MXPA97003534A - Cromanos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agentede diagnostico, asi como medicamento que los contiene - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Cromanos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, asícomo medicamento que los contiene. Cromanos de la fórmula I y de la fórmula Ia, con los significados de R(A), R(B), R(C), y R(1) a R(8) indicados en las reivindicaciones son extraordinariamente adecuados para la preparación de un medicamento para bloquear el canal de K+, que es abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP);además, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción deácidos gástricos;para el tratamiento deúlceras del estómago y de la zona intestinal, en particular del duodeno, para el tratamiento de la esofaguitis recurrente, para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares, asícomo para el control de arritmias recurrentes y para evitar la muerte repentina del corazón como consecuencia de fibrilaciones ventriculares.

Description

Crómanos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que los contiene La invención se refiere a crómanos de la fórmula I en donde : R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CpF2p+1, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 susti-tuyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metil- sulfonilamino y metilsulfonilo,- p significa 1, 2 o 3 ,• o R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C; R(3) significa R (9) -CnH2n [NR (11) ] „- ; R(9) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; m significa cero o 1; R(ll) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(ll), junto con R(9), significa un grupo alquileno con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -0-, -SO, ó -NR(10) ; q significa cero, 1 o 2 ; R(10) significa hidrógeno, metilo o etilo,-R(4) significa R{12) -CrH2r; R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, piperidilo, l-pirrolidinilo, N-morfo- lino, N-metilpiperazino, CpF2p+l, piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo con- sistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20; pudiendo estar1 reemplazado un grupo CH2 del grupo CrIíar por -O-, -C=C-, -Cs=C, -CO-, -CO-O-, -SOq- ó -NR(10)-; q significa cero, 1 o 2; R(10) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(5), R(6), R{7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C2FS, -C3F7, -N3, -N02/ -C0NR(13)R(14) , -C00R(15), R (16) -C3H2ß-Y- , o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y me- tilsulfonilo; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(15) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CUHJU-NR(13)R(14) ; u significa 2 o 3; R(lß) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(15), tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1- -pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CtF2t+l o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxí, sulfamoílo o metilsulfonilo,- s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ; t significa 1, 2 o 3; Y significa S0q, -CO-, -S02-NR(10) - , -0-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO); pero no pudiendo ser R(6) -0CF3 ni -OC2F5; y sus sales fisiológicamente compatibles . Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la que: R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, significan juntos una cadena de alquileno con 4 o 5 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metil- sulfonilo; R(3) significa R(9) -CnH2n [NR (11) ]m- ; R(9) significa hidrógeno; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; m significa cero o 1; R(ll) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(4) significa R(12)-CrH2r; R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, piridilo, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, sulfamoílo o metilsul- fonilo; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -0-, -CO-, -C0-0- ó -S0q-; q significa cero, l o 2; R(5), R(6), R(7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 o 2 átomos de C, -CN, -CF.,, -NO,, -C0NR(13)R(14) , -C00R(15), R (16) -C„Haß-Y- , o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F, Cl y CF3; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(15) significa metilo, etilo, fenilo o -CuH2u*NR(13)R(14) ; u significa 2 o 3; R(16) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5 o 6 átomos de C, CtF2t+1, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; t significa 1, 2 o 3 ,- s significa cero, 1, 2, 3 o 4; Y significa S0q, -CO-, -SO2-NR(10) - , -O-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO) ; q significa cero, 1 o 2 ,• R(10) significa hidrógeno o metilo; pero no pudiendo ser R(6) -OCF3 ni -OC2F5; 3y sus sales fisiológicamente compatibles.

Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que: R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, CF3, metilo, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metil- sulfonilo; R(3) significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetil - amino o dietilamino; R(4) significa R (12) -CrH2r; R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5 o 6 átomos de C ó CF3; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 ; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -CO-, -CO-O- ó -SOq-; q significa cero, 1 o 2; R(5), R(6), R(7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 o 2 átomos de C, -CN, -N02, -COOR(15), R(16) -CaH2ß-Y-, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F ó Cl; R(15) significa metilo, etilo, fenilo o -CUH2U-NR(13)R(14) ; u significa 2 o 3; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(16) significa hidrógeno, CF3 o fenilo, s , significa cero, 1, 2, 3 o 4 ; Y significa SOq, -CO-, -S02-NR (10) - , -O-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO); q significa cero, 1 o 2 ,• R(10) significa hidrógeno o metilo; pero no pudiendo ser R(6) -OCF3; y sus sales fisiológicamente compatibles. Son muy particularmente preferidos los siguientes com-puestos de la fórmula I : 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-2, 2 -dimetilcromano, 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2 , 2-dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-metoxicarbonil-2 , 2-dime-tilcromano, 6 -ciano-4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4- rifluorobutil) ] amino--2, 2-dimetilcromano, 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-ciano-2 , 2-dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-2, 2, 6-trimetilcromano, 7-cloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2 , 2-dime-tilcromano, 6, 7-dicloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2 , 2-dimetilcroma-no, 4- (N-butil-N-etilsulfonil)amino-6-fluoro-2, 2 -dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2, 2-tetrametilencro-mano, 4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) ] amino-6-fluoro--2, 2-dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-hexil) amino-6-fluoro-2 , 2-dimetilcromano, 6-etil-4- [N-etilsulfonil-N- (4 , 4, 4-trifluorobutil) ] amino-2, 2--dimetilcromano. Si los compuestos I contienen un grupo de carácter ácido o básico, o un heterociclo de carácter básico, entonces son también objeto de la invención las correspondientes sales farmacológica y toxicológicamente compatibles. Así, los compuestos I que portan uno o varios grupos COOH, pueden utilizarse por ejemplo como sales de metales alcalinos, preferiblemente como sales de sodio o potasio. Compuestos I que portan un grupo de carácter básico y protonizable o un radical heterocíclico de carácter básico, también pueden utilizarse en forma de sus sales por adición de ácidos orgánicas o inorgánicas, farmacológica y toxicológicamente compatibles, por ejemplo en forma de hidrocloruros, metano-sulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos I contienen un grupo de carácter ácido o básico en la misma molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas salinas descritas, también sales internas, las denominadas betaínas . Si los sustituyentes de los compuestos de la fórmula I o también de la fórmula la contienen grupos con diferentes posibilidades estereoquímicas, entonces pertenecen a la invención también los distintos estereoisómeros posibles. Así, los compuestos I ó la contienen un centro quiral en posición 4 del sistema de cromano, de forma que son objeto de la invención los distintos antípodas ópticamente puros así como mezclas de sustancias arbitrarias de los isómeros ópticos. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por diferentes procedimientos químicos, que son asimismo parte de la invención. Así, se obtiene un compuesto de la fórmula I, a) haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, un compuesto de la fórmula II en donde R(l), R(2), R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los significados indicados y L significa un grupo lábil nucleófu-go usual para una alquilación, en particular Cl , Br, I, MeSOj-O-, un radical p-toluenosulfoniloxi, con una sulfonamida o su sal de la fórmula III en donde R(3) y R(4) poseen los significados indicados, pero r en el sustituyente R(4) tiene también el significado de cero, y M representa hidrógeno o, preferiblemente, un átomo metálico, en particular de forma preferida representa litio, sodio o potasio; o porque b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R(l), R(2), R(4), R(5), R(6), R(7) yR(8) poseen los significados indicados, pero r en el sustituyente R(4) tiene también el significado de cero, con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula V R(3) - S02- V en donde R(3) posee el significado indicado y W significa un grupo lábil nucleófugo tal como flúor, bromo, 1-imidazolilo, pero en particular cloro; o porque c) un compuesto de la fórmula VI en donde R(l), R(2), R(5), R(6), R(7), R(8) y M poseen los significados indicados, se hacen reaccionar, de manera en sí conocida, con un agente alquilante de la fórmula Vil R(4)-L Vil en el sentido de una reacción de alquilación, en donde R(4) , con excepción de hidrógeno, así como L poseen los significados indicados; o porque d) en un compuesto de la fórmula I - lo en donde R(l) a R(4) poseen el significado indicado, se lleva a cabo, en al menos una de las posiciones R(5) a R(8), una reacción de sustitución electrófila, siempre que esta posición signifique hidrógeno y los restantes sustituyentes R(5) a R(8) poseen los significados indicados. El modo a) del procedimiento describe la alquilación, en sí conocida, de una sulfonamida o de una de sus sales de la fórmula III por parte de un derivado de cromano de efecto alquilante de la fórmula II. Dado que la alquilación de una sulfonamida se efectúa a partir de la forma salina, se debe producir, en el caso del empleo de una sulfonamida libre (fórmula III, M = H) por la acción de una base, una sal de sulfonamida (fórmula III, M = catión) que se distinga por una mayor nucleofilia y, con ello, por una mayor reactividad. Si se emplea sulfonamida libre (M = H) , entonces la desprotoni-zación de la sulfonamida para dar la sal se efectúa in situ empleando preferentemente bases que, por sí mismas, no son alquiladas o sólo lo son en pequeña medida, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, una amina fuerte-mente estéricamente impedida, por ejemplo diciclohexilamina, N,N,N-diciclohexil-etilamina u otras bases nitrogenadas fuertes con escasa nucleofilia, por ejemplo DBU, N,N',N"'--triisopropilguanidina, etc. No obstante, también pueden emplearse para la reacción otras bases habitualmente utiliza-das, tales como terc-butilato de potasio, metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH ó KOH, o hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo Ca(OH)2. En este caso, se trabaja preferiblemente en disolventes polares apróticos, tales como dimetilformamida, dimetilaceta-mida, tetrametilurea, triamida de ácido hexametilfosfórico, tetrahidrofurano, etc. Sin embargo, en principio, también se puede trabajar en disolventes próticos polares, tales como agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol o sus oligómeros y sus correspondientes semiéteres y éteres. La reacción se lleva a cabo en un intervalo preferido de temperaturas de 20 a 140°C, de manera particularmente preferida de 40 a 100 °C. De manera favorable, el modo a) del procedimiento también se puede llevar a cabo en las condiciones de una catálisis en dos fases. Los compuestos de la fórmula II se obtienen según métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo a partir de los correspondientes alcoholes (fórmula III, L = -OH) mediante la acción de halogenuro de hidrógeno HL (L = Cl, Br, I) o mediante la acción de un halogenuro de ácido inorgánico (P0C13; PC13, PC15, S0C12, SOBr2) o mediante halogenación en los radicales de los correspondientes derivados de cromano (fórmula II, L = H) con cloro o bromo elemental, o con agentes halogenantes activables en los radicales, tales como N-bromosuccinimida (NBS) o S02C12 (cloruro de sulfurilo) , en presencia de un iniciador de la cadena de radicales, tal como luz rica en energía de la longitud de onda visible o ultravioleta o mediante empleo de un iniciador químico de los radicales, tal como azodiisobutironitrilo. El modo b) del procedimiento describe la reacción, en sí conocida y a menudo aplicada, de un compuesto de sulfonilo activado de la fórmula V, en particular de un compuesto de clorosulfonilo ( = Cl) , con una amina de la fórmula general IV para dar el correspondiente derivado de sulfonamida de la fórmula general I. En principio, la reacción puede llevarse a cabo sin disolventes, pero reacciones de este tipo se llevan a cabo en la mayoría de los casos con empleo de un disolvente. La realización de la reacción se efectúa preferiblemente con empleo de un disolvente polar, preferiblemente en presen-cia de una base que, por sí misma, puede utilizarse como disolvente, por ejemplo con empleo de trietilamina, piridina y sus homólogos. Disolventes preferiblemente utilizados son por ejemplo agua, alcoholes alifáticos, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol, etilenglicol y sus monoal-quiléteres y dialquiléteres monómeros y oligómeros, tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas tales como DMF, DMA, así como TMU y HMTP. En este caso, se trabaja a una temperatura de 0 a 160°C, de preferencia de 20 a 100°C. Las aminas de la fórmula IV se obtienen, de manera en sí conocida por la bibliografía, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos de carbonilo de la fórmula X en donde R(l), R(2), R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los significados indicados y A significa oxígeno, con amoníaco o con una amina de la fórmula XI R(4) -NH2 XI con R(4) con el -significado indicado, pero en donde r en el sustituyente R(4) tiene también el significado de cero, en condiciones catalíticas reductoras, preferiblemente a una temperatura elevada en el autoclave. En este caso, se forman, de modo primario, por reacción de condensación de las cetonas X (con A = oxígeno) y las aminas (XI) in situ, las bases de Schiff de la fórmula X con A igual a R(4)-N=, e inmediatamente se transforman, sin su aislamiento, de forma reductora en la amina de la fórmula IV. De manera correspondiente, se pueden preparar las bases de Schiff que resultan en esta reacción de forma intermedia a partir de X y XI (fórmula X, A : R(4)-N=) y aislar, con el fin de transformarlas en los compuestos de la fórmula IV, en una etapa separada, seguidamente con un agente reductor adecuado tal como NaBH„, LiAlH4, NaBH3CN o por hidrogenación catalítica. Los compuestos IV, con R(4) igual a hidrógeno, pueden obtenerse ventajosamente de una forma conocida por la bibliografía, por reducción de oximas u oxima-éteres (fórmula X, A igual a RO-N=) , hidrazo-nas (fórmula X, A: R (18) R (19) N-N=) mediante el empleo de un hidruro de un metal complejo o por hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias se preparan preferiblemente, de forma cómoda y de manera en sí conocida, a partir de las cetonas de la fórmula X (A igual a oxígeno) con hidrazina o uno de sus derivados o, por ejemplo, con hidrocloruro de hidroxilamina en condiciones separadoras de agua. El modo c) del procedimiento describe, al igual que el modo a) del procedimiento, la reacción de alquilación, en sí conocida, de una sulfonamida o de una de sus sales VI con un agente alquilante de la fórmula VII. De manera correspondiente a esta analogía de la reacción, son válidas para el modo c) del procedimiento, las condiciones de reacción ya descritas ampliamente en el modo a) del procedimiento. La preparación de los derivados de sulfonamida VI y de sus productos previos se describieron ya en el modo b) del procedimiento. La preparación de los agentes alquilantes VII se efectúa según prescripciones análogas de la bibliografía o como se descrrbe en el modo a) del procedimiento, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos hidroxí (fórmula VII con L igual a -OH) . El modo d) del procedimiento describe la posterior transformación química de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención en otros compuestos de la fórmula I por reacciones de sustitución electrófilas en una o en varias de las posiciones designadas con R(5) a R(8), que en cada caso significan hidrógeno. Reacciones de sustitución preferidas son 1. la nitración aromática para la incorporación de uno o varios grupos nitro, así como su subsiguiente reducción en NH2-, 2. la halogenación aromática, en particular para la introducción de cloro, bromo o yodo, 3. la clorosulfonación para la introducción de un grupo clorosulfonilo por la acción de ácido clorosulfónico, 4. la reacción de acilación según Friedel-Crafts para la introducción de un radical acilo R (16) -C3H,-CO de un radical sulfonilo R(16) -C,H2,-SOs- mediante la acción de los correspondientes cloruros de ácido R(16) -CaH2a-C0-Cl ó R(16) -C3H2a-S02-Cl en presencia de un ácido de Lewis como catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente de cloruro de aluminio anhidro. Los compuestos I y la están relacionados con la clase de los derivados de 4-acilaminocromano intensamente elaborada en la última década de la Química de los Medicamentos, en particular de 2 , 2-dialquil-4-acilamino-3-cromanoles . El representante más destacado de 4-acilaminocromanos de este tipo es la cromakalima de la fórmula XII y numerosos preparados consecutivos que se derivan de este preparado (por ejemplo Edwards y Weston, TIPS 11, 417-422 (1990) , "Structure Activity Relationshíps of K+ channel openers" ) . En el caso de cromakalima y otros derivados de 4-acil-aminocromano relacionados se trata de compuestos con efecto relajante sobre los órganos de musculatura lisa, de modo que éstos pueden utilizarse para reducir la presión sanguínea incrementada como consecuencia de una relajación de la musculatura de los vasos y en el tratamiento del asma como consecuencia de la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Es común a todos estos preparados el que actúan en el plano celular, por ejemplo de células de la musculatura lisa y allí conducen a una apertura de determina-dos canales de K+ sensibles a ATP. El aumento de la carga negativa en la célula, inducido por la salida de iones K+, ("hiperpolarización") se opone, a través de mecanismos secundarios, al incremento de Ca2+ intracelular y, con ello, a una activación de las células, por ejemplo una contracción muscular. En contraposición a estos derivados de 4-acilaminocroma-no que, como se ha mencionado, se identificaron como abridores del canal de K+ sensible a ATP, los compuestos de la fórmula I o los compuestos de la fórmula la de acuerdo con la invención con R(A) hidrógeno, OH, -0 (CO) -alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C u -0-S02-alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(B) hidrógeno; o R(A) y R(B) juntos un enlace,-R(l) a R(4) tal como se ha indicado antes,-R(C) CN, acilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos C, F, Cl Br, I, N02 o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; con la estructura de 4-sulfonilamino muestran, sorprendentemente, un poderoso y específico efecto bloqueante (obturador) sobre un canal de K+ que es abierto por adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y que, básicamente, se diferencia del canal de K+ (ATP) mencionado. Investigaciones recientes demuestran más bien que este canal de K+ (cAMP) identificado en el intestino grueso, parece ser muy similar, posiblemente incluso idéntico con el canal de Iak identificado en el músculo del corazón. Como consecuencia de este bloqueo del canal de K* (cAMP) (= canal de Iok) , los compuestos desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad terapéutica. La preparación de compuestos de la fórmula la a partir de 3 , 4-epoxicromanos adecuados con sulfonamidas de la fórmula III se describe en Lohrmann et al., Pflügers Arch.-Eur. J. Physiol. (1995) 429:517-530. Así, los compuestos I ó la se distinguen como una nueva clase de sustancias activas de potentes inhibidores de la secreción estimulada de ácidos biliares. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I ó la son valiosos medicamentos para el tratamiento de úlceras del estómago y de la zona intestinal, por ejemplo del duodeno. Son adecuados, asimismo, como consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como extraordinarios agentes terapéuticos para el tratamiento de la esofaguitis recurren-te. Los compuestos I ó la se distinguen, además, por un efecto antidiarroico y, por lo tanto, son adecuados como medicamentos para el tratamiento de dipepsias. Además, los compuestos I ó la se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias atriales, ventricula-res y supraventriculares . Estos compuestos pueden emplearse, en particular, para el control de arritmias recurrentes y para evitar la muerte del corazón repentina como consecuencia de una fibrilación ventricular. Mientras tanto, existen publicaciones en las que se informa de una correlación entre el efecto inhibidor del canal de Isk y la supresión de arritmias cardíacas que hacen peligrar la vida, tales como las que se desencadenan por ejemplo por una hiperestimulación 0-adrenérgica (por ejemplo T. J. Colatsky, C. H. Follmer y C. F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action ,- Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing an aggravating cardiac arrhythmias " , Circulation (1990) 82: 2235-2242; A. E. Busch, K. Malloy, . J. Groh, M. D. Varnum, J. P. Adelman y J. Maylie; "The novel class III antiarrhyth-mics NE-10064 and NE-10133 inhibit I3k channels in xenopus oocytes and I?s in guinea pig cardiac myocytes", Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) 202: 265 - 270). Junto a los derivados de cromakalima o acilaminocromano antes mencionados, se describieron en el transcurso de los últimos años en la bibliografía también compuestos de una estructura de 4-sulfonilaminocromano que se diferencian en la estructura o en el efecto biológico claramente de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y de los compuestos de la fórmula la. Así, la memoria de publicación europea 315 009 describe derivados de cromano con una estructura de 4-fenilsulfonilamino que se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. La memoria de publicación europea 370 901 describe derivados de 3-hidroxicromano con un grupo 4-fenilsulfonil-amino, en donde -la valencia restante del átomo de N porta un átomo de hidrógeno. Estos compuestos están por consiguiente sustituidos de manera distinta en grupos esenciales de la fórmula I ó la. De manera correspondiente, para estos compuestos de la memoria de publicación europea 370 901 se encuentran efectos sobre el sistema nervioso central, de modo que también se diferencian desde un punto de vista farmacológico. La memoria de publicación europea 389 861 describe deri-vados de 3 -hidroxicromano con un grupo 4-sulfonilamino . En el caso de los derivados de benzopirano descritos en la EP-OS se trata de activadores o abridores del denominado canal de K+ sensible a adenosina trifosfato [canal de K+ (ATP) ] . Los efectos farmacológicos de los abridores de canales de K+ (ATP) son, entonces de manera conocida totalmente diferentes de los bloqueadores del canal de IsK aquí descritos. Así, para los abridores de canales de K+ (ATP) para este mecanismo se detectaron típicas propiedades vasodilatadoras e hipoten-soras sanguíneas. Los abridores de canales de K+ (ATP) descritos, sintetizados por los autores, muestran, como era de esperar para este mecanismo de la apertura del canal de K+, típicas propiedades antiarrítmicas especiales. En un trabajo fundamental, se pudo demostrar de forma contundente por Lucchesi et al. (J. Cardiovasc. Pharmacol . 15, 452-464 [1990] ) , que los abridores del canal de K+ (ATP) en el corazón enfermo subabastecido de oxígeno o en el caso de isquemias repentinas no actúan de forma antiarrítmica, sino, incluso al contrario, provocan efectos profibrilantes que amenazan la vida. Estos estados peligrosos se desencadenan como consecuencia de los acortamientos de la duración de la repolarización que resultan de la activación del canal de K+ (ATP) . En contraposición a estos efectos profibrilantes en el corazón enfermo y deficientemente abastecido, que amenazan la vida, por la acción de abridores del canal de K* (ATP) , los bloqueadores del canal de K+ (cAMP) deberían mostrar, en estas condiciones, un efecto antifibrilante . Como representante relevante -de los compuestos de la fórmula la sintetizados por los autores de esta invención, encontró acceso entretanto 6-ciano-4- (n-etilsulfonil-N-metil) amino-2 , 2-dimetil--cromanol, bajo la denominación 293B, a la bibliografía más reciente como ejemplo de un bloqueador del canal IKß ó IaK muy específico con una correspondiente prolongación del potencial de acción en el corazón (Süßbrich et al, Naunyn Schiedebergs Arch. Pharm. [1996] 353 (4, Suppl.), R72; Pflügers Arch. -Eur. J. Physiol. 431 (6) [Suppl], R 22 [1996], A. Busch et al., Pflügers Arch.-Eur. J. Physiol. 432 (6) [Suppl], 1094-1096 [1996] . En virtud de conocimientos estructurales especiales, por parte de los autores de esta invención fueron sintetizados e investigados algunos compuestos que ciertamente ya son cono-cidos a partir de la memoria de publicación mencionada (EP-OS 389 861) , pero no fueron descritos, sintetizados ni reconocí-dos en su actividad terapéutica por los autores. Para estos crómanos 3-hidroxi-sustituidos especiales, preparados e investigados por los autores de esta invención, se comprobó sorprendentemente ahora un potente bloqueo del canal de K+ (cAMP) (Pflügers Arch. -Eur. J. Physiol. [1995] 429: 517-530 A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl-secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP-activated K + conductance) y la inhibición del canal IKa en el corazón. Sin embargo, el efecto bloqueante del canal de IsK de los crómanos 3-hidroxi-sustituidos está claramente menos acusado que el de los correspondientes crómanos exentos de un grupo hidroxilo de la fórmula I. Por lo tanto, es objeto de la invención también el empleo de compuestos de la fórmula la para el tratamiento de la muerte cardíaca repentina, fibrilaciones ventriculares y, en general, de arritmias del corazón enfermo que han de atribuirse al canal de IKß. La publicación "N-sulfonamides of benzopyran-related potassium channel openers : conversión of glyburyde insensiti-ve smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contrac-tors in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994) 4: 769-773" describe derivados de 4-3ulfonilaminocromano trifluorometil-sustitui-dos especiales, los cuales sin embargo, en contraposición con los bloqueadores del canal de K+ (cAMP) estructuralmente diferentes aquí descritos poseen efectos farmacológicos distintos y, por consiguiente, otros sectores de aplicación terapéuticos . Recientemente, se describieron en la bibliografía, además, espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidinas] con un grupo lateral de carácter básico esencial, por ejemplo MK-499 "Cardiac electrophysiology and antiarrhythmic actions of two long-acting spirobenzopyran piperidine class III agents, L-702, 958 y L-706,000 (MK 499) J. Pharmakol . Exp. Ther. (1994) 269: 541-554; T. J. Colatsky y T. M. Argentieri, "Potassium channel blockers as antiarrhythmic drugs"; Drug Develp. Res. (1994) 33: 235 - 249. No obstante, estos "agentes de espirobenzopirano-pipe-ridinas de la clase III" se caracterizan muy claramente en la bibliografía en relación con su modo de acción [P.S. Spector, M. E. Curran, M. T. Keating, M. C. Sanguinetti, Circulation Res. (1996) 78: 499-503; J. J. Lynch et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. (1994) 269: 541-554]. En este caso, en la bibliografía citada se describe y muestra inequívocamente que el efecto antiarrítmico de estos compuestos es provocado por la inhibición del canal HERG y del componente (rápidamente) activante del canal de K+ rectificador retardado, el canal de IKr. Con ello, espirobenzopirano-piperidinas se caracterizan como sustancias con un componente proarrítmico y con el riesgo de una mortalidad incrementada frente a placebo, tal como se demostró para esta clase de sustancias activas en el estudio Sword. Esto se encuentra en clara contraposición con los compuestos de acuerdo con la invención, cuya ventaja estriba en el bloqueo del componente lentamente activante del canal de K+ rectificador ratardado, el canal IKa, que no poseen este componente proarrítmico. Los compuestos de la fórmula I ó la pueden combinarse también con otras sustancias activas para conseguir un efecto terapéutico venteajoso. Así, en el tratamiento de enfermedades circulatorias del corazón son imaginables ventajosas combinaciones con sustancias circulatorias activas del corazón. Como participantes en la combinación ventajosos para enfermedades circulatorias del corazón pueden entrar en consideración, por ejemplo, otros antiarrítmicos, así, antiarrítmicos de las clases I, II ó III, tales como por ejemplo los denominados bloqueadores del canal IKr, por ejemplo dofetilidas, y, además, sustancias hipotensoras sanguíneas, tales como inhibido-res de ACE (por ejemplo Enalapril, Captopril, Ramipril) , antagonistas de angiotensina, activadores del canal de K* , asi como bloqueadores de receptores alfa y ß, pero también compuestos de acción simpatomimética y adrenérgica, así como inhibidores del intercambio de Na+/H+, antagonistas del canal del calcio, inhibidores de fosfodiestearasa y otras sustancias de acción inótropa positiva, tales como glicósidos de digital, diuréticos. Además, puede ser ventajosa una combinación con sustancias antibióticamente activas y con agentes anti-ulcerosos, por ejemplo con antagonistas H2 (Ranitidina, Cimetidina, Famotidina, etc.), tal como en particular en su empleo para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. Medicamentos que contienen un compuesto I de acuerdo con la invención o un compuesto de la fórmula la pueden administrarse por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la aplicación preferida del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad. Los compuestos I ó la pueden pasar a aplicarse en este caso solos o junto con coadyuvantes galénicos, a saber tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Qué coadyuvantes son adecuados para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, coadyuvantes de tabletas y otros soportes de sustancias activas pueden utilizarse por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, conservantes, inductores de disolución o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos I ó la se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y son llevados mediante los métodos usuales a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse por ejemplo goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como también de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos de la fórmula I o de la fórmula la se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado, con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, y junto a ellos también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita o también una mezcla a base de los diferentes disolventes mencionados. Como inductores de disolución se utilizan por ejemplo también oligosacáridos, tales como ciclodextrinas . Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o atomizadores, son adecuadas por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I o de la fórmula la en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de disolventes de este tipo. La formulación puede contener también, según sea preciso, además otros coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de este tipo contiene a la sustancia activa habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I o de la fórmula la a administrar, y la periodicidad de la administración dependen del poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos utilizados; sin embargo, también del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, la edad, el peso y de la capacidad de respuesta individual del mamífero a tratar. En término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de al menos 0,1 mg, preferiblemente 10 mg hasta a lo sumo 100 mg, de preferencia a lo sumo 1 g,- o para compuestos de la fórmula la, de al menos 1 mg, de preferencia 50 mg hasta a lo sumo 300 mg, preferiblemente 1 g.

Explicación de las abreviaturas utilizadas en el texto DMA dimetilacetamida HMPT triamida de ácido hexametilfosfórico TMU tetrametilurea h 'hora (s) M mol mM milimol min minutos TEA trietilamina THF tetrahidrofurano Ejemplos Ejemplo 1: 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-2,2-dimetilcromano a) 2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima Una mezcla de reacción preparada a partir de 2,2--dimetil-4-cromanona 10 mM, hidrocloruro de hidroxilamina 12 mM en 5 mi de metanol y 5 mi de piridina se calienta con agitación a lo largo de 2 horas hasta 80-85 °C, el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio y el residuo oleoso se lleva a cristalización con agua. Sustancia cristalina, p.f. 115-118°C. b) Hidrocloruro de 4-amino-2, 2-dimetilcromano Una solución a base de 2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima 10 mM y 75 mi de metanol se hidrogena, después de la adición de níquel Raney como catalizador, en el autoclave con hidrógeno a 60 °C, a una presión de 100 atm a lo largo de un espacio de tiempo de 6 horas. Después de la filtración y de la separación por destilación del disolvente, el residuo amorfo se disuelve en acetato de etilo y se mezcla con dietiléter saturado con gas HCl hasta la reacción fuertemente acida. El precipitado cristalino de hidrocloruro de 2, 2-dimetil-4- -aminocromano se separa por filtración, se lava varias veces con acetato de etilo y se seca. Cristales incoloros, p.f. 268°C. c) 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2 -di etilcromano Variante 1: A una solución agitada, preparada a partir de 4,3 mmol de hidrocloruro de 4-amino-2 , 2 -dimetilcromano, 15 mi de THF y 1,25 mi de TEA se añade a 0°C en porciones una solución a base de 4,5 mmol de cloruro de ácido etanosulfónico en 5 mi de THF. Se deja agitar durante aproximadamente 2 horas a 0°C y durante 1 hora más a la temperatura ambiente, se filtra el precipitado y el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio. El aceite remanente cristaliza bajo éter de petróleo. Cristales incoloros, p.f.: 106-108°C.

Variante 2: A una suspensión a base de 1,06 g (0,005 M) de hidrocloruro de 4-amino-2, 2-dimetilcromano y 2,0 g (0,02 M) de TEA en 25 mi de DMA se añaden en porciones, entre 0 y 5°C, 0,83 g (0,0065 M) de cloruro de ácido etanosulfónico y se deja agitar durante 2 días a la temperatura ambiente. Después de separar por destilación el disolvente en el evaporador rotatorio, se mezcla con agua, tras lo cual el aceite que se separa solidifica de forma cristalina después de un breve tiempo. P.f. 106-109°C. d) 4-N-etilsulfonil-N-metilamino-2, 2 -dimetilcromano: En una solución de metilato de sodio, preparada a partir de 0,0166 Tom de sodio en 20 mi de metanol anhidro se añade lentamente una solución de 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2 -dimetil -cromano 0,0111 M en 15 mi de metanol anhidro. A continuación, se añade a esta mezcla en porciones una solución a base de yoduro de metilo 0,014 M en 5 mi de metanol anhidro y se calienta durante 6 horas en el refrigerante a reflujo hasta 50 °C. El disolvente se separa por destilación en el evapórador rotatorio, el residuo se trata con éster etílico de ácido acético y se extrae con NaOH 2N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se obtiene 4-N-etil-sulfo-nil-N-metilamino-2, 2-dimetilcromano por separación renovada por destilación del disolvente. Sustancia cristalina incolora, p.f.: 90-92°C.

Ejemplo 2: 4- (N-etil-N-etilsulfonil) amino-2, 2 -dimetilcromano: En una suspensión de hidruro de sodio 0,0122 M en 30 mi de dimetilacetamida anhidra bajo una atmósfera de argón se añade en porciones, con agitación, 4-N-etilsulfonilamino--2, 2-dimetilcromano 0,0111 M y se agita durante una hora más a la temperatura ambiente. Después de la subsiguiente adición de bromuro de etilo 0,0122 M, se agita a la temperatura ambiente durante otras 24 horas. El disolvente se separa por destilación a presión reducida, a continuación el residuo se trata con acetato de etilo y se extrae con agua, y la fase orgánica se separa por destilación en el evaporador rotatorio después de la separación y del secado sobre sulfato de sodio anhidro. S'e obtiene 4-N-etilamino-N-etilsulfonil-2 , 2-dimetil-cromano por cristalización bajo éter de petróleo en forma de una sustancia cristalina incolora, p.f. 8S°C.

Ejemplo 3: 4- (N-bencil-N-etilsulfonil) amino-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2 -dimetilcromano y bromuro de bencilo. Cristales incoloros, p.f. 95-97°C.

Ejemplo 4: 4- [N-etilsulfonil-N- (2-dimetilaminoetil) ] amino--2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetilcro-mano e hidrocloruro de 2-cloroetil-dimetilamina, con empleo de la cantidad doble de hidruro de sodio. Cristales incoloros, p.f. 90-93°C.

Ejemplod: 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2-dimetil-6, 8-dinitrocro-mano En 4,3 mi de ácido nítrico al 100%, enfriado hasta -15 a -20°C, se añade en porciones, con agitación, 3,71 mM de 4--N-etilsulfonilamino-2 , 2 -dimetilcromano y se agita durante otros 20 minutos manteniendo el enfriamiento. La mezcla de reacción se vierte en 50 mi de hielo/agua, se filtra y los cristales amarillos se lavan varias veces con agua. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de 3 partes etanol y 7 partes de acetato de etilo y a acontinuación se cristaliza con éter de petróleo. Compuesto cristalino amarillo, p.f. 140-142 °C.

Ejemplo 6: 4-N-etilsulfonilamino-2,2-dimetil-6-nitrocromano A una mezcla de 3 , 71 mM de 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2-di-metilcromano en 2,56 mi de ácido acético se añaden en porciones a -20°C 0,54 mi de ácido nítrico al 100% y se agita durante otros 5 min a -20°C. La mezcla de reacción se vierte en 50 mi de hielo/agua, el precipitado de color violeta se filtra y se lava varias veces con agua fría en el filtro. Los cristales se disuelven en un poco de acetato de etilo y se cromatografían en gel de sílice con una mezcla a base de 3 partes éter de petróleo y 2 partes de acetato de etilo. Cristales amarillos pálidos, p.f. 198-201°C.

Ejemplo 7: 4- (N-etil-N-etilsulfonil) amino-2 , 2-dimetil-6--nitrocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2-dimetil--6-nitro-cromano y bromuro de etilo. Cristales amarillos pálidos, p.f. 180-185 °C.

Ejemplo 8: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2-dimetil-6--nitrocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2 -dimetil--nitro-cromano y yoduro de metilo. Cristales amarillos pálidos, p.f. 190-192°C.

Ejemplo 9: Hidrocloruro de 6-amino-4- (N-etilsulfonil-N--metil) amino-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene por hidrogenación catalítica de 7,21 mM de 4-N--etilsulfonil-N-metilamino-2, 2-dimetil-6-nitrocromano con gas hidrógeno en 150 mi de metanol con níquel Raney como catalizador hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno a lo largo de aproximadamente 1,5 h a 760 torr. Después de la filtración y de' la evaporación del disolvente, el residuo amorfo se disuelve en acetato de etilo y el producto se purifica por adición de una solución saturada de gas HCl en dietiléter por precipitación del hidrocloruro. Cristales incoloros, p.f. 75-78°C.

Ejemplo 10: Hidrocloruro de 6-amino-4- (N-etil-N-etilsulfo-nil) amino-2 , 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 9, a partir de 4-N-etil-N-etilsulfonilamino-2 , 2--dimetil-6-nitrocromano por hidrogenación catalítica con níquel Raney. Cristales incoloros, p.f. 95-100°C.

Ejemplo 11: 4-N- (dimetilaminosulfonil) amino-2, 2-dimetilcromano A una suspensión de 10 mM de hidrocloruro de 4-amino--2, 2 -dimetilcromano en 75 mi de THF anhidro se añade una solución a base de 0,03 mM de TEA en 30 mi de DMA. Se agita durante aproximadamente 30 min a la temperatura ambiente y a la suspensión se añade gota a gota, bajo enfriamiento a aproximadamente 10 °C, una solución a base de 12 mM de cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo en 10 mi de THF anhidro. Después de eliminar el baño de enfriamiento, se agita a la temperatura ambiente durante otras 24 h. Acto seguido, el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio, y el residuo se agita bajo agua, realizándose después de un breve tiempo la cristalización. Después de separar por filtración los cristales y de lavar con agua, se obtiene 4-N- (dimetila-mino) sulfonilamino-2, 2-dimetilcromano en forma de cristales incoloros, p.f. 77-79°C.

Ejemplo 12: 4-N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) amino-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N- (dimetilaminosulfonil) amino-2 , 2--dimetilcromano y yoduro de metilo. Cristales incoloros, p.f. 146-148°C.

Ejemplo 13: 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2,2-dimetilcromano a) Ester 4-fluorofenílico de ácido acético se obtiene en forma de un residuo oleoso por cocción de 4--fluorofenol en acetanhidrído y subsiguiente evaporación del disolvente. b) 5 -fluoro-2 -hidroxi-ace ofenona se obtiene a partir de 0,0376 moles de éster 4-fluorofenílico de ácido acético y A1C13 anhidro 0,083 M (para reacciones de Friedel-Crafts) a 120°C durante 2 a 3 horas por subsiguiente descomposición con hielo/agua después del enfriamiento. Se extrae con acetato de etilo y el disolvente se separa por destilación después del secado sobre sulfato de sodio y el residuo viscoso amorfo se lleva a cristalización bajo ciclohexano. Sustancia cristalina incolora, p.f. 46-47°C. c) 6-fluoro-2, 2-dimetil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) a partir de 5-fluoro-2-hidroxi-acetofenona y acetona en presencia de pirrolidina. Residuo amorfo de incoloro a débilmente amarillo. d) 6-fluoro-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6-fluro-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina, cristalización del producto bajo agua y recristalización en ciclohexano con empleo de carbón activo. Cristales incoloros, p.f. 108-110°C. e) Hidrocloruro de 4-amino-6-fluoro-2, 2 -dimetil-4 -cromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica en el autoclave a partir de 6-fluoro-2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima, níquel Raney e hidrógeno. Cristales incoloros, p.f. 226°C, sublimación a partir de 296°C. f) 4-N-etilsulfonilamino-6-flusro-2, 2-dimetilcromano A una suspensión a base de hidrocloruro de 4-amino-6--fluoro-2, 2 -dimetil -4 -cromano 5 mM en 20 mi de DMA y TEA 15 mM, se añaden 5,5 mM de cloruro de ácido etanosulfónico con agitación y enfriamiento hasta 10 °C. Se agita durante otras 24 horas a temperatura ambiente, acto seguido el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio y el residuo se agita bajo 75 mi de agua. El aceite que se separa se extrae con acetato de etilo, se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de separar por destilación el disolvente en el evaporador rotatorio, se obtiene 4-etil-sulfonilamino-6-fluoro-2 , 2 -dimetilcromano en forma de un producto amorfo.

Ejemplo 14: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2, 2- -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonílamino-6-fluoro-2 , 2--dimetilcromano y yoduro de metilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 15: 6-fluoro-4-N- (dimetilaminosulfonil) amino-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 11, a partir de 4-amino-6-fluoro-2, 2 -dimetilcromano y cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo en DMA anhidra. Cristales incoloros, p.f. 86-88°C.

Ejemplo 16: 6-fluro-4- [N-metil-N- (dimetilamínosulfonil) ] amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 6-fluoro-4-N- (dimetilaminosulfonil) a-mino-2, 2 -dimetilcromano y yoduro de metilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 17: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2,2--dimetilcromano a) 6-ciano-2, 2 -dimetilcromano Una suspensión consistente en 10 mM de 6-ciano-2, 2-dime-til-3,4-cromeno, 50 mi de metanol y aproximadamente 500 mg de catalizador de paladio sobre sulfato de bario (al 10%) se sacuden en un dispositivo sacudidor bajo una atmósfera de hidrógeno a 1 abm y a 20°C hasta la absorción de la cantidad teórica de hidrógeno. Después de la filtración del catalizador, el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio y se obtiene 6-ciano-2, 2-dimetilcromano en forma de un aceite de incoloro a débilmente amarillento. b) 4-bromo-6-ciano-2 , 2-dimetilcromano A una solución de 10 mM de 6 -ciano-2 , 2 -dimetilcromano en 30 mi de tetracloruro de carbono se añaden ll mM de N-bromo-succinimida y 0,22 g de azodiisobutironitrilo (Aldrich) , y la suspensión así obtenida se calienta durante 3 horas en el refrigerante de reflujo hasta ebullición. A continuación, se separa por filtración de la succinimida insoluble, el disolvente se separa por destilación y el residuo se lleva a cris-talización bajo una mezcla a base de n-hexano y diisopropiléter.

Cristales amarillos pálidos, p.f. 93-94°C. c) 6-ciano-4- [N-etilsulfonil-N-metil] amino-2, 2 -dimetilcromano A una suspensión de ll mM de hidruro de sodio (en forma de una suspensión en aceite al 80%) en 5 mi de DMA anhidra se añade gota a gota, bajo una atmósfera de gas protector a base de argón, una solución de 11 mM de N-metilamida de ácido eta-nosulfónico y se continúa agitando durante aproximadamente una hora a la temperatura ambiente. Acto seguido, se mezcla con una solución a base de 10 mM de 4-bromo-6-ciano-2, 2-di-metilcromano en 7 mi de DMA anhidra y se agita durante 72 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se vierte con agitación en 75 mi de agua, el precipitado oleoso-amorfo se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio, y el residuo amorfo se separa por cromatografía en una columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes consistente en 1 parte de tolueno y 1 parte de acetato de etilo como agente eluyente. Después de separar por destilación el líquido de elución en el evaporador rotatorio, se obtiene el 6-oiano-4- [N-etilsulfonil-N-metil] amino-2 , 2-di-metilcromano en forma de un producto cristalino incoloro, p.f. 166-168°C.

Ejemplo 18: 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbonil-2 , 2-di-meti1cromano a) Acido 3 -acetil-4-hidroxibenzoico 36,6 g (0,0274 M) de A1C13 se suspenden en 50 mi de 1, 2,4-triclorobenceno y se mezclan con 9 g (50 mM) de ácido 4-acetoxibenzoico. Después de añadir gota a gota 7,84 g (0,1 M) de cloruro de acetilo, la mezcla de reacción se calienta hasta 130-140°C, apareciendo, a partir de aproximadamente 60 °C, el desprendimiento de gas HCl. Se agita durante aproximadamente 1 hora a 130 °C, a continuación se deja enfriar hasta 60-70 °C y la mezcla se incorpora por vertido cuidadosamente en hielo/agua agitado. Se extrae varias veces con acetato de etilo, a continuación se extraen las fases orgánicas reunidas con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y las fases acuosas reunidas se ajustan con HCl concentrado cuidadosamente a pH <1, separándose con difícil solubilidad el ácido 3-acetil-4-hidroxibenzoico. Sustancia cristalina incolora, p.f. 228-233°C. b) 6-carboxi-2,2-dimeti1-4-cromanona A una suspensión de 14,7 g (0,0815 M) de ácido 3-acetil--4-hidroxibenzoico en 200 mi de acetonitrilo se añaden 13,8 g de pirrolidina y 40 mi de acetona. La solución que se tiñe lentamente se deja reposar durante 2 días a la temperatura ambiente, el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcla con agua, se ajusta con ácido clorhídrico concentrado a pH ácido <l y la sustancia cristalina se separa por cristalización. Cristales incoloros, p.f. 154-160°C. c) 6-carboxi-2,2-dimeti1-4-cromanon-oxima 14,9 g de 6-carboxi-2, 2-dimetil -3 -cromanona se disuelven en 100 mi de etanol y 100 mi de piridina y, después de la adición de 5,16 g de hidrocloruro de hidroxilamina, se calientan hasta 80°C durante 6 horas con agitación. El disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcla con agua, se ajusta con ácido clorhídrico concentrado a pH < 1 y los cristales incoloros se separan por filtración. P.f. 223-225°C. d) 4-amino-6 -carboxi-2, 2 -dimetilcromano 35,2 g (0,15 M) de 6-carboxi-2 , 2-dimetil-4-croman-oxima se llevan a solución en 300 mi de metanol por adición de 600 mi de amoníaco acuoso concentrado y, después de la adición de algunos gramos de catalizador de níquel Raney, se hidrogenan bajo una presión de hidrógeno de 100 atm a 80 °C a lo largo de 10 horas. Después de separar por filtración el catalizador, se separan por destilación aproximadamente 3/4 del disolvente en el evaporador rotatorio. El precipitado cristalino en 4--amino- 6 -carboxi -2, 2 -dimetilcromano se separa por filtración. Cristales incoloros, p.f. 307-310°C. e) -amino- 6-metoxicarbonil-2, 2 -dimetilcromano 4 -amino- 6 -carboxi-2, 2 -dimetilcromano 0,05 M se mezcla en 200 mi de metanol con 9,5 mi de ácido sulfúrico concentrado y la solución oscura se calienta a reflujo durante 6 horas.

Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se ajusta a pH 9 mediante la adición en porciones de solución acuosa de carbonato de potasio saturada, y se separa por filtración de la sal separada. El disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio, el residuo oleoso se mezcla con agua y se extrae varias veces con dietiléter. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo oleoso-amorfo se cristaliza bajo n-heptano. Sustancia cristalina incolora, p.f. 62-65°C. f) 4-N-etilsulfonilamino- 6-metoxicarbonil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) a partir de 4 -amino-6 -metoxicarbonil -2, 2-di-metilcromano 0,0184 M con cloruro de ácido etanosulfónico 0,021 M en THF con TEA en exceso. Cristales incoloros, p.f. 111-113°C.

Ejemplo 19: 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-metoxicarbonil--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbo-nil-2, 2 -dimetilcromano 0,0155 M, NaH 0,0232 M (en forma de una suspensión en aceite al 80%) y yoduro de metilo 0,0217 M en DMA anhidra. Sustancia cristalina incolora, p.f. 184-187°C.

Ejemplo 20: 6-metoxicarbonil-4-N- (dimetilaminosulfonil) amino--2,2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 11, a partir de 4-amino-6-carboxi-2 , 2 -dimetilcromano, cloruro de ácido dimetilamidosulfónico y trietilamina en THF. Cristales incoloros, p.f. 127-129°C.

Ejemplo 21: 6 -metoxicarbonil -4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) ] amino -2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 6-metoxicarbonil-4-N- (dimetilamino) -sulfonilamino-2, 2 -dimetilcromano, NaH y yoduro de metilo en DMA. Sustancia cristalina incolora, p.f. 125-129°C.

Ejemplo 22: 4- (N-butil-N-etilsulfonil)amino-6-metoxicarbonil--2 ,2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbonil--2, 2 -dimetilcromano, NaH y yoduro de 1-butilo en DMA. Producto oleoso-amorfo de incoloro a débilmente amarillo.

Ejemplo 23: 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2,2--dimetilcromano Una suspensión consistente en 1 g (0,00305 M) de 4-N--etilsulfonil-N-metilamino-6-metoxicarbonil-2, 2-dimetilcromano, 30 mi de metanol y una solución de 0,36 g (0,0091 M) de NaOH en 20 mi de agua se agita en condiciones de reflujo hasta la formación de una solución a lo largo de aproximadamente 10 horas. El disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcla con agua, se ajusta con HCl a pH 0 a 1 y los cristales incoloros se separan por filtración. P.f. 235-237°C.

Ejemplo 24: 6-aminocarbonil-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino--2, 2-dimetilcromano A una solución a base de 0,7 g de 6-carboxi-4- (N-etil-sulfonil-N-metil)amino-2, 2-dimetilcromano (0,0021 M) en 25 mi de THF anhidro se añaden 0,38 g (0,0023 M) de carbonildiimi-dazol, se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente y a continuación se mezcla con 10 mi de solución de amoníaco acuosa concentrada (al 25%) . Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, el disolvente se separa ampliamente por destilación en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcla con agua y la sustancia cristalina blanca se separa por filtración. P.f. 202-204°C.

Ejemplo 25: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2,2- - ime ilcromano 0,5 g (0,0015 M) de 6-aminocarbonil-4- (N-etisulfonil-N--metil) amino-2, 2 -dimetilcromano se reúnen en mezcla con 0,72 g (0,0045 M) de N-trimetilsililpirrolidona y 0,0013 g (0,000075 M) de bis (trimetilsilil) amiduro de sodio bajo una atmósfera de argón y se calienta hasta 90 °C (temperatura del baño) . A partir de la mezcla inicialmente sólida resulta una solución que se agita durante 4 horas a 90°C y a continuación se deja reposar durante una noche a la temperatura ambiente. Después de eliminar la protección del gas inerte y de mezclar agitando con agua, se produce la cristalización del aceite. Los cristales se filtran con succión y se purifica del producto de partida todavía contenido por cromatografía en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como medio de elución. P.f. 165-167°C.

Ejemplo 26: 6-carboxi-4-N-etilsulfonilamino-2,2-dimetilcroma-no se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 4-amino-6-metoxicarbonil-2, 2- -dimetilcromano con cloruro de ácido isopropilsulfónico en THF con TEA en exceso. Cristales incoloros, p.f. 112-115°C.

Ejemplo 27: 4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) mino] --6-metoxicarbonil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbo-nil-2, 2 -dimetilcromano y 4, 4, -trifluoro-1-yodobutano en DMA. Producto oleoso-amorfo de amarillo pálido a incoloro.

Ejemplo 28: 6-carboxi-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) amino] -2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 23, por hidrólisis alcalina de 4-N-etilsulfonil-N--(4,4, 4-trifluorobutil) amino-6-metoxicarbonil-2, 2-dimetilcro-mano . Sustancia cristalina incolora, p.f. 189-192 °C.

Ejemplo 29: 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-metoxicarbonil• -2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbonil--2 , 2 -dimetilcromano y yoduro de butilo en DMA. Sustancia cristalina incolora, p.f. 81-84°C.

Ejemplo 30: 6-metoxicarbonil-4-N-metilsulfonilamino-2,2- -dimeti1cromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 1 c) a partir de 4-amino-6-metoxicarbonil-2, 2-di-metilcromano con cloruro de ácido metanosulfónico. Sustancia cristalina incolora, p.f. 159-163°C.

Ejemplo 31: 6-aminocarbonil-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-tri-fluorobutil) amino] -2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4-N-etilsulfonil-N- (4 , 4 , 4--trifluorobutil) amino-2 , 2 -dimetilcromano, carbonildiimidazol y amoníaco. Sustancia cristalina incolora, p.f. 170-174°C.

Ejemplo 32: 6-carboxi-4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) amino] -2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, a partir de 6-metoxicarbonil-4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) amino] -2, 2-dimetilcrom'ano . Compuesto cristalino incoloro, p.f. 245-248°C.

Ejemplo 33: 6-ciano-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) amino] -2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil-4-N-etilsulfonil-N-- (4, 4, 4-trifluorobutil) amino-2, 2-dimetilcromano y subsiguiente purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como agente eluyente. Sustancia cristalina de incolora a amarilla pálida, p.f.: 172-176°C.

Ejemplo 34: 6-aminocarbonil-4- [N-metil-N- (dimetilamino) sulfo-nilamino] -2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) amino] -2, 2 -dimetilcromano. Sustancia cristalina incolora, p.f. 215-218°C.

Ejemplo 35: 6-ciano-4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) a i-no] -2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil-4- [N-metil-N- (dimetilaminosulfonil) amino] -2 , 2 -dimetilcromano . Sustancia cristalina incolora, p.f. 100-102°C.

Ejemplo 36: 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6 -carboxi-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la pres'cripción indicada en el Ejemplo 23, a partir de 4-N- (butil-N-etilsulfonil) amino-6--metoxicarbonil-2, 2 -dimetilcromano. Compuesto cristalino incoloro, p.f. 148-151°C.

Ejemplo 37: 6-aminocarbonil-4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6--carboxi-2, 2 -dimetilcromano. Sustancia cristalina incolora, p.f. 195-199°C.

Ejemplo 38: 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-ciano-2 , 2--dimetilcromano - 4' se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil-4-N-butil-N-etil-sulfonilamino-2 , 2-dimetilcromano. Sutancia cristalina incolora, p.f. 96-98°C.

Ejemplo 39: 4- [N-etilsulfonil-N- (4-picolil) amino] -6-metoxi-carboni1-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbo-nil-2, 2 -dimetilcromano 0,005 M, NaH 0,015M y cloruro-hidro-cloruro de 4-picolilo 0,007 M. Sustancia oleosa-amorfa de color oscuro.

Ejemplo 40: 6-carboxi-4- [N-etilsulfonil-N- (4-picolil) amino] -2 , 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, a partir de 4- [N-etilsulfonil-N- (4-picolil) amino] -6-metoxicarbonil-2 , 2 -dimetilcromano. Sustancia cristalina incolora, p.f. 210-212°C.

Ejemplo 41: 6-aminocarbonil-4- [N-etilsulfonil-N- (4-picolil) -amino] -2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4-N-etilsulfonil-4- (4--picolil) amino- 2 , 2 -dimetilcromano . Compuesto cristalino incoloro, p.f. 193-196°C.

Ejemplo 42: 6-piperidinocarbonil-4-N-etilsulfonil-N-metilami-no-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- [N-etilsulfonil-N-metil-amino] -2, 2-dimetilcromano 0,003 M, N,N-carbonildiimidazol 0,0033 M y piperidina 0,012 M. Cristales incoloros a partir de etanol, p.f. 184 °C.

Ejemplo 43: 4-N-isopropilsulfonilamino-6-metoxicarbonil--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) a partir de 4-amino-6-metoxicarbonil-2, 2-di-metilcromano 0,024 M con cloruro de ácido etanosulfónico 0,0319 M con TEA en exceso en THF bajo condiciones de reflujo a lo largo de 12 horas y mediante purificación adicional del producto por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 1 parte de acetato de etilo y 3 partes de tolueno como agente eluyente. Cristales incoloros, p.f. 111-113°C.

Ejemplo 44: 4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) amino-6-metoxicar-bonil-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-isopropilsulfonilamino-6-metoxi-carbonil-2, 2 -dimetilcromano y yoduro de metilo. Cristales incoloros, p.f. 115-119°C.

Ejemplo 45: 6-carboxi-4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) amino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, a partir de 4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) amino--6-metoxicarbonil-2 , 2-dimetilcromano. Cristales incoloros, p.f. 228-233°C.

Ejemplo 46: 6-aminocarbonil-4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) -amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-isopropilsulfonil-N--metil) amino-2, 2 -dimetilcromano. Producto cristalino incoloro, p.f. 217-220°C.

Ejemplo 47: 6-ciano-4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) amino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil-4- (N-isopropilsulfonil-N-metil) amino-2 , 2-dimetilcromano. Después del aislamiento del producto por filtración, se purifica ppr cromatografía en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol, y la sustancia se lleva a cristalización después de la separación por destilación del disolvente bajo diisopropiléter. Cristales incoloros, p.f. 129-135°C.

Ejemplo 48: 4-N-butilsulfonilamino-6-metoxicarbonil-2, 2 --dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 1 c) , a partir de hidrocloruro de 4-amino-2 , 2-di-metilcromano y cloruro de 1-butilsulfonilo . P.f. 117-120°C.

Ej emplo 49 : 4 - (N-butilsulfonil-N-metil) amino- 6 -metoxicarbo-nil-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-butilsulfonilamino-6-metoxicarbo-nil-2 , 2 -dimetilcromano y yoduro de metilo. Producto amorfo-oleoso de incoloro a amarillo pálido.

Ejemplo 50: 4- (N-butilsulfonil-N-mßtil) aaiino-6-carboxi-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 23, a partir de 4- (N-butilsulfonil-N-metil) amino--6 -metoxicarbonil -2 , 2 -dimetilcromano . Producto cristalino incoloro, p.f. 200-205°C.

Ejemplo 51: 6-aminocarbonil-4- (N-butilsulfonil-N-metil) a ino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 24, a partir de 4- (N-butilsulfonil-N-metil) amino-6--carboxi-2 , 2 -dimetilcromano. Producto cristalino incoloro, p.f. 162-166°C.

Ejemplo 52: 6-ciano-4-N-butilsulfonil-N-metilamino-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil -4- (N-butilsulfonil --N-metil) amino-2, 2 -dimetilcromano. Después del aislamiento del producto por filtración, se purifica por cromatografía en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol, y la sustancia se lleva a cristalización después de separar por destilación el disolvente bajo diisopropiléter. Cristales incoloros, p.f. 57-62°C.

Ejemplo 53: 6-metoxicarbonil-4- (N-metil-N-metilsulfonil) ami-no-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 2, a partir de 6-metoxicarbonil-4-N-metilsulfonilami-no-2, 2 -dimetilcromano y yoduro de metilo. Sustancia cristalina incolora, p.f. 160-164°C.

Ejemplo 54: 6-carboxi-4- (N-metil-N-metilsulfonil) amino-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 23, a partir de 6-metoxicarbonil-4-N-metil-N-metil-sulfonilamino-2 , 2 -dimetilcromano por hidrólisis alcalina. Compuesto cristalino incoloro de p.f. 214-216 °C.

Ejemplo 55: 6-aminocarbonil-4- (N-metil-N-metilsulfonil) amino--2 ,2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-metil-N-metilsulfo-nil) amino-2 , 2 -dimetilcromano . Sustancia cristalina incolora, p.f. 179-182°C.

Ejemplo 56: 6-ciano-4- (N-metil-N-metilsulfonil) amino-2,2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción descrita en el Ejemplo 25, a partir de 6-aminocarbonil-4 - (N-metil-N-metil-sulfonil) amino-2, 2-dimetilcromano. Después del aislamiento del producto por filtración, se purifica por cromatografía en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol, y la sustancia se lleva a cristalización después de separar por destilación el disol-vente bajo diisopropiléter. Cristales incoloros, p.f. 196-200°C.

Ejemplo 57: 4- (N-etilsulfonil-N-etil) amino-6-metoxicarbonil--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbo-nil-2, 2 -dimetilcromano 0,0091 M, NaH 0,013 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y yoduro de etilo 0,0126 M en DMA anhidra . Sustancia cristalina incolora, p.f. 114-116°C.

Ejemplo 58: 4- (N-etilsulfonil-N-propil) ami.no-6-metoxicarbonil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbonil -2, 2 -dimetilcromano 0,0091 M, NaH 0,013 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y yoduro de 1-propilo 0,0126 M en DMA anhidra. Sustancia cristalina incolora, p.f. 106-108°C.

Ejemplo 59: 4- (N-etilsulfonil-N-ciclopropil) amino- 6-metoxi-carbonil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbo-ni1-2, 2 -dime ilcromano 0,0091 M, NaH 0,013 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y bromometil-ciclopropano 0,0126 M en DMA anhidra. Sustancia cristalina incolora, p.f. 108-110CC.

Ejemplo 60 : 4- (N-etilsulfonil-N-l-pentil) amino-6-metoxicarbo-nil-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxícarbo-nil-2, 2 -dimetilcromano 0,0091 M, NaH 0,013 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y yoduro de pentilo 0,0126 M en DMA anhidra. Producto amorfo oleoso.

Ejemplo 61: 4- (N-etilsulfonil-N-1-hexil) amino-6-metoxicarbo-nil-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxicarbonil -2, 2 -dimetilcromano 0,0091 M, NaH 0,013 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y yoduro de hexilo 0,0126 M en DMA anhidra. Producto amorfo oleoso.

Ejemplo 62: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) mino-6,7-dimetoxi--2, 2 -dimetilcromano a) 6,7-dimetoxi-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene por reacción de 6, 7-dimetoxi-2, 2-dimetil-4--cromanona 0,0189 M con hidrocloruro de hidroxilamina 0,02 M en una mezcla a base de 20 mi de metanol y 20 mi de piridina a lo largo de 20 horas a 60-80 ßC. Después de separar por destilación el disolvente, se obtiene el producto cristalino incoloro por tratamiento del residuo con agua. P.f. 110°C. b) Hidrocloruro de 4-amino-6,7-dimetsxi-2,2-dimetil-4- -cromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo i b) , por hidrogenación catalítica de 6, 7-dimetoxi- -2, 2 -dimetil-4-cromanon-oxima y subsiguiente tratamiento en presencia de ácido clorhídrico. Sustancia cristalina incolora de p.f. 210-215°C. c) 4-N-etilsulfonilamino-6,7-dim?toxi-2,2-dimetilcromano se obtiene análogamente 'al Ejemplo 1 c) (variante 1) a partir de hidrocloruro de 4-amino-6, 7-dimetoxi-2, 2-dimetil- 4-cromano y cloruro de ácido etanosulfónico en THF en presencia de trietilamina. Producto cristalino incoloro, p. f .132-135°C. d) - (N-etilsulfonil-N-metillamino-6,7-dimetoxi-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6, 7-dimetoxi--2, 2-dimetilcromano 0,0036 M, NaH 0,00504 M (en forma de suspensión al 80% en aceite) y yoduro de metilo 0,0054 M en DMA anhidra. Aceite viscoso amorfo.

Ejemplo 63: 7-cloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6--fluoro-2, 2 -dimetilcromano a) 2-fluoro-5-acetoxiclorobenceno se obtiene por reacción de 3-cloro-4-fluorofenol en acetanhí-drido a 80 °C a lo largo de 6 horas. Producto cristalino incoloro, p.f. 42-46°C. b) 4 -cloro-5 - fluoro-2 -hidroxiacetofenona se obtiene por calentamiento de una mezcla a base de 2-fluo-ro-5-acetoxiclorobenceno 0,0705 M con cloruro de aluminio 0,148 M anhidro bajo agitación mecánica hasta 120°C a lo largo de aproximadamente 3 horas, descomposición de la mezcla de reacción con una mezcla hielo/agua/hielo y filtración del precipitado. Sustancia cristalina incolora por tratamiento con carbón activo en metanol y después de la destilación del disolvente por subsiguiente digestión con una mezcla a base de n-heptano y diisopropiléter. Cristales incoloros, p.f. 66-71°C. c) 7 -cloro-6-fluoro-2, 2 -dimetil-4 -cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) a partir de 4-cloro-5-fluoro-2-hidroxiacetofe-nona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente. Residuo amorfo de incoloro a débilmente amarillo. d) 7-cloro-6-fluoro-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) a partir de 7-cloro-6-fluoro-2 , 2-dimetil-4--cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Producto cristalino, p.f. 120-125°C. d) Hidrocloruro de 7-cloro-6-fluoro-2, 2-dimetil-4-aminocroma-no se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) por hidrogenación catalítica de 7-cloro-6--fluoro-2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico.

Dos puntos de fusión: 1er. p.f.: 258-260°C bajo cristalización renovada de la masa fundida, 2o . p.f.: > 310°C. f) 7-cloro-6-fluoro-2, 2-dimetil-4-etilsulfonilaminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) por reacción de hidrocloruro de 7-cloro-6--fluoro-2 , 2-dimetil-4-aminocromano con cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. g) 7-cloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-2,2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2 por reacción de 7-clord-6-fluoro-2, 2-dimetil-4-etilsulfonilaminocromano con hidruro de sodio y yoduro de metilo. Sustancia cristalina incolora, p.f. 104-L07°C.

Ejemplo 64: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2, 6-trimetil-cromano a) 2,2, 6-trimetil-4 -cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) a partir de 5-metil-2-hidroxiacetofenona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente. Producto oleoso amorfo. b) 2,2, 6-trimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo i a) a partir de 2, 2, 6-trimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Producto cristalino, p.f. 120-125°C. c) Hidrocloruro de 4-amino-2 , 2 , 6-trimetil-4-aminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) por hidrogenación catalítica de 2, 2, 6-trimetil --4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico . Dos puntos de fusión.- 1er. p.f.: 245-248°C bajo cristalización renovada de la masa fundida, 2o . p.f. : > 310°C. d) 4-etilsulfonilamino-2,2, 6-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-2, 2, 6--trimetilcromano con cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Producto cristalino incoloro, p.f. 114-117CC. e) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-2,2, 6-trimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 4-etilsulfonilamino-2 , 2, 6-trime-tilcromano con hidruro de sodio y yoduro de metilo. Sustancia cristalina incolora, p.f. 107°C.

Ejemplo 65: 6, 7-dicloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino--2, 2 -dimetilcromano a) 4, 5-dicloro-2-hidroxiacetofenona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 b) , a partir de éster (3, 4-diclorofenílico) de ácido acético y cloruro de aluminio activo anhidro. Sustancia cristalina de incolora a de' color débilmente amarillento, p.f. 100-103°C. El éster (3 , 4-diclorofenílico) de ácido acético utilizado se obtiene en forma de un aceite pardo a partir de 3,4--diclorofenol y acetanhídrido, análogamente al del Ejemplo 63 a) . b) 6, 7 -dicloro-2, 2 -dimetil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 4, 5-dicloro-2-hidroxiacetofenona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente. Producto oleoso pardo amorfo. c) 6,7-dicloro-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6, 7-dicloro-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Producto cristalino, p.f. 115-121°C. d) Hidrocloruro de 4 -amino- 6, 7 -dicloro-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6,7-dicloro--2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico. Dos puntos de fusión: 1er. p.f.: 260-262°C bajo cristalización renovada de la masa fundida, 2o. p.f. : > 310°C. e) 6,7-dicloro-2,2-dimetil-4-N-etilsulfonilaminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-6,7--dicloro-2, 2 -dimetilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Producto cristalino incoloro, p.f. 116-120°C. f) 6, 7-dicloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2-dime-tilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6, 7-dicloro-2 , 2-dimetil-4-N--etilsulfonilaminocromano con hidruro de sodio y yoduro de metilo . Sustancia cristalina incolora, p.f. 102-106°C.

Ejemplo 66: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-7--pirrolidino-2, 2 -dimetilcromano a) 4, 5-difluoro-2-hidroxiacetofenona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 b) , a partir de éster (3, 4-difluorofenílico) de ácido acético y cloruro de aluminio activo anhidro. Sustancia cristalina de incolora a de color débilmente amarillento, p.f. 43-46°C (cristalización bajo n-heptano).

El éster (3 , 4-difluorofenílico) de ácido acético utilizado se obtiene en forma de un aceite claro a partir de 3, 4-difluorofenol y acetanhídrido, análogamente al del Ejemplo 63 a) . b) 6-fluoro-7-pirrolidono-2,2-dimetil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 4 , 5-difluoro-2-hidroxiacetofenona y acetona en presencia de 1,1 equivalentes molares de pirro-lidina en acetonitrilo como disolvente, en donde, adicional -mente, al cierre del anillo de cromanona, se intercambia por pirrolidina el átomo de F que se encuentra en posición 7. Para la purificación ulterior, el producto se puede separar por cromatografía en gel de sílice y una mezcla 8:1 a base de tolueno/éster etílico de ácido acético. Cristalización bajo n-heptano. Producto cristalino de incoloro a débilmente amarillo, p.f. 96-98°C. c) 6-fluoro-7-pirrolidino-2,2-d?metil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo i a) , a partir de 6-fluoro-7-pirrolidino-2 , 2-dimetil-- -cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Producto cristalino, p.f. 148-152°C. d) Dihidrocloruro de 6-fluoro-7-pirrolidino-2,2-dimetil-4--aminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-fluoro-7--pirrolidino-2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico. Producto cristalino incoloro, p.f.: 124-137°C, con descomposición. e) 6-fluoro-7-pirrolidino-2,2-dimetil-4-N-etilsulfonilamino-cromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo l e), por reacción de dihidrocloruro de 6- fluoro-7--pirrolidino-2, 2-dimetil-4-aminocromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Producto cristalino incoloro, p.f. 157-159 °C (en una mezcla a base de diisopropiléter y metanol) . f) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-7-pirrolidino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6-fluoro-7-pirrolidino-2 , 2--dimetil-4-N-etilsulfonilaminocromano con hidruro de sodio y yoduro de metilo. Sustancia cristalina incolora, p.f. 136-138°C.

Ejemplo 67: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluorocromano a) 6-fluoro-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6-fluoro-4-cromonanona e hidrocloruro de hidro-xilamina . Producto cristalino, p.f. 106-107°C. b) Hidrocloruro de 6-fluoro-4-aminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-fluoro-4--cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico. P.f.: 252°C (con descomposición). e) 6-fluoro-4-ßtilßulfonilaminocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo l e), por reacción de hidrocloruro de 6-fluoro-4--aminocromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF.

Sustancia cristalina incolora, p.f. 107-108°C. d) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluorocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6-fluoro-4-etilsulfonilaminocroma-no con hidruro de sodio y yoduro de metilo. Aceite de incoloro a amarillo pálido.

Ejemplo 68: 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino- 6-fluorocromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6-fluoro-4-etilsulfonilaminocroma-no con hidruro de sodio y yodobutano. Aceite de incoloro a amarillo pálido.

Ejemplo 69: 4- (N-etilsulfonil-N-etil) amino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano y yoduro de etilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 70: 4- (N-etilsulfonil-N-propil) amino-6-fluoro-2, 2--dimetilcrsmano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano y yoduro de propilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 71: 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano y yoduro de butilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 72: 4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) ] amino--6-fluoro-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonílamino-6-fluoro-2 , 2--dimetilcromano y yoduro de 4 , 4, 4-trifluorobutilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 73: 4- (N-etilsulfonil-N-hexil)amino-6-fluoro-2,2--dimetílcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--dimeti1cromano y yoduro de hexilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 74: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2,2--tetrametilencromano a) 6-fluoro-2/2-tetrametilen-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona y ciclopentanona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente. Producto pardo amorfo. b) 6-fluoro-2,2-tetrametilen-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6-fluoro-2 , 2-tetrametilen-4-croma-nona e hidrocloruro de hidroxilamina . Sustancia cristalina de incolora a color pardo claro, p.f. 107-110°C. c) Hidrocloruro de 4-amino-6-fluoró-2, 2-tetrametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-fluoro-2 , 2--tetrametilen-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f.: 259-261°C, con descomposición. d) -etilsulfonilamino-6-fluoro-2,2- tetrametilencromano se obtiene análogamente a la 'prescripción indicada en el Ejemplo i c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-6--fluoro-2, 2-tetrametilencromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 111-113 °C. e) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-2,2-tetrametilen-cromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--tetrametilencromano y yoduro de metilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 75: 4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) lamino- '6-fluoro-2,2-tetrametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-etilsulfonilamino-6-fluoro-2 , 2--tetrametilencromano y yoduro de 4 , 4, 4-trifluorobutilo. Producto viscoso oleoso-amorfo.

Ejemplo 76: 4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) ] amino--6-fluoro-2,2 -pentametilencromano a) 6-fluoro-2,2-pentametilen-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 5-fluoro-2-hidroxiacetofenona y ciclohexanona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente. Producto amorfo claro. b) 6-fluoro-2, 2-pentametilen-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6-fluoro-2, 2-pentametilen-4-croma-nona e hidrocloruro de hidroxilamina . Producto amorfo viscoso. c) Hidrocloruro de 4-amino-6-fluoro-2, 2-pentametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-fluoro-2 , 2--pentametilen-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f..- 262-264°C, con descomposición. d) 4-etilsulfonilamino-6-fluoro-2,2 -pentametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo i c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-6--fluoro-2 , 2-pentametilencromano y cloruro de ácido etanosul-fónico en presencia de TEA en THF.' Producto amorfo viscoso. e) 4- [(N-etilsulfonil-N- (4,4, 4- trifluorobutil) ] amino-6-- fluoro- 2 , 2-pentametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--pentametilencromano y yoduro de 4 , 4, 4-trifluorobutilo. Producto oleoso amorfo.

Ejemplo 77: 6-etil-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2-dimetilcromano a) 5-etil-2-hidroxiacetofenona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 b) , a partir de éster (4-etilfenílico) de ácido acético y cloruro de aluminio activo anhidro. Aceite de color débilmente amarillento. El éster (4-etilfenílico) de ácido acético utilizado se obtiene en forma de aceite a partir de 4-etilfenol y acetan-hídrido análogamente al del Ejemplo 63 a) . b) 6-etil-2, 2 -dimetil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 5-etil-2-hidroxiacetofenona y acetona en presencia de pirrolidína en acetonitrilo como disolvente. Producto oleoso amorfo claro. b) 6-etil-2,2-dimetil-4-cromanon-ox"ima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6-etil-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Producto amorfo oleoso viscoso. c) Hidrocloruro de 4-amino-6-etil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-etil-2,2--dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f.: 201-204°C. d) 6-etil-4-N-etilsulfonilamino-2,2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-6- -etil-2, 2-dimetilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 104-108°C. e) 6-etil-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 6-etil-4-etilsulfonilamino-2 , 2-dime-tilcromano y yoduro de metilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 76-77°C.

Ejemplo 78: 6-etil-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) ] amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 6-etil-4-N-etilsulfonilamino-2, 2--dimetilcromano y yoduro de 4, 4, 4-trifluorobutilo . Aceite de incoloro a de color amarillo claro.

Ejemplo 79: 7 -cloro-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) ] amino-6- fluoro-2 , 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 7-cloro-6-fluoro-2, 2-dimetil-4--etilsulfonilaminocromano con hidruro de sodio y yoduro de 4,4, 4-trifluorobutilo. Aceite viscoso amarillo pálido.

Ejemplo 80: 4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) ] amino--2,2, 6-trimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 4-etilsulfonilamino-2 , 2, 6-trime-tilcromano con hidruro de sodio y yoduro de 4, 4, 4 -trifluorobutilo. Aceite viscoso amarillo pálido.

Ejemplo 81: 6, 7-dicloro-4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluoro-butil) ] amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6, 7-dicloro-4-N-etilsulfonilamino--2, 2 -dimetilcromano con hidruro de sodio y yoduro de 4,4,4--trifluorobutilo . Aceite viscoso pardo claro.

Ejemplo 82: 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fenil-2,2--dimetilcromano a) 2-hidroxi-5-fenil-acetofenona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 b) , a partir de 4-acetoxibifenilo y cloruro de aluminio activo anhidro. Aceite de color amarillento pálido, que cristaliza en parte. El 4-acetoxibifenilo utilizado se obtiene en forma de un material sólido cristalino incoloro a partir de 4-hidroxibifenilo y acetanhídrido análogamente al del Ejemplo 63 a) . P.f. 84-86°C. b) 2, 2-dimetil-6-fenil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 2-hidroxi-5-fenilacetofenona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente . Producto oleoso amorfo oscuro que cristaliza en parte. c) 2 , 2 -dimetil-6-fenil-4-cromano -oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 2, 2-dimetil-6-fenil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina. Material sólido cristalino, p.f. 130-134°C. d) Hidrocloruro de 4-amino-2, 2-dimetil-6-fenilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 2,2-dimetil--6-fenil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f.: 213-214°C (con descomposición). e) 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2-dimetil-6-fenilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-2,2--dimetil-6-fenilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 162-164°C. f) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fenil-2,2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2 , 2-dimetil-6--fenilcromano y yoduro de metilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 184-186°C.

Ejemplo 83: 4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) ]amino--6-fenil-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetil--6-fenilcromano con hidruro de sodio y yoduro de 4,4,4-tri-fluorobutilo. Sustancia cristalina de incolora a amarilla clara, p.f. 112-114°C.

Ejemplo 84: 6, 8-difluoro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino--2, 2 -dimetilcromano a) 3, 5-difluoro-2-hidroxiacetofenona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 b) , a partir de éster ("2, 4-difluorofenílico) de ácido acético y cloruro de aluminio activo anhidro. Material sólido cristalino incoloro, p.f. 80-94°C. El éster (2, 4-difluorofenílico) de ácido acético utilizado se obtiene en forma de un líquido de color débilmente amarillento a partir de 2, 4-difluorofenol y acetan-hídrido, análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 63 a) . b) 6, 8-difluoro-2, 2-dimetil-4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de 3 , 5-difluoro-2-hidroxiacetofenona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente . Producto oleoso amorfo oscuro. c) 6, 8-difluoro-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 6, 8-difluoro-2 , 2 -dimetil-4 -croma-nona e hidrocloruro de hidroxilamina . Material sólido cristalino, p.f. 124-137°C. d) Hidrocloruro de 4-amino-6, 8-difluoro-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6, 8-difluoro--2, 2-dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f.: > 310°C (sublimación a partir de 300°C, 1 atm). e) 4-N-etilsulfonilamino-6, 8-difluoro-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , por reacción de hidrocloruro de 4-amino-6,8--difluoro-2, 2 -dimetilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 124-127°C. f) 6, 8-difluoro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6, 8-difluoro--2, 2 -dimetilcromano y yoduro de metilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 84-86°C.

Ejemplo 85: 6, 8-difluoro-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4,4-trifluorobutil) ] amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 4-N-etilsulfonilamino-6, 8-difluo-ro-2, 2 -dimetilcromano y yoduro de 4, 4, 4-trifluorobutilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 127-129°C.

Ejemplo 86: 4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) ] a ino--6-fluoro-7-pirrolidino-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, por reacción de 6-fluoro-7-pirrolidino-2 , 2-dime-til-4-N-etilsulfonilaminocromano con hidruro de sodio y yoduro de 4 , 4 , 4-trifluorobutilo. Sustancia cristalina incolora, p.f. 137-140°C.

Ejemplo 87: 6-carboxi-4- (N-etil-N-etilsulfonil) amino-2 , 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, por hidrólisis de 4- (N-etilsulfonil-N-etil) mino--6-metoxicarbonil -2 , 2 -dimetilcromano . Compuesto cristalino incoloro, p.f. 217-220°C.

Ejemplo 88: 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N-propil) amino-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, por hidrólisis de 4- (N-etilsulfonil -N-propil) amino- 6-metoxicarbonil-2 , 2-dimetilcromano. Compuesto cristalino incoloro, p.f. 165-169°C.

Ejemplo 89: 6-carboxi-4- (N-ciclopropilmetil-N-etilsulfonil) amino-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, por hidrólisis de 4- (N-ciclopropil-N-etilsulfo-nil) amino-6-metoxicarbonil-2, 2-dimetilcromano.

Compuesto cristalino incoloro, p.f. 184-188°C.

Ejemplo 90: 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N-pentil) amino-2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, por hidrólisis de 4- (N-etilsulfonil-N-pentil) ami-no-6-metoxicarbonil-2 , 2-dimetilcromano. Compuesto cristalino incoloro, p.f. 156-158°C.

Ejemplo 91: 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N-hexil)amino-2,2-di-metilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 23, por hidrólisis de 4- (N-etilsulfonil-N-hexil) amino-6-metoxicarbonil-2 , 2-dimetilcromano. Compuesto cristalino incoloro, p.f. 154-158°C.

Ejemplo 92: 6-carboxamido-4- (N-etil-N-etilsulfonil)amino--2 , 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-etil-N-etilsulfo-nil) amino-2, 2 -dimetilcromano, carbonildiimidazol y amoníaco. Sustancia cristalina incolora, p.f. 173-175°C.

Ejemplo 93: 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N-propil) amino--2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N--propil) amino-2, 2 -dimetilcromano, carbonildiimidazol y amo-níaco. Sustancia cristalina incolora.

P.f. 185-188°C.

Ejemplo 94: 6-carboxamido-4- (N-ciclopropilmetil-N-etilsulfo-nil) amino-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-'4- (N-ciclopropilmetil-N--etilsulfonil) amino-2, 2-dimetilcromano, carbonildiimidazol y amoníaco . Sustancia cristalina incolora. P.f. 196-199°C.

Ejemplo 95: 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N-pentil) ami-no-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N--pentil) amino-2, 2 -dimetilcromano, carbonildiimidazol y amoníaco.

Sustancia cristalina incolora. P.f. 168-172°C.

Ejemplo 96: 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N-hexil)ami-no-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 24, a partir de 6-carboxi-4- (N-etilsulfonil-N--hexil) amino-2, 2-dimetilcromano, carbonildiimidazol y amoníaco. Sustancia cristalina incolora. P.f. 148-152°C.

Ejemplo 97: 6-ciano-4- (N-etil-N-etilsulfonil)amino-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-carboxamido-4- (N-etil-N-etilsulfo-nil)amino-2, 2-dimetilcromano y subsiguiente purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con una. mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como agente eluyente. Sustancia cristalina de incolora a amarilla pálida. P.f. 127-130°C.

Ejemplo 98: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-propil)amino-2,2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N--propil)amino-2, 2 -dimetilcromano y subsiguiente purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como agente eluyente. Sustancia cristalina de incolora a amarilla pálida, p.f. 127-130°C.

Ejemplo 99: 6-ciano-4- (N-ciclopropilmetil-N-etilsulfonil)ami-no-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-carboxamido-4- (N-ciclopropilmetil--N-etilsulfonil) amino-2 , 2-dimetilcromanoy subsiguiente puri-ficación por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y l parte de metanol como agente eluyente. Sustancia cristalina de incolora a amarilla pálida, p.f. 127-130°C.

Ejemplo 100: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-pentil) amino-2,2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N--pentil) amino-2, 2-dimetilcromano y subsiguiente purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como agente eluyente . Líquido oleoso viscoso.

Ejemplo 101: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-hexil) amino-2, 2--dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 25, a partir de 6-carboxamido-4- (N-etilsulfonil-N--hexil) amino-2, 2 -dimetilcromano y subsiguiente purificación por cromatografía en columna en gel de sílice con una mezcla a base de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como agente eluyente. Líquido amarillo oleoso viscoso.

Ejemplo 102: 4- (N-etoxicarbonilmetil-N-etilsulfonil) amino-6--fluoro-2, 2 -dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--dimetilcromano y éster etílico de ácido bromoacético. Producto cristalino incoloro, p.f. 112-114°C.

Ejemplo 103: 4- [N-etilsulfonil-N-metll] mino-6-fluoro--2 , 2 -pentametilencromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2, 2--pentametilencromano y yoduro de metilo. Compuesto cristalino incoloro, p.f. 73-74°C.

Ejemplo 104: 4- (N-isopropiloxicarbonilmetil-N-etilsulfonil) -amino-6-fluoro-2 , 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-fluoro-2,2--dimetilcromano y éster isopropílico de ácido bromoacético. Líquido de incoloro a amarillo claro.

Ejemplo 105: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-metoxi-2, 2--dimetilcromano a) 6-hidroxi-2, 2-dimeti -4-cromanona se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 18 b) , a partir de dihidroxiacetofenona y acetona en presencia de pirrolidina en acetonitrilo como disolvente.

Compuesto cristalino, p.f. 147-149°C. b) 6-metoxi-2,2-dimeti1- -cromanona A una suspensión a base de 6-hidroxi-2, 2-dimetil-4--cromanona 0,03 M, 75 mi de acetona y 16,1 g de carbonato de potasio en polvo, anhidro se mezcla con un exceso de 3,6 mi de yoduro de metilo, y lá mezcla de reacción se calienta durante 20 horas hasta 50-55°C. El disolvente se separa por destilación en vacío, el residuo se mezcla con agua y el aceite que se separa se extrae con éster etílico de ácido acético. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separa por destilación y se obtiene 6-metoxi-2, 2-dimetil-4-cromanona en forma de un líquido oleoso. c) 6-metoxi-2,2-dimetil-4-cromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo l a) , a partir de 6-metoxi-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina . Material sólido cristalino, p.f. 108-112°C. d) Hidrocloruro de 4-amino-6-metoxi-2,2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 b) , por hidrogenación catalítica de 6-metoxi-2,2--dimetil-4-cromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f. : 250-251°C. e) 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxi-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo i c) , a partir de hidrocloruro de 4-amino-6-metoxi--2, 2-dimetilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 131-133°C. f) 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-metoxi-2,2-dimetilcroma-no se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6-metoxi-2, 2--dimetilcromano y yoduro de metilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 68-70°C.

Ejemplo 106: 4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetil-6-metilsulfo-niloxicromano a) 2, 2-dimetil-6-metilsulfoniloxicromanona Una mezcla a base de 6-hidroxi-2, 2 -dimetil-4-cromanona 0,03 M, 16,1 g de carbonato de potasio en polvo, anhidro y 10 mi de ácido metanosulfónico en 80 mi de DMF anhidra se calienta durante 10 horas hasta 80°C. Acto seguido, el disolvente se separa por destilación a presión reducida y el residuo se agita durante 2 horas después de la adición de 150 mi de agua. Se filtra el precipitado cristalino, se lava varias veces con agua y se seca en la corriente de aire. Material sólido incoloro, p.f. 108-110°C. b) 2,2-dimetil-6-metilsulfoniloxicromanon-oxima se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 a) , a partir de 2, 2-dimetil-6-metilsulfoniloxicro-manona e hidrocloruro de hidroxilamina .

Material sólido cristalino, p.f. 166-167°C. c) Hidrocloruro de 4-amino-6-metilsulfoniloxi-2, 2-dimetilcromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo l b) , por hidrogenación catalítica de 2, 2-dimetil-6--metilsulfoniloxicromanon-oxima y elaboración en presencia de ácido clorhídrico, p.f. : 229-231°C. e) 4-N-etilsulfonilamino-2,2-dimetil-6-metilsulfoniloxicroma-no se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 1 c) , a partir de hidrocloruro de 4-amino-6-metilsul-foniloxi-2, 2-dimetilcromano y cloruro de ácido etanosulfónico en presencia de TEA en THF. Sustancia cristalina incolora, p.f. 97-lOO°C.

Ejemplo 107: 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2-dimetil-6--metilsulfoniloxicromano se obtiene análogamente a la prescripción indicada en el Ejemplo 2, a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2,2-dimetil-6--metilsulfoniloxicromano y yoduro de metilo. Producto cristalino incoloro, p.f. 137-139°C.

Ejemplo 108: Se obtuvo 4- (N-metilsulfonil-N-metil) amino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano. de manera análoga a los procedimientos indicados en el ejemplo 2 a partir de 4-N-metilsulfonilamino-2, 2, 6, 7-tetra etil-cromano y yoduro de etilo. Cristales incoloros, punto de fusión: 119-121°C. El hidrocloruro de 4-amino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano (punto de fusión > 270°C) se preparó mediante la hidrogenación de la oxima de 2, 2, 6, 7-tetrametil-4-cromanona (punto de fusión 162-163°C) . La oxima se generó mediante métodos conocidos como se describe en lo que antecede a partir de la correspondiente 2,2, 6, 7-tetrametil-4-cromanona. La conversión de 4-amino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromanona con los cloruros de alquilsulfonilo correspondientes se_ describe en el ejemplo 1 (variante 1) que dan por resultado metilsulfonilamino-2,2, 6, 7-tetrametilcromano (aceite incoloro) y etil-sulfonilart?ino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano (aceite incoloro) respectivamente.

Ejemplo 109: Se obtuvo 4- (N-metilsulfonil-N-metil) amino-2,2,6, 7-tetrametilcromano de manera análoga al procedimieto indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-metilsulfonilamino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano y yoduro de metilo. Cristales incoloros, punto de fusión: 105-107°C.

Ejemplo 110: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-hexil) amino-2,2, 6, 7-tetrametilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano y yoduro de hexilo. Aceite incoloro.

Ejemplo 111: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-etil) amino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano. de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2,2, 6, 7-tetrametilcromano y yoduro de etilo. Cristales incoloros; punto de fusión: 93-95°C.

Ejemplo 112: Se obtuvo 4- (N-etil-sulfonil-N-butil) amino-2,2, 6, 7-tetrametilcromano. de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano y yoduro de butilo. Cristales incoloros, punto de fusión: 81-83 °C.

Ejemplo 113: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2, 6, 7-tetrametilcromano y yoduro de metilo. Cristales incoloros, punto de fusión: 132-134°C.

Ejemplo 114: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-butil) amino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano y yoduro de butilo. Aceite incoloro. El hidrocloruro de 4-amino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano (punto de fusión 239-241 °C) se preparó mediante la hidrogenación de la oxima de 7-metoxi-2, 2-dimetil-4, 4-cromanona (punto de fusión 124-126°C) . La oxima se generó mediante métodos conocidos a partir de la 7-metoxi-2, 2-dimetil-4-cromanona correspondiente . La conversión del 4-amino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano con los cloruros correspondientes de alquilsulfonilo como se describe en el ejemplo 1 (variante 1) dan por resultado el metilsulfonilamino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano (aceite incoloro) y etilsulfonilamino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano (punto de fusión 111-113°C) , respectivamente.

Ejemplo Í15: Se obtuvo 4- (N-etilsulfon'il-N-etil) amino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano de manera análoga el procedimiento indicado en el ejemplo 2, a partir del 4-N-etilsulfonilamino-7-metoxi-2, 2-dimetilcro-mano y yoduro de etilo. Aceite incoloro.

Ejemplo 116: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano de manera análoga el procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-7-metoxi-2, 2-dimetilcromano y yoduro de metilo. Aceite incoloro.

Ejemplo 117: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6- (4,4, 4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-6- (4, 4, 4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetilcromano y yoduro de metilo. El compuesto cristalino incoloro a partir de la mezcla de n-heptano/éter de diisopropilo. Punto de fusión 68-72 °C. Se obtuvo 4-N-etilsulfonilamino-6- (4, 4, 4-trifluorobutil) oxi-2,2-dimetilcromano (punto de fusión 84-90°C) en la secuencia de pasos sintéticos indicadas en lo que antecede, empezando a partir de la 6-hidroxi-2, 2-dimetil-4-cromanona (obtenida a partir de 2-acetoxi hidroquinona y acetona, punto de fusión 147-149°C) vía 6- (4, 4, 4-trifluorobutil) oxo-2, 2-dimetil-4-cromanona (obtenida a partir de ß-hidroxi-2, 2-dimetil-4-cromanona y yoduro de 4, 4, 4-trifluorobutilo, punto de fusión 53-55°C) y oxima de 6- (4, 4, 4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetil-4-cromanona (obtenida a partir de la 6- (4,4,4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrocloruro de hidroxilamina, punto de fusión 94-97°C) y 4-amino-6- (4, , 4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetilcromano (obtenido a partir de la oxima de 6- (4, 4, 4-trifluorobutil) oxi-2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrogenación catalítica con níquel Raney, punto de fusión 47-49°C) y la siguiente reacción de 4-amino-6-(4, 4, 4-triflurometil) oxi-2, 2-dimetilcromano y cloruro de etansulfo-nilo .

Ejemplo 118: Se obtuvo 6- (4-bromofenil) -4- (N-etilsulfonil-N-metil) a i- no-2, 2-dimetilcromano . de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 6- (4-bromofenil) -4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetil-cromano y yoduro de metilo. Punto de fusión 160-170°C. Se obtuvo 6- (4-bromofenil) -4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetilcromano (punto de fusión 122-135°C) en la secuencia de pasos sintéticos indicadas en lo que antecede empezando a partir de 3-acetil-4'bromo-4-hidroxibifenilo (obtenido a partir de 4' -bromo-4-acetoxibifenilo y cloruro de aluminio mediante recolocación o reestructuración de Friess, aceite café obscuro) vía 6- (4-bromofenil) -2, 2-dimetil-4-cromanona (obtenida a partir de 3-acetil-4'-bromo-4-hidroxibifenilo y acetona, aceite viscoso) y oxima de 6- (4-bromofenil) -2, 2-dimetil-4-cromanona (obtenida a partir de 6- (4-bromofenil) -2, 2-dimetil-4-cromanona, aceite viscoso) e hidrocloruro de 6-(4-bromofenil) -4-amino-2, 2-dimetilcromano (obtenida a partir de oxima de 6- (4-bromofenil) -2, 2-dimetil-4-cromanona e hidrogenación catalítica con níquel Raney y tratamiento con una solución de HCl en éter de dietilo, punto de fusión 166-170°C) y la reacción siguiente de hidrocloruro de 4-amino-6-(4-bromofenil) 2,2-dimetil cromano y cloruro de etansulfonilo en la presencia de trietilamina.

Ejemplo 119: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N-metil) aruino-2, 2-dimeti1-6-metoxicromano . de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2-dimetil-6-metoxicromano y yoduro de butilo. Producto critalino incoloro, punto de fusión 78-80°C.

Ejemplo 120: Se obtuvieron los enantíómeros de (+)-4-(N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2,2-dimetilcromano y (-)-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2, 2-dimetilcromano ([alfa] = -24.5°C) mediante la mezcla racémica de 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-fluoro-2, 2-dimetilcromano mediante cromatografía quiral (Pico quiral CPS AD 250*4.6, solvente de elusión: n-hexano + etanol: 40+1) .

Ejemplo 121: Se obtuvieron los enantiómeros de (+ )-4-(N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-fluoro-2, 2-dimetilcromano y (-)-4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-fluoro-2, 2-dimetilcromano ( [alpha]=-53.5° ) mediante mezcla racémica de 4- (N-butil-N-etilsulfonil) amino-6-fluoro-2, 2-dimetilcromano mediante cromatografía quiral (Pico quiral CSP AD 250*4.6, disolvente de elusión: n-hexano+etanol : 80+1).

Ejemplo 122: Se obtuvo 4- (N-metilsulfonil-N-isopropil) amino-2, 2, 6-trimetiicromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-metilsulfonilamino-2, 2, 6-trimetilcromano y yoduro de isopropilo. Producto cristalino incoloro, punto de fusión 140°C.

Ejemplo 123: Se obtuvo 4- [N-metilsulfonil-N- (3-metilbutil) ] amino-2, 2, 6-trimetilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-metilsulfonilamino-2, 2, 6-trimetilcromano y yoduro de metilbutilo. Aceite viscoso.

Ejemplo 124: Se obtuvo 4- (N-etilsulfonil-N- (3-etoxipropil) ] amino-2, 2, 6-trimetilcromano de manera análoga al procedimiento indicado en el ejemplo 2 a partir de 4-N-etilsulfonilamino-2, 2, 6-trimetilcromano y yoduro de 3-etoxipropilo. Líquido viscoso. - 93 -Investigaciones farmacológicas: Canales de IßK del ser humano, rata o cobaya se expresaron en oocitos de Xenopus. Para ello, primeramente se aisla-ron y desfolicularon oocitos de Xenopus laevis. A continuación, a estos oocitos se les inyectó ARN que codifica IßK sintetizado in vitro. Después de 2-8 días de la expresión de proteínas IßK, se midieron corrientes eléctricas de IßK con la técnica de pinzas de tensión de dos microelectrodos . En este caso, los canales de IßK se activaron, por norma general con saltos de tensión de 15 s de duración, hasta -10 mV, y el baño se aclaró a fondo con una solución testigo de la siguiente composición (mM) : NaCl 96, KC1 2, CaCl2 1,8, MgCl2 1, HEPES 5 (titulado con NaOH hasta pH 7,5) . Estos experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. El equipo logi-cial empleado para la comprobación de los datos y el análisis eran: amplificador Genecla p (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y transformador D/A y equipo logicial MacLab (ADIns-truments, Castle Hill, Australia) . Los cromanoles se sometie-ron a ensayo, agregándolos a la solución testigo en diferentes concentraciones. Los efectos de los crbmanoles se calcularon como el porcentaje de inhibición de la corriente testigo de IßK. A continuación, los datos se extrapolaron con la ecuación de Hill con el fin de determinar la CIS0 para las respectivas sustancias. Los datos se dan como valores medios con desviación estándar (S.E.M.). n representa el número de los experimentos llevados a cabo. La significancia estadística se calculó por el ensayo t de Student apareado.

Referencias: Busch AE, Kopp H-G, Waldegger S, Samarzija I, Sü/Jbrich H, Raber G, Kunzelmann K, Ruppersberg JP y Lang F (1995) Inhibition of both exogenously expressed IßK and endogenous K + channels in Xenopus oocytes by isosorbiddinitrate. J. Physiol 491: 735-741. Takumi T, Ohkubo H y Nakanishi S (1989) Cloning of a membrane - 94 -protein that induces a slo voltage-gated potassium current. Science 242: 1042-1045 Varnum MD, Busch AE, Bond CT, Maylie J and Adelman JP (1993) The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase [C Proc Nati Acad Sci USA 90: 11528-11532] .

Compuesto Ejemplo lß? CIS0 n° [µM/1] 6-ciano-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-tri- 33 0 , 42 fluorobutil) ] amino-2, 2-dimetilcromano 4- (N-butil-N-etilsulfonil)amino-6-ciano- 38 0 , 76 -2, 2-dimetilcromano *' E. Lohrmann, I. Burhoff, R.B. Mitschke, H.J. Lang, D. Ma-nia, H.C. Englert, M. Hropot, R. Warth, W. Rohm, M. Bleich, R. Greger, Pflügers-Arch-Eur. J. Physiol (1995) 429: 517-530.

Inhibición de la secreción de ácidos gástricos, efecto antiúlceras : Método: La perfusión a alta presión del estómago de ratas se - 95 -llevó a cabo según la descripción de Berglindh y Obrink (1) y con empleo de algunas modificaciones, tales como se recogen en otra cita (2) . Conejos (hembras y machos, 2-3 kg) se sacrificaron sin dolor bajo narcosis por dislocación cervi-cal, y el estómago se perfundió tal como se informa en la bibliografía (1) . La mucosa del fondo del estómago se retiró con una raspadora y se desmenuzó con una tijera. Los fragmentos de mucosa, así obtenidos, se trataron durante 30-45 min a 37 °C con 1 mg/ml de colagenasa en un medio consistente en NaCl 100 mM, KCl 5 mM, NaHaP04 0,5 mM, NaaHP04 1 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1,5 mM, NaHC03 20 M, HEPES 20 mM, 2 mg/ml de glucosa y 1 mg/ml albúmina de conejo, ajustándose el pH de la mezcla a 7,4 con tampón Tris. Los conductos glandulares (glándulas gástricas) se filtraron a través de una red de nilón para eliminar los fragmentos "toscos y se aclararon 3 veces con medio de incubación. A continuación, los conductos glandulares se suspendieron en un medio en una concentración de 2-4 mg de peso seco/ml. Como medida de la capacidad de los conductos glandulares gástricos para la formación de ácido se determinó la acumulación de 14C-aminopirina ("C-AP) (3) . Para ello, se incubaron muestras de 1 mi de suspensión de conductos glandulares con 14C-AP (1 µM, 200.000 cpm) y del compuesto a ensayar, y se trataron durante 20-30 min a 37 °C en un baño de agua con sacudimiento. A continuación, se añadieron histamina (100 µM) , dbcAMP (0,3 o 1 mM) o carbacol (100 µM) , seguido de un segundo tiempo de incubación de 30-45 min. La incubación se finalizó a continuación mediante centrifugación de las muestras durante medio minuto. El líquido sobrenadante se eliminó y los sedimentos obtenidos se disolvieron en 1 mi de NaOH. Muestras de los sedimentos y del material sobrenadante del líquido se midieron en un contador por centelleo. La relación AP de la radiactividad intraglandular y extraglandu-lar se calculó según Sack y Spenney (4) . Todas las determina-ciones se llevaron a cabo por triplicado. - 96 - Resultado: 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2 , 2--dimetil-3-cromanol provocó una inhibición dependiente de la concentración de la acumulación de AP estimulante con valores CIS0 de 20 µM después de la estimulación con histamina y dbcAMP, así como de 5 µM después de la estimulación con carbacol .

Citas bibliográficas: 1. Berghlind, T., Obrink, K.J. A method for preparing isola-ted glands from the rabbit gastric mucosa, Acta Physiol.

Sean. 96, 150-159 (1976) 2. Herling, A. W., Becht, M., Kelker, W., Ljungstrom, M., Bickel, M., Inhibition of l4C-aminopyrine accumulation in isolated rabbit gastric glands by the H2-receptor antagonist HOE 760 (TZU-0460) . Agents and Acti'ons 20: 35-39 (1987) 3. Berghlind, T., Helander, H.F., Obrink, K.J., Effect of secretagogues on oxygen consumption, aminopyrine accumulation and morphology in isolated gastric glands, Acta Physiol. Scand. 97 401-414 (1976) 4. Sack, J., Spenney, J.G., Aminopyrine accumulation by mammalian gastric glands : an analysis of the technique. Am. J. Physiol. 243: G 313- G 319 (1982).

Claims (20)

1. 97 - HEIVIMPICACIPNEg Crómanos de la fórmula I en donde: R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CpF-p+l, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con l o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3/ metilo, metoxi, sulfamoílo, metil- sulfonilamino y metilsulfonilo; p significa 1, 2 o 3; R(l) y R(2) significan juntos una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C; R(3) significa R(9) -CnH2n[NR(ll) ]m-; R(9) significa hidrógeno o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; m significa cero o 1,- R(ll) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o R(ll), junto con R(9), significa un grupo alquileno con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; - 98 - pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CnH2n por -0-, -S0q ó -NR(10); q significa cero, 1 o 2; R(10) significa hidrógeno, metilo o etilo; R{4) significa R(12) -CrH2r,• R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pipéridilo, l-pirrolidinilo, N-morfo- lino, N-metilpiperazino, CpF2p+1, piridilo, tienilo, imidazolilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 O 20; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo C-J-2r por -0-, -C=C-, -CßC, -CO-, -C0-0-, -S0q- ó -NR(10)-; q significa cero, 1 o 2; R(10) significa hidrógeno, metilo o etilo; R(5), R(6), R(7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C2FS, -C3F7, -N3, -N02, -C0NR(13)R(14) , -C00R(15), R (16) -C.H2.-Y- , o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y me- tilsulfonilo; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(15) significa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo o -CUH2U-NR(13)R(14) ; - 99 - u significa 2 o 3; R(16) significa hidrógeno, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(15) , tienilo, imidazolilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, piperidilo, 1- -pirrolidinilo, N-morfolino, N-metilpiperazino, CtF2t+? o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3¡ metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; s significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; t significa 1, 2 o 3; Y significa S0q, -CO-, -SO2-NR(10) - , -O-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO) ; pero no pudiendo ser R(6) -OCF3 ni -*OC2Fs; y sus sales fisiológicamente compatibles. 2.- Crómanos de la fórmula I según la reivindicación l, caracterizados porque en ella: R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, significan juntos una cadena de alquileno con 4 o 5 átomos de C, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo y metil- sulfonilo; R(3) significa R(9) -CnH2n[NR(ll) ] „- ; R(9) significa hidrógeno; n significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; m significa cero o 1; R(ll) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(4) significa R (12) -Cr?2x; R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, piridilo, o fenilo, - 100 - que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF3, sulfamoílo o metilsul- fonilo; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 O 10; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -CO-, -CO-O- ó -SOq-; q significa cero, 1 o 2; R(5), R(6), R(7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 o 2 átomos de C, -CN, -CF3, -N02, -CONR(13)R(14) , -C00R(15), R(16) -C.H2.-Y- , o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F, Cl y CF3; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(15) significa metilo, etilo, fenilo o -CuH2u-NR(13)R(14) ; u significa 2 o 3; R(16) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5 o.6 átomos de C, CtF2t+1, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo o metilsulfonilo; t significa 1, 2 o 3; s significa cero, 1, 2, 3 o 4; Y significa S0q, -CO-, -SO2-NR(10) -, -O-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO) ; q significa cero, 1 o 2 ¡ R(10) significa hidrógeno o metilo; pero no pudiendo ser R(6) -OCF3 ni -OC2Fs. 3.- Crómanos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque en ella: - 101 - R(l) y R(2) significan, independientemente uno de otro, CF3, metilo, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3/ metilo, metoxi, sulfamoílo y metil- sulfonilo; R(3) significa alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetil- amino o dietilamino; R(4) significa R (12) -C^,.; R(12) significa hidrógeno, cicloalquilo con 5 o 6 átomos de C ó CF3; r significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; pudiendo estar reemplazado un grupo CH2 del grupo CrH2r por -O-, -CO-, -CO-O- ó -S0q-;* q significa cero, 1 o 2; R(5), R(6), R(7) y R(8) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1 o 2 átomos de C, -CN, -N02, -C00R(15), R(16) -C3H2ß-Y-, o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente elegido del grupo consistente en F ó Cl; R(15) significa metilo, etilo, fenilb o -CUH2U-NR(13)R(14) ; u significa 2 o 3; R(13) y R(14) significan, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(16) significa hidrógeno, CF3 o fenilo, s significa cero, 1, 2, 3 o 4; Y significa SOq, -CO-, -SO2-NR(10) -, -O-, -NR(10)- ó -CO-NR(IO) ; q significa cero, 1 o 2; R(10) significa hidrógeno o metilo; pero no pudiendo ser R(6) -OCF3. - 102 - 4. - Crómanos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque se eligen del grupo de: 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-2,2-dimetilcromano, 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2 -dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-6-metoxicarbonil-2, 2-dime-tilcromano, 6-ciano-4- [N-etilsulfonil-N- (4,4, 4-trifluorobutil) ] amino- -2, 2-dimetilcromano, 4- (N-butil-N-etilsulfonil)amino-6-ciano-2, 2-dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-2,2, 6-trimetilcromano, 7-cloro-4- (N-etilsulfonil-N-mett.1) amino-6-fluoro-2, 2-dime-tilcromano, 6, 7-dicloro-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-2, 2-dimetilcromano, 4- (N-butil-N-etilsulfonil)amino-6-flüoro-2,2-dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-metil)amino-6-fluoro-2,2-tetrametilencro-mano, 4- [N-etilsulfonil-N- (4, , -trifluorobutil) ]amino-6-fluoro- -2, 2 -dimetilcromano, 4- (N-etilsulfonil-N-hexil)amino-6-fluoro-2, 2 -dimetilcromano, 6-etil-4- [N-etilsulfonil-N- (4, 4, 4-trifluorobutil) ] amino-2, 2- -dimetilcromano . 5. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R(l), R(2), R(5) , R(6), R(7) y R(8) poseen los significados indicados y L significa un grupo lábil nucleófu- 103 go usual para una alquilación, en particular Cl, Br, I, MeS02-0-, un radical p-toluenosulfoniloxi, con una sulfonamida o su sal de la fórmula III en donde R(3) y R(4) poseen los significados indicados, y M representa hidrógeno o, preferiblemente, un átomo metálico, en particular de forma preferida representa litio, sodio o potasio; o porque b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R(l), R(2) , R(4) , R(5), R(6), R(7) y R(8) poseen los significados indicados, con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula V R(3) - S0,-W V en donde R(3) posee el significado indicado y W significa un grupo lábil nucleófugo tal como flúor, bromo, l-imidazolilo, pero en particular cloro; 104 o porque c) un compuesto de la fórmula VI en donde R(l), R(2) , R(5), R(6), Rf7), R(8) y M poseen los significados indicados, se hacen reaccionar, con un agente alquilante de la fórmula VII R(4)-L VII en el sentido de una reacción de alquilación, en donde R(4) , con excepción de hidrógeno, así como L poseen los significados indicados; o porque d) en un compuesto de la fórmula I R(8) - 105 -en donde R(l) a R(4) poseen el significado indicado, se lleva a cabo, en al menos una de las posiciones R(5) a R(8), una reacción de sustitución electrófila, siempre que esta posición signifique hidrógeno y los restantes sustituyentes R(5) a R(8) poseen los significados indicados. 6. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para bloquear el canal de K* que es abierto por adenosina monofos-fato cíclico (cAMP) . 7. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la secreción de ácidos gástricos. 8. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de úlceras del estómago y de la zona intestinal, en particular del duodeno. 9. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esofaguitis recurrente. 10.- Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de diarrea. 11. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares . 12. - Empleo de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el control de arritmias recurrentes y para la prevención de la muerte repentina del corazón como consecuencia de una fibrilación ventricular. 13.- Agente curativo y terapéutico, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4. 14.- Empleo de un compuesto de la fórmula la - 106 en la que R(A) significa hidrógeno, OH, -O (CO) -alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C u -0-S02-alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(B) significa hidrógeno; o R(A) y R(B) significan juntos un enlace; R(l) a R(4) tal como se indica en la reivindicación 1; R(C) significa CN, acilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos C, F, Cl Br, I, N02 o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; para la preparación de un medicamento para bloquear el canal de K+, que es abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) . 15. - Empleo de un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para inhibir la secreción de ácidos gástricos. 16. - Empleo de un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de úlceras del estómago y de la zona intesti-nal, en particular del duodeno. 17. - Empleo de un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esofaguitis recurrente. 18. - Empleo de un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arrit- - 107 -mias, incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares . 19. - Empleo de un compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento para el control de arritmias recurrentes y para la prevención de la muerte repentina del corazón como consecuencia de una fibrilación ventricular. 20.- Empleo de 6-ciano-4- (N-etilsulfonil-N-metil) amino--2, 2-dimetil-3-cromanol como compuesto de la fórmula la según la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácidos gástricos. - 108 RESUMEN Crómanos sustituidos con sulfonamida, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que los contiene Crómanos de la fórmula I y de la fórmula la con los significados de R(A), R(B), R(C) y R(l) a R(8) indicados en las reivindicaciones son extraordinariamente adecuados para la preparación de un medicamento para bloquear el canal de K+, que es abierto por adenoßina-monofosfato cíclico (cAMP) ; además, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácidos gástricos; para el tratamiento de úlceras del estómago y de la zona intestinal, en particular del duodeno, para el tratamiento de - 109 -la esofaguitis recurrente, para el tratamiento de enfermedades de diarrea, para el tratamiento y la prevención de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias ventriculares y supraventriculares, así como para el control de arritmias recurrentes y para evitar la muerte repentina del corazón como consecuencia de fibrilaciones ventriculares .