1 g, 1,1 mmoles, 1,1 mmoles/g) . La mezcla de reacción se interrumpió con NH4C1 al 20% (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml) . Las fases orgánicas juntas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano/acetato de etilo 1:1, y luego acetato de etilo) obteniéndose una espuma que se disolvió en MeOH y se trató con HCl ÍN (0,9 ml) . Se concentró la solución y el residuo se calentó a reflujo en presencia de acetonitrilo durante 2 horas, obteniéndose después de enfriar, el hidrocloruro de 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida (0,27 g, 72%) en forma de una mezcla sólida incolora de los isómeros E/Z, p. f . 222-225°C y MS : m/e = 341,5 (M+H+) .

Siguiendo el método general del ejemplo 23, se prepararon los compuestos del ejemplo 24 al ejemplo 27. Ejemplo 24 Hidrocloruro de 2- .4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperi-din-l-ill -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida El compuesto del título, p.f. 242-243 °C y EM: m/e = 355,4 (M+H+) , se preparó a partir de la N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -acetamida. Ejemplo 25 Hidrocloruro de 2- .4- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperi-din-1-ill -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida El compuesto del título, p.f. 205-210°C y EM: m/e = 375,3 (M+H+) , se preparó a partir de la N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2- [4- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -acetamida. Ejemplo 26 Hidrocloruro de 2- r4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperi-din-l-ill -N- (4-hidroxi-fenil) -propionamida El compuesto del título, p.f. 257°C y EM: m/e = 369,3 (M+H*) , se preparó a partir de la N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -propionamida. Ejemplo 27 Hidrocloruro dß 3- r4-bencil-4-hidroxi-PÍperidin-l-il1 -N- (4-hidroxi-fenil) -propionamida El compuesto del título, p.f. 140-145°C y EM: m/e = 355,4 (M+H*' , se preparó a partir de la 3- (4-bencil-4-hidroxi- piperidin-l-il) -N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -propionamida . Ejemplo 28 Hidrocloruro de 4-bencil-l- f2- (4-hidroxi-fenilamino) -etill -piperidin-4-ol Una solución de 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil) acetamida (0,97 g, 2,13 mmoles) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una suspensión de LiAlH4 (0,162 g, 4,26 mmoles) en THF (5 ml) . Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se trató sucesivamente con H20 (0,2 ml), NaOH 5N (0,2 ml) y H20 (0,6 ml) . Después de la evaporar- ón del THF, el sólido resultante se filtró y se lavó ce CH2C12. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3x 10 ml) , las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se disolvió con CH2C12 (5 ml) y se agitó en presencia de fluoruro de tetra n-butilamonío/Si02 (0,5 g, 0,55 mmoles, 1,1 mmoles/g). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se interrumpió con NH4C1 al 20% (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2x5 ml) : Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-Me0H 9:1 y luego 4:1) para dar una espuma que se disolvió en MeOH y se trató con HCl ÍN (0,6 ml) . La solución se concentró y el residuo se disolvió con EtOH. La adición de éter proporcionó el hidrocloruro de 4-bencil-l- [2- (4-hidroxi-fenilamino) -etil] -piperidin-4-ol (0,045 g, 5,3%) en forma de un sólido de color beige, p.f. 130-140°C y EM: m/e = 327,4 (M+H*) . Ejemplo 29 Hidrocloruro de 4-bencil-l- f3- (4-hidroxi-fenilamino) -propill -piperidin-4-ol Una solución de 3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil) ropionamida (0,71 g, 1,51 mmoles) en THF (4 ml) se añadió gota a gota a 0°C a una suspensión de LiAlH4 (0,115 g, 3,02 mmoles) en THF (4 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a 0°C, y se paralizó cuidadosamente con H20 (5 ml) . Después de la dilución con H20 (20 ml) la mezcla de reacción se trató sucesivamente con HCl 2N y solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3x 10 ml) , las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-Me0H 9:1 y luego 4:1) para dar una espuma que se disolvió en MeOH y se trató con un exceso de HCl/éter. La solución se concentró y el residuo se disolvió con EtOH. La adición de éter proporcionó el hidrocloruro de 4-bencil-l- [3- (4-hidroxi-fenilamino) -propil] -piperidin-4-ol (0,160 g, 26%) en forma de un sólido de color beige, p.f. 213-216°C y EM: m/e = 341,5 (M+H+) . Ejemplo 30 Hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi- fenil) -propill -piperidin-4-ol Se disolvió el (RS) -4-oxiranilmetil -fenol (0,12 g, 0,8 mmoles) se disolvió en MeOH (3 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas en presencia de 4-bencil-4-hidroxi-piperidin (0,19 g, 1,0 mmoles) . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH 19:1, luego 9:1 y luego 4:1) para dar una espuma de color blanco que se disolvió en MeOH (3 ml) y se trató con HCl ÍN (0,5 ml) . La solución se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (2 ml) . La adición de éter proporcionó el hidrocloruro de (RS)-4-bencil-1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol (0,112 g, 37%) en forma de una mezcla sólida de los isómeros E/Z, p.f. 135-136°C y EM: m/e = 341 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 30, se prepararon los compuestos del ejemplo 31 al ejemplo 32. Ejemplo 31 Hidrocloruro de (RS) -1- f2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, p.f. 196-197°C y EM: m/e = 355 (M*) , se preparó a partir del (RS) -4-oxiranilmetil-fenol y el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 32 Hidrocloruro de (RS) -4- (4-cloro-bencil) -1- r2-hidroxi-3- (4 -hidroxi-fenil) -propill -piperidin-4-ol El compuesto del título, p.f. 172-174°C y EM: m/e = 376,4 (M+H*) , se preparó a partir del (RS) -4-oxiranilmetil-fenol y el 4- (4-cloro-bencilo) -piperidin-4-ol . Ejemplo 33 Hidrocloruro de 1- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -3- (4-hidroxi-fenil) -propan-2-ona Se disolvió la 1- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -propan-2-ona (0,400 g, 0,88 mmoles), en THF (4 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio ÍN (1 ml, 1 mmoles) . La mezcla de reacción se interrumpió con NH4C1 al 20% (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (acetato de etilo) obteniéndose un aceite amarillo que se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con HCl ÍN (0,5 ml) . La solución se concentró, se disolvió el residuo en i-PrOH y se añadió éter obteniéndose el hidrocloruro de 1- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -3- (4-hidroxi-fenil) -propan-2-ona (0,120 g, 36%) en forma de un sólido blanco, p.f. 180-181°C y EM: m/e = 340,3 (M+H+) .

Ejemplo 34 íidrocloruro del éster 2- .4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-ill -etílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (1:1) Se disolvió el éster 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etílico del ácido 4-benciloxi-benzoico (0,63 g, 1,37 mmoles), en THF (12 ml) y se calentó a reflujo 8 horas en presencia de Pd/C (10%) (31 mg) a presión atmosférica de hidrógeno. Después de la filtración del catalizador y evaporación del disolvente, se cristalizó el residuo en presencia de acetato de etilo (15 ml) . El sólido blanco se disolvió en THF (10 ml) y se añadió una solución saturada de HCl en éter obteniéndose el hidrocloruro del éster 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (0,2 g 37%) en forma de una mezcla sólida incolora de los isómeros E/Z, p.f. 151-152 °C y EM: m/e = 370,3 (M+H*) . Siguiendo el método general del ejemplo 34 se preparó el compuesto del ejemplo 35. Ejemplo 35 Hidrocloruro del éster 3- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -propílico del ácido 4-hidroxi-benzoico (1:1) El compuesto del título, p.f. 178- 179 °C y EM: m/e = 384,3 (M+H*) , se preparó a partir del éster 3- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -propílico del ácido 4-benc_ioxi-ben-zoico . Ejemplo 36 N- Í2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etill -4-hidroxi-benzamida Se añadió paladio sobre carbón (10%, 150 mg) , a una solución de 4-benciloxi-N- [2- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -etil] -benzamida (500 mg, 1,12 mmoles) en ácido acético (20 ml) . La hidrogenación se completó al cabo de 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 2 ml) y se extrajo con diclorometano obteniéndose N- [2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -etil] -4-hidroxi-benzamida (399 mg, 95%) en forma de un sólido amarillo claro. Ejemplo 37 Hidrocloruro de 4-hidroxi-N- 12- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -etill -benzamida (1:1) Se añadió paladio sobre carbón (10%, 145 mg) , a una solución de 4-benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil] -benzamida (780 mg, 1,7 mmoles) en ácido acético (20 ml) . La hidrogenación se completó al cabo de 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 2 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió HCl saturado en éter. El precipitado se filtró obteniéndose el 4-benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il) -etil] -benzamida (1:1) (460 g, 67%) en forma de un sólido blanco. EM: me/e = 369 (M+H*) . Ejemplo 38 N- f3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propill -4-hidroxi-benzamida Se añadió paladio sobre carbón (10%, 50 mg) , a una solución de N- [3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -4-benciloxi-benzamida (185 mg, 0,40 mmoles) en ácido acético (5 ml) . La hidrogenación se completó al cabo de 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 2 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó, obteniéndose el N- [3- (4-bencil-4-hidroxi-piperi-din-l-il) -propil] -4-hidroxi-benzamida (130 mg, 87%, en forma de un sólido blanco. EM: me/e = 369 (M+H+) .

Ejemplo 39 4-hidroxi-N- f3- r4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -propil] -benzamida Se añadió paladio sobre carbón (10%, 50 mg) , a una solución de 4-benciloxi-N- [3- (4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il) -propil] -benzamida (220 mg, 0,46 mmoles) en ácido acético (5 ml) . La hidrogenación se completó al cabo de 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 2 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó, obteniéndose la 4-hidroxi-N- [3- (4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -propil] -benzamida (178 mg, 73%) en forma de un sólido blanco. EM: me/e = 383 (M+H+) . Ejemplo 40 4-hidroxi-N- (2 - í4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -etill -N-metil-benzamida Se añadió paladio sobre carbón (10%, 60 mg) , a una solución de 4 -benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il) -etil] -N-metil-benzamida (226 mg, 0,48 mmoles) en ácido acético (6 ml) . La hidrogenación se completó al cabo de 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se evaporó. Se añadió bicartonato de sodio (solución acuosa al 10%, 2 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó, obteniéndose la 4-hidroxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil] -N-metil- benzamida (135 mg, 74%) en forma de un sólido blanco. EM: me/e = 383 (M+H+) . Ejemplo 41 (E) -1- f3- (4-hidroxi-fenil) -alill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (324 mg. 3,0 eq.) y THF (50 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón, se -ñadió lentamente una solución de (E)-l-[4-hidroxi-4- (4-?..=til-bencil) -piperidin-l-il] -3- (4-hidroxi-fenil) -propenona (1,0 g, 2,85 mmoles) en THF (10 ml) . Después de agitar durante 5 horas, se añadió con cuidado una solución de cloruro de amonio al 20% (20 ml) , y la solución acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía (silica gel, diclorometano-metanol-amoníaco acuoso al 25% 140:10:1), obteniéndose el (E) -1- [3- (4-hidroxi-fenil) -alil] -4- (4-metil-bencil-piperidin-4-ol (474 mg, 49%) en forma de una espuma blanca. EM: me/e = 338 (M+H+) . Síntesis de productos intermedios: Ejemplo 42 Ester etílico del ácido 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-carboxílico Una solución de l-etoxícarbonil-4-piperidona (39 ml, 0,26 moles) en éter dietílico (150 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución preparada a partir del bromuro de 4-metil-bencilo (237 g, 1,28 mmoles) y Mg (31,2 g, 1,28 moles) en éter dietílico (300 ml) . Se mantuvo la temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación y a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se enfrió a 0°C, se diluyó con éter dietílico (700 ml) y se hidrolizó con solución saturada de hidrocloruro de amonio (200 ml) y agua (350 ml) . El material insoluble se eliminó por filtración a través de "Celite", el residuo se lavó dos veces con éter dietílico (2x500 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la capa acuosa con éter dietílico, se reunieron las fases orgánicas y se secaron con MgS04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo, 2:1) obteniéndose el éster etílico del ácido 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-carboxí-lico (70,5 g, 99%) en forma de un aceite amarillo, EM: m/e = 278 (M+H*) . Siguiendo el método general del ejemplo 34, se preparó el compuesto del ejemplo 35. Ejemplo 43 Ester etílico del ácido 4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de la 1-etoxicarbonil-4-piperidona y el bromuro de 4-fluoro-bencilo. Ejemplo 44 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol Una mezcla del ester etílico del ácido 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -p___eridin-l-carboxílico (70,5 g, 0,25 moles) e hidróxido de sodio (26 g, 0,65 moles) en etanol (350 ml) y agua (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. Se añadió hidróxido de sodio (20 g, 0,50 moles) y se calentó a reflujo durante un día más antes de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el disolvente. Se trató el residuo con CH2C12 (700 ml) y agua (1 litro) , se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Se juntaron las fases orgánicas, se secaron con MgS04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó a partir de n-hexano obteniéndose el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (34 g, 66%) en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 118-12l°C y EM: m/e =- 206 (M*) . Siguiendo el método general del ejemplo 36 se obtuvieron los compuestos del ejemplo 37 al ejemplo 38. Ejemplo 45 4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico. Ejemplo 46 4- (4 -metoxi-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 4- (4-metoxi-bencil) -4-h?droxi-piperidin-l-carboxílico. Ejemplo 47 (R) - ( f4- (fenilmetoxi) fenoxi1 metil loxirano Una mezcla de hidroquinona monobenciléter (1,7 g, 8,5 mmoles) y cloruro de tetrametilamonio (0,19 g, 1,7 mmoles) en (S) -epiclorhidrina (2,0 ml, 25,5 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadieron H20 (30 ml) y CH2C12 (50 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. A continuación, las fases orgánicas se juntaron, se secaron con Na2S04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-Et20, 3:1), obteniéndose el (R) -{ [4- (fenilmetoxi) fenoxi] metil} -oxirano (1,1 g, 50%) en forma de un sólido 20 incoloro, p.f. 70-73°C, [ ]D = -8,1° (c=l,0, metanol) y EM: m/e = 256 (NT) . Ejemplo 48 (RS) -1- f3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propip -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol Una mezcla de (RS) -l-cloro-3- [4- (benciloxi) fenoxi] -2-propanol (1,0 g, 3,4 mmoles), 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (0,70 g, 3,4 mmoles) y carbonato de potasio (0,50 g, 3,6 mmoles) en 2-butanona se calentó a reflujo durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 50 ml de H20 y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, se juntaron las fases orgánicas, se secaron con Na2S04 y se evaporó el disolvente. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH, 98:2) obteniéndose el (RS) -1- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol en forma de un sólido incoloro (0,75 g, 48%). EM: m/e = 462,5 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 40, se prepararon los productos intermedios del ejemplo 41 al ejemplo 42. Ejemplo 49 (RS) -4-bencil-l- f3- (4 -benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propill -piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó a partir del (RS)-l-cloro-3- [4- (benciloxi) fenoxi] -2 -propanol y la 4-bencil-4-hi-droxi-piperidina .

Ejemplo 50 (RS) -1- f3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propill -4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 466,5 (M+H+) , se preparó a partir del (RS) -l-cloro-3- [4- (bencil^-xi) fenoxi] -2-propanol y el 4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol (ejemplo 37) . Ejemplo 51 (R) -4-bencil-l- 13- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propip -piperidin-4-ol (R) -{ [4- (fenilmetoxi) fenoxi] metil} -oxirano (0,55 g, 2,2 mmoles) y el 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (0,49 g, 2,4 mmoles) se disolvieron en etanol (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente se cromatografió el residuo sobre silica gel (acetato de etilo-MeOH, 9:1) obteniéndose el (R) -4-bencil-i- [3- ( -benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -piperidin-4-ol (0, 85 g, 88%) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 448,5 (M+H*) . Ejemplo 52 (S) -4-bencil-l- 13- (4-benciloxi-fenoxi) -2 -hidroxi-propil] -piperidin-4-ol (S) -{ [4- (fenilmetoxi) fenoxi]metil} -oxirano (0,55 g, 2,2 mmoles) y el 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (0,49 g, 2,4 mmoles) se disolvieron en etanol (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente se cromatografió el residuo sobre silica gel (acetato de etilo-MeOH, 9:1) obteniéndose el (S) -4-bencil-l- [3- (4-benciloxi-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -piperidin-4-ol (0, 89 g, 92%) en forma de un aceite incoloro. EM: m/e = 448,5 (M+H+) . Ejemplo 53 Hidrocloruro de (RS) -1- 13- ( -amino-fenoxi) -2-hidroxi-propia] -4-bencil-piperidin-4-ol Se disolvió el hidrocloruro de (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-nitro-fenoxi) -propil] -piperidin-4-ol (3,0 g, 7,1 mmoles) en una mezcla de etanol (250 ml) y MeOH (80 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en etanol (20 ml) y acetato de etilo (40 ml) obteniéndose el hidrocloruro de (RS) -1- [3- (4-amino-fenoxi) -2 -hidroxi-propil] -4-bencil-piperidin-4 ol (2,5 g, 90%), en forma de una mezcla sólida de color beige de los isómeros E/Z, p.f. 93-95°C y EM: m/e = 357,4 (M+H+) . Ejemplo 54 4-bencil-l- (3-cloro-2-hidroxi-propil) -piperidin-4-ol La (rae) -epiclorhidrina (2,5 ml, 31 mmoles), disuelta en éter dietílico (10 ml) , se añadió a temperatura ambiente a una suspensión de 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (6,0, 31 mmoles) en éter dietílico (40 ml) y CH2C12 (40 ml) . Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron agua (50 ml) y CH2C12 (50 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, las fases orgánicas se juntaron, se secaron con Na2S04 y se evaporaron los disolventes. El residuo se cromatografió sobre silica gel (acetato de etilo-MeOH, 9:1) obteniéndose 4-bencil-l- (3-cloro-2-hidroxi-propil) -piperidin-4-ol (1,0 g, 13%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 194-195°C y EM: m/e = (M+H+) . Ejemplo 55 4-bencil-l- 12- (4-benciloxi-fenoxi) -etill -piperidin-4-ol Se calentó a reflujo una mezcla de 4-bencil -4 -hidroxi-piperidina (0,62 g, 3,3 mmoles), 1- (2-bromoetoxi) -4- (fenilmetoxi) -benceno (1,0 g, 3,3 mmoles) y carbonato de potasio (0,9 g, 6,5 mmoles) en 2-butanona (15 ml) , durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de H20 y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. A continuación, las fases orgánicas se juntaron, se secaron con Na2S04 y se evaporó el disolvente, obteniéndose el 4-bencil-l- [2- (4-benciloxi-fe-noxi) -etil] -piperidin-4-ol en forma de un sólido amarillento (1,35 g, 99%). EM: m/e = 418,4 (M+H*) . Siguiendo el método general del ejemplo 47, se prepararon los compuestos del ejemplo 48 al ejemplo 55. Ejemplo 56 1- 12- (4-benciloxi-fenoxi) -etill -4- (4-metil-bencil ) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 432,6 (M+H*) , se preparó a partir del 1- (2-bromoetoxi) -4- (benciloxi) -benceno y 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 57 1- f2- (4-benciloxi-fenoxi) -etill -4- (4- fluoro-bencil ) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 436,5 (M+H") , se preparó a partir del 1- (2-bromoetoxi) -4- (benciloxi) -benceno y el 4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol .

Ejemplo 58 4-bencil-l- f3- (4-benciloxi-fenoxi) -propill -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 432,6 (M+H+) , se preparó a partir del 1- (2 -bromopropoxi) -4- (benciloxi) -benceno y el 4-bencil-piperidin-4-ol . Ejemplo 59 1- f3- (4-benciloxi-fenoxi) -propill -4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 450,5 (M+H*) , se preparó a partir del 1- (3 -bromopropoxi) -4- (benciloxi) -benceno y el 4- (4-fluoro-bencil) -?iperidin-4-ol . Ejemplo 60 1- Í3- (3-benciloxi-fenoxi) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 446,5 (M+H+) , se preparó a partir del 1- (3 -bromopropoxi) -3- (fenilmetoxi) -benceno y el 4- (4-metil-bencil) -piperid?n-4-ol . Ejemplo 61 1- 13- (2-benciloxi-fenoxi) -propill -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 446,5 (M+H*) , se preparó a partir del 1- (3 -bromopropoxi) -2- (benciloxi) -benceno y el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 62 1- [2- (4-benciloxi-fenoxi) -etill -4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 448,5 (M+H+) , se preparó a partir del 1- (2 -bromoetoxi) -4- (benciloxi) -benceno y el 4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 63 1- 12- (4-benciloxi-fenoxi) -etill -4- (4-metoxi-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título, EM: m/e = 446,4 (M+H+) , se preparó a partir del éster 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-ben-cil)piperidin-l-il] -1-metil-etílico del ácido metansulfónico y el 4-benciloxi- fenol . Ejemplo 64 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- 14- Iterc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -acetamida Se disolvió la N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-cloro-acetamida (1,14 g, 3,8 mmoles) en DMF (12 ml) - se agitó durante 19 horas a temperatura ambiente en presencia de trietilamina (0,79 ml, 5,7 mmoles) y 4-bencil-4-hidroxipiperidina (0,87 g, 4,56 mmoles) . La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en CH2C12 y se lavó con H20 (2x30 ml) . La fase orgánica se secó con Na,S04 y se concentró. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 1:1, luego acetato de etilo), obteniéndose la 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- [4- [terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -acetamida (1,32 g, 78%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 105-108°C y EM: m/e = 455,5 (M+H+) . Siguiendo el método general del ejemplo 56, se prepararon los compuestos del ejemplo 57 al ejemplo 60.

Ejemplo 65 N- 14- rterc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -2- 14-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il) -acetamida El compuesto del título, p.f. 136-138°C y EM: m/e = 468 (M+) , se preparó a partir de la N- [4- [terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-cloro-acetamida y el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 66 N- T4- fterc-butil-diptetil-silaniloxi) -fenill -2- 14- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il) -acetamida El compuesto del título, p.f. 135-136°C y EM: m/e = 489,4 (M+) , se preparó a partir de la N- [4- [terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-cloro-acetamida y el 4- (4-cloro-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 67 (RS) -N- 14- Iterc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -2- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il) -propionamida El compuesto del título, p.f. 134-138 °C y EM: m/e = 483,3 (M+H*) , se preparó a partir de la (RS) -N- [4- [terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-cloro-propionamida y el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 68 3- f4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- 14- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -propionamida El compuesto del título, EM: m/e = 468 (M+) , se preparó a partir de la N- [4- [terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -3-cloro-propionamida y el 4-bencil-4-hidroxipiperidina.

Ejemplo 69 N- 14- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -2-cloro-acetamida Se disolvió la 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenilamina (2,23 g, 10 mmoles) en acetona (25 ml) . Después de la adición de Na2C03 (3,2 g, 30 mmoles), se añadió gota a gota el cloruro de cloroacetilo (0,96 ml, 12 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se interrumpió con H20 (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3x10 ml) . Las fases orgánicas juntas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 9:1 luego hexano-acetato de etilo 4:1) obteniéndose la N- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-cloro-acetamida (2,55 g, 71%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 107-108°C y EM: m/e = 299 (M*) . Siguiendo el método general del ejemplo 61, se prepararon los compuestos del ejemplo 62 al ejemplo 63. Ejemplo 70 (RS) -N- 14- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -2-cloro-propionamida El compuesto del título, p.f. 74-75 °C y EM: m/e = 313 (M*) , se preparó a partir de la 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenilamina y el cloruro de (RS) -2-cloropropionilo. Ejemplo 71 N- 14- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenill -3-cloro-propionamida El compuesto del título, p.f. 126°C y EM: m/e = 313 (M+) , se preparó a partir de la 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - fenilamina y el cloruro de 3-cloropropionilo. Ejemplo 72 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenilamina Se disolvió el terc-butil-dimetil- (4-nitro-fenoxi) -silano (7,3 g, 2,9 mmoles) en MeOH (75 ml) y se hidrogenó en presencia de Pd sobre C (10%, E 101 N/D) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 1 hora. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporó obteniéndose la 4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenilamina (6,4 g, 99%) en forma de un aceite amarillo, EM: m/e = 223 (M+) . Ejemplo 73 terc-butil-dimetil- (4-nitro-fenoxi) silano Se disolvió 4-nitrofenol (5,6 g, 40 mmoles) en CH2C12 (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente en presencia de cloruro de terc-butildimetil-sililo (7,8 g, 52 mmoles), 4-dimetilami-nopiridina (0,1 g, 0,8 mmoles) y trietilamina (7,2 ml, 52 mmoles) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se lavó con H20 (2x200 ml) y las fases acuosas resultantes se extrajeron con CH2C12 (100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-éter 9:1) obteniéndose el terc-butil-dimetil-- (4-nitro-fenoxi) -silano (10 g, 100%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 36-38°C y EM: m/e = 253 (M+) . Ejemplo 74 1- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -3- T4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -propan-2-ona A una solución de cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,3 mmoles) en CH2C12 (4 ml) a - 78 °C se añadió gota a gota DMSO (0,47 ml, 6,6 mmoles). Después de 30 minutos se añadió una solución de (RS) -4-bencil-l- {3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol (0,75 g, 1,65 mmoles) en CH2C12 (4 ml) . Después de otra hora a - 78°C, se añadió trietilamina (1,8 ml, 13,2 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió NH4C1 al 20% (15 ml) y se extrajo la fase acuosa resultante con CH2C12 (3x30 ml) . Las fases orgánicas juntas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 1:1, y luego acetato de etilo) obteniéndose la l-(4-bencil-4-hidroxi-piperidín-l-il) -3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -propan-2-ona (0,4 g, 54%) en forma de un aceite amarillo, EM: m/e = 454 (M+H*) . Ejemplo 75 (RS) -4-bencil-l-{3- T4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) - fenil 1 -2 -hidroxi-propil} -piperidin-4-ol Se disolvió el (RS) -terc-butil-dimetil- (4-oxiranilmetil - fenoxi) -silano (0,62 g, 2,34 mmoles), en MeOH (8 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en presencia de 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (0,9 g, 4,68 mmoles). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 1:1, y luego CH2Cl2-MeOH 19:1) obteniéndose el (RS) -4-bencil-l- {3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -fenil] -2-hidroxi-propil} -piperidin-4-ol (0,95 g, 90%), en forma de un aceite amarillo, EM: m/e = 456,5 (M+H+) .

Ejemplo 76 (RS) -terc-butil-dimetil- (4-oxiranilmetil-fenoxi) -silano Se disolvió el (RS) -4-oxiranilmetil-fenol (1 g, 6,66 mmoles) en CH2C12 (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente en presencia de cloruro de terc-butildimetilsililo (1,3 g, 8,66 mmoles), 4 -dimetil-aminopiridina (0,018 g, 0,15 mmoles) y trietilamina (1,2 ml, 8,66 mmoles). Después de 22 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se lavó con H20 (2x100 ml) y las fases acuosas resultantes se extrajeron con CH2C12 (100 ml) . Las fases orgánicas juntas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió con silica gel (hexano-acetato de etilo 9:1), obteniéndose el (RS) -terc-butil-dimetil- (4-oxiranilmetil-fenoxi) -silano (1, 44 g, 82%) , en forma de aceite amarillo, EM: m/e = 264 (M+) . Ejemplo 77 (RS) -4-oxiranilmetil-fenol Se disolvió el 4-alilfenol (8,9 g, 66,3 mmoles) en CH2C12 (180 ml) . Después de la adición de NaHC03 (8,4 g, 99,5 mmoles) , se añadió en porciones el ácido m-cloroperbenzoico al 70% (18 g, 73 mmoles) . Después de 6 horas a temperatura ambiente, se añadieron de nuevo, NaHC03 (8,4 g, 99,5 mmoles) y ácido m-cloroperbenzoico al 70% (18 g, 73 mmoles) . Después de 17 horas, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO, saturado (200 ml) y las fases acuosas resultantes se extrajeron con CH2C12 (3x10 ml) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con Na2S203 (2x100 ml) , se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 9:1 y luego 1:1) obteniéndose el (RS) -4 -oxiranilmetil-fenol (3,77 g, 38%) en forma de un sólido amarillo, p.f. 54-57°C y EM: m/e = 150 <M+) . Ejemplo 78 4-alilfenol A una solución enfriada a - 78 °C de ¿ -alilanisol (14,6 ml, 95 mmoles) en CH2C12 (300 ml) se añadió gota a gota, el BBr3 (100 ml, 0,1 moles, 1 mol/litro en CH2C12) . La mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se paralizó lentamente con H20 (90 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con CH2C12 (2x100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (hexano-acetato de etilo 9:1) obteniéndose el 4-alilfenol (11,3 g, 89%) en forma de un aceite de color púrpura, MS : m/e = 134 (M+) . Ejemplo 79 Ester 2- l4-hidroxi-4- (4-metil -bencil) -piperidin-l-ill -etílico del ácido 4-benciloxi-benzoico Se disolvió ácido 4-benciloxibenzoico (0,685 g, 3 mmoles) en DMF (6 ml) y se añadió 1, 1' -carbonildiimidazol (0,58 g, 3,6 mmoles) , en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 55-60 °C durante 20 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 1- (2-hidroxi-etil) -4- (4-metilo-bencil) -piperidin-4-ol (0,78 g, 3,3 mmoles) en DMF (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 23 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 60°C. Se añadió H20 (50 ml) seguido de CH2C12. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH, 19:1) obteniéndose el éster 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etílico del ácido 4-benciloxi-benzoico (0,65 g, "?%) en forma de un sólido incoloro, p.f. 102°C y EM: m/e = 460,3 (M+H+) .

Siguiendo el método general del ejemplo 71+aaa, se preparó el compuesto del ejemplo 72+aaa. Ejemplo 80 Ester 3- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-1-ill -propílico del ácido 4-benciloxi-benzoico El compuesto del título, EM: m/e = 474,4 (M+H*) , se preparó a partir del 1- (3-hidroxi-propil) -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . Ejemplo 81 i- (2-hidroxi-etil) -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol Una mezcla conteniendo el 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (5,1 g, 25 mmoles), 2-bromoetanol (1,8 ml, 25 mmoles) y K2C03 (5,2 g, 37,5 mmoles) en 2-butanona (120 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. Se añadió H20 (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre silica gel (CH2Cl2-MeOH, 9:1 + NH40H (1%)), obteniéndose el 1- (2-hidroxi-etil) -4- (4-metil-bencil) -pipe-ridin-4-ol (4,3 g, 73%) en forma de un aceite amarillo, EM: m/e = 235,3 (M*) . Siguiendo el método general del ejemplo 73+aaa se preparó el compuesto del ejemplo 74+aaa.

Ejemplo 82 i- (3 -hidroxi-propil) -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol El compuesto del título EM: m/e = 263,3 (M*) se preparó a partir del 4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol y el 3-bromo-l-propanol . Ejemplo 83 4-benciloxi-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida Una solución del ácido 4-benciloxi benzoico (20 g, 87,6 mmoles), 1, 1' -carbonil-diimidazol (14,9 g, 91,8 mmoles) y DMF (80 ml) se agitó a 50 °C durante 1 hora. La solución se enfrió a 0°C, y se añadió etanolamina (en agua al 25%, 81,2 g) . Después de 45 minutos se filtró el precipitado obteniéndose la 4-benciloxí-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (22,49 g, 94,5%) en forma de un sólido blanco. EM: m/e = 271 (M*) . Ejemplo 84 4-benciloxi-N- (2-cloro-etil) -benzamida Se burbujeó fosgeno a través de la 4-benciloxi-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (22,49 g, 82,8 mmoles) en dioxano (130 ml) hasta que se disolvió todo el material insoluble. Se eliminó el exceso de fosgeno mediante una corriente de dióxido de carbono. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se secó durante 1 hora a 100 °C. El producto crudo se recristalizó en acetato de etilo obteniéndose la 4-benciloxi-N- (2-cloro-etil) -benzamida (16,3 g, 68%). Ejemplo 85 4-benciloxi-N- 12- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) - etill -benzamida Una mezcla de 4-benciloxi-N- (2-cloro-etil) -benzamida (2, 1 g, 7,25 mmoles), 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (1,386 g, 7,25 mmoles), carbonato de potasio (2,0 g, 14,5 mmoles) y 2-butanona (40 ml) ~e agitó durante 15 horas a 60°C. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, cloruro de metileno-metanol de 95:5 a 9:1), obteniéndose la 4-benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -etil] -benzamida (680 mg, 21%) en forma de un sólido amarillo claro. EM: m/e = 445 (M+H+) . Ejemplo 86 4-benciloxi-N- 12- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -pjperidin-ill -etill -benzamida Una mezcla de 4-benciloxi-N- (2-cloro-etil) -benzamida (2,0 g, 6,9 mmoles), 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidina (1,06 g, 5,18 mmoles), carbonato de potasio (1,43 g, 10,35 mmoles) y 2-butanona (40 ml) se agitó durante 15 horas a 60°C.

Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, cloruro de metileno-metanol de 95:5 a 9:1) obteniéndose la 4-benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-il] -etil] -benzamida (445 mg, 19%) en forma de un sólido amarillo claro. EM: me/e = 459 (M+HA. Ejemplo 87 4-benciloxi-N- (3-cloro-propil) -benzamida Una mezcla de ácido 4-benciloxi benzoico (5,0 g, 21,9 mmoles), 1, 1' -carbonil-diimidazol (3,6 g, 1,05 eq.) y DMF (50 ml) , se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron hidrocloruro de 3-cloropropilamina (3,4 g, 26,1 mmoles) y carbonato de sodio (3,5 g, 32,0 moles), y se continuó la agitación durante 45 minutos. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con éter. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó obteniéndose la 4-benciloxi-N- (3-cloro-propil) -benzamida (5,44 g, 85%) en forma de un sólido blanco. EM: me/e = .04 (M+HA. Ejemplo 88 N- 13- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -4-benciloxi-benzamida Una mezcla de 4-benciloxi-N- (3 -cloro-propil) -benzamida (0,5 g, 1,64 mmoles), 4-bencil-4-hidroxi-piperidina (0,315 g, 1,65 mmoles), carbonato de potasio (0,45 g, 3,29 mmoles) y 2-butanona (10 ml) se agitó a 60°C durante 48 horas. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo.

La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, cloruro de metileno-metanol de 95:5 a 9:1) , obteniéndose la N- [3- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil] -4-benciloxi-benzamida (185 mg, 25%) , en forma de un sólido amarillo. EM: me/e = 459 (M+H)*. Ejemplo 89 4-benciloxi-N- 13- l4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -pioeridin- ill -propill -benzamida Una mezcla de 4-benciloxi-N- (3-cloro-propil) -benzamida (0,5 g, 1,64 mmoles), 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidina (0,34 g, 1,65 mmoles), carbonato de potasio (0,45 g, 3,29 mmoles) y 2-butanona (10 ml) se agitó a 60°C durante 48 horas. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó >a2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, cloruro de metileno-metanol de 95:5 a 9:1) obteniéndose la 4-benciloxi-N- [3- [4-hidroxi-4- (4-metil-ben-cil) -piperidin-il] -propil] -benzamida (220 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo claro. EM: me/e = 473 (M+HA. Ejemplo 90 l- (2-metilamino-etil) -4- (4-metil-oencil) -piperidin-4-ol Una mezcla de 4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidina (1,56 g, 7,6 mmoles), carbonato de sodio (0,89 g, 8,4 mmoles), N-metil-cloro-acetamida y acetona (14 ml) , se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua a la suspensión. La capa acuosa se extrajo con éter, y la capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó obteniéndose un residuo que después de triturarse con éter dio 1,3 g de un material cristalino de color blanco. Este último se añadió en porciones a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (350 mg, 9,2 mmoles) en THF (30 ml) a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente y calentar a temperatura de reflujo durante 1 hora, se enfrió la reacción a 0°C y se añadió con cuidado agua, hidróxido de sodio al 15% y de nuevo agua (1 ml cada vez) . Se filtró, se evaporó el disolvente del filtrado, se añadió agua, se extrajo con cloruro de metileno y se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó, obteniéndose el 1- (2-metilamino-etil) -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (480 mg) . EM: me/e = 263 (M+H)+. Ejemplo 91 4-benciloxi-N- 12- l4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-ill -etill -N-metil-benzamida Una mezcla de ácido 4-benciloxi-benzoico (265 mg, 1,16 mmoles), 1, 1' -carbonil-diimidazol (197 mg, 1,21 mmoles) y DMF (7 ml) , se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 1- (2-metilamino-etil) -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol (335 mg, 1,27 mmoles) y se continuó la agitación durante 1 hora. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con éter. La capa orgánica se sec (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (silica gel, diclorometano-metanol 95:5) obteniéndose la 4-benciloxi-N- [2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin- il] -etil] -N-metil-benzamida (226 mg) e forma de un aceite amarillo pálido. EM: me/e = 473 (M+HA. Ejemplo 92 (E) -1- f4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-ill -3- (4-metoxi-fenil) -propenona Una mezcla de ácido 4-metoxi-cinámico (3,0 g, 16, mmoles), 1, 1' -carbonil-diimidazol (2,78 g, 1,05 eq.) y DMF (5 ml) , se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar temperatura ambiente, se añadió 4- (4-metil-bencil) -4-hidroxi-piperidina (3,63 g, 1,05 eq.) y se continuó la agitació durante 1 hora. A continuación, se añadió agua, y la mezcla s extrajo con éter. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtr y se evaporó obteniéndose la (E) -1- [4-hidroxi-4- (4-metil bencil) -piperidin-l-il] -3- (4-metoxi-fenil) -propenona (5, 87 g, 95%) en forma de una espuma de color blanco. EM: me/e = 365 (M)\ Ejemplo 93 (E) -l- l4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-ill -3- (4-hidroxi- fenil) -propenona A una solución de (E) -1- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -3- (4-metoxi-fenil) -propenona (1,68 g, 4,6 mmoles) en diclorometano (50 ml) a 0°C, se añadió una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (9,2 ml, 2,0 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió agua (50 ml) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml) , y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó obteniéndose la (E) -1- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -3- (4-hidroxi- fenil) -propenona (1,423 g, 88%) en forma de una espuma de color blanco. EM: me/e = 351 (M)+. Ejemplo 94 Formulación de comprimidos (granulación en húmedo) N° Ingrediente mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula 1 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 3 300 30 30 150 . Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 835 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los nos 1,2,3 y 4 y el granulado con agua purificado. 2. Secar el granulado a 50 CC. 3. Pasar el granulado a través de un equipo adecuado de molienda. 4. Añadir el n° 5 y mezclar durante tres minutos,- comprimir en una prensa adecuada . Ejemplo 95 Formulación en cápsulas N° Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula 1 5 2 255 100 500 2. Lactosa hidrato 159 1 12233 148 3 3.. A Allmmiiddóónn ddee mmaaíízz 2 255 3 355 40 70 4. Talco 10 1 155 10 25 . Estearato de magnesio 1 2 2 2 5 Total 200 2 20000 300 600 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los n°" 1,2,3 en un mezclador apropiado durante 30 minutos . 2. Añadir los n°* 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Introducir en cápsulas apropiadas.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula caracterizado porque X es -O-, -NH-, -CH2-, -CH», -C02-, -CONH-, -CON (alquilo inferior)-, -S- y -S02-; Rx-R4 son independientemente entre sí, hidrógeno,halóge hidroxilo, amino, nitro, alquilo inferior- sulfonilamido, 1- ó 2-imidazolilo, 1- (1,2,4- triazolil) o acetamido; R5,R6 son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior u OXO; R7-R10 son independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo o alcoxilo inferior; n es 0 ó 1 ; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en donde X es -O- . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo siguiente:

1- [

2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol; 4- (4-fluorobencil) -1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -etil] -piperidin-4-ol ; N- (4- {2- [4 -hidroxi-4- (4 -metil -bencil) -piperidin-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; N- (4- {2- [4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -e. XÍ} -fenil) -metansulfonamida; N- (4-{2- [4- (4-cloro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etoxi} -fenil) -metansulfonamida; N- (4- {

3- [

4- (4-fluoro-bencil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -propoxi} -fenil) -metansulfonamida; 1- [2- (4-hidroxi-fenoxi) -l-metil-etil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol . 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NH-. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado del grupo consistente en: 2- (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida y 2- [4-hidroxi-4- (4-metil-bencil) -piperidin-l-il] -N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por X es -CH -. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado del grupo siguiente: (RS) -4-bencil-l- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol; (RS) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -4- (4-metil-bencil) -piperidin-4-ol; (RS) -4- (4-cloro-bencil) -1- [2-hidroxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propil] -piperidin-4-ol . 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación l, caracterizado porque X es -S- ó -SO -. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado Doraue X es -CH=. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CO - . 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -CONH-. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque x es -CON ( alquilo inferior). 13. Un medicamento caracterizado porque contiene uno ó más co tos de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 12 ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una carga inerte, para el t _atamiento de enfermedades. 14. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades, basado sobre las indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos de los subtipos de los receptores del NMDA, las cuales incluyen las formas graves de la neurodegeneración causadas p. ej . por golpes y traumas cerebrales y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , y neurodegeneración asociada con esclerosis bacteriana, y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas. I... Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, el cual procedimiento, está caracterizado porque comp de* a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R^R10 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, n es 1, R es un grupo de pérdida y Rs es un grupo oxo o hidroxilo, o b) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R^R10 y n tienen los significados dados en la reivindicación 1, R es como se ha descrito más arriba y X1 es -0-, -NH- , -N-alquilo inferior- ó -S-, ó c) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de formula en donde R^R" y R7-R10 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, e Y significa -XCH2- ó -CH2- ,ó d) la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula vp para dar un compuesto de fórmula la, en donde R^R4 y R7-R10 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, ó e) la desbencilación de un compuesto de fórmula en donde los substituyentes son como se ha descrito más arriba, con la condición de que ninguno de R7-R10 sea halógeno, o, f) la reacción de un compuesto de fórmula I en donde uno de R-R4 es un grupo amino con un haluro de alquil -sulfonilo inferior para dar un compuesto de fórmula I, en donde uno de RL-R4 es un grupo alquil-sulfonil-amino inferior, ó g) la reducción de un compuesto de fórmula I, en donde Rs y/o Rs representan un grupo carbonilo, obteniéndose el correspondiente compuesto de hidroxilo, o h) la oxidación de un compuesto de fórmula I, en donde X representa -S-, obteniéndose el correspondiente compuesto sulfonilo (-S0--), ó i) la separación por escisión (a) del (de los) grupo (s) protector (es) hidroxilo o amino presente (s) como (a) substituyente (s) R^R4, y j ) si se desea, la conversión del compuesto obtenido de fórmula I, en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. 16. Un compuesto, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 siempre que esté preparado mediante un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 15 ó mediante un método equivalente. 17. El empleo de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el tratamiento de enfermedades . 18. El empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, para el tratamiento de enfermedades, basado sobre las indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos de los subtipos de los receptores del NMDA, las cuales incluyen las formas graves de la neurodegeneración causada p. ej . por golpes y traumas del cerebro, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y la neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas o para la elaboración de un medicamento que contiene dicho compuesto.