MXPA97004482A - 4-(fenilo sustituido con (heterocicloalquilo o heteroaromatico))-2-azetidinonas como agentes hipolipidemicos - Google Patents
4-(fenilo sustituido con (heterocicloalquilo o heteroaromatico))-2-azetidinonas como agentes hipolipidemicosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a los agentes hipocolesterolémicos 4-(fenilo sustituido con (heterocicloalquilo o heteroaromático) ) -2-azetidinonas de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, asícomo un método para reducir el colesterol en suero administrando estos compuestos, las composiciones farmacéuticas que los contiene, y la combinación de una azetidinona sustituida y un inhibidor de la biosíntesis del colesterol para el tratamiento y prevención de la aterosclerosis.
Description
4-[FENIL0 SUSTITUIDO CON (HETEROCICLOALQUILO O HETEROAROMÁTICO)]-2-AZETIDINONAS COMO AGENTES UIPOLIPIDÉMICÜS
Antecedentes de la invención La presente invención se refiere al compuesto 4-[fenilo sustituido con (heterocicloalquilo o eteroaromático) ]-2-azetidinonas útiles como agentes hipocolesterolémicos en el tratamiento y prevención de la aterosclerosis, y a la combinación de un compuesto de 4-[fenilo sustituido con
(heterocicloalquilo o heteroaromático) ]-2-azetidinonas de esta invención y a un inhibidor de ia biosintesis del colesterol para el tratamiento y prevención de la aterosclerosis . La deficiencia cardiaca coronaria aterosclerótica representa la causa principal de muerte y morbidad cardiovascular en el mundo occidental. Los factores de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria ateroscleótica incluye la hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes familiares, sexo masculino, adicción al tabaco y colesterol en suero. Un nivel total de colesterol en exceso de 225-250 g/dl se asocia con una elevación importante del riesgo. Los esteres del colesterol son un componente principal de las lesiones ateroscleróticas y la principal forma de almacenamiento de colesterol en las células de las paredes arteriales. La formación de esteres de colesterilo también es un paso clave en la absorción intestinal del colesterol de la dieta. Algunos compuestos de azetidinona han sido reportados como útiles en la reducción del colesterol y/o en la inhibición en la formación de lesiones que contienen colesterol en paredes arteriales de mamíferos. La Patente Estadounidense No. 4,938,597 describe a los compuestos N-sulfonil-2-azetidinonas como agentes anticolesterolémicos y en Ram, el al., en Iridian J. Chem., Sec. B. 29B, 12 (1990), p. 1134-7 se describen ios 4- (2-oxoazetidin-4-yl) fenoxialcanoatos de etilo como agentes hipolipidémicos . La publicación de la Patente Europea 264, 231 describe los compuestos 4-fenil- (1-sustituido) -3- (2-oxoalquiliden) -2-azetidinonas como inhibidores de la agregación plaquetaria en sangre. La Patente Europea 199, 630 y la solicitud de Patente Europea 337, 549 describe las azetidinonas sustituidas inhibidoras de la elastasa como útiles en el tratamiento de las con J c i one¿; i ni" J amatorias que resultan de la destrucción tisuiar, Lo cual se asocia con diversos estados de enfermedad, por ejemplo, la aterosclerosis. La patente WO93/02048 describe las ß-lactamas sustituidas útiles como agentes hipocolesterolémicos. Además de la regulación del colesterol en la dieta, la regulación de la homeostásis del colesterol en todo el cuerpo en humanos y animales implica la modulación de la biosintesis del colesterol, de la biosintesis del ácido biliar y el catabolismo de las lipoproteinas plasmáticas que contienen colesterol. El hígado es el órgano principal responsable de la i os \ nt «-JS J S y catabolismo del colesterol y, por esta razón, es un determinante primario de los niveles de colesterol en plasma. El higado es el sitio de la síntesis y secreción de las lipoproteinas de muy baja densidad (LMBD) la cuales posteriormente se metabolizan a lipoproteinas de baja densidad (LBD) en la circulación. Las LBD son las lipoproteinas predominantes que portan colesterol en el plasma y un incremente en su concentración se correlaciona con aterosclerosis incrementada. Cuando se reduce la absorción de colesterol en los intestinos, por cualquier medio, menos colesterol se envia al higado. La consecuencia de esta acción es una disminución de la producción de lipoproteinas hepáticas (LMBD) y un incremento en la eliminación hepática del colesterol en plasma, principalmente co o LBD. De esta manera, el efecto neto de una inhibición en la absorción del colesterol intestinal es una disminución en los niveles de colesterol en plasma. La inhibición de la bi m te ;s del coiesterol por medio de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A reductasa (EC 1.1.1.34) ha demostrado ser una forma efectiva para reducir el colesterol en plasma (Witzum, Circul a ti on, 80, 5 (1989), p. 1101-1114) y para reducir la aterosclerosis. La terapia en combinación de un inhibidor de la HMG CoA reductasa y un secuestrante del ácido biliar ha demostrado ser más efectiva en pacientes hiperlipidémicos humanos que cualquier agente en monoterapia (Illingworth, Drugs, 36 (Suppl.3) (1988), p. 63-71.
Compendio de la invención Los compuestos de la presente invención se representan con la fórmula I.
I o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, en donde A se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido con R", heteroarilo sustituido con R heterocicloalquilo benzofusionado sustituido con R~, y heteroarilo benzofusionado sustituido con R"; Ar1 es arilo o arilo sustituido con R3/ Ar~ es arilo o arilo sustituido con R4;
Q es un enlace, o, con el carbono del anillo en posición 3 de la azetidinona forma el grupo espiro
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-, en donde q es 2-6, siempre y cuando Q forme un anillo espiro, q también puede ser cero o 1; - (CH2)ß-G- (CH2) r-, en donde G es -0-, -C(0)-, fenileno,
-NRtf- o -S(0),.-¿-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1-6; - (alquenileno de C2-CÉ)-; y - (CH. ) ,-V- (r;n ) , -, en donde V es de C<-C„ cicloalquileno, t es 1-5 y g es 0-5, siempre y cuando la suma de f y g sea 1-6; Rb es ? ? ? ? i i i -CH-, -Cíd-Cß alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(CßH4-R?)-,-N-. or -+NO'
R y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH (alquilo de C?-C6)-, -C (dialquilo de (Ci-C ) , -CH=CH- y -C (alquilo de C?-C6)=CH-; o R5 junto con un R'" adyacente, o R1' junto con un R7 adyacente, forman un «jru c - H---CH- «'•* -CH=C (a 1 qui 1 o de C?_Cfe) - ;
a y b son independientemente 0, 1, 2, o 3, siempre y cuando ambos no sean 0;
siempre que R" sea -CH=CH- o -C (alquilo C?-C6)=CH-, a será 1 siempre que R' sea -CH=CH- o -C (alquilo C?-C6)=CH-, b será 1 siempre que a sea 2 ó 3, el grupo de los R° pueden ser i gua 1 es o d i I < «.MI l es; y siempreque b sea 2 ó 3 los grupos R' pueden ser iguales o diferentes; y cuando Q es un enlace, R! también puede ser:
-M-Yd- -Yk-S(0)o.2- M es -0-, -S-, -S(0)2-; X, Y, y Z se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en -CH.-, -CH (alquilo Ci-C - y C (dialquilo (C:-Cé) ) ; R10 y Rl se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en -0R , -0(C0)R14, -0(C0)0Ri6 y 0_(C0)NR1,JR1'"; Ru y R1" se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C:-Ce) y arilo; o R10 y Ru juntos son =0, o R1 y R < juntos son =0; d es 1, 2, ó 3, h es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 0 ó 1; t es 0 ó 1; m, n y p son independientemente 0-4; siempre y cuando por lo menos s ó t sean 1, y la suma de m, n, p, s, y t sea 1-6; siempre que p sea 0 y t sea 1, la suma de m, s y n será de 1 a 5; y siempre que p sea ü y s sea 1, la suma de m, t y n es de 1 a 5; v es ü ó 1 ; j y k son independientemente 1-5, siempre y cuando la suma de j , k y v sea de 1-5; R" es de 1-3 substituyentes en el anillo de átomos de carbono que se s lecci nan d l gr po que consiste en hidrógeno, alquilo (de C.-Cio) , alquenilo(de C2-C?0) , alquinilo(de C2-C?0) , cicloalquilo (de C3-Cc) , cicloalquenilo (de C¡-C ), arilo substituido por R17, bencilo substituido por R1', benciloxi substituido por R17, ariloxi substituido por R1', halógeno, -NR14R15, NRl4R15 alquileno (de C:-C, )-, NR-"R?;C (O) (alquileno de Ci- Ct)-, -NHC(0)Rlr, OH, alcoxi de Ci-C,, -OC(0)R16, -COR14, hidroxialquilo de (C¡ -C, ) , alcoxi (de C?-C6) alquilo (de C -C, ) , NO , -:;(0) l< , -. < NKMK ' y - ( -«.*, al quileno) COOR 1; cuando R es un sustituyente en un anillo heterocicloalquilo, R~ es como se definió, o es
sustituyente en un nitrógeno sustituible de un anillo, R" es hidrógeno alquilo de Ci-C-, arilo o alcoxi de (Ci- Cs) , ariloxi, alquilcarbonilo de (C?-C6) , arilcarbonilo, hidroxi, -(CH?)?-c CONRlßRl ,
j es -0-, -NH-, -NR1"- o CH;-, RJ y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de (C.-C, ) , -OR , -0(CO)Ra, -0(C0)0R' - 0(CH2 -5 OR-*, -0(C0)NR1 Ru, -NR R15, -NR14 (CO) R15, - NR14 (CO)OR!£, -NR14 (COJNR^R1', -NR^'SOc.R16, -COOR14, - CONR R!:', -COR -S0.NR'"R" , S(Q),-,RK, -0 (CH?) ]-,,-C00R14' -0(CH2)?-?o C0NR"R', -(alquileno de Ci-Ce) -COOR , -CH=CH- COOR14, -CFj, -CN, -N02 y halógeno; Rb es hidrógeno, alquilo de (Ci-C.-,) , aril alquilo de (Ci- C6) ,-C(0)R-" o -C00R'\- R9 y R17 son independiente de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alcolxi de Ci-C, -COOH, N02, -NR14 R15, OH y halógeno; R14 y R1" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-C6, alquilo de Ci-C, , arilo y alquilo de Ci-C, sustituido con arilo; Rlß es alquilo de C-C6, arilo o arilo sustituido con R17; Rly es hidrógeno o alquilo de C?-Cb ; y R19 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi Ci-Ce.
"A" de preferencia es un anillo heterocicloalquilo de 6 miembro que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, sustituidos con R . Los anillos heterocicl alqui los preferidos son los grupos piperinidilo, piperacinilo y mortolinilo. El anillo "A" de preferencia esta unido a un anillo ienilo por medio de un nitrógeno del anillo. Los sustituyentes R¿ preferidos son hidrógeno y alquilo inferior. R19 de preferencia es hidrógeno. Ar¿ de preferencia es fenilo o fenilo sustituido por R4, especialmente fenilo sustituido por (4-R4) . Las definiciones preferidas de R4 son alcoxi interior, especialmente metoxi y halógeno, especialmente flúor. Ar1 de preferencia es fenilo o fenilo sustituido por R* especialmente fenilo sustituido por (4-RJ). Hay varias definiciones preferidas para la combinación -R¡-Q- de las variables: Q es un enlace y R es alquileno inferior, de preferencia propileno.
Q es un grupo espiro como se definió en lo anterior, de preferencia R' y R7 cada uno son etileno y R5 es i i -CH- or -C(OH)- ' Q es un enlace y R es R10 -M-Yd-C-Zh- R11 en donde las variables se eligen de manera que R1 sea - 0-CH2-CH(0H)-; Q es un enlace y R1 es
en donde la variables se eligen de manera que R1 sea - CH(OH)- (CH;),.-; y Q es un enlace y R es
en donde las variables se eligen de manera que R1 sea—
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como agente hipocolesterolémico en un mamífero que necesite este tratamiento. En otro aspecto, la invención se retiera a una composición farmacéutica que contiene una azetidinona sustituida de la fórmula I en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para reducir los niveles de colesterol en plasma y a un método de tratamiento para prevenir la aterosclerosis, que consta de la administración a un mamífero que necesite de este tratamiento, de una cantidad efectiva de una combinación de 4-lfenilo sustituido con (herterocicloalquilo o heteroaromático) ]-2-azetidinona inhibidor de la absorción de colesterol de esta invención y un inhibidor de la biosintesis del colesterol. Es decir, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la absorción del colesterol 4-[fenilo sustituido con (herterocicloalquilo o heteroaromático) ]-2-azetidinona para uso combinado con un inhibidor de la biosintesis del colesterol (y de la misma manera, el uso de un inhibidor de la biosintesis del colesterol para uso combinado con un inhibidor de la absorción del colesterol 4-lfenilo sustituido con (herterocicloalquilo o heteroaromático) ]-2-azetidinona para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis o para reducir los niveles de colesterol en plasma. En todavía en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un inhibidor de la absorción del colesterol 4-[fenilo sustituido con (herterocicloalquilo o heteroaromático) ]-2-azetidinona, un inhibidor de la biosintesis del colesterol y un diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que contiene en un recipiente una cantidad efectiva de un inhibidor de la absorción del colesterol 4-[fenilo sustituido por (herterocicloalquilo o heteroaromático) J-2-azetidinona y un diluyente farmacéuticamente aceptable y en un recipiente separado, una cantidad efectiva de un inhibidor de la biosintesis del colesterol en un diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción de tallada: Cuando se utiliza en la presente el término "alquilo" o "alquilo inferior" se entiende cadenas alquilo lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, y "alcoxi" de la misma manera se refiere a los grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquenilo" significa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen 1 o más dobles enlaces en la cadena, conjugadas o no conjugadas. De la misma manera, "alqumilo" significa cadenas de carbono lineales o ramificadas que tienen uno o más triples enlaces en la cadena. En donde una cadena alquilo, alquenilo, o alquinilo se une a otras dos variables y por tanto es bivalente, se utilizan los términos alquileno, alquenileno, y alquileno.
"Cicloalquilo" significa un anillo de carbono de 3 a 6 átomos de carbono, saturado, mientras que "cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, en donde los puntos de unión a otros grupos incluye todos los isómeros de posición. "Halógeno" se refiere a los radicales flúor, cloro, bromo o yodo. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo. "Fenileno" significa un grupo fenilo bivalente, que incluye la sustitución orto, meta, y para. R' '-bope ¡ lo y R -b«.>nciloxi se t «jf i «_>• «?? a r dicalus bencilo y benciloxi los cuales están sustituidos en el anillo fenilo. "Heterocicloalquilo" significa un anillo de 3 a 7 miembros, saturado, que contiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S(O)0-2, y que opcionalmente contiene un doble enlace entre un nitrógeno del anillo y un carbono adyacente. El anillo heterocicloalquilo esta sustituido en uno o mas átomos de carbono o nitrógeno del anillo con un R~ variable como se definió en lo anterior. "Heterocicloalquilo benzofusionado" se refiere a los grupos heterocicloalquilos como se definió, en donde un radical benceno se une a átomos de carbono adyacente. Los grupos heterocicloalquilos y heterocicloalquilo benzofusionados comunes se ejemplifican como siguen:
"Heteroarilo" significa anillos aromáticos de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno que opcionalmente contienen de 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste en N, S y O. El anillo heteroarilo esta sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno del anillo por una variable R^ como se definió en lo anterior. Heteroarílo benzofusí onado se retiere a los radicales iormados por la unión de un radical benceno a átomos de carbono adyacentes en un anillo heteroarilo; ejemplos son indolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, y benzofuranilo . Los grupos heteroaplo comunes son los que se ejemplifican como siguen;
los términos heterocicloalquilo heteroarilo incluyen todos los isómeros de posición para un grupo heterocicloalquilo o heteroariio determinado como se definió en lo anterior, por ejemplo 2-piperdinilo, 3-piperidinilo o 3-p?per?d?n?lo, y 2-p?r?d?io, 3-p?r?d?lo, 4-piridilo. En las declaraciones anteriores, en donde, por ejemplo, R14 R1£ y Rly se dice que se seleccionan de manera independiente a partir de un grupo de sustituyentes, significa que R1", R1 y R" se seleccionan de manera independiente, pero también que en donde se encuentra una variable R14, R15 y R1' más de una vez en una molécula, estas apariciones se seleccionan de una manera independiente (por ejemplo, si R es -0R1' en donde 4 es hidrógeno, R4 puede ser -OR1" en donde R es alquilo inferior) . Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y Ja naturaleza del o los sustituyentes afectará la cantidad de sustituyentes que pueden estar presentes. Los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y por tanto todos los isómeros, incluyendo diasterómeros e isómeros rotacionales están contemplados como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y 1 en forma pura o en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden estar preparados utilizando las t cnicas, co vencion les, haciendo reaccionar los materiales iniciales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de la fórmula I. Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos de los compuestos de la fórmula I un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de la invención con un grupo amino puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos u i n i g ?n i eos . ¡,c ejemplo:- vio l os Ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídricos, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicilico, álico, fumárico, succinico, ascórbico, maléico, etansulfónico y otros ácidos minerales y carboxilicos bien conocidos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma base libre puede ser regenerada mediante el tratamiento de la sal con una solución base acuosa diluida adecuada como puede ser bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma base libre difiere algo de su forma sal respectiva en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en los solventes polares, pero por otro lado la sal es equivalente a sus formas base libres respectivas para los propósitos de la invención. Ciertos compuestos de la invención son ácidos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo) . Estos compuestos forma sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos de estas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilamina, N-metilglucamina y similares. Los inhibidores de la biosintesis del colesterol para uso en la combinación de la presente invención incluyen los inhibidores de la HMG CoA reductasa como puede ser lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina y Cl-9U1; los inhibidores de la HMG CoA sintetasa, por ejemplo,
L-659, 699 ( (E, E-l l-[3' R- (hidroxi etil ) -4' -oxo-2' R-oxetanil] -3, 5, 7R-trimet?l-2, - undecadienóico) ; los inhibidores de la síntesis del escualeno, por ejemplo, escualestatin 1; y los inhibidores de la escualen epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E) -N-etil-N- (6, 6-dimetil-2-heptén-4-inil) -3- [ (3, 3' -bitiofen-5-il) -metoxij bencen-metanamina) . Los inhibidores de la HMG CoA reductasa preferidos son lovastatina, pravastatina, y simvastatina. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por los métodos conocidos, por ejemplo, WO93/02048 describe la preparación de los compuestos en donde -RJ-Q- es alquileno, alquenileno o alquileno interrumpido por un heteroátomo, fenilo o cicloalquileno; WO94/17038 describe la preparación de los compuestos en donde Q es un grupo espirociclico; PCT/US94/10099 describe la preparación de los compuestos en donde -R^Q- es un grupo alquileno sustituido con hidroxi, PCT/US95/03196 presentada el 22 de marzo de 1995, describe los compuestos en donde -R1- Q- es un alquileno sustituido con hidroxi unido a una porción Ar1 mediante un grupo -0- o S (0) ..-; y la Patente Estadounidense No. 08/342,197, presentada el 18 de noviembre de 1994 describe la preparación de los compuestos en donde -R1- Q-es un grupo alquileno sustituido con hidroxi unido al anillo azetidinona por un grupo -S(O)0-2-. Las solicitudes de patente mencionadas se incorporan en la presente como referencia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde Ar1 -R -Q- es fenilpropilo pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente procedimiento: Método A:
Un benzaldehido sustituido con heterocicloalquilo o heteroarilo, de la fórmula II se somete a reflujo con un derivado de anilina de la fórmula Ar"NH2 en un solvente inerte como puede ser tolueno. Se añade al reflujo n-tr. buti lamina, luego se añade clocuio de 5- tenilvale i lo (Ph (CH ,,C0C1) y la mezcla se lleva a reflujo. Se utilizan las técnicas de extracción y cromatográficas convencionales para obtener el isómero trans de la fórmula la. Método B:
trans) Un ben/.a 1 d«?h i <io .iu.'t i t nido con het eroci c 1 oa 1 qui 1 o o heteroarilo, de la fórmula II se lleva a reflujo con un derivado de anilina de la fórmula Ar"NH2 en un solvente inerte como tolueno. Se añaden piridina y Ph(CH2)4COCl y la mezcla se lleva a reflujo, o, de manera alternativa, el tolueno se elimina y la piridina sirve como solvente y como la base. Se utilizan las técnicas de extracción y cromatográficas convencionales para obtener una mezcla de los isómeros cis/trans de la fórmula la y Ib. Métodos C:
Los compuestos en donde R' es hidrógeno y A es oxadiazolilo pueden ser preparados a partir de la hidrazida del ácido benzoico correspondiente ae la fórmula V; un oxalilo sustituido con amino de la fórmula le se prepara haciendo reaccionar una mezcla de la hidrazida en agua y dioxano a temperatura ambiente con bromuro de cianógeno y NaHCOj; un oxazolilo sustut?ido con un grupo ceto de la fórmula Id se prepara haciendo reaccionar la hidrazida con 1, 1' -carbonildiimidazol y una base como trietilamina en un solvente inerte corno puede ser tetrahidrofurano . Método D.
VIII
Los compuestos de la iormu a 1 en donde A es un grupo oxazolilo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula le, pueden prepararse haciendo reaccionar un ácido benzoico de la fórmula VIII con propargila ma en presencia de reactivos copulantes bien conocidos como puede ser el clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol y N-metilmorfolina para obtener N-3-propin-benzamida correspondiente de la fórmula IX. El compuesto de la fórmula TX entonces se trata con un reactivo como acetato de mercurio para obtener el compuesto sustituido con oxasolilo de la fórmula le. Los expertos en la técnica se darán cuenta que los compuestos de la fórmula I en donde Ar^R^Q- es diferente de fenilpropilo puede prepararse mediante los procedimientos similares a los métodos A-D, siempre y cuando los grupos reactivos estén presentes, como en los compuestos en donde un grupo hidroxi esta presente en la cadena lateral, estos grupos reactivos se protegen de manera adecuada durante la reacción. Asi mismo, los compuestos de la fórmula I en donde Q es un anillo espiro pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Ari- i-0-c?aH un ácido de la fórmula X puede ser convertido al cloruro ácido correspondiente y entonces puede hacerse reaccionar con un imina de la fórmula XI mediante reflujo en una mezcla de tolueno y piridina. La mezcla impura resultante de los diasteró eros puede ser purificada separada utilizando los métodos bien conocidos en la técnica . Estos materiales iniciales de la fórmula lia en donde a es un grupo heterocicloalquilo o heteroaromático que contiene nitrógeno unido al anillo teniio a través de un nitrógeno del anillo, pueden ser preparados mediante los métodos conocidos
Un compuesto de la fórmula III, en donde B y N forman una porción heterocicloalcano o heteroaromático y R" es como se definió en lo anterior, se combina con K2C03 (anhidro) y se callentan para obtener el benzaldehido sustituido con heterocicloalquilo o heteroariio que contiene nitrógeno de la fórmula lia. Los materiales iniciales de la fórmula V pueden ser preparados mediante los métodos conocidos, por ejemplo:
Un éster de la fórmula VI, en donde R~? es alquilo inferior, por ejemplo metilo, se hace reaccionar con un derivado de anilina de la fórmula Ar"NH2 seguido por cloruro de 5-fenilvalerilo como se describió en lo anterior en el Método A para obtener el benzoato de la fórmula VII. El benzoato entonces se lleva a reflujo con hidrato de hidrazina para obtener una hidrazida de la fórmula V.
Los materiales iniciales de la fórmula VIII se preparan desprotegí endo el ester correspondiente de la fórmula VII con los métodos conven^ tonales, por ejemplo, tratando con una base como puede ser LiOH o NaOH. Los materiales iniciales de las fórmulas III, VI y X son conocidos en la técnica o pueden ser preparados por los métodos bien conocidos. También es evidente para aquellos expertos en la técnica, y en relación con los siguientes ejemplos que los compuestos de la formula I pueden ser convertidos en di ler entes o?mµue os d<> la (o? ínul T por ios métodos conocidos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en donde A es un grupo (4- (4-benz?lp?perazm-l-yl) puede convertirse en el compuesto ( -p?perazm-l-yl) correpondiente mediante el tratamiento con paladio y formato de amonio. Los grupos reactivos no involucrados en los procesos anteriores pueden ser protegidos durante las reacciones con grupos protectores convencionales los cuales se eliminan de 1 «i i i n i >n im liante - i o< edi mi entos estándar . La siguiente Tabla 1 muestra algunos de los grupos protectores comunes
Tabla 1 Grupo Grupo protegido y Protegido grupo protector
-COOH -COOalkyl, -COObenzyl.-COOp enyl
nyl
(Cy)3,
CH3 -OH -OC Bj, — OCHeOCHa ,- OSKOyg, - OS¡-C(CH)3
CH3 or - OChfcphenyl Hemos encontrado que los compuestos de esta invención reducen los niveles de liquido en suero en particular los niveles de colesterol en suero. Los compuestos de esta invención han sido desarrollados para inhibir la absorción intestinal del colesterol y para reducir significativamente la formación de los esteres de colesterilo en el higado en modelos animales. De esta manera, los compuestos de esta invención son agentes hipocolesteroi émicos en virtud de su capacidad para inhibir la ester i ficación y/o absorción intestinal del colesterol; por tanto, estos o útiles en el tratamiento y prevención de la ateroesclerosis en mamíferos, en particular en humanos. Además del aspecto del compuesto la presente invención por tanto también se retiere a un método para reducir los niveles de colesterol en suero, cuyo método consta de la administración a un mamífero que requiera de este tratamiento de una cantidad hipocolesterolémica efectiva de un compuesto de la fórmula I de esta invención. El compuesto de preferencia se administra en un diluyente farmacéuticamente aceptu?Je adecuado para administración oral. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que consta de un compuesto de la fórmula I de esta invención y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Lo compuestos de la fórmula I pueden ser administrados en cualquier forma de dosificación oral convencional como pueden ser cápsulas, tabletas, polvos, grageas, suspenciones o soluciones. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas utilizando los excipientes u aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales y las técnicas convencionales. Estos excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables incluyen materiales de carga, aglutinantes desintegrantes, amortiguadores, conservadores, antioxidantes, lubricantes, saborizantes, espesantes, agentes de coloración, emulsficantes y similares compatibles y no tóxicos.
La dosis hipocolesterolémica diaria de un compuesto de la fórmula I es de alrededor de 0,.l a cerca de 30/mg/kg de peso corporal por día de preleí encía coica de 0-1 a cerca de 15 mg/kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg. el nivel de dosificación es por tanto desde cerca de 5 a cerca de
2000 mg de medicamento por dia, de preferencia, cerca de 5 a cerca de 1000 mg, administrado en una sola dosis o de 2 a 4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta la determina por el medico y depende de la potencia del compuesto que se administra, la edad, el peso, condición y respuesta del paciente . Para las combinaciones de esta invención en donde la azetidinona sustituida se administra en combinación de un inhibidor de la biosintesis del colesterol, la dosis diaria normal del un inhibidor de la biosintesis del colesterol es de 0.1 a 80 mg/kg de peso del mamífero por dia administrado en una sola dosis o en dosis divididas, por lo común de una a dos veces al dia, por ejemplo, para los inhibidores de la HMG CoA reductasa, cerca de 10 a cerca de 40 mg/dosis se administra de una a dos veces al dia, dando una dosis diaria total de cerca de 10 a 80 mg/día, y para los otros inhibidores de la biosintesis del colesterol, cerca de 1 a 100 mg por dosis se dan de una a dos veces al dia, dando una dosis diaria total de cerca de 1 mg a cerca de 2 g por dia. La dosis exacta de cualquier componente de la combinación que se va a administrar es determinada por el médico asistente y depende de la potencia del compuesto que se administra, edad, peso, estado y respuesta del paciente. En donde los componentes de una combinación se administran en forma separada, el número de dosis de cada componente que se administra por dia puede no ser necesariamente la misma, por ejemplo, en donde un componente puede tener una duración de la actividad mayor, por tanto necesitará ser administrado con menos frecuencia. Dado que la presente invención se refiere a la reducción de los niveles de coiesterol en plasma mediante el tratamiento con una combinación de ingredientes activos en donde los ingredientes activos pueden ser administrados en forma separada, la invención también se refiere a la combinación de composiciones 1 ai maceut icas separadas en forma de un kit. Es decir, se considera un kit en donde se combinan dos unidades separadas: una composición farmacéutica del inhibidor de la biosintesis del colesterol y una composición farmacéutica del inhibidor de la absorción azetidinona sustituida. El kit de preferencia incluirá instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados deben ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran en diferentes intervalos de dosificación. Los siguientes son ejemplos de la preparación de los compuestos de la fórmula I. La estequiometria listada es estequiometria relativa a menos que se establezca lo contrario. Los términos trans se refieren a las orientaciones relativas de las posiciones 3- y 4- de la ß-lactama.
Preparación 1 4- (4-bencilp?perazin-1-il ) benzaldehido
Calentar una mezcla de 4-benc?lp?perazina (5.0 mi, 28.8 mmol), 4-fluorobenzaldehido (3.1 mi, 28.8 mmol)) y K2C03 anhidro (5.96 g, 43.1 mmol)) en DMF (50 mi) a ~50°C durante la noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se hace la separación entre agua y éter (Et20) , y se extrae con Et20. Combinar los extractos Et.-O, lavar con agua y salmuera, secui s? ic N.¡ i'- , anludio y concentrar ín vacuo para obtener 7.91 g (98 ) del compuesto 4- (4-bencilpiperazin-1-il) benzaldehido como un sólido amarillo de pureza suficiente para emplearse en el Ejemplo 1 sin mayor purificación. RMN *H (400 MHz, CDC13) : 9.77 (1H, s) , 7.74(2H, d, J=8.8 Hz) , 7.32(5H,m), 6.90(211, d, J=8.8 Hz), 3.58(2H, s), 3.41(4H, m) , 2.61 (4H, m) .
Preparación 2 Hidrazida del ácido 4-[l - (4-metoxifenil ) -3- (3-fenilpropil ) - 2-oxo-4-a etidinil]benzóico
Paso 1; reflujar una solución de 4-formilbenzoato de metilo (5.23 g, 31.9 mmol) y p-anisidina en tolueno (50 mi) durante la noche con eliminación azeotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. Añadir n-tributilamina (22.8 mi, 95.6 mmol), seguido por cloruro de 5-fenilvalerilo (47.8 mi, 47.8 mmol, 1M en tolueno) y reflujar durante la noche. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, suspender con HC1 1M y agitar 15 minutos. Diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (EtOAc) , lavar con HC1 1M, agua y salmuera, secar sobre Na2S04 y concentrar. Disolver el residuo resultante en tetrahidrofurano (THF) , diluir con un volumen igual de CH3OH, añadir NaBH^, (1.22 g, 32 mmol) y agitar durante 30 min. Añadir HC1 1M, diluir con EtOAc y lavar con HC1 1M, agua Y salmuera. Secar sobre Na2S04, filtrar y concentrar en suficiente gel de sílice para obtener un polvo de flujo libre. Cargar el polvo sobre una columna cromatográt ica empacada con sílice y EtOAc 30%/hexano y eluir con el mismo solvente para obtener 12.2 g (92%) de 4-[l- (4-metoxifenil) - 3- (3-fenilpropil) -2-oxo-4-azetidinil]benzoato de metilo como una mezcla trans/cis 12/1.12/1 trans/cis mixture. 1H RMN (400 MHz, CDC1<, isómero trans) 8.05(2H, d, J=8.2 Hz) , 7.39(2H, d, J=8.2 Hz), 7.28(3H, m) , 7.17(6H, m) , 6.77(2H, d, J=6.9 Hz), 4.65(1H, d, J=2.1 Hz), 3.91(3H, s) , 3.73(3H, s), 3.09(1H, m) , 2.65(2H, m) , 1.97(1H, m) , 1.82(3H, m) . Diagnóstico protón C-4 para el diasterómero cis 5.18 (J=5.7 Hz) . MS(EI): 429(M+.6), 269(13), 149(100). Paso 2: Poner a reflujo una mezcla del producto del Paso 1 (7.5 g, 17.5 mmol mezcla trans/cis 12/1) e hidrato de hidrazina (4.7 mi, 87.3 mmol) en CHOH (40 mi) durante la noche, monitorear la reacción por CCF (EtOAc 30%/hexanos) y añadir hidrazina adicional y reflujar más cuando sea necesario. Evaporar la mayor parte del solvente in vacuo y realizar la partición del residuo resultante entre agua y EtOAc. Lavar con agua y salmuera, secar sobre Na2S04 y concentrar sobre gel de sílice para obtener un polvo de flujo libre. Cargar el polvo sobre una columna cromatográfica empacada con sílice y EtOAc. Eluir con EtOAc para obtener 3.8 g (50%) del compuesto del título como una mezcla trans/cis 6/1.12/1 trans/cis mixture, trans/cis mixture. RMN LH (400 MHz, CDC1<, isómero trans) 7.74 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.39(2H, d, J=8.2 Hz), 7.28(2H, m) , 7.16(5H, ) , 6.76(2H, d, J=9.1 Hz), 4.63(1H, d, J=2.1 Hz), 3.73(3H, s), 3.06(1H, m) , 2.65(2H, ) , 1.98 (1H, m) , 1.85(3H, m) . Diagnóstico protón C-4 para diasterómero cis 5.16(J=5.6 Hz) . EM(E1) : 429(M+,74), 249(100), 149(35). EMAR calculado para C?6H?7N30j: 429.2U52; encontrado 429.2U52
Preparación 3 4-[l- (4-metoxifenil) -3- (3-fenilprópil) -2-oxo-4- a etidinil]benzóico
Añadir NaOH 2N (39 mi, 78 mmol) a una solución a temperatura ambiente del producto de la Preparación 2, Paso 1 (6.7 g, 15.6 mmol, mezcla trans/cis 12/1) en THF OO'?/CHiOH (200 mi) . Agitar la mezcla durante la noche, evaporar la mayor parte del solvente in vacuo y hacer la partición del residuo en HC1 3N y EtOAc. Extraer con EtOAc, combinar los extractos, lavar con agua y salmuera, secar sobre Na2S04 y concentra para obtener 6.87 g (aprox. 100%) del compuesto del título como una mezcla trans/cis 11/1. RMN :H (300 MHz, CDClj, isómero trans) 8.17 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.35(3H, m) , 7.25(4H, m) , 6.85(2H, d, J=9.0 Hz), 4.74(1H, d, J=2.2 Hz), 3.81(3H, s), 3.13(1H, m) , 2.73(2H, m) , 1.92 (4H, ) . Diagnóstico protón C-4 para el diasterómero cis 5.27(J=5.7 Hz) . Análisis elemental para C26H25N04: Calculado 0=75.15, H=6.06, N=3.37; encontrado C=74.79, H=6.18, N=3.58 EJEMPLO 1 tran=-1- ( -metoxi fe i 1_)_ -3- ( 3-fenilpropil) -4-[4- (4- bencilpiperazin-1-il) fenil]-2-azetidinona Poner a reflujo una solución del producto de la Preparación 1 (7.89 g, 28.1 mmol) y 4-metoxianilina (3.47 g,
28.1 mmol) en tolueno (100 mi) con eliminación azeotrópica del agua a través de una trampa Dean-Stark. Monitorear el progreso de la reacción por RMN. Cuando se termina la reacción, añadir n-tributi lamina (20.1 mi, 84.4 mmol) a reflujo, luego añadir cloruro de 5-fenilvalerilo (42.2 mi,
42.2 mmol, 1M en tolueno) y poner la mezcla a reflujo durante la noche. Nuevamente monitorear el progreso de la reacción mediante RMN, y si esto inaica que todavía queda una cantidad considerable de iminas, añadir cloruro de 5-fenilvarerilo adicional (1.5-2.0 eq, 1 M en tolueno) y n-tributilamina (2.2.-3.0 eq) y continuar el reflujo. Repetir este proceso como sea necesario hasta que ningún proceso en la reacción sea evidente a través de la RMN. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, hacer la partición entre NH4C1 (sat.) y EtOAc, y extraer con EtOAc. Combinar los extractos, lavar con NH.1CI (sat.) agua y salmuera, secar sobre NaC0 anhidro y concentrar hasta obtener un aceite de color café. Hacer la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc 33 /hexanos, para obtener 4.14 g (27%) de un aceite de color ámb . Recri stali zar a partir de EtOAc/Hexanos para obtener 0.67 g del compuesto del título. Pf 139-140°C; RMN !H: (400MHz, CDC13) : 7.33(4H, m) , 7.26(4H, m) , 7.17(6H, m) , 6.87(2H, d, J=8.6 Hz), 6.75(2H, d, J=8.9 Hz), 4.5K1H, d, J=2.12 Hz), 3.72(3H, s), 3.58(2H, m) , 3.2K4H, s), 3.0/(lH, m) , 2.61(6H, m) , 1.94 (1H, m) , 1.82(3H, m) ; EM: (Cl) : 546 (M+, 47), 397(24), 150(100), 91(33).
Utilizando los materiales iniciales adecuados en un procedimiento semejante al descrito en lo anterior, pueden prepararse los compuestos que se muestran en la siguiente tabla, en donde ? y ?i son como se deíi o en la tabla:
Ej A Ar' P. F.,°C RMN EMAR EM
C3cH3,N,02 (El) : calculado: 469 (M+,
1A 4-PhOMe 1H6-107 469.2729 1), - ^N-CH3 encontrado: 320(100) , 469.2711 215(36), 149(19) . 91 (41) (400MHz, CDClj) : C,-H,-N,0> (El) : 7.22(13H, m) , "7.03 (1H, calculado: 531 (M\ m), 531.2886 63), 6.95 (2H, d, J=8.4 Hz! encontrado 412(100) ,
13 Ph 283 6.91 ;2H, d, J=9.0 Hz) , 531.2906 119(24) -N ?> OCH, 4.58 1E, d, J=2. Hz i 3.78 :3H, s), 3.51 (4H, m) , i.22(4H, m) , 3.08 -H, m) , 2.65 (2H, m) ,
7.2K11H, m) , 7.14(1H, 508 (M+, m), 100), 6.89(21-:, d, J=8.8 Hz) , 389(33) ,
1C P 179 4.56 (1E, d, J=2.2 Hz) , 120(90) -N ?> 3.21(4E, m) , 3.08(1H, ra) 2.72(4H, m) , 2.64 (2H, ) , 2.31 (1H, n) ,
1.93(3H, m), 1.32 (5H, m) , 1.61 (2H, rr.) . 1.25(3H, m) , 1.15 (1H, T.)
n) , 3.06(1H, ~!, 2.67 (6K, s), 1.96(1H, _t_), 1.32Í3H, n) .23(11H, C: H, N:-0_ (El) : calculado : 438 ( ',
IF Hz) , 438.2307 23), {1H, d, encontrado: 319(100) , H, d, 438.2316 289(2-3: , H, n) , 248 (23: , 3.54(1H, n) , 3.1ß(lH, m) , 58(1C0: 3.10(1H, n) , 2.65(2H, n) . 1.93 (3H. m) . 1.84(3H, p)
EJEMPLO 2
4- (4- (Mor?olin-1-il) fenil) -3- ( -fenilpropil ) -1- (4- metoxifeni1-2-azetidinona
Poner a reflujo una solución de 4- (morfolin-1-il) benzaldehído (8.94 g, 46.8 mmol) y 4-metoxianilina (6.76 g, 46.8 mmol) en tolueno (250 mi) con eliminación azeotrópica del agua a través de una trampa Dean-Stark, durante 10 h y enfriar a temperatura ambiente. Colectar el precipitado resultante a ti aves de liltración al vacío, lavar con hexanos y secar al vacio para dar 10.2 g (74%) de N-[4- (morfolin-1-il) bencidin]-4-metoxianilina. disolver el producto en tolueno (75 mi). Añadir piridina (1.43 mi, 17.5 mmol) seguido por cloruro de 5-fenilvalerilo (15.2 mi, 15.2 mmol, 1M en tolueno) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a reflujo y dejar a reflujo durante la noche. Monitorear el progreso de la reacción como se describió en eJ Ejemplo 1. Knli i.ii I <J m<*.cl.? temperatura ambiente, diluir con EtOAc y lavar con NaOH ü.l M, HC1 1M, agua y salmuera, secar sobre Na,S04 anhidro y concentrar. Realizar la cromatografía del residuo sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc 40%/hexano para obtener 2.71 g (77%) del compuesto del título como una mezcla 1/1 de isómeros cis y trans. La cromatografía adicional proporciona los isómeros cis y trans puros : 2A) isómero trans: RMN ? (200MHz, CDC13) : 7.20 (9H, m) , 6.92(2H, d, J=8.7 Hz), 6.76(2H, d, J=9.0 Hz), 4.54(1H, d, J=2.2 Hz), 3.8/MH, m; , J./3(JH, s), 3,1/(4H, ) , 3.07(1H, m) , 2.64 (2H, m) , ].bj( ll, m) ; M?R : C.-?H?.N..Ü« cale, 450.2413, observado 456.2426; EM: (C1):457(M+, 100), 307(27), 150(47).
2B) isómero cis: RMN ? (200MHz, CDClj) : 7.21 (7H, m) , 6.9K4H, m) , 6./7(2H, d, J=9.1 Hz), 5.08(1H, d, J=5.6 Hz) , 3.88(4H, m) , 3.74(3H, s), 3.52(1H, ) , 3.35(1H, m) , 3.20(3H, m) , 2.41 (2H, m) , 1.61(2H,m), 1.26(2H, m) ; EMAR: C29H32N202 cale. 456.2413, observauo 456.2420.
Utilizando los materiales iniciales adecuados en un procedimiento emf j uní <. ul descrito en lo anterior, pueden prepararse los compuestos que se muestran en la siguiente tabla, en donde A y Ar son como se define en la tabla:
Ejemplo 3 1- (4-metoxifenil) - (3-íen?lprop?l) -4- (imidazoil-1-il) fenil-2- azetidona
Calentar una mezcla de 4- ( 1-?midazoil) bencialdehido ('!. /') -i, .',' iwno I ) / <1 ni. l D ) .?i 11 I i . .'I ( ? . I \ q , 22 mmol) n CH<0H (200 mi) a rotiujo Jurante un corto tiempo. Permitir que la solución se enfrie a la temperatura ambiente y repose durante la noche. Colectar el precipitado resultante por filtración al vacio y secaí pana obtener 6.1 g (100%) de N-[4- (imidazoil-1-il) benc?denJ-4-metoxianilina. Tratar el producto con pipdma, n- tributilamina y cloruro de 5-fenilvalerilo en la torna descrita para el ejemplo 2, luego extraer y hacer la cromatografía en una forma semejante a la del Ejemplo 2 pdia ob enei el comput-slo del titulo como una proporción cis/trans de 1/1.17. "H RMS : C?eHí7N302 cale. 437.2103, observado 437.2096/ EM: (Cl): 438 (M+, 86), 289(67) , 161 (38) , 150 (100) .
Ejemplo 4 4-[4- (2-P?r m?d l) p perazm-1-?l) jfenil) -3- (3-fenilprop?l ) -1- (4-metox tenil ) -2-azetidona
Poner a retiujo una mezcla ae 4- (2-p?r?m?d?l ) piperazinil] benzaldehido (5.62 g, 21 mmol) y 4-mcto?i an i J i na (,'.'? <\ , ? I mmo 1 ) en tolueno (250 mi) con eliminación azeotropica de agua a través de una trampa Dean Stark. Monitorear el progreso de la reacción por RMN ?, después de tres días, al completar el 85%, enfriar la mezcla a temperatura ambiente, concentra y recristalizar el residuo a partir de EtOAc y hexanos para obtener 6.6 g (85%) de N- [4- (morfolin-1-?l) bencidenj-4-metoxianilina como un sólido amarillo. Disolver el producto en piridina (80 mi), añadir cloruro de 5-fenilvaler. lo (11 mi, 11 mmol, 1M en tolueno) a lempi'i at ui a ambiente y en i ,? n-l ¡UJL durante la noche. Monitorear la reacción como se describió en los ejemplos anteriores. Eliminar la mayor parte de la piridina por destilación, enfriar la solución a temperatura ambiente, realizar la partición entre EtOAc y agua, lavar con agua y salmuera, concentrar y realizar la cromatografía sobre gel de silice para obtener 1.02 g (36-*) del compuesto del titulo como mezcla cis/trans 1/1. La cromatografía en gel de silice adicional proporciona los isómeros cis y trans puros: 4A: RMN it ML'LMIL, '.'I '_ 1 i; -•< nales co espondientes: 5.08 y 4.54 (1H, d, Jl=b./ Hz, cis, J2 =2.1 Hz, trans C-4); EM: (Cl): 534(M+, 18), 385(17), 150(100), 125(35), 91(58). 4B: P.f. 126-12/?C; (400MHz, CDC13): 8.34(2H, d, J=4.6 Hz, 7.21 (9H, m) , 6.93(214, d, J=8.6 Hz), 6.76(2H, d, J=8.6 Hz), 6.53(lli, t, J=4.0 ílz), 4.54(111, d, J=2.2 Hz) , 3.97(4H, m) , 3.73(311, s), 3.26(411, m) , 3.07(1H, m) , 2.64(2H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.8JUH, m) ; (CI): 534(M+, 33 ) , 384(26), 150(100), 124(16), 1(29).
Eiemplo 5 trans-1- (4-metox?íen?l)-3- (3-len lprop?l ) -4- ( 4-piperaz?n-1- il) ten ?-2-azef dinona
Añadir formato de amonio (3.0 g, 48 mmol) a una suspensión en retluj? del producto ael Ejemplo 1 (3.0g, 5.53 mmol) y Pd/C (0.7 g) al 10 en CH3OH (20 mi). Hacer la reacción durante 4 h, monitorear el progreso de la reacción por C r (eluyendo _on 1 * OAc 30 /hexan?s). Filtrar la mezcla de reacción a i i uve j.- • c- 1 i t «? iavdi bren la torta del filtro con CH OH. Concentrar el filtrado, realizar la partición del residuo resultante entre salmuera y EtOAc, y extraer con EtOAc. Combinar los extractos, lavar con salmuera, secar sobre Na S04 anhidro y concentrar. Realizar la cromatografía del residuo resultante sobre gel de silice eluyendo con MeOH 10 (CH Cl para obtener un producto impuro. Recristalizar para obtener el compuesto del titulo puro. P.f. 204-206°C; RMN H (400MHz, CDC13): 7.33(4H, ) , /. ¿.6(411, m) , /. 1 (lll, ni) , t .?9(,l-(, d, J=U.6 Hz) , 0.n(2H, d, J=9.ü Hz), 4. 4(JH, d, J=2.1 Hz), 3./3(3)-l, S), 3.5ü(4H, m) , 3.3/(4H, m) , 3.05(1H, m) , 2.64(2H, m) , 1.95(1H, m) , 1.84I3H, m) ; EM: (CI): 456 (M\ 100), 306(25), 150(17).
Ejemplo 6 5-|4-[-l- (4-met?x?fen?l) -3- (3-f enilpropil ) -2-oxo-4- azetidiml] 1, 3, 4-oxad?azol-2-amma
Agitar una mezcla del producto de la Preparación 2 (0.59 g, 1.39 mino 1 , me/ola ttan 6/1), NaHCO, (0.12 g, 1.42 mmol), agua (2.5 mi) y dioxano (3.5 mi) durante 5 mm. a temperatura ambiente. Añadir BrCN (0.15 g, 1.42 mmol), agitar durante 4 h, y filtrar. Lavar la torta del filtro con agua y secar n vacuo durante la noche para obtener 0.50 g (81 ) de] compuesto del titulo como una mezcla trans/cis 8/1.8/1 trans/c s mixture. P.f. 207-210°C. RMN lH (400 MHz, CDCl , isómero trans) /.9ü(2H, d, J-8.5 Hz), 7.42(2H, d, J-Ü.J Hz), /.28(JH, m) , /.1/(4H, m) , 6.//(2H, d, J=9.1 Hz), :.56(211, bs), l.»'?(lli, 1, J . . < \\¿) , 3./J(3H, s) , 3.10(1H, m) , 2.66(2H, m) , 1.9/(1H, m) , 1.85(3H, ) .• Diagnóstico protón C-4 para diasteromero cis 5.17(5=5.6 Hz) . EM (El): 454(M+,55), 362(46), 3U5(10Ü), 149(94). EMAR calculado para CieH.fN40,: 454.2005; encontrado 454.2012. Ejemplo / 5- 4-l-l- (4-met?x?fen?l) -3- ( 3-f nilpropil ) -2-OXO-4- azetidiniljfenil] 1, 3, 4-oxad?azol-2 (3H)-ona
Añadir 1 , 1 ' -car c»n- ^ a. ipnuazci (?.¿2 g, 1.36 m ox) a una solución a 0ÜC del producto de la Preparación 2 (0.39 g, 0.91 mni?l mezcla l?an.j/ei 6/1) y t r íet i lamina (0.25 mi, 1.82 mmol) en THF ( mi ) y permitir que la mezcla se caliente a la temperatura ambiente durante la noche. Concentra la mezcla m vacuo y disolver el residuo en EtOAc. Lavar con HCl 1M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secar sobre Na2S0 y concentrar sobre silice para obtener un polvo de flujo libre. Cargar el polvo en una columna de cromatografía empacada con gel de silice y EtOAc 40 /hexanos y eluir con el mismo solvente para obtener 0.383 g (93%) del compuesto del l i lulo como uncí urcia Itaiia/cis 9/1. RMN ? (400MHz, CDClj isómero trans) /. 5(21-1, d, J=7.9 Hz) , 7.44(2H, d, J=/.9 Hz), /.27(2H, m) , 7.17(5H, m) , ß.78(2H, d, J=8.8 Hz), 4.66(1H, s), 3.73(3H, s) , 3.10UH, m) , 2.66(2H, m) , 1.99(1H, m) , 1.86(3H, m) . Diagnóstico protón C-4 para diasterómero cis 5.1 (J=5.4 Hz) . EM(EI): 455(M+,94), 306(49), 295(81), 149(100). EMAR calculado para C27H25N3O4: 455.1845; encontrado 455.1849.
Ejemplo 8
2-[4-[l- ( 4-metox?fen?l )_.-3 - 13-f enilpropil ) -2 -oxo- 4 - azet?d?n?l]fen?l]-4-met?loxazol Paso 1 : Añadir clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (0.89 g, 4.64 mmol) a una solución a temperatura ambiente del producto de la Preparación 3 (1.61 g, 3.86 mmol, mezcla trans/cis 11/1), propargilamina (0.318 mi, 4.64 mmol), hidro i benzolr i azol (0.625 g, 4.64 mmol) y N-metilmorfolina (0.85 mi, 7./2 mmol) en CH2C12 (15 mi) y agitar durante la noche. Diluir la mezcla con CH2CI2, lavar con agua, secar sobre NaS04 y concentrar sobre silice. Cargar el silice en una columna de cromatografía empacada con silice y EtOAc 50%/hexanos. Eluir con el mismo solvente para obtener 1.24 g (71-A) de N-3-propin-4-[l- (4-metoxifenil) -3- (3-fenilpropil) -2-oxo-4-azetidinil]benzamida como una mezcla trans/cis 12/1. EM (Cl) : 453 (M+1, 100), 304 (5 /) , 150 (92) . Paso : Combinar el producto del Paso 1 (1.21 g, 2.67 mmol, mezcla trans/cis 12/1) y acetato de mercurio (0.05 g, 0.016 mmol) en ácido acético (10 mi) y poner a reflujo durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y concentra in vacuo. Realizar la partición del residuo resultante entre K2C03 saturado y EtOAc, luego extraer con EtOAc. Combinar los extracto, lavar con agua y salmuera, luego secar sobre Na.S04 y concentrar sobre silice. Cargar el silice en una columna de cromatografía empacada con silice y EtOAc 30!¿/hexanos . Eluir con EtOAc 30/40%/hexanos para obtener 0.74g (61'¿) of the title compound as a 6/1 trans/cis mixture. RMN ? (400 MHz, CDCl*, isómero trans) 7.99(2H, d, J=8.4 Hz), 7.4ü(2H, d, J=8.5 Hz), 7.28(2H, m) , 7.18(5H, m) , 6.83(1H, d, J=1.2 Hz), 6.77(2H, d, J=9.ü Hz), 4.63(1H, d, J--22 Hz), 3.73(3H, s), 3.12(1H, m) , 2.66(2H, m) , 2.39(3H, s) , 1.99 (1H, m) , 1.86(3H, m) . Diagnóstico protón C-4 para el diasterómero cis 5-16(J=5.5 Hz) . EM(EI): 452(M+,48), 303(100), 19Ü(26). F.M?R <_ 1 cu 1 ado para C.?.,.HN,0«: 452.2100; encontrado 452.2089.
Ej mplo 9 3-[4- (4- (Metil-1-piperazinil) fenil) -2, 7-difenil-2-azaespiro- [5,3] nonan-1-ona
Añadir cloruro de oxalilo (0.8 mi, 9.46 mmol) en una solución en reflujo de ácido 4-fenilciclohexancarboxilico en CH.Cl (10 ral) . Después de 2h entriar a temperatura ambiente y evaporar el solvente ín vacuo. Disolver el residuo resultante en tolueno, añadir a una solución en reflujo de N-4-l4-metil-l-piperazinil]bencilidenanilina (1.2 g, 4.3 mmol) en una mezcla de tolueno (15 mi) y piridina (5 mi) y dejar en reflujo durante la noche. Vaciar la mezcla de reacción en agua, extraer con CH2C12, combinar los extractos y evaporar el solvente. Realizar la cromatografía del residuo resultante co re sílice eluyendo con CHjOH al 10%/ CH.'Cl. para obtener el compuesto del titulo impuro como una mezcla de diasterómeros. Purificar la mezcla por CCF de silice preparativo eluyendo dos veces con CH3OH al 10%/EtOAc para obtener el compuesto del titulo como una mezcla de diaterómeros. Separar los diaterómeros por CCF de silice preparativo, eluyendo tres veces con CH3OH al 10%/EtOAc para obtener los diasterómeros A y B con un rendimiento combinado de 0.19 g (9%) . Diasterómero A: P.f. 215-2170C. EMAR: calculado para C3?H36N30 (M+1): 466.2858; encontrado 466.2861. RMN lñ (400 MHz, CDC13) 7.2K11H, m) , /. 3(111, „, 1 , Í..9H2H, d, J=B .8 Hz), 4.88UH, S), 3.25(3H, m) , 2.63(3H, m) , 2.52(2H, m) , 2.38(3H, s), 2.13(3H, m) , 2.1-1.8(5H, m) , Ü.89(1H, m) . Diasterómero B: P.f. 166-168°C EMAR: calculado para C31H36N30 (M+1) : 466.2858; encontrado 466.2857. RMN XH (400 MHz, CDC13) 7.24(9H, m) , 7.12(2H, d, J=8.6 Hz), 7.04(1HI m) , 6.90(2H, d, J=8.6 Hz), 4.6/(lH, s), 3.27(4H, bs), 2.64(4H, bs), 2.41(4H, m) , 2.8-1.7 (7H, m) , 0.98 (1H, m) .
Las siguientes tormulaciones ejemplifican algunas de las termas de dosificación de esta invención. En cada una, el término "compuesto activo" determina un compuesto de la fórmula I .
EJEMPLO A Tabletas
No. Ingredientes mg/tableta mg/tableta 1 Compuesto activo 1 00 500 2 Lactosa USP 1 06 123 3 Almidón de maiz grado 30 40 alimenticio como una pasta al 10% en agua purificada 4 Almidón de maíz grado 45 40 alimenticio 5 Estearato de magnesio 3 7 Total 300 700
Método de fabricación Mezclar los ingredientes 1 y 2 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Granular la mezcla con el ingrediente No. 3. Si es necesario, moler los granulos húmedos a través de una malla gruesa (por ejemplo, de H pulgadas, 0.63 cm) . Secar el granulado húmedo. Pasar por una m Lla eJ granulado seco si es necesario y mezclarlo con el ingrediente 4 y mezclar durante 10-15 min. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante 1-3 mín. Comprimir la mezcla al tamaño y peso adecuados en ana maquina tableteadora adecuada.
EJEMPLO B Capsulas
No. Ingredientes mg/tableta m .g/tabl 1 Compuesto activo 100 500 2 Lactosa USP 106 123 3 Almidón de maiz grado 40 70 a 11 ition L icio 4 Estearato de magnesio 4 7 Total 250 700 Métc >do de fabricación Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10-15 minutos. Añadir el ingrediente 4 y mezclar durante 1-3 min. Llenar la mezcla en cápsulas de gelatina dura de 2 piezas, adecuada, en una máquina encapsuiadora adecuada.
Las formulaciones representativas que contienen un inhibidor de la biosíntesis del colesterol son bien conocidas en la técnica. Se contempla que en donde se administran dos ingredientes activos como una sola composición, las formas de dosificación descritas en lo anterior para los compuestos azetidinona sustituidos pueden modificarse con facilidad utilizando los conocimientos de una persona experta en la técnica. La actividad ín vivo de los compuestos de la fórmula I puede ser determinada medíanlo el siguiente procedimiento.
Ensayo in vivo de los agentes hipolipidémicos utilizando hamsters hipolipidémicos Se separan hamsters en grupos de 6 y se les administra una dieta controlada respecto al colesterol (Purina Chow #5001 que contiene 0.5 de colesterol) durante 7 dias. Se verifica el consumo en la dieta para determinar la exposición de colesterol en la diela en presencia de los compuestos de prueba. So dosiLica a los animales con el compuesto de prueba una vez al día comenzando con el día del inicio de la dieta. La dosificación se hace a través de sonda por vía oral de 0.2 mi de aceite de maíz solo (grupo control) o solución (o suspensión) del compuesto de prueba en aceite de maíz. Todos los anímales moribundos o en mal estado físico se sacrifican. Después de siete días, los animales se anestesian por medio de inyección IM de cetamina y se sacrifican por decapitación. Se colecta la sangre en tubos vacutainer con EDTA para el análisis de lípidos en plasma y se extirpa el higado para el análisis de lípidos en tejidos. El análisis de lípidos se realiza como los procedimientos publicados (Schnitzer-Polo of, R., et al, Comp . Bi oche . Physi ol . , 99A, 4(1991), p.665-670) y los datos se reportan como porciento de reducción de lípidos comparado con el control. Utilizando los procedimientos de prueba in vivo en hámster subtancialmente como se describió en lo anterior, se obtuvieron los siguientes datos para los compuestos representativos. Los compuestos se mencionan en la siguiente tabla por medio de los números del ejemplo correspondiente. Los datos se reportaron como el porciento de cambio en comparación con el control, por tanto, los números negativos indican un efecto reductor de lípidos positivo. Se midieron las reducciones tanto de colesterol como de esteres de colesterol en suero, pero la medición de la reducción de los esteres de colesterol se considera como el indicio más confiable de la actividad. ' [(educción Ej . # Esteres de dosis colesterol mg/kg 2A -81 50 2C -31 50 9B -31 10
Para los compuestos racémicos de la fórmula I o los daasterópieros o enantiómeros activos de los compuestos de la fórmula 1, los compuestos que se administran en una dosis de 50 mg/kg muestran un rango de reducción de 0 a -96% en los esteres de colesterol, mientras que los compuestos que se administran a una dosis de 10-30 mg/kg muestran un rango de reducción de 0 a -31% en los esteres de colesterol.
Claims (3)
1. Un compuesto representado por la fórmula estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, en donde A se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido con R~, heteroarilo sustituido con K , heter ociclo lquilo benzofusionado sustituido con R , y heteroarilo benzofusionado sustituido con R ; Ar1 es arilo o arilo sustituido con RJ; Ar- es arilo o arilo sustituido con R4; Q es un enlace, o, con el carbono del anillo en posición 3 de la azetidinona forma el grupo espiro R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH q-, en donde q es 2-6, siempre y cuando Q forme un anillo espiro, q también puede ser cero o 1; - (CH. )e-G- (CH. )r-, en donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR°- o -S (O) - -, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1-6; - (alquenileno de C:-C )-; y -(CH2)f-V- (CH )g -, en donde V es de C3-C6 cicloalquileno, f es 1-5 y g es 0-5, siempre y cuando la suma de t y g sea 1-6; R5 es -CH-, -C(CrCß alkyl)-, -CF-, -C(OH)., -C(CßH4.R9).,-N-, or-W Rb y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH2-, -CH (alquilo de C?-C6)~, -C (dialquilo de (C?-C6)), -CH=CH- y -C (alquilo de C?-C6)=CH-; o R5 junto con un RD adyacente, o R junto con un R7 adyacente, forman un grupo -CH=CH- ó -CH=C (alquilo de Ci-C. )-; a y b son independientemente 0, 1, 2, o 3, siempre y cuando ambos no sean 0; siempre que R sea -CH=CH- o -C (alquilo C?-Ce)=CH-, a será 1 siempre que R7 sea -CH=CH- o -C (alquilo C?-C6)=CH-, b será 1 siempre que a sea 2 ó 3, el grupo de los Rb pueden ser iguales o diferentes; y siempre que b sea 2 O 3 los grupos R pueden ser- iguales o diferentes; y cuando Q es un enlace , R también puede ser : -Yk-S(0)c,2- M es -O- , -S- , -S ( O ) .- ; X, Y, y Z se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en -CH2-, -CH (alquilo C?-C-6)- y C(dialqu?lo (Ci-Ct)); RlU y R" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en -OR11, -0(CO)R , -0(CO)ORlla y O (CO) NR R1' ; R" y R so seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (C?-C6) y arilo; o Ri0 y Ru juntos son =0, o R!" y R" juntos son =0; d es 1, 2, ó 3, h es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 0 ó 1 ; t es 0 ó 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; siempre y cuando por lo menos s ó t sean 1, y la suma de m, n, p, s, y t sea 1-6; siempre que p sea 0 y t sea 1, la suma de , s y n será de 1 a 5; y siempre que p sea 0 y s sea 1, la suma de m, t y n es de 1 a 5; v es 0 ó 1; j y k son independientemente 1-5, siempre y cuando la suma de j, k y v sea de 1-5; es de 1-3 substituyentes en el anillo de átomos de carbono que ee seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (de d-Cjo) , alquenilo (de C2-C?o) , alquinilo(de C2-C?o) , cicloalquilo (de C3-C6) , cicloalquenilo (de C<-C,-), arilo substituido por R!/, bencilo substituido por R1', benciloxi substituido por R1', ariloxi substituido por R17, halógeno, -NR14R15, Nl< 'K1 aJgu?)on?(de L'.- -, NI 'R1' C (O) (alquileno de C?-Ct)-, -NHC(0)R!'-, OH, alcoxi de d-C6, -OC(0)Rl -COR"4, hidroxialquilo de (Ci -Ce), alcoxi (de C?-C6) lquilo (de C-Cc), NO-, -S(0)0-:-R!% -S0:NR14R15 y - (C?-C6 alquileno) COOR:"; cuando R es un sustituyente en un anillo heterocicloalquilo, R~ es como se definió, o es =0; o y en donde R' es un sustituyente en un nitrógeno sustituible de un anillo, R" es hidrógeno alquilo de Cj-C6, arilo o alcoxi de (Ci-Ce) , ariloxi, alquilcarbonilo de (C?-C6), arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) ?-6 C0NRi8Ri8, es -0-, -NH-, -NR 118B- o CH?-. R" y R4 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en, de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de (d-C6) , -OR1", -0(C0)R14, -0(CO)OR16, - 0(CH2 -6 0R:\ -0(CO)NR1"R1-', -NR14R15, -NR14 (CO) R1S, - NR14 (CO)OR1'-', -NR-" (CONR^'R1"', -NR14S02R10, -COOR14, - CONR14R15, -COR*4, -SÜ2NR14Rlb, S(0)o-2R16, -0 (CH2) i-io-COOR14' -0(CH2)?-?., CONR^R1', -(alquileno de C?-C6) -COOR14, -CH=CH- COOR14, -CF,, -CN, -NO. y halógeno; Rb es hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , aril alquilo de (C_- C, ) ,-C(0)R " o -COOR "; R'1 y R' son independiente eie 1 a 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-C6, alcolxi de C?-C6, -COOH, N02, -NR14 R15, OH y halógeno; Ri4 y R! se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C?-Ce, alquilo de C¡-C„, arilo y alquilo de C?-C6 sustituido con arilo; Rlb es alquilo de Ci-C, arilo o arilo sustituido con R17; R1" es hidrógeno o alquilo de C?-C6 ; y R1'"1 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi CT-CÓ.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es un anillo heterocícloalquilo con seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está sustiruido con R . El compuesto de la ivindicación 1, en donde A es piperidiniio, piperazinilo o mortolinilo. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en donde Ar" es fenilo o fenil? sustituido con R4 y Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con RJ. compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, ó 5 en donde : Q es un enlace y R* es alquileno inferior; Q es un grupo espiro, en donde Rb y R7 son cada uno I et lleno y K e-j > ll- e '_ 1i > - * Q es un enlace y R- es -O-CH.-CH (OH) -; Q es un enlace y R es -CH (OH) - (CH2) 2-; o Q es un enlace y R' es -CH (OH) -CH2-S (0) 0-2- . El compuesto de la reivindicación 1 se selecciona de:
3-[4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) -2-7-difenil-2- azapiro-[5.3]nonan-l-ona; y los compuestos de la reivindicación 1 en donde Rly es hidrógeno y Ar'-K -<j- es f enilpropilo, representado por la fórmula: en donde A y Ar1 y los isómeros cis y trans son como se define en la tabla siguient Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis o para la reducción de los niveles de coiesterol en plasma, que contiene un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, sólo o en combinación con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 la cual contiene una mezcla de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6, sólo o en combinación con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, diluyente farmacéuticamente aceptable. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis, o para la reducción de los niveles de colesterol en plasma, que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, sólo o en combinación con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, con un diluyente farmacéuticamente aceptable. Un kit que contiene, en recipientes separados, en un solo empaque, composiciones farmacéuticas para uso en combinación para tratar o prevenir la aterosclerosis o para reducir los niveles de colesterol en plasma, el cual contiene en un recipiente una cantidad efectiva de un inhibidor de la biosmtesis del colesterol en un diluyente farmacéuticamente aceptable, y en un segundo recipiente, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 con un diluyente farmacéuticamente aceptable. Un método para reducir los niveles de colesterol en un mamífero que requiera de este tratamiento, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, solo o en combinación con un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, en donde el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y el inhibidor de la biosíntesis del colesterol se administran de manera simultánea o en secuencia. Un proceso de prepatración de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende: Proceso A: Preparación de un compuesto de la fórmula I en donde Q es un enlace y el resto de las variables son como se define en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un benzaldehido de la fórmula II, en donde A y R1? son como se define en la reivindicación 1, con una anilina de la fórmula Ar~NH, en donde Ar¿ es como se define en la reivindicación 1, luego se lleva a reflujo con un cloruro ácido de la fórmula Arl-R'-Q-CH2C0C1, en donde Ar1 y R' son como se definió en lo anterior y Q es un enlace, en presencia de una base, siempre que un sustituyente de A^-R^Q sea reactivo bajo las condicioes anteriores, el sustituyente reactivo se protege durante la reacción con un grupo protector adecuado; Proceso B: and Preparación de un compuesto de la fórmula le, en donde Ar1, R1, Ar son como se define en la reivindicación 1 y 0 es un enlace, que comprende la reacción de un hidruro del ácido benzoico de la fórmula V, en donde Ar1, R1, Ar y Q son co o se define en el Proceso A, con bromuro de cianógeno y NaHC03 en un solvente que consta de dioxano y agua, siepre y cuando un sustituyente de Ar1-R*-Q sea reactivo bajo las condiciones antes mencionadas, el sustituyeme reactivo se protege durante la reacción con un grupo protector adecuado; Proceso C: Preparación de un compuesto de la fórmula Id, en donde Ar', R-, Ar~ son como se define en la reivindicación 1 y Q es un enlace, que comprende la reacción de un hidruro del ácido benzoico de la fórmula V, como se define en el Proceso B, con 1 , 1' -carbonil diimidazol en presencia de una base, siempre y cuando un sustituyente de Ar^R1-Q sea reactivo bajo las condiciones antes mencionadas, el sustituyente reactivo se protege durante la reacción con un grupo protector adecuado; Proceso D : Prooßss D: Preparación de un compuesto de la fórmula le, en donde Ar1, R1, A ' son como se define en la reivindicación 1 y Q es un enlace, que comprende la ciclación de N-3-propinbenza ida de la fórmula IX, en donde Ar1, R1, Ar" son como se define en la reivindicación 1 y Q es como se define en lo anterior, con un reactivo como acetato de mercurio, siempre y cuando un sustituyente de Ar^R1-Q sea reactivo bajo las condiciones antes mencionadas, el sustituyente reactivo se protege durante la reacción con un grupo protector adecuado: o Proceso E: Preparación de un compuesto de la fórmula If, en donde Ar1, R1, Ar1 son como se define en la reivindicación 1 y Q es un grupo espiro como se define en la reivindicación l, que comprende la reacción de un cloruro ácido de la fórmula X, n donde en donde Ar1, R1, Ar' son como se define en la reivindicación 1 y Q es un grupo espiro eoiiie se deline e lo anterior, con una imina de la fórmula XI, siempre y cuando un sustituyente de Ar!-Rl- sea reactivo bajo las condiciones antes mencionadas, el sustituyente reactivo se protege durante la reacción con un grupo protector adecuado- R 5UMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a lo agentes hipocolesterolémicos 4-[fenilo sustituido con (heterocicloalqui lo o heteroaromático) ]-2-azetidinonas de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde: A es heterocicloalquilo opcionalmente sutituido, heteroarilo opcionalmente sutituido, heterocicloalquilo benzofusionado opcionalmente sutituido o heteroarilo benzofusionado opcionalmente sutituido; Ar1 es arilo opcionalmente sutituido; Ar" es arilo opcionalmente sutituido; Q es un enlace, o con el carbono del anillo de azetidinona en la posición 3 forma el grupo espiro (a) ; y R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH..).,-, en donde que es 2-6, siempre y cuando Q sea un anillo espiro, q también puede ser 0 ó 1; - (CH2) ,,-G (CH2) r-, en donde G es -0-, -C(0)-, fenilo, -NR"- o -S(0),-,--, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma e y r sea 1-6; alquenileno, y -(CH2)f-V-(CH2)y-, en donde V es cicloalquileno, f es 1-5 g es 0-2, siempre y cuando la suma de f y g sea 1-6; R es (b) , (c) , (d) , (e), (f), (g) o (h) ; R' y r7 y R7 son -CH2-, -CH (alquilo)-, -C (dialquiio) ,-CH=CH- o -C (alquilo)» CH-; o R5 junto con un R adyacente, o K junto con un R adyacente, forman un grupo -CH=CH- o -C (alquilo) ; a y b son independientemente 0-3, siempre y cuando no sean 0; y cuando Q es un enlace, R" también puede ser (i), (j) o (k) ; M es -0-; -S-, -S(0)- o S(0).-; X, Y y Z -CH2-, -CH (alquilo) - o C(dialqu?lo) ; Rl y R -OR", -OtCO) R!4, -0(CO)OR16 o -0(C0)NRl4 Rlj; R1' y Ri son H, alquilo o arilo, o Rl? y R11 juntos son =0, o R"~ y R^ juntos son =0; d es 1-3; es 0-4; s es 0 ó 1; t es o ó 1; m, n y p son independientemente 0-4; siempre y cuando por lo menos uno de los dos, s y t sea 1, y lo {¡iiiti.-j o m, ??, p, -• y i ;¡<-n 1-6/ ple pre y cuando p oea 0 y t sea 1, la suma de m, y n es 1-5; y siempre que p sea 0 y s sea 1, la suma de m t y n es 1-5; v es 0 ó 1; j y k son independientemente 1-5, siempre que la suma de j , k y v sea 1-5; Rb es H, alquilo, arilalquilo, -C(0)R14 o -COÓR14, R* es H, alquilo, alcoxi, -COOH, NO., -NR14R15, OH o halógeno; R14 y R" son H, alquilo, arilo y arilalquilo; Rlb es alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y R19 es H, OH o alcoxi, asi como un método para reducir el colesterol en suero administrando estos compuestos, las composiciones farmacéuticas que los contiene, y la combinación de una azetidinona sustituida y un inhibidor de la biosíntesis del colesterol para el tratamiento y prevención de la aterosclerosis .
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