MXPA97001116A - Profarmacos de 5-(2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un profármaco de ziparasidona o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que comprenden dicho profármaco.

Description

PROFARMACOS DE 5- ( 2- - ( 1 , 2- BFNZOISOTTflZOL-3 -IL ' -l- PTPERflZINI1.1ETIL)-6-CLORO-L,3-DtHIDRO-2H-INDOL-2-QNfl ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN La presente invenci n se refiere al compuesto i 2-(6-clo- ro-2,3-d?h?dro-2-oxo-lH-?ndol -5 - 11 )et i 11-4-C i rn i no ( ? mercapto- fenil ) rnetillpiperazina o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas y a procedi ientos de tratamiento. La 1-C2- (6-cloro-2, 3-d?h?dro-2-oxo-lH-?ndoL -5-il )-et?l]-4-r?m?-no(2-mercaptofen?l ) rnet ?i] pipe razi na es un profármaco de la 5- ( 2-C4- ( 1 , 2 , -ben-?o?sot ?azol-3- 1 ) -1 -piperazmil-letii )-6-clo-ro-l ,3-d?h?dro-2H- mdol -2-ona (denominada en lo sucesivo ziprasidona) . El compuesto de la invención, 1- T2-( 6-cloro- ,3-d?h?dro-2-oxo- H-? ndol-5-?l )et i 11-4-C?rn?no( 2 -mercapto fen 11 )met?i Jpiperazina, tiene activi dad neuroleptica y, por lo tanto, es util corno anti sicotico. La solubilidad acuosa de sal dihidrocloruro del 1-?2- -(6-cloro-2,3~d?h? ro-2-oxo-lH-?ndol~5-?l )et?l l-4-C?rn?no(2-mercaptofe il netil Ipiperazina a aproximadamente 25°C es aproximadamente 25 ng/rnl, que es aproximadamente 300 veces mayor que la del hidrocloruro de ziprasidona (8,0 µ/ml ) . La patente de los Estados Unidos no. 4.831.031, concedida el 16 de mayo de 1989, que se incorpora aquí corno referencia en su totalidad, describe hidrocloruro de 5-Í2-C4-( 1,2- benzo- so ?azol-3-?l ) piperazinilHetil ) - 6- cloro- 1 , i hidro-2H-?n-dol-2-ona, que tiene la formula en la que Ar es benzo?sot?azol-3-?lo, en forma de hemihidrato (denominado en lo sucesivo "el hemihidrato" ) . La patente de los Estados Unidos 5.312.925, concedida el 17 de mayo de 1994, que se incorpora aquí en su totalidad co o referencia, se refiere a la sal hidrocloruro nonohidrato de ziprasidona, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratar-trastornos psicoticos. La patente de los Estados Unidos 5.359.068, concedida el 25 de octubre de 1994, que se incorpora aquí en su totalidad corno referencia, se refiere a procedimientos e intermedios para la preparación de ziprasidona. La patente de los Estados Unidos 5.206.366, concedida el 27 de abril de 1993, que se incorpora aquí en su totalidad co o referencia, se refiere a un procedimiento de base acuosa para preparar ziprasidona. La solicitud de patente de los Estados Unidos numero 60/006.301, presentada el 7 de noviembre de 1995, se refiere a la preparación de l- ( 1 , 2-benzo?sot?azol-3-?l )p perazma, que es un intermedio clave en la preparación de ziprasidona.

RESUMEN DE Lfl INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de formula I o a sales farmacéuticamente aceptables del rnisrno. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de formula que se comprende hacer reaccionar ?n compuesto de for-mula con un agente reductor. Preferiblemente, el agente reductor es bencil rnercaptano (mas preferiblemente, 2,2 equivalentes de bencil mercaptano con respecto a la cantidad de ziprasidona) . En una realización mas preferida de la invención, se añade un dieolvente para facilitar la reacción. Preferiblemente, el disolvente ee isopropanol. Lo más preferiblemente, la reacción se realiza a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 6 horas. Esta invención se refiere también a una composici n farmacéutica que tiene actividad neuroleptica, que comprende el compuesto de fórmula I, en una cantidad eficaz en el tratamiento de trastornos ne?rolépticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a un procedimiento de tratar trastornos neurolépticos, que comprende adr mstrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad neuroleptica de un compuesto de fórmula I. Cuando aquí se use bisulfito, se refiere al bisulfito sódico (NaHS03) o bisulfito pot sico (KHSO3). Cuando aquí se use metabisulfi to, se refiere a netabisulfito sódico (NA2S2O5) o rnetabisul fito pot sico ( K2 S2 Os ) .

DESCRIPCIÓN DETflLLflDfl Los compuestos de formula I y la ziprasidona se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacciones y discusión. Salvo que se indique lo contrario, los compuestos de fórmulas T y II en los esquemas de reacciones y en la discusión son los definidos anteriormente.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 IV IVa ESQUEMA 3 II El eequema 1 ee refiere a la preparación de 1 -C2-(6-cloro- , -d?h?dro-2-oxo-lH-? ndol -5-?l]-4-r?rn?no(2-rnercaptofen?l )rnet illpi-perizina a par-tir de zi praeidona. Se puede preparar ziprasidona de acuerdo con los procedimientos de los esquemas 2 y 3 asi corno por otros procedimientos descritos más adelante. Refiriéndonos al esquema 1, se trata z prasidona con un agente reductor a una temperatura de aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 150°C, preferiblemen e de aproximadamente 85°C, durante aproximadamente 3 a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante aproximadamente 6 horas. Agentes reductores adecuados incluyen bencil rnercaptano, alquilo inferior rnecaptanoe (tales corno t-butil mercaptano, metii mercaptano, butil mercaptano), bisulfitos y rnetabisulfítos. Preferiblemente, el agente reductor es bencí 1 mercaptano. El agente reductor comprende preferiblemente de aproximadamente L a aproxi adamente 1 equivalentes (con respecto a la cantidad de ziprasidona) , preferiblemente aproximadamente 2,2 equivalentes. Preferiblemente ee añade un disolvente para facilitar la reacción. Disolventes adecuados incluyen alcoholes (tales corno isopropanol, t-butanol, metanol o etanol) o tetrahidrofurano, preferiblemente isopropanol. El disolvente es preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 volúmenes (con respecto al peeo de ziprasidona) . Lo rnás preferiblemente, el disolvente es aproximadamente 10 volúmenes (con respecto al peeo de zi pr sidona) . El esquema 2 se refiere a la preparación de intermedios de fórmula IV, que eon útiles en la síntesis de ziprasidona, como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos 60/006.301, presentada el 7 de noviembre de 1995. Eetoe intermedios de fórmula IV o TVa se pueden convertí r en zipr-asidona por los procedimientos del esquema 3. Refiriéndonos al esquema 2, un compuesto de formula V, en la que R* es se puede adquirir cornercialrnente o se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de patente Japonesa 6.220.030, publicada el 9 de agosto de 1994. Un compuesto de fórmula V, en la que R1 es se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V t con de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de piperazina; preferiblemente se usan aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de piperazina. La temperatura de la reacción antes mencionada es entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 105°C, preferiblemente aproximadamente 65°C. Fl tiempo de la reacción varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. El compuesto de fórmula VI se prepara a partir de una amida de formula VII por reacción con de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes de un agente clorante, tal como oxiclor?ro de fosforo (POCI3), tpcloruro de fósforo (PCI3) o pentacloruro de fósforo (PCI5), en un disolvente inerte de la reacción.

Preferiblemente, se usan aproximadamente 1,2 equivalentee de oxicloruro de fósforo como agente colorante. Disolventes adecuados incluyen dirnetiiforrnarnida, di etilacetarnida o piridma, pre eriblemente dimetiiformamida. El tiempo de reacción de la reacción antes mencionada es de aproximadamente 1 a apro imadamente 5 horas, pre eriblemente aproximadamente 3,5 horas. La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 70°C.

Fl compuesto de fórmula VTT se puede adquLpr comercialrnente. Compuestoe de fórmula V, en la que Ri es se pueden preparar haciendo reaccionar disulfuro de b?s(2-cianofemlo) con un compuesto de formula en un disolvente inerte de la reacción. Disolventes inertes de la reacción adecuados incluyen isopropanol, etanol o tetrahidrofurano, preferiblemente isopropanol. La temperatura de la reacción antes citada ee de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C. El tiempo de reacción de la reacción antes citada es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Un compuesto de fórmula V, en la que Rl es se puede convertir en un compuesto de fórmula IV por reacción con de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 equivalentes de piperazina (preferiblemente anhidra). La cantidad preferida de piperazina es la cantidad de pipe azina que minimiza la bis-sustitución del amino libre del grupo piperazinico del compuesto de fórmula IV. El Rl preferido es Cuando Rl es un grupo de la fórmula "c" arriba representada, la cantidad preferida de piperazina es aproximadamente 5 a 10 equivalentes y, lo rnás preferiblemente, aproximadamente 10 equivalentes. La temperatura de la reacción antes citada es entre aproximadamente 76°C y 200°C, preferiblemente aproximadamente 120°C. El tiempo de la reacción vana dependiendo de la temperatura a la que se realiza la reacción. Cuando aumenta la temperatura de la reacción, disminuye el tiempo de la reacción. Cuando la reacción se realiza a aproximadamente 200°C, el reactor debe estar presurizado para evitar pérdida de piperazma y del agente clarificador y para conseguir que el tiempo de la reacción sea aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción se realiza a temperaturas elevada, la presión interior en el reactor- es entre aproximadamente 345 y 414 kPa y dicha presión cae dentro de lae capacidadee estándar de presión de reactores comerciales. Cuando la reacción se realiza a la temper-atura ideal de aproximadamente 120°C, el tiempo de la reacción es aproximadamente 24 horas. La reacción entre un compuesto de fórmula V, en la que Rl es y piperazi na genera corno subproducto un tí o] de formula VIII Una realización preferida de la reacción implica la oxidación ín situ del compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula V, en la que Rl es Esta oxidación m situ se facilita añadiendo al reactor de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes, preferiblemente 4 equivalentes, de un oxidante. Oxidantes adecuados incluyen dimetii sulfóxido, aire, sales de cobre (II), bisulfito, metabisulfito o peróxido de hidrógeno, preferiblemente dimetil eulfóxido. Cuando el oxidante es dirnetil sulfóxido, en la reacción se usan preferiblemente aproximadamente 2 a 5 equivalentes. En otra realización preferida de la reacción, se añaden al reactor de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 volúmenes de un agente clarificador de la piperazma para evitar- que solidifique piperazma en el espacio de cabeza y en lae tuberías de vapor del reactor. Los agentes clarificadores de la piperazina adecuados tienen puntos de ebullición en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 130°C, 5 tales corno isopropanol o t-butanol, pin dina, tolueno o eter dirnetilico del dietilenglicol , preferiblemente isopropanol. Preferiblemente se usan aproximadamente 1,2 volurnenee I- proporción relativa (ml/g) a peso del compuesto de fórmula El] del agente clarificador de la piperazi a. 10 Un compuesto de formula IV se puede convertir en las sales farmacéuticamente aceptables, mas estables, de formula TVa, en la que R es un anión conjugado fa rma ce u icamente aceptable de un ácido farmacéuticamente aceptable, por tratamiento de la base libre de fórmula IV con un acido lf¡ farmacéuticamente aceptable de formula RH en un disolvente polar. cidos adecuados de formula RH son aquellos que forman sales no tóxicas por adición de ácidos, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales corno sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato acido, acetato, lactato, citrato o cit ato acido, tartrato o bitartrato, succinato, inaleato, fuma rato, gluconato, saca rato, benzoato, metano, sulfonato y pa oato Testo es, 1,1 '~met?leno-b?e(2-h?drox?-3-naftoato) 1. Preferiblemente, el acido es acido clorhídrico. Disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores, tales como metano!, etanol, isopropanol o t-butanol, tolueno, éteres tales corno éter dietilico o te rahidroturano, o mezclas de los disolventes anter-iores. Preferiblemente, el disolvente es una mezcla de isopropanol y tolueno. La conversión del compuesto de fórmulas IV o IVa en ziprasidona sigue los procedimientos descritos en lae patentes de los Estados Unidos 4.831.031, 5.206.366 o 5.359-068, concedidas el 16 de mayo de 1989, 27 de abril de 1993 y 25 de octubre de 1994, respectivamente. El esquema 2 se refiere a la preparación de ziprasidona a partir de compuestos de fórmula IV o IVa, de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de los Estadoe Unidos 4.831.031, concedida el 16 de mayo de 1989. Específicamente, se hace reaccionar un compuesto de formula IV o IVa con un compuesto de fórmula III, en la que Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo. La reacción de acoplamiento se realiza generalmente en un disolvente polar, tal como un alcohol inferior, por ejemplo etanol, dirnetiiforrnami da o metí] isobutii cetona, y en presencia de una base débil tal co o una amina terciana, por ejemplo tneti lamina o diisopropiletiiami na. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia ademas de una cantidad catalítica de yoduro sódico y de un agente neutralizante del hidrocloruro tal como carbonato sódico. La reacción se realiza preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente usado. Alternativamente, el esquema 2 se refiere también a la conversión de compuestos de formula IV ó IVa en ziprasidona por Los procedimientos descritos en la patente de los listados Unidos 5.206.366, concedida el 27 de abril de 1993. Específicamente, se hace reaccionar un compuesto de formula IV o IVa con un compuesto de la fórmula III, en la que Hal es fluoro, cloro, bromo o yodo. Esta reacción de acoplamiento se realiza en agua a reflujo con un neu ralizador del hidroacido de halógeno. Alternativamente, los compuestos de formula IV se pueden convertir en ziprasidona por los procedimientos descritoe en la patente de los Estados Unidos 5.359.068, concedida el 25 de octubre de 1994. Específicamente, se puede hacer reaccionar compuestos de fórmula I con un compuesto de fór-mula en presencia de un acido alcanoi co Ci -Cß , para formar el compuesto de fórmula El compuesto de formula X ee puede tratar después con un agente reductor, para formar el compuesto de formula El compuesto de fórmula XI se puede tratar deepuee con un compuesto de formula R2 -CH2-CO2 -R3 , en la que R2 es CO2R3 o CN y R3 es alquilo Ci -Q& , para formar un compuesto de formula en la que R2 es CN o CO2R3 y R3 es alquilo C -Cß. El compuesto de fórmula XII se puede tratar después con un ácido a temperatura elevada para formar el compuesto de fórmula XII, en la que tanto R2 corno R3 son hidrógeno. El compuesto de fórmula XII se puede tratar después con un alcanol Ci-Cs en presencia de un catalizador acido de estén f icación para formar el compuesto de fórmula XII, en la que R2 es hidrógeno y R3 es alquilo Ci -Ce .

El compuesto de fórmula XII, en la que R2 es hidrogeno, CN o CO2 R3 y R3 es hidrogeno o alquilo Ci-Cß, se puede tratar también con un agente reductor, con la condición de que tanto R2 es CN o CO2R3 y R3 es alquilo Ci-Cß, el producto de la reducción se caliente con un acido para formar ziprasidona. Detalles específicos de las etapas de la reacción de conversión de compuestos de formula IV en ziprasidona se pueden encontrar en la patente de loe Estados Unidos 5.359.068, concedida el 25 de octubre de 1994. El compuesto de fórmula I tiene potente actividad neuroléptica. Por lo tanto, el compuesto de fórmula I es util en el tratamiento o prevención de trastornos psicóticos, tales corno esquizofrenia. La actividad neuroléptica del compuesto de la invención se pude demostrar por procedimientos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica, tales corno los procedimientos descritos por T.F. Seeger et al., Journal of Pharrnacology and Experimental Therapeutics, 275, (1), 101-113 (1995). Específicamente, loe procedimientos eetándar para determinar la actividad neurolép ica se baean en estudios de unión al receptor D-2 de la dopamina, D-3 de la dopamma, D-4 de la dopa ma, ÍA de la 5-h?drox?tp?tam?na (5HT-1A), 2C de la 5-h?drox?tp?tam?na (5HT-2C) y 2A de la 5-h?drox?t pptamina (5HT-2A). Los tejidos o membranas usados para realizar estos estudios provienen de ratas, cerdos o de líneas de células que expresan subtipos de receptores humanos. Se obtuvieron células LTK que expresan el receptor D2-iong humano del Dr. Olivier Civelli, Oregon Health Sciences Umversity, Portiand, Oregon, Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor D-3 humano del Dr. 3. C. Sch?artz, Umte de Neurobiologie, Institut National de la Santé et de la Recherche Medícale, 2 rué D'Ale'Sia, París, Francia, 75014. El siguiente protocolo describe un procedimiento posible para determinar la actividad del compuesto de for-mula I. En la siguiente Tabla 1 se describen las condiciones de ensayo específicas para cada receptor. Se homogeneizan tejidos o lineas de celulae en divereas soluciones tarnpón (loe detalles se dan en la Tabla 1) usando un Brinkrnan Polytron regulando a 6 para 20 segundos. Las membranas se recuperan después de varias tandas de separación por centrifugación y resuspensión en tarnpón nuevo enfriado por hielo. Los homogeneizados de tejidos resultantee se añaden a tubos de ensayo que contienen tampón de incubación, diversas concentraciones del fármaco a ensayar y el ligando tntiado o yodado apropiado. La unión no específica se determina por unión del radioligando en presencia de un exceso saturante de un competidor conocido del receptor de ínteres (relacionado en la Tabla 1). Despuée de dejar tiempo suficiente para obtener el equilibrio a la temperatura apropiada, se determinan las incubaciones por filtraci n rápida a tr-aves de filtros Uhatrnan GF/B usando un recolector de células Brande] . Lae membranas se lavan tree veces con partes alícuotas de 4 rnl de tampon enfriado por hielo. El ligando unido a la membrana se determina por recuento de centelleo liquido de los filtros en un combinado de centelleo Ready-Safe (par-a ligandoe tritiados) o por recuento directo en un contador gamma Cpara ligandos (125i) . Para todos los tipos de receptores, se determina previamente la constante de disociación (Kd ) del radiol gando por análisis de saturación en el tejido de ínteres y se usa para calcular Ki aparentes por medio de l a ecuación de Cheng-Prusoff ÍCheng y Prusoff, 1973). En algunos casos, la concentración ICso (concentración de compuesto necesaria para desplazar la unión específica un 50%) puede ser interpolada por análisis de regresión lineal de las curvas concentración-reepueeta a partir de estudios de unión competitiva. El compuesto de la invención tuvo los resultados de unión a receptores indicados en la Tabla 2.

. GABLÍ. I Condiciones de ensayo en estudios de unión a radioli andos T ?I A l (Continuación) TABLA 1 (Continuación! TABLA 2 Se pueden administrar profárrnacos de ziprasidona corno agentes neurolépticos. Se pueden administrar a un paciente humano soloe o, preferiblemente, cornbinadoe en una cornpoeición farmacéutica con vehículoe o diluyentee farmacéuticamente aceptablee, de acuerdo con la practica farmacéuticamente estándar. Los profar acos de ziprasidona pueden ser-adrmnistrados por la vía oral o parentera i, incluida la vía intravenosa o intramuscular. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o cargas, soluciones acuosas estériles y diversoe disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en diversas formas de dosificación, tales co o comprimidos, polvos, pastillas, jarabes y soluciones inyectables. Si se desea, estas composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales, tales co o saboreantes, ligantes y excipientes. Asi, con fines de administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes tales co o citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con diversos desintegrantes tales corno almidón, acido algimco y ciertos silicatos complejos junto con agentes ligantes tales como poli vinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalrnente, a menudo son útiles, para la formación de comprimidos, agentes lubricantes, tales como estereato magnésico, launlsulfato sódico y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar, como cargas en capsulae blandae y duras de gelatina. Matepales preferidos para este fin incluyen lactoea o azúcar de leche y polieglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suepensiones acuosas o elixires para administración oral, se puede combinar el ingrediente activo esencial con diversos agentes edulcorantes o saboreantes, materias colorantes o tintes y, si se deeea, agentee emulsionantes o de suspeneion, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol , glicerol y combinaciones de los mismos. Par-a administración parenteral, se puede emplear una solución o suspensión de un profárrnaco de ziprasidona en aceite de sésamo o de cacahuate, propilenglicol acuoso o en una solución acuosa estéril. Si fuera necesario, dichas soluciones acuosas deberán ser ta ponadas adecuadamente y primero el diluyente líquido se hará isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración i ntravenosa, intramuscular, subcut nea e intrapeptoneal . Todos los medios acuosos estériles empleados se pueden conseguir f cilmente por procedimientos est ndar conocidos por los expertos en la técnica. Corno generalmente se conoce, la dosificación eficaz de un profármaco de ziprasidona depende de la ía de administración pretendida y de otros factores tales como edad y peso del paciente. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los profarmacos de la presente invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin ninguna purificación adicional. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (6) y están referidos a la señal de ajuste del deutepo del disolvente de la muestra. Salvo que se indique lo contrario, todos los espectros de asa se realizaron usando condiciones de impacto de electrones (El, 7Q eV). Salvo que se indique lo contrario, la cromatografía se refiere a cromatografí en columna realizada usando gel de eilice de 32-63 µm y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía de resolución r pida). La cromatografía liquida de alta presión (HPLC) se realizo en un LDC Analytical conetaMet n * 3200 HPLC (de thermo Separation Products Co. ) . Para el análisis de HPLC se uso una columna ZorbaxR C8, de 60 A, de 3,9 x 150 mm (de Mac. Mod, Analytical Tnc, Chadds Ford, PA, 19317) Tfase móvil: 40% de acetoni t ri lo, 45% de fosfato potásico monobásico (KH2PO4) 0,05M ajustado a pH = 6,0 con hidroxido potásico (KOH), y 15% de rnenatol; caudal de 1,0 nl/rnin; detector: UV de 229 nrn; inyector: 10 µl; las muestras se preparan en la fase moví] (0,05 rng/rnl)]. Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C.

EJEMPLO 1 l-[2-(6-Cloro-2,3- ihidro-2-oxo-lH-indol-5-il)etil]- 4-t-imino- (2-mercaptofenil)metilIpiperazina Se purgo un matraz de fondo redondo de un litro y de 3 bocas, equipado con un agitador mecánico, condensador con una entrada de nitrógeno en su parte superior y termómetro, y se mantuvo ba o una atmosfera inerte de nitrógeno. Se añadieron al ma raz 5-(2-C4-(l,2-benzo?sot?azol-3-?l)-l-p?peraz?n?J letil )-6-cloro-l,3-d?h?dro-2H-?ndol-2-ona(60,0 g; 145 rnilimoles), 2-propanol (600 mi) y bencil mercaptano (45,1 g, 363 rnilimoles) dando una suspensión de color rosa que se calentó a reflujo (T3°C). Después de 6 horas a reflujo, la cromatografía en capa fina (eluyendo con cloruro de metal eno/isopropanol 4:1) mostró que la reacción se había completado. La suspensión se enfrio a 25°C y se granuló después durante la noche. La suepension se filtro y la torta del filtro se lavo con leopropanol (dos veces 90 rnl). La torta húmeda se suependió en un litro de tetrahí drofurano (THF) y la suepeneión resultante se granulo a 25°C durante 7 horas. La suspensión se filtró, se lavo con ÍHF (dos veces 100 ml) y se secó ín vacuo a 42°C durante la noche. Se aislo el compuesto del epígrafe (54,4 g) en forrna de un solido de color castaño (P.f. 224-226°C, con descomposici n) con un rendimiento de 90,2%. RMN-13C (DMSO-dß): d 176,25, 166,33, 159,16, 143,28, 135,16, 131,84, 131,26, 129,54, 128,65, 126,88, 126,03, 125,21, 116,37, 109,58, 57,65, 51,58, 35,40 y 29,95. De las aguas madres se aisló disulfuro de dibencilo co o subproducto de la reacción.

EJEMPLO 2 Dihidrocloruro de l-[2-CB-cloro-2J3-dihidro-2-oxo-lH-indol-5-il )etil3- -[imino-(2-mercaptofenil)metilIpiperazina El compuesto del ejemplo 1 (5,0 g; 12,1 mi limóles) se suspendió en 75 ml de THF a temperatura ambiente y se añadió despuee lentamente, en 30 minutos, 1,97 rnl de ácido clorhídrico concentrado, dando un solido gomoso. Se a adió agua (5 mi) y se agitaron los sólidos gomosos durante 6 horas produciéndose un solido finamente dividido que se granuló durante la noche. La mezcla se filtro y la torta del filtro se lavo con THF (10 ml). El producto se secó m vacuo a 25°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno, dando 5,87 g del compuesto deihidrocloruro del epígrafe en forma de un solido de color castaño (P.f. 232-240°C, con descomposición). Cuando el dihidrocloruro se valoró con hidroxido sódico 0,2032 molar, moetró puntoe equivalentes de pH a 4,33 y 8,22 ( pKa - 3,1 y 5,5) .

Preparación 1 Hidrocloruro de 3-(l-p?perazinil)-l,2-benzoisot?azol Procedimiento ñ En un matraz de fondo redondo de 500 ml, equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador- con una entrada de nitrógeno en su parte superior y una conexión que lleva a un lavador de lejía, se añadieron disulfuro de b?s(2-c?a-nofen? lo) (20,0 g; 74,5 milimoles), piperazma anhidra (64,2 g; 745 rnilimoles), dimetil sulfóxido (12,8 g; 164 milirnoles) e íeopropanol (24 rnl). Despuée de purgar el matraz con nitrógeno, los reaccionantes ee fundieron (a aproximadamente 80°C) y se calentaron después a reflujo (110-126°C). Después de 24 horas a reflujo, se to o una muestra de la solución de color rojizo para cromatografía en capa fina (elución con cloruro de metiieno/isopropanol/trietilarnma, 15:5:1) que rnoetró que la reacción se había completado. La solución se enfrió a 85-90°C, momento en que se añadió agua (130 rnl). La suspensión resultante se enfrio a 30-35°C. La mezcla de la reacción se concentró después a presión reducida (P.eb. 50-60°C a 110 rnrn) para eliminar aproximadamente 30 rnl de destilado. El destilado se trato con lejía para destruir el sulfuro de dimetilo (DMS). Tubos Drager (de Drager eck Ag, Lubeck, Alemania), que eon eelectivoe para detectar nivelee de ppm de sulfuro de dimetilo, mostraron que los vapores de cabeza de la reacción contenían menos de 1 pprn de DMS residual. Una muestra de la mezcla bruta de la reacción se analizo por HPLC. La mezcla bruta de la reacción contenía 3-( 1-??peraz?ml ) -1 , 2- benzol sotiazol (80%), 3,3 ' -(1 , -p??eraz?n?l ) -b?s-1 , 2-benzo?sot?azol (4,6%) y 2-(l-piperaziniDpirazma (4%). Después de añadir isopropanol (28 mi) y agua (71 rnl ) , la suspensión se enfrio a 30°C, se granulo durante 0,5 horas y se filtró después a través de tierra de diatorneas, por ejemplo, Cel?teR , para eliminar 3,3' -(1, 4-???eraz?ml)-b?s-l,2-benzo?eot?azol. La torta del filtro se lavó con 56 rnl de una solución de isopropanol/agua (1:1). Se añadió tolueno (170 ml) al filtrado caliente (32°C) y la capa acuosa separada ee lavó después con tolueno nuevo (100 rnl). Las capas toluénicas combinadas ee lavaron con agua (100 rnl) y se trataron después con carbón decolorante, por ejemplo, DARKO KB-BR (2 g). La torta de Cel?teR se lavo con tolueno (60 rnl) y el filtrado y el liquido de lavado combinados se concentraron a preeion reducida a 90 rn] . Se a adio isopropanol (220 rnl ) al concentrado y la solución de color amarillento se enfrio a 20°C. Se ajustó lentamente el pH de la solución a 3,5-4,0 con 9,8 ml de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión resultante ee enfrio a 0-5°C, ee granulo durante 1 hora y se filtró después. La torta del producto se lavó con isopropanol frío (80 rnl) y se seco después ín vacuo a 40°C durante 24 horas. Se aislo el compuesto del epígrafe (43,2 g) en forma de un sólido de color amarillo claro con un rendimiento de 77,6% (98,5% de pureza por HPLC). Las propiedades espectroscopicas y físicas del sólido fueron idénticas a una muestra autentica (precaución: el compuesto es un irritante fuerte). RMN-iH (D2?): d 7,80 (rn, 2H) , 7,49 (m, 1H), 7,35 (rn, 1H) , 3,58 (rn, 4H) y 3,42 (m, 4H) . RMN-13C (dirnetll sulfoxido): d 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 y 42,49.

Preparación 2 Hidrocloruro de 3-íl-piperazinil)-l,2-benzoisotiazol Se combinaron bajo atmosfera de nitrógeno y se calentaron a reflujo (115°C) disulfuro de b?e( 2-c?anofemlo) (5,00 g; 18,6 milimolee), p perazma anhidra (8,02 g; 93,2 milirnolee) e leopropanol (5 rnl). La solución de color amarillo se calentó a reflujo (110-115°C) durante 23 horas y se enfrió despuée a 95°C. Se añadió agua (30 ml) y la euepeneion reeultante ee enfrió a 25°C y se filtró. La torta del filtro se lavó con 12 rnl de solución de agua/isopropanol (2:1). Se añadió deepués tolueno (50 ml) al fil trato y liquido de lavado combinados. La capa toluemca se separó y la capa acuosa se extrajo con tolueno adicional (25 ml). Las capas toluenicas combinadas se lavaron con agua (20 rnl), se trataron con carbón activado (DARKO KE-BR) (0,5 g) , se filtraron y se concentraron después a presión reducida (42°C a 700 rnm de Hg) a 12 rnl. Se añadió isopropanol al concentrado y deepuée ee ajustó el pH a 4,4 con acido clorhídrico concentrado. La suepension resultante se enfrio a 0-5°C, se granuló durante 1 hora y se filtro después. La torta del producto se lavó con isopropanol (10 nl) y se secó in vacuo a 42°C, dando 3,22 g (34% de rendimiento total) de 3-(l-p??eraz?n?l )-l ,2-benzo?sot lazoi. Fl producto fue una mancha simple por cromatografía en capa fina. Se ajusto el pH de la capa acuosa a 4,0 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo después con cloruro de metileno (40 ml). La solución en cloruro de metí leño se concentro a presión reducida a un aceite que se disolvió después en metanol (19 mi). La solución se enfrio en un baño de hielo y se anadio agitando solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 10% (7 rnl ) . Después de agitar durante 10 minutos, la cromatografía en capa fina mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (12 ml) y la suspensión se granulo durante 1,5 horas. El producto se fil ro y se secó ín vacuo a 40°C para recuperar 1,64 gramos (33% de recuperación) se disulfuro de b?e(2-c?anofen? lo) para reciclarlo.

Preparación 3 Hidrocloruro de 3-(l-piperazinil)-l,2-benzoisotiazol En un matraz de fondo redondo de 300 ml , equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador con una entrada nitrógeno en su parte superior y embudo cuenta gotas igualador de la presión, se añadieron piperazina anhidra (49,4 g; 0,57 moles) y t-butanol (10 ml). Después de purgar el matraz con nitrógeno, se calentó a 100°C en un baño de aceite. Se añadió al embudo de adición una solución de 3-cloro-l, 2-benzo?sot?azol (19,45 g; 0,11 moles) en t-butanol (10 rnl) y despuée ee a adió lentamente al matraz de la reacción en 20 minutos para moderar una reacción exotérmica (112-118°C). Una vez completada la adición, la solución de color amarillo se calentó a reflujo (121°C) y se mantuvo después a reflujo durante 24 horas. La cromatografía en capa fina mostró que la reacción ee había completado. La mezcla de la reacción ee enfrió a 85°C y se añadieron 120 ml de agua. La solución turbia se enfrio y la torta del filtro se lavo con 60 rnl de solución de t-butanol/agua (1:1). Se ajusto el pH del filtrado y del liquido de lavado combinados a 12,2 con sosa caustica acuosa del 50%. La solución acuosa se extrajo con tolueno (200 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con tolueno nuevo (100 ml ) . Lae capas toluénicas combinadas se lavaron con agua (75 ml) y la solución toluénica se concentró después m vacuo a 48°C a 90 ml. Se anadio leopropanol (120 rnl) al concentrado y después se ajustó lentamente el pH a 3,8 con 7,6 ml de acido clorhídrico concentrado. La suepension resultante se enfrio a 0°C, se granuló durante 45 minutos y se filtro despuée. La torta del filtro se lavó con isopropanol frío (50 ml) y se secó después in vacuo a 40°C, dando 23,59 g (80% de rendimiento) de hidrocloruro de 3-(l -piperazinil )-l , -benzoisotiazol en forma de un sólido de color blancuzco.

Preparación 4 3- ( 1-P?perazinil )-1 ,2-benzoisotiazol En un matraz de fondo redondo de 6 ml , equipado con una varilla de agitaci n magnética, condensador de reflujo con una entrada de nitr geno en su parte superior y termómetro, se añadieron 3- ( 2-c?anofen?lo)-l , 2-benzo?sot?azol (0,25 g; 0,93 milirnoles), piperazma anhidra (0,80 g; 9,32 rniliinoles) e isopropanol (0,25 ml ) . El matraz se purgo con nitrógeno y se sumergió después en un baño de aceite a 120°C dando una solución a reflujo de color amarillo. Después de calentar a 116-120°C durante 25 horas, la solución de color rojizo se enfrio a 25°C y se añadieron 5 ml de netanol . La cromatogr fía en capa fina (cloruro de rnetileno/i sopropanol/triet ílanina, 15:5:1) mostró que la reacción se había completado esencialmente. La solución bruta de la reacción se analizo por cromatografía liquida de alta presión que mostró se había formado 3- ( 1-??peraz?n?l )-l, 2-benzo?sot?azol con un rendimiento de 70%.

Preparación 5 3- ( 1-Piperazinil ) -1 , 2-benzoisotiazol Un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador-mecánico, termómetro, condensador con una entrada de nitrógeno en su parte superior y un embudo de adición, se cargo con piperazina anhidra (17,2 g; 0,20 moles) e isopropanol (3,0 rnl). Una vez purgado el matr-az y mantenido deepuée bajo atmosfera de nitrógeno, se calentó la mezcla a 90°C dando una solución. A la solución caliente de piperazma se añadió lentamente en 1 hora una solución de 1- (2-c?anofen?lt?o)p?peraz? na (4,38 g; 20,0 rnilirnoles) en isopropanol (2,0 rnl). Una vez completada la adición, la solución se calentó a reflujo (118°C) dur-ante 24 horas. La solución de color- rojizo ee enfrio a temperatura ambiente y se analizó despuee por HPLC. Se formo 3-(l-piperaziml )-l,2-benzo?eot?azol con un rendimiento de 55%, según el ensayo de HPLC.

Preparación 6 3- ( 2-Cianofeniltio) -1 , 2-benzoisotiazol Procedimiento A En un matraz de fondo redondo de 50 mi , equipado con una varilla de agitación magnética, termómetro y condensador con una entrada de nitrógeno en su parte superior, se añadieron disulfuro de b?s(2-c?anofen?lo) (1,25 g; 4,66 milirnoles), piperazina anhidra (4,01 g; 46,6 milimoles) y dimetil sulfóxido (0,80 g; 10,3 ilimoles) en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de purgar el matraz con nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (75°C) durante 25 horas. La mezcla de la reacción se enfrio a 25°C y se elimino el tetrahidrofurano a presión reducida. El sólido resultante ee disolvió en 40 rnl de una mezcla de cloruro de metí leno/agua (1:1), se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con agua (20 ml). La solución en cloruro de metileno se evaporó dando un sólido bruto (0,85 g) que se cristalizo en isopropanol (17 ml) dando cristales de color amarillo claro. Despuée de filtrar, el producto se seco ín vacuo a 40°C dando 0,39 g (31% de rendimiento) de 3- (2.c?anofen?l-t?o)-l,2-benzo?eot?azol. Punto de fusión 115,5- 117°C. RMIM-1H (CDCI3) : d 8,03 (m, 1H) , 7,92 (rn, 1H) , 7,77, (rn, IH) , 7,70 (m, 1H), 7,57 ( , 2H) y 7,48 ( , 2H). RMN-13C (CDC3D : d 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24 , 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 y 116,95. Análisis calculado para C14H8N2 2 : C 62,66; H 3,00; N 10,44; S 23,90. Encontrado: C 62,43; H 3,01; N 10,68; S 24,05. También se obtuvo la estructura cristalina por rayos X para confirmarla estructura.

Preparación 7 3-(2-Cianofeniltio)-l,2-bebzoisotiazol Procedimiento B Se combinaron disulfuro de b?s(2-c?anofemlo) (0,40 g; 1,48 milimoles) y 2-mercaptobenzonitplo (0,20 g; 1,48 milimoles) en 2 ml de isopropanol y ee calentó a reflujo (90°C) durante 25 horas bajo atmosfera de nitrógeno (N2 ) . Se formo 3-(2-c?anofen?lt?o)-l ,2-benzo? ot?azol con un rendimiento de 69%, eegún el análisis por HPLC.

Preparación 8 1- ( 2-Cianofeniltio ) piperazina Se combinaron bajo atmósfera de nitrógeno y se calentaron después a 60-65°C piperazma anhidra (22,5 g; 261 mili oles) y tetrahidrofurano (100 rnl) . Se añadió lentamente, en una hora, 3-cloro-l,2-benzo?sot?azol (10,0 g; 59,0 milimoles) a la solución caliente de piperazina y después se calentó la solución resultante de color rojizo a 65°C durante 17 horas. La cromatografía en capa fina (acetato de etilo/hexanos/trietilamina, 10:10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y después se filtró. Después de añadir tolueno (100 rni), la solución se concentró a presión reducida (40°C) a la mitad de su volumen. La solución toluémca se lavo con agua (100 rnl) y la capa acuosa se extrajo con tolueno nuevo (25 ml ) . Las capas toluénicas combinadas se concentraron a presión reducida a aproximadamente 30 nl. Despuée de enfriar la solución a 0-5°C, se añadieron lentamente hexanos (50 ml). Loe cristales resultantes se granularon durante l hora a 0-5°C, se filtraron y la torta se lavó con hexanos nuevos (15 rnl). Deepuee de secarlos sólidos dur-ante 18 horas a 23°C, se aislaron 11,51 gramos (98% de rendimiento) de un sólido cristalino de color amarillo (P.f. 67-71°C). La sulfenamida se almacenó a una temperatura de 0 a -10°C para evitar su conversión lenta a l,4-b?s(2~ cianofeni lt?o)p?peraz?na al calentarse o almacenar a temperatura ambiente. RMN-*H (CDCJ3): d 7,63 (rn, 1H), 7,56 (rn, 3H), 7,21 ( , 1H), 2,96 (M, 4H) y 2,87 (m, 4H). RMN-13Q (CDCI3): d 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 y 47,06. HRMS encontrado: 220,0878. C11H13N3S requiere (FAB P+l ) : 220,0908.

Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama corno propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES l.- Un compuesto de formula o una sal fa acéuticamente aceptable del mismo.
2. 2.- Un procedimiento para preparar un compuesto de formula que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula con un agente reductor.
3. 3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci n 2, en el que el citado agente reductor es bencil mercaptano.
4. 4.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, en el que el citado agente reductor bencil mercaptano comprende 2,2 equivalentes con respecto a la cantidad de ziprasidona.
5. 5.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, en el que la citada reacción se realiza en presencia de un disolvente.
6. 6.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, en el que el citado disolvente es isopropanol .
7. 7.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, en el que la citada reacción se realiza a aproximadamente 85°C durante aproximadamente 6 horas.
8. 8.- Un composición farmacéutica que tiene actividad neuroléptica, que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad eficaz en el tratamiento de enfermedades neurolépticas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. 9.- El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación l, en la preparación de composiciones para tratar enfermedades neurolépticas.