MXPA06014443A

MXPA06014443A - Derivados de saliciltiazoles sustituidos con difenilamina y compuestos relacionados en calidad de inhibidores de fosfotirosina-fosfatasa 1b (ptb1b) para uso como ingredientes activos reductor del azucar en sangre para tratar la diabetes.

Info

Publication number: MXPA06014443A
Application number: MXPA06014443A
Authority: MX
Inventors: Reinhard Kirsch; Stefan Petry; Guenter Mueller; Karl-Heinz Baringhaus; Norbert Tennagels
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-07-17
Filing date: 2005-07-02
Publication date: 2007-03-21
Also published as: CN100582098C; US7741491B2; DE502005002310D1; PE20060554A1; EP1771426B1; TW200616985A; EP1771426A1; HK1104534A1; DK1771426T3; UY29020A1; AU2005263418A1; ATE381551T1; US20070191441A1; JP2008506643A; PT1771426E; WO2006007959A1; ES2296199T3; KR20070043787A; AR049588A1; CA2574162A1

Abstract

(ver formula I) El objeto de la invencion es proporcionar compuestos que tengan un efecto reductor del azucar en sangre terapeutico: dichos compuestos son especialmente adecuados para la prevencion y el tratamiento de diabetes pancreatica; para este fin, la invencion se refiere a compuestos de formula (I),en donde R1, R2, R3, R4, R5, de modo independiente entre si, representan H, F, CI, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo C1-C6), O-alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen (C1-C8)-arilo, O-alquilen (C1-C8)-arilo, S-arilo, CO-NH-alquilo (C1-C6) N(alquilo (C1-C6))2, NH-SO2-CH3 SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C1-C6), CO-N(alquilo (C1-C6))2; R6 representa H, alquilo (C1-C6); A representa un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2- O-, -S-, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-; B representa NH, NH-alquilo (C1-C4), NH(CO); D representa fenilo o un heterociclo; la invencion se refiere tambien a las sales fisiologicamente compatibles de dichos compuestos.

Description

DERIVADOS DE SALICILTIAZOLES SUSTITUIDOS CON DIFENILAMINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE FOSFOTIROSINA -FOSFATASA 1 B (PTB1 B) PARA USO COMO INGREDIENTES ACTIVOS REDUCTOR DEL AZÚCAR EN SANGRE PARA TRATAR LA DIABETES La invención se refiere a saliciltiazoles sustituidos con derivados de difenilamina y a sus sales fisiológicamente toleradas. Se han descrito compuestos de estructura similar y su uso como PAI-1 (inhibidor del activador de plasminógeno-1) en la técnica anterior WO 01/074793 (PCT/US01/10307). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que muestren un efecto reductor de la glucosa terapéuticamente utilizable. Los compuestos pretendían ser apropiados en particular para la prevención y el tratamiento de diabetes mellitus. Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que significan R1 , R2, R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo CrC6), O-alcoxi (CrC )-alquilo (C?-C4), S-alquilo (CrC6), alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-Ce), arilo, O-aril-alquilen (d-Cßí-arilo, O-alquilen (C?-C8)-arilo, S-arilo, CO-NH-alquilo (d- C6), N(alquilo (C?-C6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (C?-C6), CO-N(alquilo (C C6))2; R6 H, alquilo (C?-C6); A un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-; B NH, NH-alquilo (C C4), NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2 de modo independiente entre sí, H u O-alquilo (Ci-Cß), COOH; R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3l NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (C C4)-alqu¡lo (C C4), S-alquilo (CrCß), alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-Ce), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-NH- alquilo (CrC6). CO-N(alquilo (C C6))2; R6 H, metilo; A un enlace, -CH2-; B NH, NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1. R2 H, R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), S-alquilo (C-i-Cß), alquilo (C-?-C6), alquenilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3.C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (d-C^-arilo, S-arilo, N(alquilo (C?-C6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CO-NH- alquilo (C?-C6), CO-N(alquilo (C?-C6))2; R6 H, alquilo (C C6); A un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-; B NH, NH-alquilo (C C4), NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia muy particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1. R2 H, R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, NH-SO2-CH3, COOH, CONH-alquilo (C C6); R6 H; A un enlace; B NH; D fenilo; y sus sales fisiológicamente toleradas. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereoisómeros y sus mezclas. Cuando se presentan radicales o sustituyentes más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos pueden tener, de modo independiente entre sí, el significado establecido y pueden ser idénticos o diferentes. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas, son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales farmacéuticamente aceptables apropiadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, puede formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, tal como se describen, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al o a los "compuestos de fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren al o a los compuestos de fórmula I tal como han sido descritos antes, y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o varios carbonos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2, CONH-alquilo (C?-C6), CON[alquilo (C C6)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Cß), O-alquilo (Ci-Cß), O-CO-alquilo (C C6), O-CO-arilo (C?-C6), O-CO-heterociclo (CrC6), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (CrCe), SO2N[alquilo (C?-C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-alquilo (CH2)n, S-(CH2)n-he.erociclo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-arilo, SO- (CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (C1-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo))2, en donde n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C?-C6), N(alquilo (d-C6))2, NH-acilo (C?-C7), NH-CO-alquilo (C C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (CrC6)-CO-alquilo (C C6), N-alquil (d-C6)-COO-alquilo (C?-C6), N-alquil (C?-C6)-CO-arilo, N-alquil (d-C6)-CO-he.erociclo, N-alquil (d-C6)-COO-ar¡lo, N-alquil (d-C6)-COO-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce)), N-alquil (d-CeJ-CO-NH-arilo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(alquil (C C6))-CO-N-(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N-(alquil (d-C6))-CO-N-(arilo)2, N-(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2) N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (C C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), SFs, CONH . Un radical alquenilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o varios enlaces dobles, tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, pentenilo. Los radicales alquenilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (C?-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (d-C6)] , cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arilo (C,-C6), O-CO-heterociclo (d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C C6), SO2N[alquilo (C C6)]2 , S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-ari!o, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (d-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (d-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-ar¡l)2, S?2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (d-C6))2, NH-acilo (d-C7), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrCe), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (d-d -CO-alquilo (CrC6), N-alquil (d-C6)-COO-alquilo (d-C6), N-alquil (CrC6)-CO-ar¡lo, N-alquil (CrC6)-CO-heterociclo, N- alquil (CrC6)-COO-arilo, N-alquil (CrC6)-COO-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (C?-C6)), N-alquil (CrC6)-CO-NH-arilo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N-(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6)) , N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N(ar¡lo)2, N(heterociclo)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en donde n puede ser 0 - 6, el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3l NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2. Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o varios carbonos y uno o varios enlaces triples, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, hexinilo. Los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados, tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (C C6)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C10), O-alquilo (C1-C6), O-CO- alquilo (d-C6), O-CO-arilo (d-C6), O-CO-heterociclo (d-Ce); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (CrC6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (d-Ce), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC8))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, NH-acilo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-Ce), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (CrCe)-CO-alquilo (d-C6), N-alquil (d-C6)-COO-alquilo (CrC6), N-alquil (CrCe)-CO-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-heterociclo, N-alquil (CrC6)-COO-ar¡lo, N-alquil (CrC6)-COO-heterociclo, N-alquil (CrC6)- CO-NH-alquilo (d-C6)), N-alquil (CrC6)-CO-NH-arilo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(alquil (d-C6)CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N(heterociclo)2) N(aril)-CO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (d-Ce), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO- NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrCe))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en donde n puede ser 0 - 6, en donde el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-Ce), alquilo (C C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2. Un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2, CONH-alquilo (d-Ce), CON[alquilo (C Ce)h, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (CrC6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (d-Ce), O-CO-heterociclo (CrC6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (d-C6), SO2N[alquilo (C C6)]2 , S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-ar¡lo, SO2-N(alquil (CrCe))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6)) , NH-acilo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-alquilo (d-C6), N-alquil (CrC6)-COO-alquilo (C?-C6), N-alquil (CrC6)-CO-ar¡lo, N-alquil (C C6)-CO-heterociclo, N-alquil (C?-C6)-COO-arilo, N-alquil (d-C6)-COO-heterociclo, N-alquil (d-Ce)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N-alquil (d-C6)-CO-NH-arilo, N-alquil (CrCe)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (C C6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(alquil (C?-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (C?-Cß))-CO-N(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (C?-C6), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (C?-C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (C Ce))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterocíclico, en donde n puede ser 0 - 6, el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrCß), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2. Un radical cicloalquilo significa un sistema de anillos que comprende uno o varios anillos y que está saturado o parcialmente insaturado (con uno o dos enlaces dobles), y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (d-Ce)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (d-Ce), O-CO-arilo (C C6), O-CO-heterociclo (CrC6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2l SO2NH-alquilo (Ci-Ce), SO2N[alquilo (d-C6)]2 , S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (d- C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en donde n puede ser 0 - 6 y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2> NH-alquilo (d-C8), N(alquilo (CrC6))2, NH-acilo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-alquilo (C C6), N-alquil (C?-C6)-COO-alquilo (CrC6), N-alquil (CrC6)-CO-arilo, N-alquil (C C6)-CO-heteroc¡clo, N-alquil (CrCe)-COO-arilo, N-alquil (C C6)-COO-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N-alquil (C?-C6)-CO-NH- arilo, N-alquil (C?-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (d-C6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alqu¡l (CrC6))-arilo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(arilo)2, N(alquil (C C6))-CO-N(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (C C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(ar¡l)-CO-N(arilo)2, N(heterociclo)- CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en donde n puede ser 0 - 6, el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-Ce), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C?-C6), CONH2. Radical heterociclo o heterocíclico significa anillos o sistemas de anillos que, además del carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sistemas de anillos, en los que el radical heterociclo o heterocíclico está fusionado con los núcleos benceno, también están incluidos dentro de esta definición. "Anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" apropiados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, ¡soxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo es tanto 2-, 3- como 4-piridilo. Tienilo es tanto 2- como 3-tienilo. Furilo es tanto 2- como 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo. También están incluidos derivados de estos heterociclos que están benzo-fusionados una o varias veces.

Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-Ce), CON[alquilo (CrC6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arilo (Ci-Ce), O-CO-heterociclo (d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (d-C6), SO2N[alquilo (C C6)]2 , S-alquilo (d-Ce), S-arilo (CH2)n, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (CrC6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alquilo (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N-alquilo (d- C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-aril)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en donde n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (d-C6))2, NH-acilo (d-C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-Ce), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil (d-C6)-CO-alquilo (CrC6), N-alquil (CrC6)-COO-alquilo (CrC6), N-aiquil (CrC6)-CO-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-heteroc¡clo, N-alquil (CrCe)-COO-arilo, N-alquil (CrCe)-COO-heterociclo, N-alquil (C C6)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N-alquil (CrCe)-CO-NH-arilo, N-alquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrCe))-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N(arilo)2, N(alquil (CrC6))-CO-N(heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C?-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)- CO-N(alquilo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N(aril)2, N(heterociclo)-CO-N(aril)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en donde n puede ser 0 - 6, el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar mono- a trisustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-Ce), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2. La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el ¡ntervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0J-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, típicamente de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Pueden estar presentes así mismo otras sustancias farmacéuticamente activas, entre ellas otros compuestos de fórmula I. Se pueden preparar las composiciones farmacéuticas de la invención mediante alguno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugos gástricos. Los revestimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando sea adecuado, mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención, generalmente contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, preferiblemente están en forma de supositorios de una única dosis. Éstas se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel, preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de OJ a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos, pueden estar en forma de una escayola que es adecuada para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Dichas escayolas, contienen adecuadamente el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada, cuando es adecuado, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de 3% a 15%. Una posibilidad es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los compuestos de las fórmulas I se distinguen por efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa, en particular reducen el nivel de triglicéridos y son apropiados para la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo II. Los compuestos de la invención pueden ser administrados de forma individual o en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas. Ejemplos de tales otras sustancias farmacológicamente activas son: 1. ingredientes activos que reducen la glucosa en sangre, antidiabéticos, 2. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias, 3. agentes antiobesidad, 4. ingredientes activos antiinflamatorios, 5. ingredientes activos para el tratamiento de tumores malignos, Se pueden combinar con los compuestos de la invención de fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. Ejemplos que se pueden mencionar son: Antidiabéticos Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2003, capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se describe en el documento WO 01/04146, o por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hipoglucemiantes de efecto oral ¡ncluyen, con preferencia, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas orales de GLP-1 , inhibidores de DPP-IV, abridores del canal de potasio tales como, por ejemplo, los divulgados en el documento WO 97/26265 y el documento WO 99/03861 , sensibilizantes de insulina, inhibidores de la enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y llevan a un cambio en la composición de los lípidos en sangre, compuestos que reducen la ingesta de comida o la absorción de comida, moduladores de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con insulina En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I están en combinación con sustancias que influyen sobre la producción de glucosa hepática tales como, por ejemplo, inhibidores de la glucógeno fosforilasa que se describen, por ejemplo, en los documentos PCT/EP01/06030, PCT/EP03/03254, PCT/EP02/05205, PCT/EP03/03251 , PCT/EP03/05355, PCT/EP03/06934, PCT/EP03/07078, PCT/EP03/10501 o PCT/EP04/00041. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con una sulfonilurea, tal como por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tales como, por ejemplo, troglitazona, toibutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con una biguanida, tal como por ejemplo, metformina. En una modalidad adicional, los compuestos de fórmula I se administran combinados con una meglitinida, tal como por ejemplo, repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una tiazolidindiona tales como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazol¡nil-metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de DPPIV tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541 , WO03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonio), P-31/98, LAF237 (1 -[2-[3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2-(S)-carbonitrilo), TS021 (monobencensulfonato de (2S, 4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 ,1-dimetilet¡l)amino]acetil]pirrolidin-2-carbonitrilo). En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR-gamma, tal como por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con compuestos con un efecto inhibidor de SGLT-1 y/o 2, como se describe directa o indirectamente, por ejemplo en los documentos PCT/EP03/06841 , PCT/EP03/13454 y PCT/EP03/13455. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa, tal como por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

Moduladores de lípidos En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de los ácidos biliares (ver, por ejemplo, los documentos US 6,245,744, US 6,221 ,897, US 6,277,831 , EP 0683 773, EP 0683 774). En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un adsorbente de ácidos biliares polímero, tal como por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de colesterol, como se describe por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512).

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax es un producto que contiene carob de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Francfurt/Meno. Se puede combinar con Caromax® en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR-alfa. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tales como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metansulfoniloxifenil)etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenox¡)carbon¡l]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]metil]gli-cina) o tal como se describió en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con ácido nicotínico o niacina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de CETP, por ejemplo CP-529, 414 (torcetrapib). En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de ACAT. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapida. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con un antioxidante. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la escualeno-sintetasa. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un antagonista de lipoproteína(a).

Agentes antiobesidad En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de lipasa, tal como por ejemplo, orlistat. En una modalidad, el ingrediente activo adicional es la fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es la sibutramina. En una modalidad adicional, los compuestos de fórmula I se administran combinados con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amida del ácido naftalen-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico [2-(3a-bencil-2-metil- 3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal con ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroi-midazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]diprop¡lamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil¡ndol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazinoxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (por ejemplo, hormona de crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona de crecimiento (éster ter-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver, por ejemplo, documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina (ver, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß). En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina. En una modalidad, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y sobre el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas del calcio, betabloqueantes, etc. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con medicamentos que se emplean para la terapia del cáncer y su prevención. Se observará que se considera que están dentro de la protección de la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas. Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente: Sistemas enzimáticos de ensayo para detectar la inhibición de una fosfatasa Los compuestos de la fórmula I se ensayaron en cuanto a su efecto inhibidor de la fosfatasa en un ensayo in vitro. La preparación de enzimas y el rendimiento del ensayo se llevaron a cabo de la siguiente manera. Obtención de la preparación de enzimas: A) Cultivo celular: Se cultivan células Sf9 (= tipo de célula Spodoptera frugiperda; que se puede obtener de Invitrogen) en medio suplementado de Grace (Gibco¬ BRL) con 10% de suero fetal de ternero inactivado con calor (GibcoBRL) en recipientes en rotación a 28°C de acuerdo con el protocolo de Summers y Smith (A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Boletín N.° 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987). Construcción de vectores de transferencia de baculovirus recombinantes: Se obtuvo cADN codificador de los dominios regulador y catalítico de PTP1 B humano, pero sin la región hidrofóbica terminada en carboxi (correspondiente a 1-299 aa) por medio de la reacción de polimerasa en cadena a través de cebadores con sitios de clonación adjuntos y plantillas de cADN apropiadas (pueden obtenerse, por ejemplo, de Invitrogen) y luego se clonaron en vectores de expresión de baculovirus (Amersham Pharmacia Biotech.). Los baculovirus recombinantes se prepararon con la ayuda del sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (que se puede obtener de Gibco-BRL). El gen se clonó en el plásmido donante pFASTBAC (que se puede obtener de Life Technologies). El plásmido resultante se transformó en células competentes de Escherichia coli DH10BAC (que se pueden obtener de Life Technologies). Después de la transposición y la selección de antibióticos, el ADN de plásmido recombinante se aisló de las colonias seleccionadas de E. coli y luego se usaron para la transfección de las células de insectos Sf9. La partícula del virus en el medio sobrenadante se amplificó tres veces hasta un volumen de detención de 500 ml. Producción de la proteína recombinante: Se llevó a cabo una infección por baculovirus de un cultivo en rotación de 500 ml de células Sf9 esencialmente como describieron Summers y Smith (ver más arriba). Se pelletizaron células Sf9 a una densidad de 1-3 * 106 células/ml por centrifugación a 300 g durante 5 min, se retiró el sobrenadante y se resuspendió a las células a una densidad de 1 * 107 células/ml en un extracto viral recombinante apropiado (MOI 10). Después de agitar cuidadosamente a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, se añadió medio fresco a fin de lograr una densidad celular de 1 x 106 células/ml. Las células se cultivaron luego en suspensión a 28°C durante períodos apropiados después de la posinfección. C) Fraccionamiento celular y extractos celulares completos de células Sf9 infectadas: Después de la posinfección, se sometieron alícuotas a un análisis de expresión de proteínas por medio de SDS-PAGE análisis Western blot. El fraccionamiento celular se llevó a cabo tal como se describió (Cromlish, W. y Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996). Se obtuvieron extractos celulares completos de alícuotas de 1 ml de las células Sf9 infectadas después de determinada cantidad de posinfecciones. Las células pelletizadas (300 x g, 5 min) se lavaron una vez en suero tamponado con fosfato (4°C), se resuspendieron en 50 µl de agua y se disrumpió por congelamiento/descongelamiento repetido. Se determinaron las concentraciones de proteína con la ayuda del método de Bradford y albúmina de suero bovino como estándar. Procedimiento de ensayo: A) Desfosforilación de un fosfopéptido: Este ensayo se basa en la liberación de fosfato a partir de un péptido de sustrato consenso que se detecta en el ¡ntervalo de concentración nanomolar por medio del método de verde malaquita/molibdato de amonio (Lanzetta, P.A., Álvarez, L.J., Reinach, P.S., Candía, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979) adaptado al formato de placa de microtitulación. El dodecatrisfosfopéptido TRDIYETDYYRK (Biotrend, Cologne) corresponde a los aminoácidos 1142-1153 del dominio catalítico del receptor ¡nsulínico y está (auto)fosforilado en los residuos de tirosina 1146, 1150 y 1151. El hPTPI B recombinante se diluyó con tampón de ensayo (40 mM Tris/HCl, pH 7.4, 1 mM EDTA, 20 mM DTT), equivalente a una actividad de 1000-1500 nmol/min/mg de proteína y (una porción de 20 µl) luego se preincuba (15 min, 30°C) en ausencia o en presencia de la sustancia de ensayo (5 µl) en la concentración deseada (concentración final de DMSO 2% máx.) en un volumen total de 90 µl (tampón de ensayo). Para iniciar la reacción de desfosforilación, el sustrato peptídico (10 µl, precalentado a 30°C) se añadió a la preparación de enzimas preincubada con sustancia de ensayo o sin ella (concentración final 0.2-200 µM) y se continuó con la incubación durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo 100 µl de hidrocloruro de verde malaquita (0,45%, 3 partes), molibdato de amonio tetrahidratado (4,2% en HCl 4 N, 1 parte) y 0,5% de Tween 20 como disolución de detención. Después de incubar a 22°C durante 30 min para desarrollar el color, se determinó la absorción a 650 nm usando un lector de placas de microtitulación (Molecular Devices). Se midieron las muestras y los blancos por triplicado. La actividad de PTP1 B se calculó como nanomoles de fosfato liberado por min y mg de proteína con fosfato de potasio como estándar. La inhibición de hPTPI B recombinante por medio de sustancias de ensayo se calculó como porcentaje del control de fosfatasa. Los valores de IC50 muestran una concordancia significativa con una curva de regresión logística no lineal de cuatro parámetros. Clivaje de p-nitrofenifosfato: Este ensayo se basa en el cambio de la absorción del sustrato no fisiológico p-nitrofenilfosfato durante el clivaje para dar nitrofenol en condiciones estándar (Tonks, N.K., Diltz, C.D:, Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L, Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996). Los inhibidores se pipetean en dilución apropiada en las mezclas de reacción que contienen 0,5-5 mM de p-nitrofenilfosfato. Se emplearon los siguientes tampones (volumen total 100 µl): (a) 100 mM acetato de sodio (pH 5,5), 50 mM NaCI, 0,1 % (p/v) albúmina de suero bovino, 5 mM glutatión, 5 mM DTT, 0,4 mM EGTA y 1 mM EDTA; (b) 50 mM Hepes/KOH (pH 7,4), 100 mM NaCI, 0,1 % (p/v) albúmina de suero bovino, 5 mM glutatión, 5 mM DTT y 1 mM EDTA. La reacción se inició añadiendo enzima y llevándola a cabo en placas de microtitulación a 25°C durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo 100 µl de NaOH 0,2 N. La actividad de las enzimas se determinó midiendo la absorción a 405 nm con correcciones apropiadas para la absorción de las sustancias de ensayo y de p-nitrofenilfosfato. Los resultados se expresaron como porcentaje del control, en comparación con la cantidad de p-nitrofenol formada en las muestras tratadas con la sustancia de ensayo (nmol/min/mg de proteína) con la cantidad en las muestras no tratadas. Se calcularon el promedio y la desviación estándar, y se determinaron los valores de IC50 por análisis de regresión de la porción lineal de las curvas de inhibición. Tabla 2: Actividad biológica Como resulta evidente de la tabla, los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la fosfotirosina fosfatasa 1 B (PTP1B) y, de esta manera, son muy adecuados para reducir el nivel de glucosa en sangre.

En consecuencia, son apropiados, en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II, de la resistencia a la insulina, de dislipidemias, del síndrome metabólico/síndrome X, de la obesidad patológica y para la reducción del peso en mamíferos y para tratar la obesidad en mamíferos. Los compuestos de la fórmula I también son apropiados, en virtud de su inhibición de PTP1 B, para el tratamiento de hipergiucemia, disfunciones del sistema inmune, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, asma, artritis, osteoartritis, osteoporosis, trastornos proliferativos tales como cáncer y psoriasis, enfermedades con producción reducida o incrementada de factores de crecimiento, hormonas o citoquinas, que inducen la liberación de hormonas de crecimiento. Los compuestos también son apropiados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso tales como, por ejemplo, mal de Alzheimer o esclerosis múltiple. Los compuestos también son apropiados para el tratamiento de trastornos del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis por ansiedad, esquizofrenia, para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano y para el tratamiento del abuso de drogas. Adicionalmente, son apropiados para el tratamiento de trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos del metabolismo de lo esteroides, enfermedades cutáneas y micosis. A continuación se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos, y los demás compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Sección experimental: Preparación detallada del compuesto del ejemplo 18 Se disuelven 508 mg (3 mmol) de 4-aminobifenilo (de Sigma) en 45 ml de THF absoluto y, mientras se agita a 25°C, se añaden 393 mg (3,2 mmol) de isotiocianato de etoxicarbonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Para la elaboración, el disolvente se destila a presión reducida en un evaporador rotativo, y el residuo se toma en 10 ml de n-pentano, tras lo cual cristaliza el producto de reacción en forma de sólido incoloro. Rendimiento: 882 mg (2,93 mmol, 98% del teórico) MS (ES+): m/e = 301 ,04 El producto de reacción se hace reaccionar directamente tal como se describe en el punto b) que sigue, b) Se disuelven 870 mg (2,9 mmol) del compuesto preparado en el punto a) en una mezcla de 7,5 ml de THF y 7,5 ml de metanol. Se añaden 5,6 ml de disolución acuosa 1 molar de hidróxido de sodio a esta disolución de reacción, que luego se agita a 25°C durante 4 horas. Para elaborar, la disolución se concentra hasta la mitad de su volumen original a presión reducida en un evaporador rotativo y se neutraliza (pH 6) añadiendo ácido clorhídrico acuoso 2 N, tras lo cual precipita el producto de reacción en forma de sólido incoloro. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca en un desecador al vacío sobre pentasulfuro de fósforo. Rendimiento: 600 mg (2,62 mmol, 91% del teórico) MS (ES+): m/e = 229,03 La tiourea resultante se hace reaccionar directamente tal como se describe en el punto c) que sigue, c) Se disuelven 299 mg (1 mmol) de 6-(2-bromo-acetil)-2,2-dimetil-benzo[1 ,3]dioxin-4-ona, preparada por bromación de la correspondiente acetofenona usando Br2 en ácido acético glacial por medio de procedimientos conocidos de la bibliografía en 7,5 ml de dioxano absoluto, y se añaden 228 mg (1 mmol) de la tiourea sintetizada en el punto b). La mezcla de reacción se agita a 90°C durante 1 hora. Una vez fría la mezcla de reacción, el producto de reacción cristaliza en forma de sólido incoloro, que se filtra y luego se lava con THF y n-heptano. El producto de reacción se seca luego al vacío. Rendimiento: 410 mg (0,95 mmol, 95% del teórico.) MS (ES+): m/e = 429,19 El derivado de tiazol obtenido de esta forma se hace reaccionar directamente tal como se describe en el punto d). ) Se disuelven 410 mg (0,95 mmol) del tiazol preparado en el punto c) en 2 ml de ácido trifluoroacético al 80%, y la disolución de reacción se agita luego a 25°C durante 12 horas. Para elaborar, el ácido trifluoroacético se destila a presión reducida en un evaporador rotativo, y el residuo resultante se induce a cristalizar por adición de 10 ml de tolueno. Rendimiento: 255 mg (0,66 mmol, 69% del teórico, sólido incoloro) MS (ES-): m/e = 387,29 1H-RMN (500 MHz, D6-DMSO), d = 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,69 - 7,65 (m, 4 H), 7,70 - 7,80 (m, 2 H), 8,08 (dd, J = 2,3 Hz y 8,6 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 10,42 (br s, 1 H), 11 ,34 (br s, 1 H), 14,03 (br s, 1 H)

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I en la que los significados son R1 , R2, R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo d-C6), O-alcoxi (d-C4)-alquilo (d-C4), S-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-Ce), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (CrC8)-arilo, S-arilo, CO-NH-alquilo (d- C6), N(alquilo (d-C6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (d-Ce), CO-N(alquilo (CrC6))2; R6 H, alquilo (CrC6); A un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-; B NH, NH-alquilo (d-C4), NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

2 - Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que los significados son R1 , R2 de modo independiente entre sí, H u O-alquilo (d-Cß), COOH; R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), O-alcoxi (d-C )-alquilo (CrC ), S-alquilo (CrCe), alquilo (d-Cß), alquenilo (d-Cß), cicloalquilo (C

3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3.C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, NH-SO2-CH3? SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CO-NH- alquilo (CrC6), CO-N(alquilo (CrC6))2; R6 H, metilo; A un enlace, -CH2-; B NH, NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas. 3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son R1. R2 H, R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), O-alcoxi (d-C4)-alquilo (CrC ), S-alquilo (d-Cß), alquilo (d-Cß), alquenilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-Ce), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (CrC8)-arilo, S-arilo, N(alquilo (CrC6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CO-NH- alquilo (C C6), CO-N(alquilo (CrC6))2; R6 H, alquilo (d-Ce); A un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-; B NH, NH-alquilo (CrC4), NH(CO); D fenilo, heterociclo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los significados son R1. R2 H R3, R4, R5 de modo independiente entre sí, H, F, NH-SO2-CH3, COOH, CO¬ NH-alquilo (CrC6); R6 H; A un enlace; B NH; D fenilo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

5.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento.

6.- Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.

7.- Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos otro ingrediente activo.

8.- Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el otro ingrediente activo comprende uno o varios antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas PPAR gamma, agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácido biliar, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para reducir la glucosa en sangre.

10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de diabetes de tipo II.

11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos en el metabolismo de la glucosa.

12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para reducir el peso en mamíferos.

13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de obesidad en mamíferos.

14.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

15.- Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la mezcla del ingrediente activo con un portador farmacéuticamente apropiado y la conversión de esta mezcla en una forma adecuada para administrar. RESUMEN DE LA INVENCIÓN. El objeto de la invención es proporcionar compuestos que tengan un efecto reductor del azúcar en sangre terapéutico; dichos compuestos son especialmente adecuados para la prevención y el tratamiento de diabetes pancreática; para este fin , la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) ,en donde R1 , R2, R3, R4, R5, de modo independiente entre sí, representan H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(alquilo d-Ce), O-alcoxi (d-C )-alquilo (Crd), S-alquilo (d-Cß), alquilo (CrC6), alquenilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C8), O-cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), O-cicloalquenilo (C3-C8), alquinilo (C2-C6), arilo, O-aril-alquilen (CrC8)-arilo, O-alquilen (CrC8)-arilo, S-arilo, CO-NH-alquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CO-N(alquilo (C C6))2; R6 representa H, alquilo (d-Cß); A representa un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- o -CH(CH3)-; B representa NH, NH-alquilo (d-C4), NH(CO); D representa fenilo o un heterociclo; la invención se refiere también a las sales fisiológicamente compatibles de dichos compuestos.