MXPA97000596A - Procedimiento para la produccion de aminoazobicicloalcanos a partir de oximas - Google Patents
Procedimiento para la produccion de aminoazobicicloalcanos a partir de oximasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), en donde n es 2ó3;el procedimiento estando caracterizado porque comprende reducir un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es hidrógeno o alquilo de C1-4 y n es 2ó3;por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de rodio, con la condición de que el producto del isómero no obtenido sea de aproximadamente 82%o mayor.
Description
PROCEDIMIENTO PQRfl Lfl PRODUCCIÓN DE ñrUNOflZOBICICLQRLCñNOS ñ PARTIR DE OXiriñS
MEI ORIñ DESCRIPTIVO
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar intermediarios clave para compuestos fapnaceut ?ca?nent.e activos. EP-il -200444 y EP~n-247266 í Beecham Group pie) describen c erlos compuestos que son dei i ados (Je granatano y trepano que tienen actividad antagonista de recoptoi de 'S -H*l 3 que se describen corno que poseen un numero do ut ilidades terapéuticas potenciales incluyendo, ent o otras cosas, el tratamiento de emesis inducida por agente cito+oxico. El ejemplo 6 de EP-fl-200444 describe la preparación de granice* ron, que es un derivado de granatano y el ojernplo 5 de EP-P-247266 describe la preparación de BRL 46700, que os un de r 1 vado de t ropano . GB 2125398 ( Sandoz Limited) describe la preparación de granarilaminas a partir de la oxirna correspondient usando alano. El uso de alano a gran escala industrial es desventajoso porque general ente se genera mediante la adición de acido sulfúrico concentrado o hidruro de 11 10-alurn? nio, y es un agente reductor- potencialrnente peligroso que requiere medidas de precaución especiales. El método descriio en EP-A-247266 para preparar el terrnediapo do cadena lat.er-al de t r opano da por resuLtado la formación de una cantidad considerable del producto <?xo indeseado. ',e ha cont-ernplado un nuevo procedimiento que os conveniente para usarse a escala indust rial, tienen na velocidad y reacción rápida y da por- í esultado una alta relación de productos endo deseados. Por consiguiente, la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto do la formula I ;
H - / Me H,N (CH,)'., (I)
en donde n es 2 o 3 dicho procedimiento comprendiendo la reducción de un compuesto de la formula II:
en donde R1 es hidrogeno o alquilo de C1-4 y n es 2 o 3; por- hi drogenación catalítica en presencia de un catalizador- de r-odio. Ejemplos de R1 cuando el alquilo de C1-4 incluye i Lo, etilo, propilo y butilo, en todos los Lsorneíos posibles. Preferiblemente Ri es hidrógeno o metilo. Pre f rib 1 ement e n e 2. La hi drogenací on catalítica normalmente se lleva a cabo en un solvente org nico tal como metanol seco, espíritus metí lados i dustriales, etanol e ísopropanol o una ezcLa de solvente acuoso/orga ico tal corno un metano1 acuoso, espíritus inet liados industriales, etanol e isopropanol a temperatura < Levada tal como 25 a ?O°C, preferiblemente de «aproximadament 50°C a presión elevada tal como 137. H a L379 k Pa , preferiblemente 172.4 a 344.8 Pa. El catalizador de rodio generalmente se usa sobre un medio de soporte convencional tal corno carbón. El porcentaje de rodio a carbón es generalmente de 1 a 10% en peso, preferiblemente de alrededor- de 5%. El catalizador general ente se usa en una proporci n de 1 a 20% en peso del material de partida, preferiblemente a apro imadamente
%. La reacción se lleva a cabo opcional mente en presencia de amoniaco que se puede añadir como una solución acuosa o como un gas de amoniaco seco. La adición de amoniaco da una reacción rnas limpia y más rápida y reduce la formación de productos laterales. El amoniaco generalmente se añade a una relación molar1 de 2:1 a 15:1 al material de partida, preferiblemente a la relación molar de aproximadamente 9:1. Los compuestos de La fórmula TI e preparan de ¡lerdo ton procedimientos convencion les, tales corno aquellos descritos en las descr ipcione 1 , 2 y 1. l os siguientes ejemplos ilustran la presento invención.
DESCRIPCIÓN 1 Preparación de oxima de 0-metil-8-metil-8- azabicicloC3.2. l]octan-3-ona
Una mezcla de 8-rnet? L-8-azab? c?cloC3.2. l]octan-3-ona (tropinona) (98.7 g, 0.71 moles), Clorhidrato de 0-rnetilhidroxi lamina (71.0 g, G.85 moles) y agua (215 mi) se agito a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La soluci n clara se basificó a un pH 12 con NaOH acuoso aL 40% y se extrajo con tolueno (3x400 mi). La fase orgánica combinada se secó (K2CO3 ) , se filtro y el solvente se removió aL vacio, el residuo se purificó por destilación fraccionada ba o presión reducida para dar el compuesto del titulo co o un aceite incoloro, 111.1 g (93%) . 1H RMN (CDCI3. E0L 270MHz) :dl.50 (m.2H) , 62..05 (in,4H) , 62.37 (s,3H) , 62..5S 6(rn,lH) , 63.27 (rn,2H) y 63.80 (s,3H) . Esp. de masa ( 1F0L ÜX 303) OT: rn/z 168 (M+ ) „ 137.9f> .82.42.
DESCRIPCIÓN 2 Preparación de oxima de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.l3octan-3-ona
Una solución de 8~met?l-8~aza ? cicloC 3.2.11octan~3- na (tropmona) (2.0 kg) en espíritus rnet iLados industriales (TMS) (9.0 L) se trató en porciones con clorhidrato de hidroxilarnina (1.2 kg) . La suspensión resultante se agitó y se calentó al ro flujo durante 12 horas, dejándose enfriar- después a temperatura ambiente. El producto, clorhidrato de 8-?net?i~8-azab?c?cloC3. . iToct an-3-ona se filtro, se lavó con IMS (1..0 I ) y se seco en aire. La sal de clorhidrato obtenida anteriormente se suspendió en agua (11.5 L) y diclorometano (5.0 I.) y se trato con carbonato de potasio (3.9 kg). La capa orgánica se separo y la capa acuosa se extrajo dos veces con di clorometano (3.0 L y 2.0 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron con carbonato de potasio, se filtraron a t ravés de celite y el solvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo (2.0L), se filtro y se secó bajo vacio para dar el compuesto del titulo (1.92kg, 87%) , corno un solido blanco. 1H RMN (CDCI3. 1E0L 270MH ) : 611.1 (br S,1H) , 63.3 (m,2H) , 63.0
(d,lH) , 62.65 6(dd,lH) , 62.4 (s,3H) y 62.25 (dd,lH) 62.15 (d, '• > , 62 , i) ( , 2H) , 61. Í-.5. ( m , 2H) .. 13 r NMR r?DCl -1, JFOI 7. í) MHz ) 626.1 (CH2 ) , <'<?? 0 ( OH2 > , 630.8
(0H2 ) , 636.8 (CH ) , 638.8 (OH2 ) , 659 8 f"CH ) 660.5 (OH) ,
6154,5 (cuat), Esp. de masa ( "JEOL DX "-503) FT: rn/z 154. (M+ ) . 137,96,02,42.
DESCRIPCIÓN 3 Preparación de oxima de 9-metil-9-azaviciclo[3.3.1]noman-3-ona
9-rnet?l 9-azab?c?cloC3.3. lünonan-3-ona ( 77 g: Org. Synth Coll Vol. 4_.816) se a adio a una suspensi n de cLorhidrato de hidro 1 lamina (41.7 g) en et noL (350 i ) „ La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, so de o enfriar a temperatura ambiente. El producto sol ido se filtro, se lavo con etanoL (50 mi) después con éter dietilico (200 mi) y se seco en aire. La sal de clorhidrato obtenida anteriormente se suspendió en agua (110 rnl ) y dicloromet ano v se trató con carbonato de potasio (49., 1 g) . La capa orgánica se separo y la taso acuosa se extrajo dos veces con dicloromet ano (2x110 rnl) „
Los extractos orgánicos combinados se secaron con carbonato de potasio mientras se agitaba con carbón activado.
I n mezcla se f iltro t ravés de Ceiite y el solvente se removió por evapora i n ba o presLon reduciila para dar la base l ibi o i ruda ( rendimiento on peso - 34.3 g) . La base l bi e cruda se r ecp st alizo a part ir de acetato de etilo caliente (144 rnl) para dar el compuesto del titulo corno un solido amarillo p lido (25 y, 31%) . 1H RMN (CDCI3. 3E0L 270MHz ) : 69..62 (br S,1H) , 63.1 (rn ;2H) , 63.0 (S,1H) , 62.75 6(dd,lH) , 62.55 (s,3H) , 62.4 (dd,lH) 62.23 (d, 1H) , 61 ,05 (rn,2H) , 61.7 . (in, 1H) 61.5 (n. H) .
EJEMPLO 1 Preparación de endo-3-amino-8-metil-8-azabicicloC3.2.1]octano
Una solución de oxima de 0-rnet ?l-8~rnet?l~8-azabici cloC3.2. lloctan-3-ona (500 y; 3 moles) en netanol (3.2 L) y 0.88 de amoniaco (1.8 L:9 equiv. ) se hidrogenó sobr-e rodio al 5% sobre pasta de carbón (50y de peso seco) a 241.3-344.8 kPa) y 50°C durante 16 horas. Después de enfriarse y purgarse con nitrógeno, el catalizador- se fil ro y se lavó con metanol fresco 2x500 rnl ) . El solvente se destiló y el residuo se diluyo con ísopropanoL (L.5L) . El solvente se destiló nuevamente para dejar el compuesto del título como un aceite que se destilo ( t- 86°/7 rn) par-a dar- el compuesto del titulo purificado corno un sol ido incoloro (344g, 82%) , 1H RMM (CDCI3. 1E0L .' 70MHz ) : 63.2 (t, LH) , 63.1 (m,2H) , 62.25 (s,3H) , 62.1 (rn,2H) , 62.0 (rn,4H) y 61.45 (dd,2H) . 13CN R (COCI3 ; F0L 67.8 HHz) : 626.2 ( CH2 ) ; 639.4 ( CH2 ) ; 640.4
(CH o CH3 ) ; 642.7 (CH o CH-3) ; 660.3 (CH o CH3 ) Esp. de masa ( 3F0L DX303) El: m/z 140 (M+ ) , 124, 96,83
EJEMPLO 2 Preparación de endo-3-amino-8-met?l-B-azabiciclo[3.2.1]octano
Una solución de oxirna de 0~rnet L1-8 - etí L - 8-azab?c?cloC3.2. lloctan-9-ona (1500 y; 9.7 moles) en metano 1 (8.2 L) y 0.88 do amoniaco (5.4 L 9 equiv. ) se hidrogeno sobre r-odio al 5% sobre pasta de carbón (50 g de oso ?eoo) L99.8-303.4 kPa) y 50°C durante 17 horas. Después de enfriarse y purgarse con nitr geno, el catalizador <-e filtro y se lavo r n rnetanol fresco (2x1.5 L) . El solvente se destiló y el residuo se diluyo con isopropanol (4 L) . Fl solvente se destilo nuevamente para dejar el compuesto del título corno un aceite que se destiló (p.e. 68-70°/5 mi ) para dar el compuesto del título purificado corno un sólido incoloro (1.23 kg, 90%) .
* '' RMN (CDCI3. ^EOL 270MHz) : 63.2 (t, LH) , 63.1 (rn,2H) , 62.25 (s, !ll) , 62.1 (m,2H) , 62.0 (m,4H) y 61.45 (dd,->H) . 13QNMR (CDCI3 ; FOL 67.8 MH ) : 626.2 ( CH2 ) ; 639.4 ( CH2 ) ; 640.4 (CH o CH3 ) ; 642.7 (CH o CH-3) ; 660.3 (CH o CH3 ) Esp. de masa ( 1E0L DX303) El: m/z 140 (M+ ) , 124, 96,83
EJEMPLO 3 Preparación de endo-3-amino-9-metil-9-azabicicloC3.3.1.lnonano
Una solución de oxirna de 9-?net 11 - 9-azab?c?clo í 3.3..13nonan-3-ona (LO y, 0.06 moles) en etanol (70 mi) y 0.88 de amoniaco; (36 mi; 10.9 equivs) se hidrogeno a 50°C y J44.8 k a/l-12 durante 16 horas usando rodio al 5% sobre pasta de carbón (1 g de peso seco). La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente y se filtro para remover el catalizador, el. lecho de catalizador- se lavo con metanol y la solución metanol tea se evaporó después bajo presión reducida para dar el compuesto del título corno un aceite (8.6 g, 93% de recuperación en peso) que se solidifico a un sólido ceroso durante el reposo (8.6 g, 93%) . C.G/Esp. de masa ( DEOL DX303) El: M/z 154 (M+)
Claims (9)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento par-a preparar un compuesto de la formula L (I) en donde n os 2 o 3; dicho procedimiento comprendiendo reducir un compuesto de La fórmula II: en donde Ri es hidrógeno o alquilo de C1-4 y n es 2 o 3; por hi d rogé na ción catalítica en f>resenc?a de un catalizador de r-odio.
- 2.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracteri ado además porque n es 3.
- 3.- Un procedimiento de conformidad con la r-e?v?indicación 2, caracterizado ademas porque n es 2.
- 4. Un procedimiento de conformidad con la reiv indicación 1, 2 o 3, caracterizado idernas porque Ri os hidrogeno o metilo. 5.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracter izado ademas porque la hidr-ogenación catalítica se lleva a cabo a temperatura elevada de 25 a 70°C y a una presión elevada de L37.9 a 1379 kPa. 6.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado ademas porque se Lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C y a una presión de 172.4 a 344.8 kPa. 7.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las re vindicaciones l a 6, caracteri ado ademas porque eL catalizador- de rodio es soportado sobre carbón. 8.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de Las reivindicaciones l a 7, caracteri ado ademas porque LA reacción se Lleva cabo en presencia do amoniaco. 9.- Un procedimiento par-a ia preparación de un derivado de amida del compuesto de ia fórmula 1, dicho procedimiento comprendiendo: i) prepar-ar- compuesto de la fórmula I como se def ine en cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 8: y n ) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula T con un acido carboxilico apropiado o un derivado leactivo del mismo. 10.- Un procedimiento de conformidad con la L2 eivindicacion 9 para iu preparación de granisetron (incluyendo salws fa macéu icamen e <-?ce?tabies del mismo) dicho procedimiento comprendiendo: i) preparar un compuesto de la formula I en donde n es J; y 11 ) hacer reaccionar el compuesto de la formula r con acido 1 -rnetiimdazol - 3 - carboxilico o un derivado reactivo del mismo; y opcionalmente formar una sal f rmacéuticamente aceptable del mi mo.
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