MXPA96003891A - Compuestos de 9-desoxotaxano - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (i);o un profármaco del mismo, en donde R1 es alcanoilo o un radical que tiene la fórmula en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo substituído, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino subnstituido, fenoxi y fenoxi substituido;R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, fenilo, fenilo substituido, alfa-naftilo y beta-naftilo;y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo substituido y aminoalcanoilo, R2, R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aminoalcanoilo y alcanoiloxi;R4 se selecciona del grupo que consiste del auqilo, alcanoilo, aminoalcanoilo y aroilo;y R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcanoilo, aminoalcanoilo y aroilo.

Description

COMPUESTOS DE 9-DESÓXOTAXANO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos quimioterapéuticos derivados de plantas. Más particularmente, la invención está dirigida a compuesto de paclitaxel desoxigenados, preparados a partir de un producto natural, el cual es aislado de Taxus cadensis, así como análogos novedosos de paclitaxel preparados de los mismos. Paclitaxel, un miembro de la familia de taxano de terpenos y conocido bajo el nombre comercial de "TAXOL", es de interés como un agente quimioterapéutico contra una amplia variedad de tipos de cáncer. Derivado principalmente del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, paclitaxel ha mostrado ser activo contra cáncer avanzado de seno y ovarios en estudios clínicos, y ha exhibido una actividad prometedora contra un número de otros tipos de tumores en investigaciones preliminares. Un resumen del estado actual de la investigación, desarrollo y pruebas clínicas de paclitaxel, se puede encontrar en Rotherberg, Curr. Opin. invest. Drugs, 2(12): 1269-1277 (1993); una revisión de esfuerzos sintéticos en el campo de paclitaxel se provee por D.G. I . Kingstone en Prog. Chem. Org. Nat. Prod. , 61 : 1 -206 (1993). Aunque paclitaxel, el cual posee la fórmula estructural: ha mostrado considerable potencial terapéutico , su escasez por naturaleza , y la necesidad de más agentes potentes citostáticos , ha l levado a los investigadores a buscar fuentes alternativas, así como a análogos del compuesto . Se han hecho algunos esfuerzos para i(T producir paclitaxel en cultivos de tejidos y de células. Se ha intentado una síntesis total química del compuesto y sus análogos relacionados, pero aún no ha sido lograda. Ha sido reportada la conversión qu ímica de precursores de paclitaxel de existencia natural , tales como baca-estaño I I I y cefalomanina al mismo paclitaxel o sus análogos; sin embargo, se siguen necesitando rutas para la producción de taxanos potencialmente activos. U na línea de investigación se ha enfocado a un precursor de taxano más abundante, 1 3-acetil-9-dihidrobacatin I I I , el cual puede ser obtenido del tejo Canadiense, Taxus canadensis, ampliamente distribuido, como se describe en la solicitud internacional publicada de PCT/U S93/03532 , publicada el 28 de octubre de 1 993, como la publicación No . WO 93/21 173 y que se incorpora aq u í por referencia . Esta modificación de 9-dihidro, hace posible la preparación de una nueva serie de análogos de paclitaxel . 25 También han sido descritas las modificaciones de las posiciones C-7 y C-10 de la porción de baca-estaño, incluyendo los derivados de 7-desoxi, 10-desacetoxi y 7,10-didesoxi paclitaxel. Los derivados de 7-desoxibaca-estaño o 7-desoxi paclitaxel han sido descritos en la publicación de solicitud internacional (PCT) No. WO 93/02064, publicada el 4 de febrero de 1993, y J. Org. Chem. 58:3798-3799 (1993). Los derivados de 10-desacetoxi-paclitaxel han sido descritos en la publicación de solicitud internacional (PCT) No. WO 93/06093, publicada el 1o de abril de 1993; patente de E.U. A. No. 5,248,796, publicada el 28 de septiembre de 1993; Solicitud de Patente Europea EP 558959, publicada el 8 de septiembre de 1993; J. Org. Chem. 58:2927-2928 (1993); y Tetrahedron Lett. 34(31):4921-24 (1993). Los derivados de 7, 10-didesoxipaclitaxel han sido descritos en J. Org. Chem. 58:5028-5029 (1993) y Tetrahedron Lett. 34(43):6845-6848 (1993). Ciertas patentes y solicitudes de patente también describen genéricamente 9-desoxotaxanos, principalmente, las patentes de E.U. A. Nos. 4,876,399, 5,015,744 y 5,175,315, y la publicación de solicitud internacional (PCT) No. WO 93/20036. Aunque estas descripciones se refieren genéricamente a compuestos de 9-desoxo, no contienen la enseñanza de cómo preparar estos compuestos y no contienen ejemplos específicos, proféticos o reales, de 9-desoxotaxanos. Consecuentemente, estas descripciones proveen no más de una motivación para intenter la preparación de dichos compuestos. En realidad, la capacidad para sintetizar compuestos 9- desoxigenados, que tienen propiedades biológicas o farmacológicas potencialmente superiores, puede ofrecer ventajas significativas al químico y farmacólogo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proveer dichos compuestos y los medios para su 5 preparación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención, se describen i(T compuestos taxano 9-desoxigenados, que tienen la siguiente fórmula estructural (I): (i) así como sus profármacos. Se espera que estos compuestos sean útiles junto con el tratamiento, o en la preparación de derivados de 20 paclitaxel para utilizarse en el tratamiento de cáncer y leucemia. R1 en la fórmula (I) es alcanoilo o un radical de la fórmula: en donde R7 es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, amino, amino substituido, fenoxi, o fenoxi substituido; R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, fenilo, fenilo substituido, a-naftilo, ß-naftilo o heteroarilo; y R9 es hidrógeno, alcanoilo, alcanoilo substituido o aminoalcanoilo . R2, R3 y R6 en a fórmula (I) son independientemente hidroxilo, hidrógeno, alcoxilo, alcanoiloxi, o aminoalcanoiloxi. R4 en la fórmula (I) es alquilo, alcanoilo, aminoalcanoilo o aroilo. R5 en la fórmula (I) es alquilo, alcanoilo, aminoalcanoilo o aroilo. En un segundo aspecto de la presente invención, se describen procedimientos sintéticos para la preparación de los compuestos anteriores, así como intermediarios novedosos útiles en la presente, los cuales tienen las fórmulas: 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III 9-O-xantato de metilo; 9-desoxobaca-estaño III; 13-{(2R, 3S)-N-benciloxicarbonil-N , O-( 1 -metiletiliden)-3-fenil-isoserinaJ-9-desoxobaca-estaño I II ; 7-O-trietilsilil-9-desoxobaca-estaño I II ; 13-acetil-9-desoxobaca-estaño III 7-tiocarbonilimidazolida; 7- d esoxi -9- desoxo baca-estaño III ; 13-{(2R,3S)-N-benciloxicarbonil-N ,O-(1 -metiletiliden)-3-fenil-isoserina}-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III; 7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III 10-tiocarbonilimidazolida; 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño I I I ; y 13-{(2R , 3S)-N-benciloxicarbonil-N ,O-(1 -metiletiliden)-3-fenil-isoserina}-10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III. Dichos intermediarios (compuestos 2. 3. 4. 8. 9. 10. 12. 13. 14 y 16) se muestran en los Esquemas I , II, y III .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención comprenden 9-desoxotaxanos, así como sus derivados, que tienen la fórmula (I) estructural , en donde los grupos R1 a R9 son como se describieron anteriormente. Específicamente, incluidos entre los compuestos de la invención, se encuentra aquellos en donde -R1 es la cadena lateral de C-13 de paclitaxel o un radical que tiene la fórmula: Las siguientes definiciones se aplican a estos compuestos y a través de toda la presente descripción: El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado por la remoción de un sólo átomo de hidrógeno de un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-sec-, iso- y ter-butilo, pentilo y hexilo. El término "alcanoilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una función alquilo, como se definió anteriormente, unido a la porción molecular madre vía un grupo carbonilo incluyendo, pero no limitándose a , acetilo, propionilo, butanoilo e isobutanoilo. El término "alcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a una función alquilo, como se definió anteriormente, unido a la porción molecular madre vía un átomo de oxígeno incluyendo, pero no limitándose a, metoxi, etoxi, iso-propoxi , butoxi y ter-butoxi. El término "alcoxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como previamente se definió, unido a la porción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se definió previamente. El término "aroilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo fenilo unido a la porción molecular madre a través de un grupo carbonilo (-C(O)-) o tiocarbonilo (-C(S)-) . El anillo fenilo puede ser no substituido o substituido con uno de los cinco substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, halógenoalquilo, alquilo, y alcoxi. El término "aminoalcanoilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una función alcanoilo, como se definió anteriormente, substituido con uno y tres grupos amino incluyendo, pero no limitándose a, 2-aminopropanoilo, 4-aminobutanoilo, y 6-aminohexanoilo. Además, los grupos amino opcionalmente pueden ser substituidos con residuos peptidílicos de los aminoácidos de existencia natural, así como residuos di- y tri-peptídicos formados de los mismos. El término "aminoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una función alquilo, como se definió anteriormente, substituido con amino o amino substituido, como se define más adelante. El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un substituyente seleccionado de bromo (Br), cloro (Cl), fluoro (F) y yodo (I). El término "halógenoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, substituido con de entre uno y tres átomos de halógeno incluyendo, pero no limitándose a, fluorometilo, trifluorometilo y 2-fluoroetilo. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, substituido con un grupo hidroxi. Los términos "N-protegido" y "N-de protección", como se utiliza en la presente, se refiere al uso de un grupo que pretende proteger una función amino o el N-término de un aminoácido o péptido contra reacciones no deseables, durante un procedimiento sintético o para evitar el ataque de exopeptidasas sobre el compuesto o para mejorar la solubilidad del compuesto, e incluyen, pero no se limitan a, el uso en la misma forma de dichos grupos , tales como: acilo, tales como acetilo, pivaloilo y benzoilo; alcoxicarbonilo, tales como ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Cbz); y residuos de L- o D-aminoacilo, los cuales por si mismos pueden ser N-protegidos. Se pueden encontrar otros ejemplos en The Peptides, E. Gross y J. Meienhofer, Vol. 3, Academic Press (1981 ), incorporado aquí por referencia. El término "profármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir los compuestos madre de la Fórmula (I), como por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y V. Stella proveen una discusión del concepto de profármaco en "Prodrugs as Novel Delivery Systems", A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, American Chemical Society ( 1975), incorporada aquí por referencia. Ejemplos de esteres útiles como profármacos para los compuestos que contienen carboxilo, se pueden encontrar en las páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", de. E. B. Roche, Pergamon Press (1987), incorporada aquí por referencia. El término "profármaco del grupo éster", como se utiliza en la presente, se refiere a varios de los grupos formadores de éster, que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de profármaco del grupo éster incluyen fosfatos, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos conocidos en la técnica.

El término "grupo protector", como se utiliza en la presente, es un término bien conocido en la técnica y se refiere a substituyentes sobre grupos funcionales de compuestos que sufren transformación química, los cuales evitan reacciones y degradaciones no deseadas durante una síntesis; véase, por ejemplo, T. H . Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1981 ) incorporada aquí por referencia. El término "alcanoilo substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcanoilo, como se definió anteriormente, substituido con de entre uno y tres grupos tales como hidroxilo, suíf hidrilo , alcoxilo, carboxilo y halógeno. El término "alcoxilo substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxilo, como se definió anteriormente, substituido con de entre uno y tres grupos tales como hidroxilo, sulf hidrilo , alcoxilo, tioalcoxilo, carboxilo, amino y halógeno. El término "amino substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino substituido con uno o dos grupos alquilo incluyendo, pero no limitándose a, t-butilamino, bencilamino y N , N-dimetilamino. El término "fen ilo substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenilo substitu ido con de entre uno y tres substituyentes, independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, halógenoalquilo, alcoxi, benciloxi, tioalcoxi, hidroxi, alcanoilo, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro y -OSO3H . El término "fenoxi substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenoxi substituido con de entre uno y tres substituyentes, independientemente seleccionados de alquilo, halógeno, halógenoalquilo, alcoxi, benciloxi , tioalcoxi, hidroxi , alcanoilo, carboxi , amino, alquilamino, dialquilamino, nitro y -OSO3H . El término "tioalcoxi substituido", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se definió anteriormente, en donde un átomo de azufre es substituido para el átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes: 13-acetil-9-desoxobaca-estaño III; 9-desoxopaclitaxel; 13-acetil-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño I I I ; 7-desoxi-9-desoxopaclitaxel ; 13-acetil-10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III; y 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxopaclitaxel. Los preferidos entre estos compuestos son 9-desoxopaclitaxel, 7-desoxi-9-desoxopaclitaxel, y 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxo-paclitaxel. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más de los compuestos anteriores, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere dar a entender, dentro del alcance del juicio médico, adecuado para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin presentar indebidamente toxicidad , irritación , respuesta alérgica y similares, a una proporción razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material o formulación no tóxico, sólido inerte, semisólido o llenador líquido, diluyente, o de encapsulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa ; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa ; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta ; gelatina; talco; excipientes, tales como mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva ; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH , tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; pirógeno libre de agua; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles, no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes , agentes de liberación , agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume, también pueden estar presentes en la composición conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales oral , rectal , parenteral , intracisternal , intravaginal , intraperitoneal, tópica (mediante polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. Las formas de dosis líquidas, para administración oral, incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , nuez molida, aceite, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezlcas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir auxiliares tales como agentes de humectación , agentes de emulsificación y de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume. De acuerdo con la técnica anterior se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, utilizando agentes adecuados de dispersión o de humectación y de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable, estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución de Ringer, U . S. P. , y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites estériles fijos, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo, dulce, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de las soluciones inyectables se utilizan ácidos grasos tales como ácido oléico. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable, estéril, antes de utilizarse. Para prolongar el efecto de un fármaco, por lo regular es deseable reducir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspención líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución la cual, a su vez, depende del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco, parenteralmente administrado, se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas inyectables de almacenamiento se hacen formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la relación del fármaco a pol ímero y de la naturaleza del polímero particular, empleado, se puede controlar la velocidad de l iberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones inyectables de almacenamiento también son preparadas atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios , los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes, adecuados, tales como manteq uilla de cacao, pol ietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero l íquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y así liberan el compuesto activo. Las composiciones sólidas, de un ti po similar, también se pueden emplear como llenadores para cápsulas de gelatina suave y dura , utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Loa compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsu lada con uno o más excipientes, como se observó anteriormente . Las formas de dosis sólidas de tabletas , g rageas , cápsulas , pildoras y g ranulos , pueden ser preparadas con revestimientos y corazas tales como revestimientos entéricos, revestim ientos de control de liberación , y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con por lo menos un diluyente tal como sacarosa, lactosa o almidón . Dichas formas de dosis pueden comprender también , como es en la práctica normal , substancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, v. gr. , lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares de formación de tabletas, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras , las formas de dosis pueden también comprender agentes reguladores de pH . Estos pueden contener opcionalmente agentes opacadores y también pueden hacerse de una composición que liberan sólo el ingrediente activo(s) , o preferencialmente , en cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de im bibición, las cuales pueden ser utilizadas , incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para adm inistración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención , incluyen ingüentos, pastas, cremas , lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches . El componente activo es mezclado bajo cond iciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o reguladores de pH necesarios, según sean requeridos. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los polvos y las aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido sil ícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias . Las aspersiones pueden contener además propulsores de costumbre, tales como clorofluoro-hidrocarburos. Los parches transdérmicos presentan la ventaja adicional de proveer suministro controlado de un compuesto hacia el cuerpo. Dichas formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También , se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea proveyendo una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel . Los métodos de la presente invención incluyen un método para tratar tumores en un ser humano o animal inferior, que comprende administrar a un paciente, con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante tal momento, según sea necesario, para obtener un efecto terapéutico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención, representa una cantidad suficiente del compuesto para tratar un tumor, a una relación razonable de beneficio/riesgo, aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso total diario de los compuestos y las composiciones de la presente invención serán decididas por el médico que atiende, dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis específico, terapéuticamente efectivo para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se va a tratar y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso del cuerpo, condición general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de acuerdo con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrados a un ser humano u otro mamífero en dosis individuales o divididas, puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 50 mg/kg del peso del cuerpo, o más usualmente de 0.01 a 25 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individuales pueden contener dichas cantidades o los submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria . En general, los regímenes de tratamiento, de acuerdo con la presente invención, comprenden la administración a un paciente ser humano, que necesita de dicho tratamiento, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 ,000 mg del compuesto(s) de esta invención por día, en dosis individuales o múltiples. Generalmente, los métodos de la presente invención incluyen la inhibición del crecimiento de un tumor mamario, exponiendo el tumor a un compuesto de la invención, en tal concentración y durante un tiempo, según sea necesario, para obtener la inhibición deseada. Los procedimientos de la presente invención, en donde se preparan los compuestos anteriores de la fórmula (I), a partir de 9-dihidro-13-acetilbaca-estaño I II (compuesto 1_), comprenden los pasos de: a) tioacilar 9-dihidro-13-acetilbaca-estaño III para dar un compuesto 9-tloacilo; b) desoxigenar el producto del paso a) ; c) desacetilar en la posición 13; d) añadir una cadena lateral adecuada a la posición C-13 del producto del paso c); y e) selectivamente desproteger el producto del paso d). Un procedimiento para preparar un compuesto 7-desox¡-9-desoxotaxano, comprende los pasos de: a) tioacilar 9-dihidro-13-acetilbaca-estaño III para dar un compuesto 9-tioacilo; b) desoxigenar el producto del paso a); c) repetir los pasos a) y b) en la posición 7; d) desacetilar en la posición 13; e) añadir una cadena lateral adecuada a la posición C-13 del producto del paso d); y f) selectivamente desproteger el producto del paso e). Un procedimiento para preparar un compuesto 7-desoxi-9-desoxo-10-desacetoxitaxano, comprende los pasos de: a) tioacilar 9-dihidro-13-acetilbaca-estaño III para dar un compuesto 9-tioacilo; b) desoxigenar el producto del paso a); c) repetir los pasos a) y b) en la posición 7; d) desacetilar en la posición 10; e) repetir los pasos a) y b) en la posición 10; f) desacetilar en la posición 13; g) añadir una cadena lateral adecuada a la posición C-13 del producto del paso f); y h) selectivamente desproteger el producto del paso g). Más específicamente, se ha encontrado que el compuesto de la presente invención puede ser obtenido mediante extracción alcohólica a partir de agujas y varas trituradas de Taxus canadensis. Este extracto se purifica después utilizando técnicas de separación acostumbradas, empezando con la división entre sistemas de solvente que consisten de acetona, metanol, hexano, heptano, y agua para remover grasas y lípidos. El extracto crudo desgrasado se dividió adicionalmente, en varias etapas , entre sistemas de solvente consistiendo de metanol , cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo y agua. Aquellas fracciones del extracto que son solubles en un sistema de solvente consistiendo ya sea cloruro de metileno, o cloroformo y acetato de etilo, contienen el compuesto 1_. Las fracciones anteriores pueden ser purificadas adicionalmente mediante cromatografía de contracorriente de bovina planetaria (CCBP) , utilizando sistemas de solvente que consisten de hexano, metanol, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, y agua, o reguladores de pH acuosos, adecuados. Las varias fracciones contienen varios derivados de taxano, incluyendo paclitaxel, cefalomanina y baca-estaño I I I . El solvente es removido de la fracción que contiene el compuesto 1, el cual es recristalizado a partir de metanol o etanol y agua para proveer el compuesto puro como cristales blancos. Si se desea, paclitaxel, baca-estaño y otros compuestos relacionados pueden también ser aislados de las varias fracciones cromatográficas . En los compuestos de la presente invención pueden existir centros asimétricos. La presente invención contempla los varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de partida, de estereoquímica particular, son ya sea comercialmente disponibles o se hacen mediante los métodos detallados más adelante y resueltos mediante técnicas bien conocidas en la técnica química orgánica. En general, los compuestos de la fórmula (I) pueden entonces ser sintetizados a partir del compuesto 1_, mediante el tratamiento con un agente de tioacilación en C-9, seguido por la reducción de hidruro de estaño para dar los compuestos mostrados en el Esquema I . Se pueden realizar otros pasos de tioacilación/reducción en 3 para los otros hidroxilos en C-7, C- 10 y C- 1 , así como para 9. 14. etc. Estos compuestos desoxi pueden también ser desacetilados en C-13 como para 10. y 12.; el hidroxilo de C-13 tratado como se hizo anteriormente con lactamas o acetonida, forma la cadena lateral apropiada; la cadena lateral protegiendo los grupos removidos; y el nitrógeno de cadena lateral es acilado para proveer los análogos finales 9-desoxo. Como un ejemplo particular del procedimiento ilustrado a continuación en el Esquema I , 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III (1) es tratado con hexametildisilacida de litio, disulfuro de carbono y yoduro de metilo para dar el xantato de metilo C-9 2. El compuesto 2 es tratado con tributilestaño o tris (trimetilsilil)silano u otros agentes de estaño trisubstituidos para efectuar una desoxigenación dando el compuesto 3, seguido por metil-litio para remover el grupo acetilo en la posición 13 dando el compuesto 4, el cual se muestra con un grupo protector hidroxi en la posición 7. El compuesto 4 después se hace reaccionar con un derivado de cadena lateral protegido, apropiado, (como por ejemplo (3R,4S)-N-acil-3-O-(1 -etoxietil)-4-fenil-2-azetidinona (5) o (2R,3S)-N-protegido-N ,O-(1 -metiletiliden)-3-fenil- isoserina (6)). Los grupos de protección pueden ser entonces removidos con un ácido moderado cuando se utiliza el intermediario 5, como por ejemplo 1 % de HCl en etanol o metanol, o catalíticamente hidrogenados cuando se utiliza el compuesto 6. Cuando se utiliza el intermediario 6, la desprotección es seguida por 3'-aminoacilación (como por ejemplo para el tratamiento con anhídrido benzoico) para producir los 9-desoxotaxanos deseados, de la fórmula (I), en este caso 9-desoxopaclitaxel (7) . (Cuando se utiliza el intermediario 5, R es el grupo acilo deseado, es decir, benzoilo en el caso de los análogos paclitaxel). Alternativamente, los pasos de desoxigenación pueden ser repetidos en el compuesto 3 para dar 9-desoxo-7-desoxi, compuesto 9. La elaboración adicional del compuesto 9 se muestra en el Esquema II . El tratamiento del compuesto 9 con metil-litio para remover el grupo protector 13-acetilo, da el compuesto 1_0. El compuesto 10 puede entonces hacerse reaccionar con un derivado de cadena lateral protegido, apropiado (como por ejemplo (3R,4S)-N-acil-3-O-( 1 -etoxietil)-4-fenil-2-azetidionona (5) , o (2R, 3S)-N-protegido-N,O-(1 -metiletiliden)-3-fenilisoserina (6)). Los grupos protectores son entonces removidos con un ácido moderado (como por ejemplo 1 % de HCl en etanol o metanol) cuando se utiliza el compuesto 5 o hidrogenados cuando se utiliza el compuesto 6. Cuando se utiliza el intermediario 6, la desprotección es seguida por 3'-aminoacilación para producir los 9-desoxo-7-desoxitaxanos de la fórmula (I). Cuando se utiliza anhídrido benzoico, se produce 9- desoxo-7-desoxipaclitaxel (H) . (Cuando se utiliza el intermediario 5, R es el grupo acilo deseado, es decir benzoilo en el caso de los análogos de paclitaxel). Alternativamente, se remueve el grupo protector 13-acetilo (como por ejemplo con metil-litio) , para dar el compuesto 12.. Los pasos de desoxigenación pueden ser repetidos en el compuesto 1_2 para dar 9-desoxo-7, 10-didesoxi, compuesto 1_4. El compuesto 1_4 puede entonces hacerse reaccionar con un derivado apropiado de cadena lateral protegido (por ejemplo, (3R,4S)-N-acil-3-O-(1 -etoxietil)-4-fenil-2-azetidionona (5) , o (2 R ,3S)-N-protegido-N,O-(1 -metiletiliden)-3-fenilisoserina (6 ). Los grupos protectores son entonces removidos con un ácido moderado (como por ejemplo 1 % de HCl en etanol o metanol) cuando se utiliza el compuesto 5 o hidrogenados cuando se utiliza el compuesto 6. Cuando se utiliza el intermediario 6, la desprotección es seguida por 3'-aminoacilación para producir los 9-desoxo-7, 10-didesoxitaxanos de la fórmula (I) . Cuando se utiliza anhídrido benzoico como el agente de acilación, se produce 9-desoxo-7-desoxi-10-desacetoxipaclitaxel (15 . (Cuando se utiliza el intermediario 5, R es el grupo acilo deseado del producto final, es decir benzoilo en el caso de los análogos de paclitaxel). El Esquema III ilustra el uso del intermediario 6 ((2R, 3S)-N-protegido-N ,O-( 1 -metiletiliden)-3-fenilisoserina)) en la preparación de 9-desoxo-7-desoxi- 10-desacetoxipaclitaxel . La baca-estaño I I I desoxigenada, 13-desacetilada (14), se hace reaccionar con el precursor de cadena lateral 6, en donde R* es un grupo protector de nitrógeno, tal como benciloxicarbonilo, para dar el compuesto 1_6. El grupo protector de nitrógeno es removido (como por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, cuando R* es benciloxicarbonilo) , y después el grupo amino de cadena lateral es acilado (como por ejemplo con anhídrido benzoico) para dar el producto final (15). Se apreciará por algún experto en la técnica que las desoxigenaciones y los pasos selectivos de protección y desprotección que afectan a los varios grupos hidroxilos sobre la estructura de baca-estaño III, pueden llevarse a cabo en órdenes o números variantes de pasos, según sea necesario, y que los Esquemas I y II pretenden abarcar dichas variaciones.

ESQUEMA I ESQUEMA II 3) Bz20 11 ESQUEMA III Desproteccion Aeilacictn Lo anterior puede entenderse mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, en los cuales reactivos y condiciones particulares, utilizados en estas síntesis, se describen con detalle. Estos ejemplos se proveen con el propósito de ilustración y no pretenden limitar la invención. Se utilizan las siguientes abreviaturas: AI BN para 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo), CH2CI2 para cloruro de metileno, DMAP para dimetilaminopiridina, DMF para dimetilformamida, EtOAc para acetato de etilo, LHMDS para hexametildisilazida de litio, MeOH para metanol y THF para tetrahidrofurano.

EJEMPLO 1 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III 9-O-xantato de metilo (Esquema I. Compuesto (2)) A 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III (1) (1g, 1.58 mmoles) disuelto en THF (100 mL) a -25°C bajo nitrógeno, se le añadió LHMDS (3.5 mL, 1M en THF, 3.5 mmoles) seguido, después de 15 minutos por disulfuro de carbono (0.33 mL, 5.2 mmoles) y después de 5 minutos por yoduro de metilo (.33 mL, 5.2 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. Esta reacción se enfrió mediante la adición de regulador de pH de fosfato, pH 7, y la capa orgánica se combinó con acetato de etilo y se separó, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando 97:3 de CHCI3-MeOH para dar 0.66 g (58%) de 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III 9-O-xantato de metilo (2). 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.1 (d,2H, ArH), 7.62 (t,1H,ArH, 7.49 (t,2H,ArH), 6.88 (d,1H, H-9), 6.43 (d,1H,H-10), 6.18 (t,1H,H-13), 5.92 (d,1H,H-2), 4.99 (d, 1H, H-5), 4.45 (t,1H,H-7), 4.32 (d,1H, H-20B), 4.19 (d,1H,H-20b), 3.1 (d,1H,H-3), 2.7-2.6 (m,1H,H-6a), 2.63 (s, 3H, SMe), 2.3 (s,3H,OAc), 2.22 (d,1H, H-14a), 2.2 (s,3H,OAc), 2.01 (s, 3H,OAc), 1.99 (d,3H,vinil-CH3), 2.05-1.8 (m, 2H, H-6b,H-14b), 1.84 (s,3H,CH3), 1.61 (s,3H,CH3). MS(DCI/NH3)m/e 738 (M + H + NH3)+.

EJEMPLO 2 13-acetil-9-desoxobaca-estaño III (Esquema I, Compuesto (3)) A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1 (0.66 g, 0.92 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN, 30 mg) en tolueno (20 mL), agitada a 100°C bajo nitrógeno, se le añadió gota a gota, hidruro de tris-n-butilestaño (0.3 mL, 1.12 mmoles). Después de 30 minutos, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La reacción se enfrió mediante la adición de regulador de pH de fosfato, pH 7, y la capa orgánica se combinó con acetato de etilo y se separó, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 95:5 de CHCI3-MeOH para dar 0.535 g (95%) del compuesto del título (3). 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.1 (d,2H,ArH), 7.61 (t,1H, ArH), 7.48 (t,2H,ArH), 6.17 (t,1H,H-13), 5.93 (d,1H, H-10), 5.77 (d,1H, H-2), 4.97 (d,1H,H-5), 4.29 (d,1H,H-20.), 4.04 (t,1H,H-7), 3.03 (d,1H,H-3), 2.58 (ddd,1 H,H-6a), 2.38 (brs,1H, H-7OH), 2.31-2.26 (m,2H,H9), 2.27 (s,3H,4-OAc), 2.23-2.19 (m, 2H-14), 2.19 (s,3H,13-OAc), 1.85 (d,3H, vinil-CH3), 1.88-1.8 (m, 1H,H-6b), 1.72 (s,3H,CH3), 1.4 (s,3H,19-CH3), 1.26 (s,3H,CH3).

EJEMPLO 3 9-Desoxobaca-estaño III A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 2 (0.188 g, 1.37 mmoles) en THF (40 mL) agitada bajo nitrógeno a -78°C, se le añadió, gota a gota, metil-litio (1.4 M_ en éter, 1 mL, 6.2 mmoles). Después de 45 minutos, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La reacción se enfrió añadiéndola a 400 mL de regulador de pH de fosfato, pH 7, y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 95:5 de CHCI3-MeOH para dar 70 mg (40%) del compuesto del título (4). 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.13 (d,2H,ArH), 7.61 (t,1H,ArH), 7.48 (t,2H,ArH), 5.9 (dd, 1 H.H-10), 5.73 (d,1H,H-2), 4.95 (d,1H,H-5), 4.8 (m,1H,H-13), 4.3 (d, 1 H.H-20a), 4.14(d, 1 H,H-20b), 4.07 (dd,1H,H-7), 3.1 (d,1H, H-3), 2.68 (ddd, 1 H,H-6a), 2.35-2.0 (m,4H,H9,H14), 2.27 (s,3H,OAc), 2.1 (s,3H,OAc), 2.01 (d,3H,vinil-CH3), 1.83 (ddd,1H,H-6b), 1.69 (s,3H,CH3), 1.4 (s,3H,19-CH3), 1.26 (s,3H,CH3). MS(DCI/NH3)m/e 573 (M + H)+, 590 (M + H + NH3)+.

EJEMPLO 4 7-Q-trietilsilil-9-desoxobaca-estaño III (Esquema I. Compuesto (4)) El compuesto resultante del Ejemplo 3 (4) (70 mg, 0.12 mmoles) se combinó con trietilamina (0.2 mL, 1.43 mmoles), 4-dimetilaminopipdina (DMAP, 5mg) y cloruro de tri eti Isi I tío (0.1 mL, 0.58 mmoles) en CHCI3 (1 mL) a 25°C. Después de tres horas, la mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. La capa orgánica se levó, se secó y se concentró al vacío, para da un residuo que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 97:3 de CHCI3-MeOH, para dar 76 mg (90%) del compuesto del título (4). 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.13 (d,2H,ArH), 7.61 (t,1H,ArH), 7.48 (t,2H,ArH), 5.82 (dd,1 H.H-10), 5.75 (d,1H,H-2), 4.9 (d,1H,H-5), 4.77 (m,1H,H-13), 4.3 (d, 1 H,H-20a), 4.14 (d,1H, H-20b), 4.02 (dd,1H,H-7), 3.13 (d,1H, H-3), 2.51 (ddd,1 H,H-6a), 2.45-2.0 (m,4H,H9,H14), 2.27 (s,3H,OAc), 2.13 (d,3H, vinil CH3), 2.05 (d,3H,OAc), 1.85 (ddd,1 H,H-6b), 1.67 (s,3H, CH3), 1.4 (s,3H,19-CH3), 1.18 (s,3H, CH3), 0.99 (t,9H, Si-C-CH3), 0.6-0.7 (m,6H, Si-CH2). MS (DCI/NH3) m/e 686 (M + H) + .

EJEMPLO 5 9-Desoxopaclitaxel (Esquema I. Compuesto (7)) A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 4, 7-O-trietilsilil-9-desoxobaca-estaño III (45 mg, 0.06 mmoles) en THF, a °C, se le añadió hidruro de sodio (60% en peso, 40 mg, 0.9 mmoles), seguido por (3R,4S)-N-benzoil-3-O-(1-etoxietil)-4-fenil-2-azetidinona (compuesto 5), preparada como se describe por Georg y otros. Bioorqanic & Medicinal Chemestrv Letters 2(4):295 (1992) u Ojima y otros, J. Org. Chem. 56:1681 (1991), [cada una incorporada aquí por referencia], (133 mg, 0.36 mmoles). Después de 7 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío, para dar un residuo que se combinó directamente con 1% de HCl en metanol (2 mL) a 25°C. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada y se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó, y se concentró al vacío, antes de la purificación mediante cromatografía de capa delgada preparativa (0.5 mm) con 93:7 de CHCI3-MeOH, para dar 17 mg (30%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.09 (d,2H,ArH), 7.82 (d,2H,ArH), 7.61 (t,1H,ArH), 7.55-7.3 (m,11 H.ArH.NH), 6.1 (t,1H,H-13), 5.86 (m,2h;H-10.H-3'), 5.79 (d,1H,H-2), 4.93 (d,1H,H-5), 4.75 (t,1H,H-2'), 4.39 (d, 1 H,2'-OH), 4.29 (d, 1 H,H-20a), 4.15 (d,1H,H-20b), 3.94 (br t,1H,H-7), 2.99 (d,1H,H-3), 2.58 (m,1H), 2.37 (dd,1H), 2.29 (s,3H,OAc), 2.1 (s,3H,OAc), 2.3-1.5 (m,7H), 1.7 (d,3H, vinil-CH3), 1.6 (s,3H,CH3), 1.4 (s,3H,CH3), 1.2 (s,3H,CH3). MS (FAB/K+) m/e 878 (M+K)+.

EJEMPLO 6 13-Acetil-9-desoxobaca-estaño III 7-tiocarbonilimidazolida (Esquema I. Compuesto (8)) Una solución del compuesto resultante del Ejemplo 2, 13-acetil- 9-desoxobaca-estaño III, (0.78 g, 1.27 mmoles), tiocarbonil-diimidazolida (0.5 g, 2.8 mmoles), y DMAP (20 mg) en tolueno (5 mi), se calentó a 100°C. Después de 3 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice con 97:3 de CHCI3-MeOH, para dar 0.81 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.4 (br s,1H,imid.), 8.1 (d,2H,ArH), 7.67 (br s, 1H,imid.), 7.62 (t,1H,ArH), 7.5 (t,2H,ArH), 7.1 (br s, IH.imid.), 6.19 (t,1H,H-13), 5.94 (dd.1H.H-7), 5.86 (dd.1H.H-10), 5.82 (d.1H,H-2), 5.0 (d,1H,H-5), 4.38 (d,1H,H20a), 4.19 (d, 1 H,H-20b), 3.27 (d,1H,H-3), 2.95 (ddd.1H.H-6.). 2.32 (s.3H,OaC), 2.21 (s,3H,OAc), 2.0-2.45 (m,5H), 1.94 (s,3H, OAc), 1.91 (d,3H, vinil-CH3), 1.71 (m,1H), 1.7 (s,3H,CH3), 1.69 (s,3H,CH3), 1.25 (s,3H,CH3). MS (DCI/NH3) m/e 7.25 (M + H)+.

EJEMPLO 7 13-Acetil-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (Esquema II. Compuesto (9)) A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 6 (0.81 g, 1.12 mmoles) y AIBN (20 mg) en tolueno (20 mL), agitada a 100°C bajo nitrógeno, se le añadió, gota a gota, hidruro de tri-n-butilestaño (0.33 mL, 1.23 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice con 98:2 de CHCI3-MeOH, para dar 0.63 g (94%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.1 (d.2H,ArH). 7.6 (t,1H,ArH), 7.49 (t.2H,ArH), 6.15 (t,1H,H-13), 6.05 (dd.1H.H-10). 5.72 (d,1H,H-2), 4.9 (d,1H,H-5), 4.3 (d,1H,H-20a). 4.1 (d, 1 H,H-20b), 3.07 (d.1H.H-3), 2.6 (dd,1H,H-6a), 2.29 (s,3H,OAc), 2.22-1.2 (m,11H), 2.2 (s,3H,OAc), 2.07 (S.3H.OAC), 1.9 (d,3H, vinil-CH3), 1.7 (s,3H, CH3), 1.46 (s,3H,CH3), 1.22 (s,3H,CH3). MS (DCI/NH3) m/e 5.99 (M + H)+, 616 (M + H + NH3) + .

EJEMPLO 8 7-Desoxi-9-desoxobaca-estaño III (Esquema II. Compuesto (10)) A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 7 (0.817 g, 1.36 mmoles) en THF (140 mL) agitada bajo nitrógeno a -78°C, se le añadió, gota a gota, metil-litio (1.4 M en éter, 2.44 mL, 3.4 mmoles). Después de 2 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La reacción se enfrió añadiendo la mezcla a una solución reguladora de pH, pH 7, (400 mL) y acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 96:4 de CHCI3-MeOH, para dar 0.21 g (27%) de 7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (1_0) y 0.22 g (31%) de 10-desacetil-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (12). 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.1 (d,2H,ArH), 7.6 (t,1H,ArH), 7.48 (t,2H,ArH), 6.02 (dd,1H,H-10), 5.7 (d,1H,H-2), 4.94 (d,1H,H-5), 4.77 (br t, 1H.H- 13), 4.3 (d,1H,H-20a), 4.13 (d.1 H,H-20b), 3.12 (d,1H,H-3), 2.58 (dd,1H,H-6a), 2.227 (s,3H,OAc), 2.35-1.5 (m,9H), 2.08 (s,3H,OAc), 2.07 (s,3H, vinil-CH3), 1.65 (s.3H,CH3), 1.46 (s,3H,CH3), 1.08 (s,3H,CH3). MS (DCI/NH3) m/e 5.57 (M + H) + , 574 (M + H + NH3)+.

EJEMPLO 9 7 -Desox i -9-desoxo paclitaxel (Esquema II. Compuesto (11)) A una solución de 7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (10) (24 mg, 0.043 mmoles) en THF (1 mL) a 25°C, se le añadió hidruro de sodio (60% en peso, 20 mg, 0.46 mmoles), seguido por (3R,4S)-N-benzoil-3-O-(1-etoxietil)-4-fenil-2-azetidinona (compuesto 5), preparada como se describe por Georg y otros, Bioorganic & Medicinal Chemestrv Letters 2(4):295 (1992) u Ojima y otros, J. Org. Chem.56:1681 (1991), (48 mg, 0.141 mmoles). Después de 24 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La mezcla se enfrió añadiéndola a regulador de pH (200 mL) y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío para dar un residuo, el cual se combinó directamente con 1% de HCl en metanol (1 mL) a 25°C. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada y se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de capa delgada (0.25 mm) con 97:3 de CHCI3-MeOH, para dar 5.76 mg (16.2%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.13 (d,2H,ArH), 7.82 (d,2H,ArH). 7.61 (t,1H,ArH), 7.52-7.25 (m,11H, ArH.NH), 6.1 (t.1H,H-13), 5.98 (dd,1 H.H-10), 5.83 (dd,1 H.H-3'), 5.85 (d,1H,H-2). 4.96 (d,1H,H-5), 4.77 (d,1H,H-2'), 4.42 (br S.1H.OH), 4.3 (d,1H,H-20a), 4.15 (d, 1 H,H-20b), 3.03 (d,1H,H-3), 2.58 (dd,1H), 2.37 (dd,1H), 2.3 (s,3H,OAc), 2.25-1.5 (m,7H), 2.05 (s,3H,OAc), 1.7 (d,3H, vinil-CH3), 1.67 (s,3H,CH3), 1.48 (s,3H,CH3), 1.19 (s,3H,CH3). MS (FAB/K+) m/e 8.62 (M + K)+.

EJEMPLO 10 7-Desoxi-9-desoxobaca-estaño III 10-tiocarbonilimidazolida (Esquema II. Compuesto (13)) Una solución de 10-desacetil-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (12). que resulta del Ejemplo 8, (165 mg, 0.32 mmoles), tiocarbonildiimidazolida (114 mg, 0.64 mmoles) y DMAP (16 mg) en 3 mL de tolueno, se calentó a 82°C. Después de 1 hora, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico. La mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice con 96:4 de CHCI3-MeOH, para dar 180 mg (90%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.25 (br s, IH.imid.), 8.12 (d,2H,ArH), 7.61 (t,1H,ArH), 7.5 (t,2H,ArH), 7.49 (br s.lH.imid.), 7.13 (br s.lH.imid.). 5.71 (d,1H,H-2), 5.34 (dd,1H,H-10), 4.97 (d,1H,H-5), 4.8 (t,1H,H-13), 4.32 (d,1H.H-20a), 4.13 (d.1H,H-20b). 3.23 (d,1H,H-3), 2.8 (ddd,1H), 2.29 (s,3H. OAc), 2.4-1.6 (m, 9H), 2.05 (s,3H, vinil-CH3), 1.65 (s,3H,CH3), 1.48 (s-3H,CH3), 1.15 (s,3H,CH3). MS (DCI/NH3) m/e 625 (M + H)+.

EJEMPLO 11 10-Desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III (Esquema II. Compuesto (14)) A una solución del compuesto que resulta del Ejemplo 10 (180 mg, 0.28 mmoles) y AIBN (25 mg) en tolueno (5 mL) agitada a 100°C bajo nitrógeno, se le añadió, gota a gota, hidruro de tri-n-butilestaño (0.28 mL, 1 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada. La mezcla se enfrió con regulador de pH y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice con 95:5 de CHCI3-MeOH, para dar 102 mg (71%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.14 (d,2H,ArH), 7.6 (t,1H,ArH), 7.48 (t,2H,ArH), 5.72 (d,1H,H-2), 4.94 (d,1H,H-5), 4.73 (br q,1H,H-13), 4.32 (d,1H,H-20a), 4.16 (d, 1 H,H-20b),3.35 (d,1H,H-3), 2.79 (dd,1H), 2.3 (s,3H,OAc), 2.35-1.5 (m,9H), 1.9 (s,3H, vinil-CH3), 1.5 (s,3H, CH3), 1.41 (s,3H,CH3), 1.1 (s,3H,CH3). MS (DCI/NH3) m/e 499 (M+H)+.

EJEMPLO 12 13-f(2R.3S)-n-Benciloxicarbonil-N.O-(1-metiletiliden)-3- fenilisoserina)-10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxopaclitaxel (Esquema II. Compuesto (16). en donde R es Benciloxicarbonilo) Una solución el compuesto resultante del Ejemplo 11 (20 mg, 0.04 mmoles), DMAP (9.8 mg, 0.08 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (32 mg, 0.15 mmoles) y (2R,3S)-N-benciloxicarbonil-N,O-(1-metiletiliden)-3-fenilisoserina, preparada en una forma análoga al procedimiento de Commercon, A., Bezard, D., Bernard F., Bourzat, J.D. Tetrahedron Lett. 33_:5185 (1992) [incorporada aquí por referencia] para (2R,3S)-N-Boc-N,O-(1-metiletiliden)-3-fenilisoserina, (48 mg, 0.13 mmoles) en tolueno (2 mL), calentada a 80°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió con regulador de pH y CHCI3. El extracto orgánico se enfrió, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice con 60:40 de hexano-EtOAc para da 10 mg (30%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.07 (d,2H,ArH), 7.6 (t,1H,ArH), 7.46 (t,2H,ArH), 7.4-7.1 (m.IOH.ArH), 6.8 (br s,1H,H-3'), 6.17 (t,1H,H-13), 5.87 (dd,1H), 5.7 (d,1H,H-2), 5.24 (br d.lH.H-3'), 5.1-4.8 (br s,2H,ArCH2), 4.91 (d,1H,H-5), 4.88-4.55 (d,1H,H-2,)l 4.25 (d,1H,H-20a), 4.08 (d, 1 H,H-20b), 3.21 (d.1H,H-3), 2.82 (m,1H), 2.25-1.4 (m,7H), 1.77 (s,6H), 1.55 (s,6H), 1.39 (s.3H), 1.23 (S.3H). MS (DCI/NH3) m/e 836 (M + H)+, 853 (M + NH4) + .

EJEMPLO 13 10 -Des acetoxi -7-desox i -9-d eso xo paclitaxel (Esquema II. Compuesto (15)) Una suspensión del compuesto que resulta del Ejemplo 12 (5 mg, 0.006 mmoles) y 10% de Pd/C (10 mg) en 30% de MeOH/agua, se sometió a hidrogenólisis por globo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se añadió anhídrido benzoico (6 mg, 0.026 mmoles). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se completó mediante análisis cromatográfico de capa delgada y se enfrió con regulador de pH y CHCI3. El extracto orgánico se lavó, se secó y se concentró al vacío antes de la purificación mediante cromatografía de capa delgada preparativa (0.25 mm) con 95:5 de CHCI3-MeOH, para dar 1.6 mg (35%) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3,300 MHz)d 8.1 (d,2H,ArH), 7.85 (d,2H,ArH), 7.6 (t.1H,ArH), 7.55-7.25 (m,11H,ArH,NH), 6.05 (t,1H.H-13), 5.87 (dd,1 H.H-3'), 5.76 (d,1H, H-2), 4.98 (d,1H,H-5), 4.88 (br s, 1H,H-2'-OH), 4.74 (d,1H,H-2'), 4.3 (d,1H,H-20a), 4.17 (d, 1 H,H-20b), 3.14 (d,1H,H-3), 2.68 (m,1H), 2.4-1.5 (m,9H), 2.29 (s,3H,OAc), 1.5 (s,3H, vinil-CH3), 1.43 (s,3H,CH3), 1.4 (s,3H,CH3), 1.13 (s,3H,CH3).

EJEMPLO 14 Análisis para Citoxicidad de Célula de Tumor. In Vitro Los compuestos de la presente invención fueron probados para actividad citotóxica in vitro contra líneas de tumor A549 (cáncer de pecho en seres humanos) y P-388 (leucemia en ratones). Se midieron los C lso en un análisis colorimétrico para la actividad citotóxica contra células cultivadas de acuerdo al siguiente protocolo: Se utilizó ei análisis de microtitulación de tres días, para medir la inhibición de crecimiento de células cultivadas expuestas a una escala de concentraciones de fármaco. Se midió la actividad metabólica mediante la capacidad de las células para reducir el colorante de tetrazoleo, MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il-2, 5-difenil-tetrazoleo) a un producto final de color, cuantificable, el cual se absorbe a 570 nm en el espectro visible. Las células sobrevivientes reducen el colorante MTT. Los compuestos de prueba fueron disueltos en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y fueron diluidos, primero con una Solución de Sal Balanceada de Earle, seguido por un medio de cultivo, al doble de la concentración más alta del compuesto que será probado. A partir de esta material de abastecimiento concentrado, se prepararon diluciones en serie de dos partes en charolas de microtitulación de 96 cavidades, cada cavidad conteniendo el doble de la concentración deseada final del compuesto. Cada concentración se probó por triplicado y se comparó a los controles libres de fármaco, por triplicado. Se hicieron crecer células en el mismo medio utilizado para diluir los compuestos y después cosecharlos utilizando tripsinización. Esto implicó la remoción del medio mediante aspiración; el enjuague de la capa individual de célula, dos veces, con Solución de Sal Equilibrada de Earle; la adición de tripsina (0.05%)/EDTA (0.53 mM; para cada 25 cm2, aproximadamente 0.2 mL), la inclinación para cubrir la capa individual, y después el retiro de la tripsina, dejando sólo una película fina de la solución ; la incubación a temperatura ambiente hasta que se separaron las capas individuales de células (como se determinó mediante observación visual y/o microscópica); la adición de un medio conteniendo suero de bovino fetal para detener la acción de la tripsina y resuspender las células; la trituración para ayudar a la disociación de grupos de células; y la determinación del número de células por mililitros mediante el contador electrónico de células (v.vg. , Contador de Coulter) o el mezclado de una alícuota de la suspensión de células con Azul de Trypan (0.4% en salina normal) y el conteo de células viables utilizando un hemacitomedidor. Después de cosechar y determinar las cuentas de células viables, la densidad de las células se ajustó a 25,000 células/mL. Después se añadió un inoculo (0. mL) conteniendo las células, a cada cavidad para una concentración final de 2,500 células por cavidad. La adición del inoculo diluyó los compuestos de prueba a la concentración final deseada. Después, se incubaron las charolas de microtitulación durante tres días a 36°C en una atmósfera humedecida conteniendo 5% de dióxido de carbono. Después de tres días, 20 microtitulaciones de 5 mg/mL de MTT en solución salina regulada en su pH con fosfato, fueron añadidas a cada cavidad. Las charolas fueron regresadas a la incubadora de 2 a 4 horas para permitir que las células sobrevivientes reduzcan el colorante. El medio y el colorante no reducido fueron removidos durante aspiración. Se añadió a cada cavidad DMSO, para disolver el producto final de color, insoluble en agua, de la reducción de colorante, así pudo ser medido espectrofotométricamente a 570 nm. Se determinó el Clso como la concentración del compuesto probado, requerido, para reducir la absorbancia de 570 nm a 50% de los valores de control probados sin fármaco. Los resultados de la prueba, mostrados en el Cuadro 3, a continuación, demuestran la actividad citotóxica de los compuestos de la presente invención.

CUADRO 3 Citotoxicidad de Células de Tumor, in vitro (Clso u/mLI Muestra A549 HT-29 B 16F16 P388 Clso C o Clso C l50 (µg/mL) (µg/mL) (µg/m L) (µg/m L) Ejemplo 5 0.003 0.0022 0.001 8 0.0055 Ejemplo 9 0.0045 0.0045 0.0047 0.009 Ejemplo 1 3 0.033 0.03 0.031 0.057 Pacl itaxel 0.0027 0.001 3 0.0035 0.0077 Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no pretenden ser tomados como limitaciones del alcance de la invención, el cual está definido en las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Se pueden hacer varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas, las cuales serán evidentes para aquellos expertos en la técnica, sin apartarse del espíritu y del alcance de la presente invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto que tiene la fórm ula: o un profármaco del mismo, en donde R1 es alcanoilo o un radical que tiene la fórmula en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilo substituido, alcoxi , alcoxi substituido, amino, amino substituido, fenoxi, y fenoxi substituido; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, fenilo, fenilo substituido, a-naftilo, ß-naftilo o heteroarilo; y R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanoilo , alcanoilo substituido y aminoalcanoilo; R2, R3 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno , hidroxi , alcoxi, aminoalcanoilo y alcanoiloxi; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcanoilo, aminoalcanoilo y aroilo; y Rs se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alcanoilo, aminoalcanoilo y aroilo. 2 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 tiene la fórmula: 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 es hidrógeno. 4 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno. 5 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R3 es hidrógeno. 6 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R3 es hidrógeno. 7 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno. 8 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde R2 y R3 ambos son hidrógeno. 9 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 y R4 son acetilo, R2 es acetoxi, y Rs es hidroxi. 10 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: 13-acetil-9-desoxobaca-estaño I I I ; 9- desoxo paclitaxel; 13-acetil-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño I II ; 7-desoxi-9-desoxopaclitaxel ; 13-acetil- 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III; y 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxopaclitaxel. 1 1 .- Un intermediario seleccionado del grupo que consiste de: 13-acetil-9-dihidrobaca-estaño III 9-O-xantato de metilo; 9-desoxobaca-estaño III; 13-{(2R,3S)-N-benciloxicarbonil-N ,O-(1 -metiletiliden)-3-fenil-isoserina}-9-desoxobaca-estaño III; 7-O-trietilsilil-9-desoxobaca-estaño III; 13-acetil-9-desoxobaca-estaño III 7-tiocarbonilimidazolida; 7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III; 13-{(2R,3S)-N-benciloxicarbonil-N,O-(1-metiletiliden)-3-fenil-i sos erina}-7-d es oxi-9- desoxo baca-estaño III; 7-desoxi-9-desoxobaca-estaño III 10-tiocarbonilimidazolida; 10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño I I I ; y 13-{(2R,3S)-N-benciloxicarbonil-N , O-(1 -metiletiliden)-3-fenil-isoserina}-10-desacetoxi-7-desoxi-9-desoxobaca-estaño I II .