MXPA97002226A - Imidazoloquinoxalinonas novedosas con sustituyentes heterociclicos, preparacion y uso de las mismas - Google Patents
Imidazoloquinoxalinonas novedosas con sustituyentes heterociclicos, preparacion y uso de las mismasInfo
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Abstract
Se describen imidazoloquinoxalinonas de la fórmula (Ver Fórmula) donde R1-R5, A y B tienen los significados establecidos en la descripción, y la preparación de las mismas. Las sustancias novedosas son adecuadas para el control de enfermedades.
Description
TM.Df /ni nau MOXAi. J ?NA^. ?VFD? A mu c,¡ K? I TUYFNTFI-; H?FR??T I T?? , PPFFARA?I?N u°,p ?F LAS MICHAS ! 4 µ? mm !,>-. i nvom. }>.(» -.o i f l or 1 i ! til I > ir) . > )3 i )> ¡f p p>"»' a 1 í fH.íf i^ i n.)V?-»?1? )->4 >„ O?? ?l =? l t 11 f >- x"? >-^> hoí i- 'Oi f > 1 i' i).!, 4 f)l >J? >-'=>?j-> ¡jrll'a r? »? i pi • -1 f > -í.t * -t> ??n -t ->» * ?<-~> p-¡> 4 i oro r í ¡, r o f t-1 i'tni-aij L» f»-1^ . ! '» » llo --.i-.1 i Dll>)? <=» > i Mil' ítfl¡in?)?? I df >S a,,>~ l i-.| l?)?'l') ?, >~>1 iú .
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'""i ¡-(.-"i. ti i !,O? ilh1 NMD? a í-'n nicnr 1 una tío, m i p 1 1 ^ U?- i if- ] i-cj >'1 >J -i ' i i 11-1 • j 1 * ' "•" it'd I i i i H I I i t'i- i l ^(? f>> díte I ._? -. . I i f i -i ?i?>->>í-¡ de-; lii-iij ni-ir jt i > - o lii n l i -. I oí 11> ¡ 3 o -, i l <~,>j i i o-, __. pu den pt'o »>>'." ir e-J i -j i-- > H > i -p o b i en efe> r -, I A , j'">"iS i-1! > i ?PGV I S r er>t? 4] . I os <->.n i- 'j n 1 íi^ ; ij -su ipo-e de níi.eµt r de ?j 111 t-ama to pu dan poi con-.19111 en¡ emplea, =>-e para tr-t r ^t j, en f er?n > 1 des .
I. T 4nt 4ypn l i-S de y 111 t - p -i r o , q? le ?n>_]n en 3 rd ¿y. ? - r <s de NMDA y Í?S mo ul doie-, íoomo p r' ejemplo <"J arda m -at 4 => de 1^ gl 1 r 1 rn ) los ¿nt o i st" -1 s de AMP son por an-ß iyu tente üie uad - d 1 -1 ->• 1 IJÍ V ran n t I '. T? el caso e enfer edad s deg n i a ivas (enfermedad de Part inson y c i i di- Hnn 1 n ton ) , 1 r 4 ->t orno-, neo rotó ii.os d á o ^ de hjpo; ?a, diiu ta o i quemia, que ocurren después de 5 apople;<Í4, o bien como ant i ep 1 lép t icos , ant idepresi vos y ansiolí ticos (véase Arznei , Forschung 40 (1990) 511-514$ TIPS, 11 (1990) 334-338 y Drugs of the Future 14 (1989) 1059-1071) . Se han presentado numerosas imi a oloq i po a] i nonas de la
;? fó G?IUla II
Los documentos DE-A 3 004 750 y DE-A 3 004 751 describen sustancias que tienen efectos an 1 alérgico » La i m t da ] i .?n i im -i í i non ¡ =•. > orno s nhj b uJnr«j de l ;, fu > f 'J i -,o reo 1- ?i?an -t • j t > i mi i ] mente • orno ayente-> i 4 i d i O ' Í- >_ o! 3 r -, en el d »' umento I ) . 5 1 ,'vo "-'44 (- FP 4 f-ír. - í-."n el -? i ior del -¡.i l a ne-rv io'_>o i nlr , ol dtn-Utneut' i ¡R-A r? r"? 1 p 8'' ('>Jc J una i í»u da.1 o l tjo J m'íi di un- que ,or? 4 ni tijf m d 0 b ion 4y?íU ? ? i over >o i del i i-i.-eplor GAFA y ?p>-jdon t'mjil'Of'ií pjr-¡ > o?d rolar o -d a doy; de unjo =. I. ?a , I p-¡ - 1 or o., ,]1-?'¡ -,?i?.-f',o, e ', tado--, > onvol ovo-, y ?pe-,?oi 4i 14 o or J a . 1 i.) J ,?nl,i?j'?iu a-". del >_¡ 1 id, -t ma 1 o ,-!e--,?-, t i . ,% H-H ?? >-ros4n 10 pnbl o -n Í GW:. (po ejemp o FF 7,7-% r>",M y FF ?/#0 '-i¿f7> son -í ?¡.. i -i 1 me e d t i vado-, de mnui.'il i n -"" , '.--diona . Por ej>??ip] , fl ?i ?. m nto WO " •'0~* 47 -=..•' ¡ ef iero a i o pue-d.o-a i. ii n" •> ! i u í't -'- !??-t r?"i' (' 1.'.os en el 1 lo de benr-enoo- . Fl domíne lo IR ^ 1 A .m , y WO «?-. -T0077, e
t ef j?-? ?-i? i ' ' m o los f < i-* i onado-? , ¡ fii l??y>->ndo el ~. i si i-ma ?_le i ni i ' !'> rol o 'M no.- ti I nona» F -le ¡'i ] 1 imo p i e -¿otila tamb s mi la v,u-,t f i.ii' i ó FI por he¡~ r '" i >.1. > , . ,,n 7*- -1 /•>!,..mo-> de in ti óyon n
14 pai U; de lium ne o de d l :, i -, U'nw d¡^ t l l , J n emb it uo, lo -, > ompoo-d s ¡mtil ti <filu i co o 3 r .-üj i --i I as d^l
?f¡ y ! ?? l,t»t?».a I > ¡>,Í ÍI 'ÍHI? sol adíe te ?»iíd, i lu tffit't1-. e -al ui lo,
1 r i i Inoróme !; i 1 o o bien fe lo n e] 4ut! lo fu-aionado mi el j ni i da ,"•>] „ Ahora -e h4 enconl rá'iti u j ¿ ip-U i lm ton de 1 -i f m i da ,roloqu i no; a ¡ i 114 i on h lero., o Jo-:; en Id parte d hen> eno i lo í*>- ido-. • arliuid ! Í > >" > -> o bien Í^I I I-1! do lo-^ r1"' ?i?t ..?i?o-? mi i-11 ..ro lo de tnuck'ol ? 11 -, > on-sdo t iil leva -i i i ,. i . I iji i i Ol i >- - ' ' i i-1 I IIJI i 41 illi-Tl i e , . |e? . ,-) i i i , , ¡ j t f i { - i ¡ . i i ¡ . i i d I i ihn iip i u i i ón h o - i |i ii-- p> ii- i leí 1 -,>- I I i " ! i 11- i ?> [ ,,|?i , i je e ;, I f l ?t?t'ttn. Ari ^¡•-? i'nf ipi µ a i ,>? i d-i r> ¡ 1 >"»• \<> i < > -.1 i pi'fu.i nov.ed s4 -,
donde P1 es hidrógeno, al uilo 1,1 --C5 r-=mi i f i >." -d> > o recto o bien un y i upo ferulo, pipdilo o iemlo no si ?-st 11 u i do o ifn
sustituido por uno o dos Átomos de cloro, un grupo tri f luaroineti la, un grupo nitro o un grupo mßfc i lend IOI, i , F2 es h drógeno, alquilo C1-C5 o bien d íalqui lamino lqui lo
C3-C8, F3 es un átomo de cloro o bromo, un grupo tri f l?orome i lo,
c í no o n' tro, A es un hefceroc icio de inco miembros no sustituido o bien sustituido por R4 y R5 y ti ne 1-4 átomos de nitrógeno o bien tiertf? 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde cada uno de los radicales F4 y R5 , que pueden ser idénticos o diferentes, es hidrógeno, alquilo H1 ~Cr» , btdro lelilo p!--r;s, ferit le», fenilo t t tu ido por un -il.omo de • loro, un grupo trt f 1 poromel i lo o bien nitro, o loen COOH, -000 al uilo CI--0r-"> , -OH? IMRoR7 (RrS -- H, alquilo 01- C5, R7 = H, alquilo ri-O'?), -Ci-T NH-C0--R0 (R8 = alquilo > OÍ Or. , fenilo, un grupo feoilo uo -¡ ?-> l i tu i do o bien -.u-tt i lo o o µoi mi áJ-omo d i loro o lit n un grupo nitro o I p flni'i'i ni?'! lio o bien mi grupo hi- aí do) o bien CH NH?? G-RB y P o.-. UÍ> ttilai e o bti- t mía i adena de -tlqui .enp 01 -O'- I O la-, fni nida I au to r i c ?f, e i c rn r i ' a > del i mo y 14 f i ñiul ?g i ca en te toler?da_-> del nii ánin, O µii T'li -. p e ridos de lo fór ul a f VIII t. ompoe ! o_-, en donde R1 e a meti lo, eti lo o fentlo. F"~ e=, de pr'e fereiu: i a me! j lo o e i lo o bien un átomo e ull i/tjs'no, Onando P v e-:> lr? ti i d ogo1! i , oompí •*». I o i :-.on St idni y f>ned?-n 'formar ->-¡ les
' on Indi-' ; ¡do-, da mot 31 e--, -tl>.al Í no-, o bien h idró; i o.-. de mel,4lor, ,-e I n.'t'i'aii 31 >- a 1 i ua '-> o bi n h-¡'->es ni trógeno orgámoa , „ Lu , á> ?do=-, pueden, ;? tj do ? t >.onve¡ t tr-.e en un:¡ forma soluble en -iym nif>flj -??? ' la fo> ma> i ón de ->aJ > oti, por
'•Ci ?->j???ii|? l?) h idr?i ido de -? d i o o b ien
! r i -, di i o! tmet f i )met i Uní t na * l o , si i •> 1, i l.uyenle-, preferido-. p-?r-? P~". son grupo-» ue att ami .>l?'. I roño i t o o por ejemplo IIH GO o tr .i f I noromel" i 1 o en µo o ' ?n 7. ~"? l o > b'-d ei ó> ti tu-, de nnlln de c> inifiiihi D-J µ? f.-n ido., µ-??3 A .' ..i. on lu ' de -30 i "i di"- 1 I pl I i 'il t • , ni' i pof e j emp 1 , i . i-" l ^II. I|I> bel I o I 1 O ) bien 11 i r j d i n». J i b • _» n i l o , o t ; t e n lo -, qu > i e oe n > 11 » > j r 11 > > o
"~, 4 t i 1 l.l i e-, , lo =,11 -, t 1 I . ii I r, 11 de 1 ij I I »µ? i o rii l'l p? >> I I Fl ?j Tt 11 ?? > m ti'o ?i OF"'. i 'i l ije e. i f i i t ' t r •»>- -,µ)?-.? i a I ei i [ e , Fi d, re l • ?s -. ) _, i .u - de nil lo di-1 f iiiipinhi u-, «. un d -a -=• .^ .-, de h ir .yeno µrefei ido- - en>.' e?? t a n l ß i -, ! e a imida.rol t,??s d t i v i i ? , '«n'biH'ii be fu iiFodi ol y µi n.nl , ejemplos de heter ó> ¡> o- de ariil lo de "i mi mb os con 3 y 4 Plo o de ni r geno son 1 ,2 ,3-t r ?a; l , l,?,4-l GH:O1 y sus de, -j vados, y el si =• lenta tetrs.-ol. De p re fe r - u ta J3 es un enlace. Lar- iinida ol oqu ?no',a 1 inon-i p es n e con si ?-?t i t n, nt de 5 heteroc ?>" lo presentan sorpí tridentemente venía las en comparación con las im ida. :o 1 oqu ínoxa 11 nona => previamente presentadle, espe ialmente, una mayor actividad. Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden prepararse de varias maneras. 0 8-am?r?oi mida::oloquino:<al i nonas de la fórmula III
III 3 donde P1 y B tienen los significados antes mencionados, i • I i iría 11 . nti <e , , , , n> . 1 • 1 l' i J>- -i ' ' i -i 1 leí l i d' 1, J i i i i -I i et 1 i. l . i i- de i i .i t, |, i- j_ ÍM I , ñor >- J?-??>µ 1 )
-i nioi'H lona r lo-, n i i t >- l s , P iiii i' le-j I i) -, de ] l fOr >'l I -3' ??"? 3.d -=»• i < ido o O t n pn ij n iH Hi ? r ->e por op a' iones 91-ne? 11merd e oo o idas. La l Oiu r-ion en compue to-; de pirrolilo se re li.a por riii-H-iiH zon^enc lona l -3 presentado , por ejempl , en C. Fe? ' 1 , "Re l tionen d r irganij un S nth»3 se", Tiii me Vurlig 1C?7B, p-'g. ó8 y siguiente-.. ,je preferencia >- n 5 ido n.á n.c? gla íal a 7O-120°C. tos compuestos de pirro! } lo V de conformidad con la presente invención pueden prepararse mediante el uso de dicetonas apropiadamente sustituidas o bien acétales de la fórmula IV.
la sust 1 t?_c 1 ón P4 o P5 en los compuestos de pirro] 1 lo preparado- de esta manera puede ser alterada de manera adecuada. Por consiguiente, por ejemplo, un grupo aldehido µ??>_.de -> r ? f itt,?r|f) ?t?edj n e re»|?>» >. i óu en un btdro! ialqui lo '.i bien m iante amina», t n re u. l 01 i en mi grupo u i no 4 I qu i lo. I i a ?n i i ón redu ora de real i a g a 1 mente a una i l emµei u c mµi'en i a ent e l", y fiüT, .je pref or n i > a entre
1 y ~*,o', en pre.jmic ? -t de agent»- -> redn»„ i. res • orno por ejemp lo 1 noboi oh i driipo de -,od i n o bi n h idr geno en pi "t ño 14 di-1 • al 11 r ,- ¡.dore-.-, de lt i drogon-u. i óu > uinu por i Í J viii 1 o P?l/? ai b u i, ri,/>.arhouo o lnt'ii níquel de Panev ,
1 ( "J i onvori J etd tiie I e en ,, ¡i ent ., ory '-m t > > ?s pol a re-, romo por
• •jemµlo <? 1 L olio! e •> o d i niel i f oí mam i da . ! ¡u -tldohl ¡o j >t i •- t o, idado por ?ro? e_-».>s i" onveri' t ona I --, que se d -.,! \ tb'-»??, por ej»--mplo en R„o, I a o» l "Compí "li?-»n-?i ve Di fjiíiti» 7 i J n forma t i otis" , 1 r?Bt? , VCH Pnbl i lter, p..-»g . p ,8 y lr? -- I yi> ente-, , u e] ,í?> o o . a rbo; I I o o de ' onformid-.»! • on 1 -, µ re -.ent inven, ion, la o,. ?»la? i An •>'-• real i ,• j de µre f»-n en la i. on µ?-n ma liga tu to de pol a-io "i? r»»l ventt» => » > uno por nji-'iiiµlu a» 'd.ou t una témpo a lo d de r»'>r. l o-, ' omµue lo-, ?>-o» t l s de la fórmu la ¡ donde R7, l iene el =-?gn? f 11 ado 4ide-> ment tonadu pero tu» s m r pueden µroµdrar-e por un p ro»:»"-1»:! i ?enl o similat di »les? ri o en ol >:lo>. mnon! , FP 4 «"' sR";. » on ni trata», ion y e i» •.. i ón =»ut» e» uente el grupo nt t.ro >" orno e mm--,tr. en el e que 1 ¡ VIII
IX
XI
Se sabe que ni rabencenas (VI) sustituidos por halo en prosición orto pueden reaccionar con imidazoles VII que no son sustituidas en el átomo de nitrógeno NI en solventes adecuados, como por ejemplo sulfóxido de dimetilo, d i et i 1 foriitamida o bien acetoni t r i lo , a una temper ura comprendida entre O y 140ßC con adición de base, por ejemplo carbonato de potasio. Se sabe además que el reemplazo del átomo de halógeno por medio de i ida zoles 4-sust i tuidos y 4, ~d i us i tu idos se re.-* 13 ;_a por me io de a l -i que nn.; 1 PU f í 1 i > o en el ¿«l o do tu I r ógeuo U II'ICI liten»:) . :, erj> am^n " obs! ruido 'leí t ida.-o] [i.t'. re -u] 1 ? < n µroduc ! ».>-> úni» os (VI TI ) l G»Í»1H'"I t n do los » ompue -, I, o-, ni t.ro en eri v d s de -un l i na
*"> IX puede r -t 1 i ,.a se de m ner ronv n» unía] , por templo, n?edi4i?te b idrogeuai- i ón .mi > a tal i .-adore i de paladio >j níquel
0 bien i on i. loruro de staño í I f ) . l os o ha I on i t robenrenos di? la fórmula Vf µu>-?de?? i.mnpra ae n bien pr epararse pot medio de t d s » ono» tdo-?. 10 Fl i ierre f] ani l lo eu 1 < i m t da /ol >-n ¡n i n> i; a 1 i 11» tita X se efe»-¡:?'?a i on u d»-1! iv iiiii »l '-*» ?d>> i arbónti.o dobl'í ente -s( t t vado co o por ejemplo f sgeno, > arbonai o de di feniK» o b ien, de p !''.-> f>.jreu? ?a N , '- i <s i boni 1 >1 i imida ol en un sol vente apr t irn I IHI'I»-' a una te p» >? 1 HIM de 1 C"K'--'O ^0C. Sol nte;, j r? a le», uado--. -_»>n d».j? al iña, tei al ina, 1 ,2-d.» 1 robmt» »-,??» , o IH MH
1 , i-drme i 1 t 1 t 1 en - »> b i »^n — µrop i 1 etm rea „ Un pnn >J =>o para la ep t-a> t n >:!»-> » o pnes i os nd i n Xí ». >">mµr n»¡e ] ,». ni I t i ón »le roiiijiue-, -> X (ftZ » > ¡m» > pri'iln pero -,?n ni tro) ' oti ¿i» ido ni ti ?> >>, '*> i?.|?.? .ni f i'u- 1 » ido oí I i ?» >t o bien -i» ?»lo -,ul f v i >. a u i 11 a I > > e pola-oo a una tem e u a
» ».n??preu»j »t_? ntr --l ß y 20" . 1 :i 1'f'iln .f i n »:le] grupo ni ro d . oí ¡ f onu t >l-?»i > on l»t >-|e;,.- i o * rr iba resul s. n » '"impue tos uní ?ale-, T T T ado»-U4»:l>.)s -* ra \^ prep-tr-i.»- ón de lo-, » ompoe=, to-. de p i rro] i lo V. *~' pt.ro pro» s para la ¡n epar-i» ? ?\ de las su "> tan», i a --, >ie , u i f • 11 |I| I i | -t' ' ' lili I 1 p ' e - i- | |t ,1 | , ) .1 e f II I ., I \ i . )|l|µ , v- i n | i - . , i I ,,,,. r i ! r , i i I <ji , , ,,'iji'?l? l 11 i e v i 5 neo! >_. d -5,. r ( 1 j 7 le • 111 I I 4 d' , < ' l I o r f'open» en. > ilin 1 •) b I >- 4 de
1141 '-.g n» 1 1 on un de 1 ] v -1 do d tnV3 ii.ii' [ T u -> r 4 >_? r µo 11 1 » I -». r p. ¡)II --,!"I 1-, VTTI b, y real izar >n-,.± --.egi md.-i »-a? . ¡ ón i. n un i ?e 1 er»-j»- i 1 lo de ul i ó'jepo XI TT µ -a µ r'-'i.'Of >.1 OU41 1 ?t
• »_!?npuest,»??s *IV , r'tí-tl i.iar 1 -? c ?»-l 1 aci n de ]. »->»noue;-,l-os 1 e-;».> 1 taote c m
VHIb
XIII XIV
1. Reducción 2. Ciclizacion
P1-R5, A y B tiene los significados antes menc i»_mados . Los heter óc cl os espe i lmente adecuados de la fórmula XIII son compuestos que tienen un grupo UH que puede ser-sustituido y se derivan de los heteróciclos de nitrógeno -, O I ., | I I . „ i 1 , 1 , 7 , * - ! I ' -1 O 1 , í , ~ . "1 ' I ' 11 -' I 1 > i , i 1 i i -uiu 4 i gi i , I ?t-1 e i .>! i i 1 o - 4»ie? i?-| i» ( - ; M H -" l'J' i I -( irtl i : éi i i )» i t n ?e t- ( i i t ero ^ t ?.nHo ' oilt» > f»or e jempl o ?i|| -i i oilo >1e , > Ln no o de 4 _' u f r e , Fl pr i- -.ii pi ede, cuando e-, apropiado, re.a i .; a t se taiiibién inedianl-e la reacción de un nitrobefi' erto an » • ?p r 4»i» » '(O que l-?ert 7. 5t»i?ito-j ínter» a btables h i 1 ?upno y ».>n grupo a ino prot- gid ubicad'i en ?i?> |ios? ?ón GOGI para l a
G.K I KÜÍ I ón final primer».) cor» e] he l-eró>- íc 1 o requerido XIJT y cori el derivado de i mi da l requerido VTI para propon, filar XVI , después de la remoción del grupo de protección añono para propoi i on »' XVII , llevando a ab el cierre dt- 1 ani llo romo previamente des'.-ri.to: Esquema
XVI XVII F I , o i • i i - ,? | n -t -i 1 i n i ?-| i * -i i > -, i (e ' un i i . i - ' , j, - )l 1 ' i >T» ! i > i II i a ) I é e i i I e i r .'fu . I l i ,? • """ r- . li l i o i. omµ r -ude l i n i I- 1 i' i n ?n? i -i 1 d • ¡i > i » >m¡ H 'e-, t o X T I I
XVIII > - i > . i ó n P l A I d µi le » 1U». i rí XX
la piole» i »-,n del ijnfu niiino-, m»4 m trac ion e v da en la XX o i n a i noni t ro que son adecua»i» s para una reac>: i n adicional, por eiemDlo, con derivados IV de furano, mediante la remoción del grupo de protección.
Los compuestos de la fórmula I donde Pl, P2, R3, R4 , P5 , A y B tienen los significados antes mencionados pueden convertí rae mediante hidrólisis en ?»» ?dss de la fórmula I donde R1 , P"t,, P4 ,, Pr">, ? y P tienen ]»?s -.1 gu 1 f ¡ sd .-, e-5t .1.1) ] O»- nlil-i , ' P7 >?s ¡lliiróyt'rii.l. 1 ci hidr l i-ii se> real J . "4 »_l •— • pt e f et ene t a bajo LUIHÍ H iones al» a l t 11 i -, , por ejemplo, µ re-"->ef(? j i!»-1 i'u llu o' ido de iiie l, 11 a 1 » a 11 no o b t en b 1 >.4 t b> >? ?a t ..1 »-]e o. | , , n un -,»-> J verd.e
1 ijiiio por ejemplo a ua , un di» »»!|.,1 1 n f »_?r 1 or , t»-11 rain »Jf»j {>> am t ?j bien ?i?>j,'cl a s e los i smos- I >.)s ?». irl » o ánic os tilen idos ,je e-,ta forma ->e •_ oí -' ?er leu , UHII'JU es apropiado, en una -,a 1 ' le mu ua o b ien en un - ! itn- l n a f tsol gji ámenle l, o|er ida , Fsto sigip íii u, espe.- j 1 mente , =_=*]es de etala ti» al 1 no 3 ». otit» ) por ejem lo '?o i'? \ o a i , de metal -:, »-¡e i te? i 1-, 1. ] ».. a 11 na --. 1 >;>m» > por ejemplo > -ti» ?>¡ >? bteu '.I»-1 »>t r»>=> metales 1. orno p»"jr ejempl ilniíiipii) y .al>--3 da iJj-?-ñ orijAitn a .-> i-oitio µ».?¡ e emplo mor ful ina, p 1 per ¡ d 1 n-< 5 mortoe t ano! -mu .1 , »l ?»-d,,i ol ,¡m? na y t> t et.4 no] am t na o bien t r 1 -.- < It 1 i.h o ' 1 m 11 ) -t m 1 m un t ano» Lfi-i >-??tipues !,»-)-• >:le » ¡informidad > ».>n l ^i presente inven». 1 ón on autagoui -»t 4 -, del -imino ». ido i1;-» t t, lor io glntama to, e » 1 a l ente antagon? -,ta , de] -> 1 t 1,1 de .,(ll re ,jo »:»] 1» j na »iel t e». eµ tor d NUDA . de] eí eptot >i>> AHP y de] r»:»? pfil r >-.!».->
> a 11 ?a t o . ??nu a 1 le» na n 1 orno en es fa a» ínl !• o en med n ina humana y µ?n->?lu.?t »-»mp 1 earse pa a pr»>du» t r í ,'arm -u. »?-> µ-i ra el tratamiento >le i, ra -, l.oi nos n m »:)de»jener a t 1 yo=, y 1 ra l»-?rn»)s non r I, ó. o os de] -, 1 =,< em=< nervioso >. "iib al así c orno n-ira µr»)»;tu? i r espasmo! f t ir o.-,, -ud lep i leptu os, au:-> i >:» l í t i , os y la =,»: t ] ?»-¡ad farmac o I ó»j a de ] > > a ». ».>?i?pue » s I fue i u e .->!- ?»j id4 en matev ?al de emb ana a t -, l^d a parti r >i 5 . eretn os do ra a* Pa -' e J,e propósi to, í ¡ -. memb na - fue) ott t¡ -\? nbada i en µr»j-»on». la de los » » )mµue-t,> > -> de >. ou form id -td con la µrosoide inv n», i » on la •, MI-J¡ «IH la , r=«d i ornare ada => ~*?\ -¿a ido "%- a i no -1--111 »1ro: i -5-met ? ! -4 I -HÜ •* /»_>lprop i ón i i.o < ", AMPA) , ' .H'--»jl o i na y (~'H -r ,-< i na t» ) , >¡ue s eul-t.' -iu
e pe» f f i» ant íi!,»-' a re» jiui »1- d»- AMPA, NMDA y t atnalo, e:,pu._l i attten e, ]T)e-,j.???.'»-, d>-» e-jt -i i tu uba i ii, la
I IIU I I, vid id medid.) por . onleo >le i ntitulluu se em l [o a do 1 >.-M tu MI t r 1 i e; ten-si u »Je] enlan1 de do líos l igando J d roí pet»->re-; ra>¡?oa» l j .obre 1 u~, re.- e t» >re-, de (nemb a na „ 1.a
1 ?f ?n?d<?»| ?.|e l .-» > om?ue=, 1 »•>-, .|o . o¡)1 ormí > la»l i. ou l a p»'»-» íe te i nui'iii i on ¡un los r>-<» ojiloi »"1. relevante - 3.-> »-al» ul a parti r »|e| de_,p ajami n o de endient »le 1 ¡ r > >ncentr=u. i ón de I e ettJ -Í» o poi loa i omµue t o -, de » n f orm i d.<d >.on la ré enle i pven» i n. la »" » >rts l, a nte de .11 -,o?. lac ióu l f <>~ orno mer 11 ». i órt de
2o i a a f inóla»!) fue »¡eterm? nad J por an^ l ¡ sis de regresión no l itio-a] ter-tt t vo usando el taf t -, l t >- a 1 Anal y si -, r v ateirt
( S) , :-, mi l r l |irt?tji ?iw e l iyandu de P „ 1 „ Mmtson y D. P»:tdb4rd (Analyto al Biutl '.u. 107 < 1 ?BO ) 220, l igand:
V'fiís. ! i le- C» >tttput -1 r 1.- ed Approath for Cha ra»- ter i r a 11 » >n o f
?5 I. ?»jart»J F¡ ud?tt»j y -ít s) .
1¿
l as i nvesti gac iones i n v i tt o -.e 1 I ÜVAI?II a cabo; 1 . Ftw e de 3H- > ido 2- am? n») .- h ?>lr>.>; i -5 me í 1- 4- ». MJ; a -i ilprop i ón i » o ( vll- AMP?) P'i i', preparar l materi l do membrana , oítv i os >-|e rata re» i en i omo t dos fueron homoyene i rado-.. ron 15 e, es el volumen de un ~,olu> i n A regul adora ' un formada por "'O M d h Í droc 1 oru o »:!>-• <-< I f i , =? 1 f a , a 1 f a- t i :- Ut ulro; i et j ] >m l 11 a i na Indi o» 1'i a.?ro Í TRI -HCI ) y 0,5 mM e ¿»? ido el i lend i imi ni etraai. l. n o íF'DTA) , p\-? 7 » 4 ,, usando un Ul ra-lu a <MFO „ l a ¿sus endí ón fue i. ent r i í ng -ida a 4B OuO y
»i??r4 lite 2 minutos. D*=» ?pue »l»j l -t remo», i n >|el l f q???»ln .-.ob renací*, rile, e] matei ?a l »1e me b ana »-|¡?e nirtl imn» prolef na i.oitte do ene] se»i i mentó fue lavado "*. ve»-e-.-> por surjpen-» ?ón en una solu»- i ón t eyii] adora A y m »-|?,o" " »" en t p fugar i n siib » neni a 4R OOO durant,e 2 mi nutos i. a da ve.' . F ] m twi í l >1e embt ana fu»-1 ,j -,µ? ?,í»^ suspendido en 15 ve». e o] volumen de la --olu» i ón A reguladora >- i ncubado a 7,7°F, du ant ,o minuto?. Fl ma ternal d»? pi oteína fue
-,? ih e.-i ten temen!,».-1 l acado ,4 er ees i ard~e m-ntri fugai i n y u--,f)ens i i-.n y alma» eu4do a - 7 "C; has! *-* ~,u u--o. Para el nr yo de nlai e, el ¡na t»-?' i a 1 de p? oleína fue •.Ierre!, ido a 7.7 T y l a rlo dos ve» «. me íanle ». ent n fuga» i óu a G OOO y (20 minuto-, ) medí nle l .;??-,µ.-»??:,t ,?. suh eí uente en s lo', i ón re»ju 1 adora P • om[)U»-?-,ta de 50 mM de TPIS-HH! , (5, 1 f1 de I h lana to de ota i y 7( .5 mil do i- loruv o de ». i l ». lO, pH "'. I . Bub e' u n temen 1-e, , 5 mg >te mate ial de membrana, .1 pCt de üH-AMPA <? ¡2I ntnno] ) v » omµue-ji-,» T fu'?rou >!? -.ue] l,m en 1 mi e un ?f»l?n i u » eyu] a»_l» )r a P »> ?n»-.ubados eu h ielo duraut .'r.O minuto... I a solí ir ton t tu upada fue f i l trada a ir t e e un f 11 I ro r, -'B (»|»-« Wha l man) que habla -. ido pt ev i ameot e I ra I -'do » nn un :>uln> 1 ?u f> HO'J , 1] 0„5y, de pol 1 e 111 o? 11 m 1 na durante > uan>ío men ;. 7' horas. F ! resi»lu>> de »ami trama puede -.et lavado ro 5 mi d>-> una -3»j]n.- 1 ón de regulado! F¡ fría ira ,H|),II G el onla» e y l iberal "'H- AMPA ent 1 e e] o.,. Des ue^, de l, m du t ót' a l a r-t»:l?oa? i tvidau de
"ül-l AMPA iiiil-i.Mi1>) en »-? I materi l do embí 3 na pot > ont'-n do 1 ente] leo, --,... »_lelet iti tó la \ T t?t€'»l?<ante a H? I 1 -, 1 :a de rey re n n »te la g '?f t».as de J' jtl t 'amiento. "' . Fula».»-1 de í 3H > - g 1 n. tu a Pa 1 a preparar las membranas para el ?in_»yo de enlai. e de 7M— gl o MU , a homogv?i ?e i a roí i h i j MU: -unpo --, re.-ien rnn v ido _. de rala en 10 uf.n.f:, >-~» ] olumen de la niluc i ?n t eyul .Joi de
•»ep¿ra» t.íri Í mM de tri s-HCl , 1 de FDTA) ??-_=u?>.»? un hoiiii.t erte r'a»:!»?r 'Ir1 Potter . F- 1 h?-)?t?ogene ¡ io ín»? i.i-'ittrn fugad») a R OoO ¡, g .-jurante 2? mirmln-» , ríe ho el 3>".»brena»1ante, y l as ntemb 'ÍIH J contenidas n 1 p»-*] ] -t fuer»)n lava»la - dos vi» e-, me íanle r « 'nU-»pous t ?tt y > ontp uya. ?óu a 4R OOo y C20 iioiiu ,.-)s . ada i'?t . La.-, iin-nnbrati -i -, re -u ~,peud i d -ts fueron . ?mij>?|,u!' -> en (ti tróy-'fio 1 fqu}.|., V »l»-»s» Oflyel d s ol \'A \e.' a .7T. Despui?-, »]e otro pa--,») do 1-?v nlo- 1^ sus ensi n de IR
membrana fue itu.ubada en un bario de a gurí bajo agí la», i n 3 ,7'"p d'u inte 15 minutos. Dispii? , > e 4 aso » a>i u lonale-; d lavado (mi • -a da • aso la i.entri fuga», i ón i H OOO ¡ y .Jura rite "O minutos y e u -,pens t ó,? en un reyn] í o de preparaci n) l -, membr na -, fuei »>n lma» ena-las 3 -70 "C hasta su uso
l s ittambra ia ~» r oitye»] arla s fi.H> ron » es> on»jel a»:la ;. <* 2","->r la t j "* o ea ediant cen! rn f uyac i ón i R OOO ¡ g ( minuto-,) y mediant.e re-,?> ,pen -, i ón i ib M?I uente en regulador rio enla». <50 mM de ti is-HH] , p 7 » -15 10 M de MgC12) . Una m 1,'' la de in ubaí 1 ?f contení -i 0„",5 m»j de fir t ína óiiembran i ) nM »le 3K- » 1 I 1 > t ua í 1 ? p 3 n? »? 1 l?i
=>??-.ta ni 1 i .-> a probar en un tol tl de 0.5 mi e reqn 1 » lor »je »>rtla»- e. F ] enla» e n»r> e--,per f í 1 • o ,f det inó med iante l a a»l?>. t on de 1 M de y I o: ina . Tjer.pu»-'' ~, de ¡ ru uba» 1 ón a 4° durante ó minuto.-,, la r » 1 ón d l igando , enl aj do y l ibre 4"C dui ante ¿,t - Hmli , .eparai ion de 3 igandos enl a ,.'a»i».? y 1 ibre entre el lo se eal i zó mediante f i l tra», ion 4 I ra v s de f t I t ros GF P y l avado subse»-. uente c on ap o 1 madamente 5 i »:le regulador >-Je enl a.-.e a tempe ¡ tura »te if'lD, a ra»l ipsi.1, 1 v id id e atante "ti l»ts fi l t fue de lermí rt ¡da por mecí i o de » on eo d<- > entel leo 1 í»Mn»-|o. l a-.» ?.?-)us I a n los de iji o iai. i. ó t se 1 ali ularon a part, ir d l4s r-if as de d'-'spl -n- mu ento u .ando ?>n proyrama »le arle. ua». tóu ur) 1 11 ?»-t? i era tivo ».) I) t eu di-1 roftf 1 ll'ittl »l l»l n la e..1.1,11. 1 óu de pheng y P rus» ) f f . 5 „ Ful » >• »|e ( ,H) -» i na t » Para µr»-»µ:u'at la-» m>?mbranas para >*1 rri-nyi do enlac».* f 'H)--» ainat»"), upreh ü^ Í?<- l nl euto remo-n >1».'- de ra l a fi.ieron homogenei acl» )--, en 15 ver es ol volumen de regulador de rep i ai ón ( 7,? mM de Tt is HD1 pH .4 , 0. m de f-. TA) usando »m Ult ra-Turra;- OMR ) , F3 ho ogeneado fue r en t >u f u.j do a 4R OOO , >.} durante 20 inmuto »,, Re de.,o> hó l s»:»bt n idaut e , y las itte br-uta ~? i onten i da s »->rt la pe] ] -< fueron lavadas un l ota I de 2 ve» e~» m dian e resuspen-, i ón en regulador >le p pepa i i ón y t >-Mitrn fugai i ¿o a 40 OOO , g Í20 i un io • ada V , ) „ Pespita.. do terr i-M' pa-.-,o d lavado, la > m mbrana fuer»ín ???> u|)4»la a 3 "52. l as membrana-- despuó-, lava» -? , >t>)"5 ver e=l mediante ». ettl r i f ug » ? u y r»vs>? .µ»-»nsión y a 1 ma». miada -. -t la lemµ?.?ra tura de - 7 "p h-t -ita an u-.»o po-d erior ,, I a - rm-'mbi'anas > » >u>jel a» i s ?.»>-ir».?u der l a "."/" ,
"?in|it'iuli'l'í 3 en reyul ídor ?.l».-» i'iiUi.f» í5 'i»-1 tp-. HCl , pH .4 ) y > en Ir i fuyadas a 4ROOO ; g durante 20 mi nutos. I as embr na presente-. en la pel la fuiintn resuspond i a -". n regul "-t o ' da en] >' e . litis me/.- ] de inuilm i n c ontenta O '25 g ».le pr»-»te(na Ottemb ra n=? :>) , 0„05R pin »:le < ?H>- r i tía to <50 21 /m o I ) y l s austan» i a •> a probaí ett un il il de 1 i de regulador de eula» e . {"1 enla» e n» i e-,pe, ( í i» o se . Iet»-'t mi ftó »?n ¡)re;-,.>rn i a de O. l mM »íe »?l ut«tma to. n»-'-»?u s de tur uba». u'.n en )
hielo din ante o mi nutrí , 1" seµai ai ¡óu »to] l ígatelo enlarado y 1 ib re .e real i . -ó ¡tor oe»iio de fil I ración a ¡ t a?»-'1 ; d>j f i l t ros CF/Ti y e| lavad'-) anta se., i tet d o c n 5 mi de r ulad r de enl » o a temper tm a d>_J hi l»», i os f i 1 I ros RF B ltabí"in ~,o|o prev i <niten te t i at a» I on 0. í .]e pul t et i 1 eni mi na dut ifite > uan»l»:j meno-; 2 hor.¡s. F] an l i -»is de las g i ,'a f i . a d>-> de ->p] a u* ten! ») y el calculo »ie las rnnd iiili-1- de cl i -. H I SI ion -.e real ». , .-trun ufan un |.n o»jrama de ule. u » i ou uo l ineal o loen de i on form i dad i »"?n 1 <•< e» u r i n -i»-1 Ch n y Prinof f „ 0 I o., r omµi est o--, inivuiliiím i»-1 i ron bien en e-i l en >a y os „ l as > r>tit¡ >> )r.u c iones farmai éot u as »:l>-' » onformí dad >- on l a pr ndó inven». i n ootit i i n una > an i dad e»- api-'-m t ?»-ame??te e í e». i i v.i »"J>-» lo-, ». ompue.^tos 1 ad mas de -.n-ál n». i as au; i l iare;, 5 frii m i í'n! n amenté r onveru. i ona ] es. l o ., ayunte µueri» >n e-,lar p r»? » aen l,e J n i ».-)i?»- eu !, ra» i unes ronven» tunales pa a n ;o e¡,t rtt>) lo» al , por ejemplo, n pol vos de e.->pol vo? i t:a» i n a ~n '.orno
Ullgl>?--*nt,? i Fn termí no-» yen r ?l 1 u-, -trí n '-, ,_?.d, il pt e~>on te-, en una r.anl idad >le O.ooot a IV, en so, »"l»a
" i ftre f eren» ta de 0.001 a . l^ en peso. Para u-;o interno, las prepara», i one a -,« a minist ran en dosis orín a -, . De 0.1 a 1 oO mg se adminis ran prtr \- cj >Je ¡t so oorpo il en una lin .p úm » -• . l as »-> impos t c i CIIU»'- pu den adm i ni s t r-? r=->»-* >.-?n una o ariar dos i . . nía día seyí'tn la na t,?.? ra le,' a y la -,ever?dad ríe 1 >")s I x'-i -.torno-,.
I ;o"- i. omf?»-)3 i o i ones f a rma» éu 11 » as ».l ron f ormí »"!a»l • on Ja pr s n e inven»- ion », ont teñen, a»1 ¿is del agente, los e¡,» ?p lentes > >)nvm?». r ñ l s a =>1 como rl i luientes a prop i a»!os p 3 ra el modo requoruin de idmipi stra» i n. Sust i n» n¡
f a rmar n! i ».as au'n l iare-, f¡¡na pue»íon emplearse fi ra un o; torno » :-?] -mu, por1 >- ?»-"*mp 1 o, i-?.anol , i ->opr> ¡panol , a> i te de rj > i no el oí l iad»), a», ei l e r|e ru. lito el ?.¡ ilado h i »lr r_»aena» o, ->> ido p».?l ?a» r í 1 tro, ?r)l i et i 1 eiig 1 i- >)! , este-arato de pol i e t i 1 tg! i »-.¡l . lcoho e., yraso-? el»:»: l iados, p.tra f in t
1 {?|ii]'l-? , pelr»-)] a t» ) y grasa de lana. Ffer ?-, acl»-1» f)ara u -,» i interno -»on 1 ai to-»a, jtrop i leny 1 i» ol , etauol , almidón, ¡al» o y pol ivim Ipi rrol i dona „ F . t bién poaible que .-?.-,if&u p r»-*seutes u lo,-' i »Jant,e i- r otiio ?o? ejemplo to» uífrul huiro: itui^pl bnt ? ]ado, asi » omo huiro: ( tolueno buti l ido,
.adi t i o.» sabor i .'an te-, , o-, t ab i 1 i ,'a?d e . , mnul ,j f i r idore-. y lubr i >-a.? ;»-»-,. l -, -iiist tu»" i 3 s pres nte ;, en 1.i > o pos i c i ón ideni^ , del agente, y 1 a -5 ii-il, mi i a -» mp 1 » * •) » 1 i ¿ pa í prod?.n:i t la i onifiosi». ft -f u Di-i» A?l,n. a son tó: n I oy n amonte ar eptables y
""O » ornpa 1 tb' e--, » .ni e¡ comµ»->sn iones f -t ruta». >r»?? , ?> i » :»e µro»luí en de matT^ra n-inviif IO?J I , por emplo ne»l t a nt>-> I a e,s la de] agent»-.' >, on los o: >" y di luyentos > 'irivnn tonal»-'-.. I -i >->>mµosi» niñ f a rmai e>ut, i >: a =. pueden a».l»n t 111 => !, r a ts.e .|e
?5 j oipl » > oralmente, p n-tdei lí enl , de itií-mer t snb» ut íu»* t , t il rapor i totn-.-f I y l óptc a. Adema-;,, ?r»-s,oi?l,a iones po ; 11 ) 3 >-».-, .»» >n tableta -,, e ú ] -, o. me-, , j lm i one -^ de íiifp-n?ii e luye» t ?óu, [idtil aj, u i »j uent >.i , ?]»'lcs, c em s, l»n iDitu-i, polvo •> y ro' lados. FTG?PI ns: FfFMPl íl X ; 4, 5-, ¡ i h i o- 1 -met i I -R - ( 1 p i r rol i 1 ) --7-- 1 r i f luot?or?tet, i I - 4 -o: o urnda . ol ( 1 , 2 -a ) uu i no^a 1 i na -2~-ra i bcr ¡ lato de eti lo 1 Í2 ni t ro- 4 - 1, r i f | uoro e 11 l feíu 1 ) 4 -».abeto; i - -mi; I, i I hiini í.'ijl Una me.:» la e 10.45 g (0„005 mol ) de 2- í 3<?oro- 4--tri f lúor i »-111 lo t t rob en» »?no, 7.7 y (0„05 mol > de 4 (5) --?._a rbe 1 o;, i- 5 ( ) - t i ] i imnla.'o] y I ".R g »Je » ^ rb»»r la 1 o »le liul'inHi - "i 1 OO mi de a» etnuitril»» fu ,ome I i d t a reflujo >iura ule 4 horas. R agregaron l OOO i d g i a la m»-*.rr ] -¡ de 1 ^ ^-'3> >. i n eiifi 1 -?d.t, l a mo.u- la fue o.ítt a ul.-i » on 250 i ,|e » luí uro 'J»1 iiie t t 1 en») , y l a fa-.e de i lot nro de ! i ] e¡»o fue -,et- i a Í on --¡u ] f.d.u .le tita >j i ios u ) „ l a -¡olrn i ón i».-» t»"l i fu»-* ovapoi a»1a , y »->! ro-nlno fue itt ii' tdo a < r i - ta 1 i .'. -t t -n1 ?m-'»-Ji4nte t ru tu -ÍM. i ót i
, , )fl l-'l|,f'|' „ Peí id t mi en to; 11.4 g (Aó? del rendimiento teóro > n) Punt.» de fur, tóus 142 - 1 2 b. 1 ( -aun no -4- l r i f 1 uoromet i em l ) -4- >. a rbe !->->, i -5-me t i 1 i mi da.:o] 11.. h g (u.O ,4 mo] ) del ? omµuo ,t?.) a,. de-,»., i I a r i > ba fueron h i rlrogen- dos > on 2 g de » a 1 a 1 i ,' -tdor e µal 4d?o/> a rbono (lo'!, Pd) en loo i .je el, ano! ba io oro n n a I mo -, f ?'-n n -< a t.empoi jt in -t ambimde. ¡")f., µn j , ,;|e -,n ,|)ni?»|»..i',,>» l a ab mi ? jón d»-1 1 u i ó y o i i , | «. a I 11 i ; -¡ do i fue i emi »v 11 lo de l -,ol nc i n . ¡i ie fu.-' el r?» ,n]n») fue 1 IHJI 1» 1 do a 1 >'i s 1 a l t nn se mu un po> o de íi fit , Pm id t 11U ent» )¡¡ 9. »j ('-? 3 >tel 1 » ?U>1 I ill i en 1 o ieót h'ij! P ito de fusi ón: ip°- » „ 4 ,5 d i tu 1 lro~l-??ieI, 11 --"?- t r 1 f 1 uorom t 11 4 ->:»: 01 m ida ,:>.)] (1 ,2-a )»¡»? 1 uo¡-a 1111 ?2 » a rb».t: i 1 a t » ) »le ot i 1 o "? .2 y (o,02"-/3 mol ) de] compue-dn b. r|e ? ru to at t 11) -Í y 4.2 y ( , ,0209 uní) »le M,M' >: trbon 11 »11 i n da ,?! fuer on hei v o-lo-i ,.-n 1 OO iiil de 172 >.t t » lorobetti eno I) t to tyi i, ai i n n ' int 7.5 Imr i-i. u>_.~,p??és do enfr tamieido, el --ó | n¡». fue remo ido me»"! 1 aid e f t i Ira» 1 óu » orí iin 1 t n \ 1 ivado c n u.el ona />? t>-»r . Pend t mi ?-lni os 5.1 y (?4.5V, el rendimiento teó ic o} Puní o de fiiM nü 270 - 271 "C d. 4 , 5--. i h i »lro - 1 -me I 11 - R- n i t re) 7-t r 1 i 1 uoro e 111 -4-o: ontn d ¡ ; ol í 1 ,2 -t U.-JU 1 n».r a 11 na 2' >.a rbo: 1 I .« u de et i lo 5,o y (<J.Ol5 mol) de] Í o puos 1 o » . desc into arriba fueron 111 Irado c on una e , la de r»0 mi de A»-: I »IO ,n] f i'uuro ruiii.t'ii! ra»lo y 5? mi a -'*» i o n( l? 11 o ?| - 1.5o) -1 tempera tura a biente fliii'ctiil r 72 II»"IIM . j, sub e, nont emente a ?n"p »lm -¡nte 1 hot 1 . l a me, » I s fue efit ri ad y »|e-,pu -.
y i tada en h ielo, y e] prodm. to fue remov ido medi nt fi l ln a» mu >. »tn =>u>. > i ón \ lava»1o on a»-jua . Pend i mi en! os 3.9 »j '7 lí ».|e] rend im i en l > > ! e ó r? o o ) Punto .le fu,? ón: 2R1 - 20Ó,°C e„ R am t no- , 5--d i h ulro-~1 -mol i 1 - 7- 1 r i f 1 uor» >me! f t-4- >). »-)! uía '-)] í 1 , 2 -a )q? i no:,a 1 i na - 2 -»:a rl.?o: 11 a to de ei i lo 12 g (O O?.-) m l ) del rompneslo d. de-n i l 1.» » i r ll»a fi.iei'Oll disU»-'l lo -i efi 200 mi de .i., ido a> n o gla. I HI hi rvient.e y r>ub ii-ir-uenttíirient e se i nt rodu jeron 15 g >-!»- pcilvo de hierro or» parte-, duran! e el uiisii de 15 mi nuto ». Después de 7>0 muinto ,, el p re»- ip i t acto fue removido mediante-1 f i l in ac i ón y I1VÍ..I1) i on -.'_»» ido 3» > . i».o, gua y Hielan»)! . Pertd i ?rti?-?d os l O g ( 1 y, del rendi iento t tu» o) Puní,»-) de 1 II-J i ?rt! -0 *R f . 1. g (o„0042 uto I ) riel r » )?i?|.)ue -d,o e. des». » i 'o arriba ueron absorbido -. en 3? mi Ai. i du a» ót u >J ! <-•" tal , ;e 'al eg ron 1.12 g ÍO. R5 iol ' '-!'-• i i i t?t> i ! o ,- i e t r -d 11 d r o f u r a no . la m»~ fue rAp id imán te i alentada hasta ebul l u i óti n ?m I) ir.o e ár en t a leritado ha . da ,)t-)t,.,p r una -_-»o]n» i n. 1 _t irie •» l fue t Ap tdameid >-*n fin da después 5 minuto"; y l pre. ipitado fue* removid») mediaide fi l rac ion con SUÍ.C I óit v lavad,.» r on A»- i .Jo o v l e r í id ? ¡ en l os 0.7r» y ( 4" de] reí id mu en lo t»*ó ?» >?) Pmd.n do fu-, i ón; 29o - -? 5°p 1 1 i | i i| t 1 e f ' i i l » d I 'li ' I -i 1 i a h u I i d 1 i- » n i i s u i J r t el r an i p i o i i ' i
Los compuestos obtenidos de ahí aparecen en la Tabla I r-J ro o
ro n ro o _?
No. de Ei. Fórmula estructural Fórmula molecular Punto de fuáion
C27H-.*FíN-7?< 225 - 230°C
C22H2oF3N504 198 - 200°C NH
CP3
rO ro u? O
No. de Ei Fórmula estructural Fórmula molecular Punto de fusión - C22H19F3N04 235 - 239°C
C26H2xF3N604 268 - 270°C
C27H22F3N504 230 - 231°C
F'TfMPI n "s 4,5 dihnlru- R- Í2,5- dimei i 1 1 -p i r ro I i l -l met i I 7-t r i f 1 ñor orne t t t -4 o: o mu d -t :?> )3 ( 1 ,2- -a ) » ¡u i ntr a ] i na -2- »:a i lw¡. t l a t» » »le» el ¡ ] o 1.O ?j {0„002R uto! ) do] .. oi?tpue to >„!>"-íl ejemplo 1e fue hervido jnni-o >- ou ' >j 'i»-1 .t.» el, uní 1 acetona n 25 mi di. Ai ? do o^-'-d n o, =?»y obtuvo una soln». tóri >le-.-,pu»-??s >le '"-, i nul o-. r n u? , d»-* i.11 i.- ttaill i »-" "|t,U i |u r* n t»-* 1 minólos -t»"lu ?ou-?lo-., 1 - f»!»1,'» ]a fue onf ?-?dri o] p? e? i t td»!»-) (ue PUHIV I 'IH meu" I anl »-> ! i 11 i .., i n i on ,??». i n, ],¡v-¡»!o > on >i?>er y -»>--> sdo b jo prenión redu,- oíd.
Pend Hit i »-».11.» ) ? O „ 9 y (7 ».!>-.'] i > u ni utu onl o león» >)'• Punto »!».-> f??=., ? ónj 7,0?T i^l I-I 9|- 211402 rjFM i n 5 A» 11 lo 4 , 5- »;! i h i »lr» »--1 - et i 1 -B-- M - p i r t o i 1 ¡ -~ ~ t r i ( I uo o l ¡ ] )- •I- o; o i iiu la rol c* l , 2 -a ) >¡u i n» i. a 1 i u* -2 » -u bo, í ] t » o <?„5 »j »lol lifilí't' ?rep?r.ido en el ejemplo 1 ! =>o i-h -nl i »-n mu -.olu i ón de 1 y do I ¡OH en 50 »nl »|e *»jua mediant e i Í 1 id tiu etd o breve a 80° . de i I >jurt-t -•» hora -», la me»-» 1 ,¡ fue a», nl t í n_ -nía h i -,1a 1 J eya t a un pH 'i»-1 5 con -"i?_ ni»» » e ', u o , 1 prer p ? t-ulo fue ? em»)V í»lo med t =t ule f i l tra» i ón
. ou .u» >- i n y r-o..4 o lu jo pre-»? o rpdu» ?»la . Pend uru i- it os 0,4 y 02 */. >|el i >-*??d mu en i ) leórn ot 212H1 F"-. -I4f)5 ro ro o
ro ro n o
ro ro Ul * ijl
ro ro
Ul o
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„ A. ido ,5--d?hu.ro-f?-í 1 - n?u>la,:ul i 1 >--1 metí ] 7 -f 1 iio o e I, i 1 - 4 -o, í i d ,*ol M ,2 -' ^ u > tmi-'i ] ¡ 113 -?-->_ <? rbo¡ í I o u a „ 1 (5 -? lot o--2- ni t r> )--4 - 1 r 1 f I u» )i oiii»-* 11 l f em 1 > -4 > u'belo, 1 -5- Be f)i ep t ' » orno en el i-1 ?--mtp 1 > ) 1 1 a p -i r 1, 1 r ? > 2.4- di», loi o 5-?i? I robeiu'ot r 1 f 1 uot u? o y -1 (5 ) --> a rb to; 1 -5 (4) -m t 1 i un 1 >¡ ¿ ni F¡ int o e fn u óu: 11R 11 T 2141-n ?pt"-"";rJ2O4 b „ -1 - ( 1 » - ~t t bel,».)!-.1 -5 -me -I i ] - 1 mu >!.., ro I 11 ) 2 ( 1 - t m ¡ da r ol 11 ? - 5-nt trobon o! > i -f lnot u o 5 y (o„ ")l 2 mol ) del ?ro»lm I »;» prepat -ido eu e] ojeni l>j la y 1.8 >j (' '.0 mol ) >lf* » m t >.ía ,->-»] en 1 mi ».le .-u el oni ! 1 1 lo fueron . miel, 1 »lo -. a n-'f lnju duran! e 12<_i bor=t -». Fl ol u nl»-» fue ili' ji ? ;. rom» >v ?»lo med ian!,»-1 >.1e-,t 11 a» ¡ón, e] 1 e^, 1 r|?¡.. fnt. I, r l a» ¡'"1 1 >?n a» el, I o .;|e i-I 1 ] o y -tyiis , y la f a ->e de -,ol verd e fue .».'(M 1 ?»!a , -"»»--* lavó um M I 01 I i»j-? , --,».-1 -»?»? ó y -. evap»)l'ó. F I ¡)>'».)>.|u. lo ... i I r> 1 :l 1 I L ó ?|f' j|?ll»i -. »le 1 ?u l??r:?» i n del t e - uiuo un una me,' » l -t ijo T': l >'d » >i I ¡ -,op op Í 1 t • O > -n THF-Punto e futn m 1 ó,o - UGT; > . 7'- (4 ». at elo; 1 5 m»-d 1 |- l--?mn.a,>o] ? l ) 4 í 1 — J un >ía ,?] 11 ) 5 l.p ílmii' miel i l tml uw "t.,5 y d->] pr> )dur. !,» ) 'I»-.1! ejemplo 1b ? - 5< . mi de '»» t ».í» ) 3> tn »> ue on » s 1 eul a>to*-_-> b.< ,ta -*bu] ] u i n y >Je -pm/j.-, <--,e -l r ua ron 5 „ h d po] vf) de hierin i-ti p.-trle^-,, p<e--,j)ii¿» , e I' ?r?utc»=>, 1 a ?i?í»,'? la fmj ftl »a»l=? » »jtt -»?n >_ t n, la mlm i óu fue evapor ni 1 ba o pre •> ¡ n rodu».1 da , •»•* -?»jreyó =>. u y la »t?e „: >:_ 1 f¡?.-' e¡ Iri nl di i -í v»-'»:e , »:»>n a»" ?-d. ±fco d»-1 el ¡ lo. El »-*' Ira» t»j fue de'.,pu».'» , lava»l» ». on una -,»>]u»- 1 ón »!»- > a rbortá I o >!>-- :-> ?».i 1 o ba-d .1 1 -i 1 ilim i ton »le] .? id , la --.olu, 1 ón fue ;»*? ada y ev ipor.dí , ,J] ? -~U?!u») fue i.lly rido r. ou í**1e « Ret »! ?»n o-1 ifco: 1 , y (5 % e] reí id 1 utt e? .1 o leó?u>_o'' Punto d- fu.n óns "V.-5 - 'V. .'C >1 „ rep t '-t». 1 ón »"!>:-*! prodin t»j f inal 0,7 ».j í "1 002 mol ) de] r ompu»---. lo o t en uto >-'it 2 ?; y 0„5 y de 1 ,1 ' >. ii n mi 1 d 11 mi da en r"»0 i di-» 1 ,2->iu lor»:tbon?-_ei?o fueron -J metulo-., -t reflujo »1ura??t,o 2 hora -5, El j)i . i p i tado »r.?b tent »"lo de_-.pn?»-.> al t'iifi (amien o f.?*_> je ar t»io mediante f l tra» 1 nt • on ÍH 1 ón y 1 -i vado »:on una me »-_l -? >:.:t 11 ente >-|e met n».)! / t -áopropa n> ¡ I . 2e obt uvo lo -HU g s en te ; Pend uttie ¡ i ); 0.71 y C""~,V, l retid i m tej 1 ) t ótu»-»?) Potito de fu i n 4 2A - ?7?T 21 RH 1 F 21 -1503 Be obtu neroli 1 On ? J yin i un 1 a r U-Í.IICID di fi.M'i-'iil * ; 1 o pue---, l.i-)-- uto i al o-,: ?. „ 4,5- diludro- 1-met? l -R- (2-mel ? l -3 --mud i.-ol 11 > 7
I,GÍ f 1 u»n míe t 11 - -OÍ 01 >?tul-? ,•> ti í 1 , 2 - ¡ ) >t< 1110, a 1 t n-f -2 -> a rbo; t 1 1 to le i t ío Punto do fi.ii.iiii! 3?ñ°p 22. 4,5- dihidro -1 me í 1 -8 .' 1 ,2 , 4 - 1 m a rol - 1 - i 1 ) -7- 1 rt f 11 ?>3 ? i et 11 -4 o: o uní da .. ol H , 2--a ) >ju 1 uo a 1 t n -¡ » a rb» ), 1 í 1 t» 1 > ?_| e et i lo Puní») »le fu ñón; 291 - 293 "C ! >->-.- = u iji» 1 n! »-"-, ?.?)???|)¡?>-'.,t,?:?-? fue? on o lerudo-. a fiat ti r »:|e lo?-,
» »mi|ifi?.'tl.n. de lo., ejem los 19 21 ed 1 a pl-e íudról i .» 1 - • un H"' bnlr?. telo »!»-• 1 111 ».» > onio eu el f.n-'itiulfi 1 j "15 ?. nlu 4 ,5-dtí. ?d? o-t - (1 ntn ». ,.?111 ) -1 -met 11 - 7 - I i'i f ] i ?or. míe 1, 1 ] - - ;- o ¡ m 1 >la ,. ol (1 ,2- ¡ Kµi mo, .¡ 11 na- 2- > a rbo; j l i » ».¡
P.mt») do fii ii n: 291 - 293 ßC 217H1 F3N602 15 24„ A." ido 4 ,5-» h?»lro 1 -me ? l--0 (2 e I i I - 1 - mu da „:o] t i )~7- l i'i Uní i om 11 -4 -OM U mi ».ta » )l (1 , 2- a )»ju 1 no. a 1 t na -2 » -"U'!)o; f 1 o
Fuu I o de fii iiii! 3 (3°f: ^5. Ti», ulo 4 ,5- d thtdi n 1 -m»-t t 1 ü M ,2,4 11 ¡ rol -1 - 11 ) -7
2n ti 1 f 1 u romet 11 - -1 - oro 1 t »"l rol < 1 , 2- a )>?u 1 u»:>. a 1 i na -2 -» a 1 bo¡ í 1 i >.1.»
Punto d fu-u it? 30 TI pr'Hr.?F3?r>n7, 26. A» ?.1».? 4,5 ..li nlni 1 -et? l R - í 1 - i mid-n-ol 11 )-7 ! ri f 11 «o r orne t i 1 -4 -o; outu da *' ol (1 ,2 a ) »-¡u t n» i 11 1 na -2 -> a r ».1 I I t »-o 25 Punto de fusión: . ",00'T p 1 H 12F3M D3 27. 4,c--d?hnh"o~R (3-fo? mi 1-1- pi i rol i 1 ) - 1- metí I- 7 -tu. t n»- 4- o', Diitini-t. o l (1 , -t )>. ¡u i no !,a 1 i na- 2 » a i bo, t 3 i to de t i lo, a . rtf()du-?»- inri >!>->! ma t erial i ni» i a 1 s 5 Be prrparó 4,5 »ítlu»lro 1 - >t» 111 --4-»t o i m ida .:o3 (1 ,2 a )yu i uoi.f 1 i na--2-ra Í b» i: i 3 a t »-¡ d>-» >-'t? l»¡ m»-*d i antt* la r»¿'a»:? t n de 2- f inóme i t robem <- to i on 4 (5 )-».a rbe l,»>; i --5 ( e t i 1 i mi da , ol , ,e?ju i du por ludroyenai ton y • i»-.1! re ^ulis.w uent»-* do anil lo oon ,N'" i 'il'l Dlll lill llliMh.'ij] , X C? b . 4 , 5- » | i h i ?.l ro - 1 - me 111 - 8 - r u 1 r» » - 4-o? o mu » I a O 1 ( X , 2- H '»|iu??».)¡>: 1 i na~2--?-a rbo¡. i 1.-» o >1>- e ? l»"? 25 >j ((J«¡" 9 m»)l ) de la -,u.-,tan> l ?|k«n I !,.¡ ba o el ap triado a) fnn¡'o?¡ i ut r»-i'l'.u ni»)-. en parí»-?-:, ,.s,| 300 i de -*».uJ>. nttru o 3l 1 lí ba jo a»j i 1 a» i n a una I e pet a tur.-) . ompren» u > la ei re o~
5*»p. De u»1., »!»-• ]5 minutos., l -t me.-i la fue va» m a n btel».) y il t ada ». on -?Uu i y ol r - u fue tra tado > on a>"otona p<- obtener o'i.il.ilf-i del ?t odu._ to„ Pe, ,d mi len o; 26 »j (R2!í >le ¡ r»?nd i unen t»_ 1 ».*ó . o ) Puní») »te fu ñ ón 30?"0 » , 4 , 5- d ib i >Jro -R - a» »-- tamu;J»:)--l --m»:-'t i 1 --4- >">;-» )i mi »la »r>l (3 ,2- a ) n t ?tu!„t 1 t n --2- > a i bur il t»") de et i lo I"! i. o(ttpu.;-? o de-»»: i't lo bajo el -ip-n t »l»? b) =u riba fnµ r».-*»lu> uJ') >">Dn fi»)lv»"3 d, hierro en ,;»> u:lo ,» » L>"».I lu rvieute 5 Reiul uio »-i?to ; 66*í >iel ren i m ion to t »-'ór?> >> Puní U de fu. -. lili! 300 T 2l H1 N4n4 ' I . -1 ,5 • 11 h i d ?'» t- R - -Í re t -Í mi do- 1 me I i ! - ~? - n i l ro- 4 - 'i! 'Uiin da 'ni í 1 , 2 -a niu i no- a 1 i n 2- m í llo, ( l ito »le »-.d, i lo 5 1 y d l i om?ue-.>t> ) de-c->- tu l o ba .r» el apa »'1 a lo d) fue tu I rado me.j i uite 1 a ? ul r>nlu».>- t n en parte-» r-u 25 nil de ;,, ido nf l.ru» o <1 1 ooy, a 20nC ~-,?yu i .-]o µoi ),ji I a>" i óei > ?irant»--' 5 iit i eiu l o^ „ Pen»l i mi »-?u I » > ;; O.R y (70*? »)el rendimiento ¡eó t» »") l Pun! o »Je fu- i , ¡i! ^ T i-1. 4 , 5- >3 i h i »:l --R -a i uo 3 -me l i ] -7- ni tro- 4 oi-ui m ida .'»-> I (1 , 2- l)?|ll |||?)ul llH -?-» ll'IlU! i 1 it to do el- I I O Fl i oiiipu»--".-» ! ») pi , edente »!) ue liiilrol t odo »-l»-'i I i da en e i on 'HI ulo c lorh Id i i » o me»j i a ule el » -t.1 »- I! .un U II»» uu».-? I ] del 15 > ompui-.i to a 7("<T y =» ni»- »d i a 111 >• » e] en fin aun en l» ) lento l?=u»ta temper tura ambu-nto. Penu i iiu entu? 3 „4 y (35tí >te| r»- t>rl i mi ento Jeór n o Punto de fu-n n; Wf! C34H13M5f)5 .0 f . Pi e at i» ? ft 'I I pi'Odur-ti ) f ifia] 1.0 y ÍO . O03 m».»l ) de] µr?.),|m to obletudn en «» ) fue -.om»-'! i i t a ? ea>:>. i ón ». >-»n 1 „u »_¡ 'l»-' 2,5 -d? eto: ? -3 f > )» m t ] t,et r ali i di o iv? u>.) en -»».?»j»j a».:el u o y 1 a» t -31 ln rétenle • orno en »-'l ejemplo 1 f . Pen»"1 mu eut» ),? 0-~t. y (24 T d»-'l rf'iiflniíii'iil») !eó? i» o) 5 Pont.» de fu-.i óns 220 225 "C 2191-11514506 2R„ 4,5- dih. u Iro-- 3 -met il- R- (2-met t 1 - 1 - utu dam I i 1 )- 7 ru t »•»>- 4-o! o uní >l • o3 ( 1 ,2- a ) ? 11 ??u„a l i na- 2-». a rbo;-. i 1 a to ?.1>* o! \ ] ., a. 5 i intnmlcí 4- f luoro-2 (2 -metí 1 1 -imnlá.'ol i 1 > ni. I, r> >benr eno 5 »j í „o13R mol 1 d 5- ai eta i >1> ) - 2 , 4 -.li-f luor»» 3 - ni I roben>-ono i e-ii.i iDivti H o un 3.3 y (0„0155 ol ) de 2 met 11 mu >rt-t ,?3 y 5 de i a rbona t o do poli-io o¡¡ i d»- a? et'>ru !,t i lo mediante tyi i,¿? t n 50T dui nt»-» 72 huí a-.-, Fa? .< la prepa i -¡ i n, la m?-,'? 1 a >1e la eí» ..' ¡ n f<> fi I trada • on -.m »" ion, evapoi ada Ip .?o pro-n n r»-ldní ula y piuufu ^dp pot > i'iims to»_jra f I a en i-olumna (y»-*] de -líln-e,, » Tururú »te met i ] eno i 5% >ie met J i ?oT ) Rou uiit ent »;n 3 ,0 y (26*Á d^l t en»-j mu en I >.) ¡eóruo) Punto »ie fu-,?ón! 209 - 2l *C í -t partir d-r H 1FN4p3 I». 5 í(n no- 2- (2- -me 111 - 1 ¡ uia ,'ul i I ) 4-- í»,, a rbef o¡ ?-r-»- metil 1 — t mi 13 -i ..ol i T ) ni l robe tu. eno 6. o y (0.022 mol ) de] i. ompues. to do > tuto b-ijo a > reí .» m ta ron i n 5.4 y (0,022 mol de 4P5)-» a rl.»».*i ».)¡ ? -5(4) me I i ¡ imni u)! y 6 y de i di buri o >-l>? pola-o») eft 1 O ittl »le DMF ba o ayi a» loo a 12 T din antf» 2 hoi -í» Para 1 -i prepar a~ i óu , la me, i ef fu»' f iltra»;),., ron »u» • ion, la ,nlu? ir.p fue ov-tporada b jo pre-. i n re».lu. ¡da, -;e ..i.jroyó a»ju < y 1 --t ?t?e.'?-la fue ?-.;n,¡ ¡ ula >. on » omro >.l»"-' met j Ten»». F l resi u ob¡»- U»l») r|e -,|)ii?--, .|e| aer o y ev-f ioru ion fue i e> t i ->t a 1 i -!>:!>-» a parti r de i -?».?prnpa no] (ren imiento 5.5 y 59'!'. > y ^pu»^-. ay¡ ta»1>-) » on 1 O uT »t>-* s». ido cloi htdrí» o 60"C ilniMiil»- 4 h l a-,. P ra la op'u .u tóft, el 'A. ul>:) » 1 »:>rh í » r i > " »'uo ->».?-(l m i a Imen l,e i do med i an i »!'•* -. t t 1 i of i ha jo p re -> i ou r>- >? II li ( i 1 H el p? o» l?.?- o fue r n-a 11 i -i 1 i r ?, lo ?_ oi i ..iftiot » i a» o » I i lu t du a o"C y extra ído i on i loruro de ni l lleno, f-'l re-u»tuo (??t-^ pi.u- i f n_a»io m i 11 s u I e »: i-' »?t?a toy ra f I -i en » nlintiin, Pef ?»j I ittl Ofll O? 1 »j i . 1. ?_¡ »!el r.u?Hfi?t6*e ,? ) ile-;,». tu ! >"J ba jo I)!1 ¡O í,,, 3 ».ifió »:?.)n 0.6 y >-|?~. N,M* » a rbon ¡ I d i i mu la ,">.) i en 5o i de 1 , "^ ~r\ ( .- 1 ot ilium eno b-i 'i a»ji ,a» lin a 160 l7nT .-Juran!»- 7 hora .„ D»-*?»p??»i-a »iel en fv 1 am 1 ni tu -t °p, l --.»>] u..- 1 ¿u fue ? em»)v?da edi-tide de. mí » in del pr>~» tpi l .-ulo, y el ro ,oluo fu>- tratado ron j 1 ?- ona t ál l nl y r oví» I»» m i nte f 1 I » raí tin con -,u, ,. ion. Fl f i l l i -.d») inp evap?»ra»l») ?-n a i o .ul l u eu 0.1 .j .|e|
. 1 impí lo -, 1, 1 ) »l? ,µ,|?1?j „ Pun! o »le fu .1 órii 265 27 T H1RH1 IM6Ü5 '"9. 455 » 11 h 1 » i ?'O - I - m~ I 1 I -R- ( I - mu >la ,-o 3 i 1 > - 7- n 11 t » >- 4 -oMitmnla » ?l í 3 ,2 - -1 '>¡?u fioi^a I 1 n-3- -u-? rbo. i T a to d»- pl M U ?„ 5 uto > 4- f T?n.?ro 2~(3 i mi da ,'ul 11 ) 1 u t i'oben» >--»no XV { 0 , u6R mol ) de 5--am 1 no - 2 , 4-d i f I ¡1» >r» >eu t roben., eno fueron yt' y .jr) , ] n t, »t?eu !,e a '^C. a una ->olu. 1 óu »!e 4.7 »j d»-* 1 >??i »1-? ,'».» 1 ( i.üt,*? mol ) y " , 3 y •-i»-1 hi»-lru.'?.? de =,»..»»! i»_» F-oV, e t -i» ei te; u .07 iiinl ) y >|e-.pn^»-, a»:j i ! a» I» ;-» a es-l -t l»* ?era I 11 r 1 durante <,.at UÍ, hot a -, l a me:'»..1 =» fue > I»-1 -.puér, d? 3u?»la > »)ft a»jua y í*¡ ti'j uli vari i-, ron » loruro meti leuo. Fl i »--•> i »i?n.», ilH.-jim'1'.» do ae» a»-l»-) y evapora» t ou fue r»-1»- » i -.ta l i . a».3o t. p i rl i t Pene! un i en I o: 7.3 y (45*í d l ren»! i ?»u etilo i eórn o> Punto de fu-móii! ~»3 1 - 21 T b. 5 -uru n» )~2-- p -- 1 m i da -oí i 1 ) -4 (4 -> -l i bel o; t - 5-f|,el j ] 1 - tiilnid.'ill 1 ) t i 1 1 t Ubef ??-.eno 4.7 'J íO . o , / i »l ) >!e 4 (5 '< -»-.a rbe¡- o; i — 5 í 4 >— e i ] un i »:la .-o]
fu r on ¡M ! ra t, uion i oft o , 8 y de bnlrnro de -.od io ROV. eri »-:e? te^ t',027 mol ) >-*?t 50 i >}>-, PMF urant-e 3 hoi a y »i>~,~.?u»ia 6.1 y ío. 27 mol ) di-'l > om??i .»to de~„ i i ?,n ba o a . fu r n -tyro adi r- y 1 -t me.n 1 --t fue ay t i ada du uite l a mu h»-1. 2,»-> t a lent de^pu^-, ,< 50*T i iranle 1 luini ante-, ?.|e l
¡i? ('¡u dí ótt. Para ] a prep i ai i ó»"t "->• > -"j'Oijó -<yna , y --.e a y rey t mil 5 lili ?"|e -!i. ul»:» a» »-'* t i » >) y 1 1 íl!e,.'r] i fue e; I ra | d^ i on i l ornro ele mot i len»», --,oyu?>-1»> por -~>e> a»lo y ev:?poraí ion.
Fl » ompno-d.o ~>o > ib tuvo >»e? forma de . i , »i»* ,pu»'-»'-> d»»
I ra t :ÍIIU >-ut>» > ofi & I er •' i -.opropan» > (95 + 5) . '- Roft» utu en! » »« 1 „? y (42*í »l»-'l r»-*ttd i mi eu to l,ei»n» o) imío de fu -nóns 233 - 215"C t . Pt opat » ¡ ón d l pnjdu t o f i na l I . O »;¿ >3»'l > ompu» ' -, I o 'U t» . bajo b . i »-•)». ».. j unó o uno -»t*
»Je -,»; 11) i i, ba jo el ejem l 2R» ( ¿ »-' I » nmpue-d.o .|e >- ..MI í o» m i »-la»:í ,?5 » on e l e e lo .~,e obtuvo n un enu i mi en» » » ele O , ", y (2 1Í efoJ ren»i?m?.e ito 'ii'ini). Punto ej e f u -, i i f t s 528 - 35< < " C C 1 Rl 115 536 lo-, ^ f yu i »:->n i e-, fueron obleuidn-, med i u ¡ o hnti l t-u-- >!e lu = i ompue ,i. o-, »_l»-1 eje l'i 22 y >!e| ejompl») 2r-', ». ua h?»iró?. nlf) de
111- i U i iliiiu ofi el ejemplo X Ci i 30 , A» ido 4,5-d?ltuh o- 1 -me t ¡ 1 - R~ í 1 - i i d -t : oí i 1 )--"/- ui 1 i-'o- 4-o; o u d ¡ ?1 ( 3 , 2 - H )yu ¡no,- 13 i u i - 2 i.nbu i 1 i »" o Puid o de fusión! 300 "C r;? ,HION R5 33. ?( ido 4,5 » 11 h i d ro-- 1 - e i 1 -R- í 2- i. i T - 3 - mu da ,?1 I I ) -7-ni I ru- 4 -?!-outu»la /o! ( l , 2 - ¡ ) ym no; a 1 i u i -2 • a I IOI 1 u. o Punto de fu-- ¡ n; 3??°p
52. A» ni»-) 4, -»t 11» i dro- R-- (3- formi l 3 -p i w >3 i 1 )- 3 - met i I -7- 1111 r> ¡ -3 -o i o i m i d a „: o 1 í 3 , 2 a ) t 1 u i n> 3 '- a 1111 i 7 - » a i 1 ?o ; ( 1 u > i E"l » ompuo=d.n anterior r> oblnvo meel i a. n ! e huir ] ¡ -, ¡ -, ,.|e] . omp?n*-»to it»-1! >-*jem?lo 27 < en» huh ó; i »lo »i>-? 1 tt in > >?m».» en »--.] ejemplo . Puedo de fusnóit! 217H31 5H6
Claims (1)
1 -i de-'Si- ." i p?- i óu , ; l í u i e a r a i. i n de l a -, _ji?-. tari» 1" -i no .'»-» ¡i ?-.a --, son a ele» ??a>la--, fip i'-t el r.?l I I 1 o I »(>--' e? i f HPiJtíil -ÍI ¡e=; .
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