KR20070043787A - 당뇨병 치료용 혈당 저하 활성 성분으로서 사용하기 위한포스포타이로신 포스파타제 1ｂ(ｐｔｐ1ｂ) 억제제로서의디페닐아민 치환된 살리실티아졸 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

당뇨병 치료용 혈당 저하 활성 성분으로서 사용하기 위한포스포타이로신 포스파타제 1ｂ(ｐｔｐ1ｂ) 억제제로서의디페닐아민 치환된 살리실티아졸 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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슈테판 페트리
카를-하인츠 바링하우스
노르베르트 텐나겔스
귄터 뮐러
라인하르트 키르슈
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명의 목적은 치료적 혈당 저하 효과가 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 특히 췌장 당뇨병의 예방 및 치료에 적합하다. 이를 위해, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007004538977-PCT00011
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CO-NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고;
R6은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
A는 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
B는 NH, NH(C1-C4)-알킬 또는 NH(CO)이고;
D는 페닐 또는 헤테로사이클이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 생리적 혼화성 염도 제공한다.
치료적 혈당 저하 효과가 있는 화합물, 췌장 당뇨병

Description

당뇨병 치료용 혈당 저하 활성 성분으로서 사용하기 위한 포스포타이로신 포스파타제 1Ｂ(ＰＴＰ1Ｂ) 억제제로서의 디페닐아민 치환된 살리실티아졸 유도체 및 관련 화합물{Diphenylamine-substituted salicylthiazole derivatives and related compounds as phosphotyrosine phosphatase 1B(PTP1B) inhibitors for using as blood-sugar decreasing active ingredients for treating diabetes}
본 발명은 디페닐아민 유도체로 치환된 살리실티아졸, 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
유사 구조의 화합물 및 PAI-1(플라스미노겐 활성인자 억제제-1)로서의 용도는 종래 문헌 WO 01/074793(PCT/US01/10307)에 기술되어 있다.
본 발명은 치료학적으로 이용가능한 혈당 저하 효과를 나타내는 화합물의 제공을 목적으로 한다. 이 화합물은 특히 당뇨병의 예방 및 치료에 적합하게 만든 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007004538977-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CO-NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고;
R6은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
A는 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
B는 NH, NH(C1-C4)-알킬 또는 NH(CO)이고;
D는 페닐 또는 헤테로사이클이다.
바람직하게는, 라디칼 중 하나 이상이 다음과 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, O-(C1-C6)-알킬 또는 COOH이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-NH(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이며;
R6은 H 또는 메틸이고;
A는 결합 또는 -CH2-이고;
B는 NH 또는 NH(CO)이며;
D는 페닐 또는 헤테로사이클이다.
특히 바람직하게는, 라디칼 중 하나 이상이 다음과 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R1 및 R2는 H이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케 닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-NH(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C2)-알킬)2이며;
R6은 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
A는 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이며;
B는 NH, NH(C1-C4)-알킬 또는 NH(CO)이고;
D는 페닐 또는 헤테로사이클이다.
더욱 특히 바람직한 것은, 라디칼 중 하나 이상이 다음과 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
R1 및 R2는 H이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, NH-SO2-CH3, COOH 또는 CO-NH(C1-C6)-알킬이며;
R6은 H이고;
A는 결합이며;
B는 NH이고;
D는 페닐이다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물, 및 이의 부분입체이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 하나 이상 있을 수 있다면, 이들 라디칼 또는 치환체는 각각 독립적으로 전술한 의미를 갖는 것이며, 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 이의 수용해도가 초기 또는 기본 화합물의 용해도보다 크기 때문에 특히 의약 용도에 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 보유해야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 적당한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 주석산과 같은 유기산의 염이다. 적당한 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예컨대, 마그네슘 염 및 칼슘 염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 보유한 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트 등도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제에 유용한 중간체로서 및/또는 비치료 용도, 예컨대 시험관내 이용분야의 용도로서 본 발명의 구성에 포함되는 것이다.
본 명세서에 사용된 "생리적 작용성 유도체"란 용어는 사람과 같은 포유동물에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으 로) 형성할 수 있는, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 유도체, 예컨대 에스테르를 의미한다.
생리적 작용성 유도체에는 예컨대 문헌[참조: H.Okada et al., Chem.Pharm.Bull. 1994, 42, 57-61]에 기술된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭(prodrug)이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 프로드럭은 그 자체가 활성일 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 다형태, 예컨대 무정형 및 결정형 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 구성에 포함되는 것이며, 또 하나의 본 발명의 관점이다.
이하, "화학식 I의 화합물"이란 표현은 전술한 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 이의 용매화물 및 본 명세서에 기술된 생리적 작용성 유도체를 의미한다.
알킬 라디칼은 하나 이상의 탄소를 보유한 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미하는 것으로서, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 헥실 등이다.
알킬 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알 킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클))2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼은 2개 이상의 탄소와 하나 이상의 2중 결합을 보유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예컨대 비닐, 알릴, 펜테닐을 의미한다.
이러한 알케닐 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
알키닐 라디칼은 2개 이상의 탄소와 하나 이상의 3중 결합을 보유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 헥시닐을 의미한다.
이러한 알키닐 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C10)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1- C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)- 알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 라디칼을 의미한다.
이러한 아릴 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 하나 이상의 고리를 함유하고 포화되거나 부분 불포화되고(이중 결합이 1 또는 2개), 탄소 원자로만 구성된 고리계를 의미하며, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 또는 아다만틸 이 있다.
이러한 사이클로알킬 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로 사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다] 로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소 이외에 추가로 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 함유하는 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 라디칼이 벤젠 핵에 융합된 고리계도 본 정의에 포함된다.
적당한 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릭 라디칼"은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피로리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이 드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이다.
피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 나타낸다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 나타낸다.
또한, 이러한 화합물의 상응하는 N-산화물도 포함되며, 그 예에는 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 있다.
또한, 벤조 융합이 1회 이상 이루어진 상기 헤테로사이클의 유도체도 포함된다.
헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 적당한 그룹, 예컨대 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이 클)2[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회 이하로 치환될 수 있다];
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아 릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클[여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
바람직한 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 I 화합물의 함량은 다양한 요인, 예컨대 선택된 특정 화합물, 사용 목적, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라진다. 1일 용량은 일반적으로 0.001mg 내지 100mg(전형적으로 0.01mg 내지 50mg)/일/체중kg 범위이고, 예컨대 0.1-10mg/kg/일이다. 정맥내 용량은 예컨대 0.001mg 내지 1.0mg/kg 범위이고, 적당하게는 10ng 내지 100ng/kg/분의 주입액으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적당한 주입 용액은 예컨대 1밀리리터당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 1회 용량은 예컨대 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 즉, 주사용 앰플은 예컨대 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 캡슐 및 정제와 같은 경구 투여될 수 있는 1회 용량 제형은 예컨대 0.05 내지 1000mg, 전형적으로 0.5 내지 600mg을 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 상태의 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체만을 사용할 수도 있으나, 허용되는 담체를 보유한 약학 조성물 형태인 것이 바람직하 다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 상용할 수 있고 환자의 건강에 유해하지 않다는 점에서 상용성이어야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 이의 혼합 형태일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 1회 용량 형태, 예컨대 활성 성분 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 조제되는 것이 좋다. 이와 마찬가지로, 화학식 I의 다른 화합물을 비롯한 다른 약제학적 활성 물질이 존재할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 공지된 약제학적 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있으며, 그 방법들은 본질적으로 상기 성분들과 약물학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 국소, 구강(예컨대, 설하) 및 비구강(예컨대, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여용으로 적합한 것이지만, 가장 적당한 투여 방식은 각 개체의 경우마다 치료받는 상태의 특성 및 중증도, 및 각 경우마다 사용된 화학식 I 화합물의 특성에 따라 달라진다. 피막 제제 및 피막 서방형 제제도 본 발명의 구성에 포함된다. 바람직한 것은 산 및 위액 내성 제제이다. 위액에 내성인 적당한 코팅제에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비날 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체가 있다.
경구 투여에 적당한 약제학적 조성물은 캡슐, 카셋(cachet), 빨아먹는 정제 등으로서 각각 화학식 I 화합물을 소정량 함유하는 분리 단위 형태이거나; 산제 또는 과립으로서, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 앞에서 언급한 바와 같 이 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 구성될 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 적당한 임의의 약제학적 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 및/또는 미분 고체 담체를 균일하고 균질하게 혼합한 다음, 그 산물을 필요한 경우 성형하여 제조한다. 즉, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말이나 과립을 적당한 경우 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 분말이나 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을, 적당한 경우 결합제, 유동화제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면 활성제/분산제와 혼합하여 적당한 기계로 정제화하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 약학 조성물에는 화학식 I의 화합물과 풍미제(flavoring), 일반적으로 슈크로스 및 아라비아검 또는 트라가칸트를 함유하는 빨아먹을 수 있는 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아검과 같은 불활성 기제에 화합물을 함유하는 파스틸(pastille)이 있다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물는 바람직하게는 목적한 수용체의 혈액과 등장성인 화학식 I 화합물의 멸균 수성 제제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 정맥내 투여되는 것이 바람직하지만, 피하, 근육내 또는 피내 주사로 수행되어도 좋다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합한 뒤, 수득되는 용액을 멸균하고 혈액과 등장성이 되게 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 제제는 일반적으로 활성 성분 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 1회 용량의 좌약 형태인 것이 바람직하다. 이 조성물은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 뒤, 수득되는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 투여하기에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태가 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이러한 성분들의 2개 이상의 조합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량% 농도, 예컨대 0.5 내지 2%로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피용으로 적합한 약학 조성물은 환자의 표피에 장기간 밀착시키기에 적합한 단일 고약 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적당하다면 활성 성분을 완충화된 수용액에 함유하거나, 접착제에 용해 및/또는 분산시킨 것이거나 또는 중합체에 분산시킨 것이 적당하다. 적당한 활성 성분의 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15% 범위이다. 특히, 활성 성분은 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기운반 또는 이온삼투요법에 의해 방출되게 할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 글루코스 대사, 특히 트리글리세라이드 농도를 저하시키는데 유익한 효과가 있는 것을 특징으로 하며, 타입 II 당뇨병의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약물학적 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 다른 약물학적 활성 성분의 예에는 다음과 같은 것이 있다:
1. 혈당을 저하시키는 활성 성분, 항당뇨제,
2. 이상고지질혈증의 치료용 활성 성분,
3. 항비만제,
4. 항염증성 활성 성분,
5. 악성 종양 치료용 활성 성분.
이러한 성분들은 구체적으로 효과의 상승작용적 향상을 위하여 본 발명의 화학식 I 화합물과 조합될 수 있다. 활성 성분 조합물의 투여는 환자에게 활성 성분을 별도로 투여하거나 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약제에 존재하는 조합 산물 형태로 수행할 수 있다.
구체적인 예를 들면 다음과 같다:
항당뇨제
적합한 항당뇨제는 예컨대 문헌[참조: the Rote Liste 2003, chapter　12 또는 the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003]에 게시되어 있다. 항당뇨제에는 모든 인슐린과 인슐린 유도체, 예컨대 Lantus®(www.lantus.com) 또는 Apidra® 및 다른 속효성 인슐린(US 6,221,633 참조), WO 01/04146 등에 기술된 바와 같은 GLP-1 수용체 조절제, 예컨대 WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에 게시된 바와 같은 것이 포함된다. 경구로 효과적인 혈당 강하 활성 성분에는 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, 경구 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, 칼륨 통로 개방제, 예컨대 WO97/26265 및 WO 99/03861에 게시된 것, 인슐린 민감제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사를 변경하고 혈중 지질 조성의 변화를 유도하는 화합물, 식품 섭취 또는 식품 흡수를 저하시키는 화합물, PPAR 및 PXR 조절제, 및 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분이 포함된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 간의 글루코스 생산에 영향을 미치는 성분, 예컨대 PCT/EP01/06030, PCT/EP03/03254, PCT/EP02/05205, PCT/EP03/03251, PCT/EP03/05355, PCT/EP03/06934, PCT/EP03/07078, PCT/EP03/10501 또는 PCT/EP04/00041에 기술된 글리코겐 포스포릴라제 억제제과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분, 예컨대 트로글리타존, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 메트포민과 같은 비구아니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예컨대 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO97/41097(Dr. Reddy's Research Foundation)에 게시된 화합물, 구체적으로 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174에 기술된 바와 같은 DPPIV 억제제, 구체적으로 P 93/01(1-사이클로펜틸-3-메틸-1-옥소-2-펜탄암모늄 클로라이드), P-31/98, LAF237(1-[2-[3-하이드록시아다만트-1-일아미노)아세틸]피롤리딘-2-(S)-카보니트릴), TS021((2S,4S)-4-플루오로-1-[[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]아세틸]피롤리딘-2-카보니트릴 모노벤젠설포네이트)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 PCT/EP03/06841, PCT/EP03/13454 및 PCT/EP03/13455에 직접 또는 간접적으로 게시된 바와 같은 SGLT-1 및/또는 2에 억제 효과가 있는 화합물과 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 미글리톨 또는 아카보스와 같은 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태로서, 화학식 I의 화합물은 전술한 화합물 하나 이상과의 조합으로, 예컨대 설포닐우레아 및 메트포민과 함께, 설포닐우레아 및 아카보스와 함께, 레파글리니드 및 메트포민과 함께, 인슐린 및 설포닐우레아와 함께, 인슐린 및 메트포민과 함께, 인슐린 및 트로글리타존과 함께, 인슐린 및 로바스타틴과 함께 투여된다.
지질 조절제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예컨대 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이바스타틴, 이타바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예컨대, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774 참조)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레세베람과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO 0250027에 기술된 바와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, 또는 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(예컨대, US 6,342,512 참조)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 장확장성 약물, 바람직하게는 불용성 장확장성 약물[예컨대, carob/Caromax®(Zunft H J. et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) 참조]과 함께 투여된다. 카로맥스는 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH(독일 65926 프랑크푸르트/마인 인더스트리파크 헥스트 소재)의 캐럽(carob) 함유 제품이다. Caromax®와의 조합은 단일 제제로도 가능하고 또는 화학식 I 화합물과 Caromax®의 별도 투여로도 가능하다. 이와 관련하여 Caromax®는 또한 제빵 제품이나 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로도 투여할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 작용제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예컨대 AZ 242(테사글리타자, (S)-3-(4-[2-(4-메탄-설포닐옥시페닐)에톡시]페닐)-2-에톡시프로피온산), BMS 298585 (N-[(4-메톡시페녹시)카보닐]-N-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시]페닐]메틸]글리신)과 함께, 또는 WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 또는 WO 00/64876에 기술된 바와 같은 것과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트(fibrate), 예컨대 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 니아신과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예컨대 CP-529, 414(토르세트라피브)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 임플리타피드와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트르산염 분해효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질(a) 길항제와 함께 투여된다.
항비만제
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트(orlistat)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가 활성 성분은 시부트라민(sibutramine)이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[문헌: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예컨대 나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 염산염(CGP 71683A)), MC4 작용물질(예컨대, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 01/91752)), 오렉신 길항제(예컨대, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 염산염(SB-334867-A)), H3 작용제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO 00/63208)); TNF 작용제, CRF 길항제 (예컨대, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민 (WO 00/66585)), CRF BP 길항제(예컨대, 우로코르틴), 우로코르틴 작용제, β3 작용제(예컨대, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 염산염(WO 01/83451)), MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 작용제, CCK-A 작용제(예컨대, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525)), 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대, 덱스펜플루라민), 혼합 세로토닌성 및 노르아드레날린성 합성물(예, WO 00/71549), 5HT 작용제, 예컨대 1-(3- 에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 01/09111), 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬 방출 화합물 (6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸에스테르(WO 01/85695)), TRH 작용제(예컨대, EP 0 462 884 참조), 결합저지 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881], DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예, WO 00/40569), PPAR 조절제(예, WO 00/78312), RXR 조절제 또는 TR-β 작용제)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 렙틴이다.
하나의 양태에서, 추가 활성 성분은 덱삼파타민, 암페타민, 마진돌 또는 펜터민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 관상동맥 혈행 및 혈관계에 효과가 있는 약물, 예컨대 ACE 억제제(예, 라미프릴), 안지오텐신-레닌계에 작용하는 약물, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증 효과가 있는 약물과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 및 암 예방에 이용되는 약물과 함께 투여된다.
전술한 하나 이상의 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 약물학적 활성 성분과 본 발명에 따른 화합물의 모든 적당한 조합은 본 발명에 의해 제공되는 보호 범위에 속하는 것으로 간주되어야 함은 자명한 것이다.
이하에 상세히 설명되는 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지, 제한하는 것이 아니다.
화학식 I
Figure 112007004538977-PCT00002
Figure 112007004538977-PCT00003
화합물의 활성은 다음과 같이 검사했다:
포스파타제의 억제를 검출하는 효소 검사 시스템
화학식 I의 화합물을 시험관내 분석에서의 포스파타제 억제 효과에 대해 검사했다. 효소 제조 및 분석 수행은 다음과 같이 실시했다.
효소 제제 수득:
A) 세포 배양:
섬머스 앤드 스미드의 프로토콜(A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987)에 따라 스피너 플라스크에 주입된 10% 열불활성화된 태내 송아지 혈청(Gibco-BRL)이 보충된 그레이스 보충 배지(Gibco-BRL)에서 Sf9 세포(=스포돕테라 프루지페르다 세포 타입; 인비트로겐(Invitrogen)에서 입수용이함)를 배양했다.
재조합 바큘로바이러스 전달 벡터의 작제: 카복시 말단 소수성 영역(1-299aa에 상응) 없이 사람 PTP1B의 조절 및 촉매 도메인을 암호하는 cDNA는 부착된 클로닝 부위를 보유한 프라이머와 적당한 cDNA 주형(예컨대, Invitrogen에서 입수할 수 있다)을 통해 폴리머라제 연쇄 반응으로 수득한 뒤, 바큘로바이러스 발현 벡터(Amersham Pharmacia Biotech)에 클로닝했다. 재조합 바큘로바이러스는 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템(Gibco-BRL에서 입수할 수 있다)의 도움을 받아 제조했다. 이 유전자는 pFASTBAC 제공자 플라스미드(Life Technologies에서 입수할 수 있다)에 클로닝했다. 수득되는 플라스미드는 컴피턴트 DH10BAC 에세리히아 콜리 세포(Life Technologies에서 입수할 수 있다)를 형질전환시켰다. 전위 및 항생제 선발 후, 선발된 E.콜리 콜로니로부터 재조합 플라스미드 DNA를 분리한 후, Sf9 곤충 세포의 형질감염에 사용했다. 상청액의 바이러스 입자는 바이러스 모액의 부피가 500ml가 될 때까지 3회 증폭시켰다.
B) 재조합 단백질의 생산:
500ml 스피너 배양물의 Sf9 세포의 바큘로바이러스 감염은 본질적으로 섬머스 앤드 스미드(상기 문헌 참조)에 의해 게시된 바와 같이 수행했다. 1 내지 3x106 세포/ml 밀도의 Sf9 세포를 300g에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고, 상청액을 제거한 뒤, 세포를 적당한 재조합 바이러스 모액(MOI 10)에 1x107 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 실온에서 1.5h 동안 조심스럽게 진탕시킨 후, 세포 밀도가 1x106 세포/ml가 되도록 새 배지를 첨가했다. 그 다음, 세포를 후감염(postinfection) 후 적당한 기간동안 28℃의 현탁액에서 배양했다.
C) 감염된 Sf9 세포의 세포 분획 및 전세포 추출물:
후감염 이후, 분취량을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석으로 단백질 발현에 대해 분석했다. 세포 분획은 문헌참조: Cromlish, W. and Kennedy, B.Biochem.Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996]에 기술된 바와 같이 수행했다. 전세포 추출물은 특정 시간 후감염 이후 감염된 Sf9 세포 1ml 분취량으로부터 수득했다. 펠릿화된 세포(300xg, 5분)를 인산염 완충 식염수(4℃)로 1회 세척하고, 물 50㎕에 재현탁한 뒤, 동결/해동 반복을 통해 세포를 붕괴시켰다. 단백질 농도는 기준물로서 소혈청 알부민을 사용하여 브래드포드법으로 측정했다.
분석 절차:
A) 포스포펩타이드의 탈인산화:
이 분석법은 미량역가(microtiter) 평판 형식으로 개조된 말라카이트 그린/암모늄 몰리브데이트법[참조: Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979]에 의해 나노몰 농도 범위에서 검출되는 콘센서스(consensus) 기질 펩타이드로부터의 인산염 방출에 근거한 것이다. 도데카트리스포스포펩타이드 TRDIYETDYYRK(Biotrend, Cologne)는 인슐린 수용체의 촉매 도메인 중 아미노산 1142-1153에 상응하고, 타이로신 잔기 1146, 1150 및 1151에 (자가)인산화되어 있다. 재조합 hPTP1B는 단백질의 활성이 1000 내지 1500nmol/min/mg이 되게 분석 완충액(40mM Tris/HCl, pH7.4, 1mM EDTA, 20mM DTT)으로 희석하고, 그 다음 20㎕ 양을 바람직한 농도(최종 농도 중 DMSO 최대 2%)의 검사 물질(5㎕) 존재 또는 부재 하에 총 부피 90㎕(분석 완충액) 중에서 전배양(15min, 30℃)했다. 탈인산화 반응의 개시를 위해, 검사 물질(최종 농도 0.2 내지 200μM)을 보유하거나 보유하지 않는 전배양된 효소 제조물에 펩타이드 기질(10㎕, 30℃로 사전 가온됨)을 첨가하고, 1시간 동안 배양했다. 반응물에 말라카이트 그린 염산염(0.45%, 3부), 암모늄 몰리브데이트 4수화물(4N HCl 중에 4.2%, 1부) 및 0.5% Tween 20 혼합액 100㎕를 반응 정지 용액으로서 첨가했다. 발색을 위해 22℃에서 30분 동안 항온배양한 후, 650nm에서의 흡광도를 미량역가 평판 판독기(Molecular Devices)로 측정했다. 시료와 대조군은 각각 3회 반복하여 측정했다. PTP1B 활성은 기준물로서 인산칼륨을 사용하여 단백질 1mg당 1분당 해리된 인산염의 나노몰로서 계산했다. 검사물질에 의한 재조합 hPTP1B의 억제는 포스파타제 대조군의 백분율로서 계산했다. IC50 값은 4모수 비선형 로지스틱 회귀 곡선과 유의적인 일치를 보인다.
B) p-니트로페닐 포스페이트의 절단:
이 분석은 표준 조건 하에서 니트로페놀을 산출하는 절단 동안 비생리적 기 질 p-니트로페닐 포스페이트의 흡수 변화에 근거한 것이다[참조: Tonks, N.K., Diltz, C.D, Fischer, E.H., J.Biol.Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke, T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang,S.M., Jia,Z.C., Chen, L., Zhang,Z.Y., Barford,D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996]. 억제제는 0.5 내지 5mM p-니트로페닐 포스페이트를 함유하는 반응 혼합물에 적당한 희석율로 피펫주입했다. 다음과 같은 완충액을 사용했다(총 부피 100㎕): (a) 100mM 아세트산나트륨(pH 5.5), 50mM NaCl, 0.1%(w/v) 소혈청 알부민, 5mM 글루타치온, 5mM DTT, 0.4mM EGTA 및 1mM EDTA; (b) 50mM Hepes/KOH(pH 7.4), 100mM NaCl, 0.1%(w/v) 소혈청 알부민, 5mM 글루타치온, 5mM DTT 및 1mM EDTA. 반응은 효소를 첨가하여 개시하고 25℃ 미량역가 평판에서 1시간 동안 실시했다. 반응의 정지는 0.2N NaOH 100㎕를 첨가하여 실시했다. 효소 활성은 405nm에서 측정하고, 검사 물질 및 p-니트로페닐 포스페이트의 흡광도에 대해 적당히 보정하여 수득했다. 결과는 검사 물질이 처리된 시료에서 형성된 p-니트로페놀의 양과 미처리된 시료의 양을 비교하여 대조군의 백분율로서 나타냈다. 평균과 표준편차를 계산하고, IC50 값은 억제 곡선의 직선 부분에 대한 회귀 분석으로 수득했다.
표 2:
Figure 112007004538977-PCT00004
이 표로부터 알 수 있듯이, 화학식 I의 화합물은 포스포타이로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 활성을 억제하며, 이에 따라 혈당 농도의 저하에 매우 적합하다는 것이었다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 타입 I 및 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 이상고지질혈증, 대사 증후군/증후군 X, 병리학적 비만의 치료, 포유동물의 체중 감소 및 포유동물의 비만 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 PTP1B를 억제하기 때문에, 성장 호르몬의 방출을 유도하는 성장인자, 호르몬 또는 사이토카인의 생성 감소 또는 증가를 나타내는 질환, 고글리세리드혈증, 면역계의 기능이상, 자가면역 질환, 알러지 질환, 예컨대 천식, 관절염, 골관절염, 골다공증, 암 및 건선과 같은 증식 장애의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 또는 다발성경화증과 같은 신경계의 장애 치료에도 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 건강 상태의 교란 및 다른 정신의학적 징후, 예컨대 우울증, 불안 상태, 불안 신경증, 정신분열병 등의 치료, 일주기리듬과 관련된 장애의 치료 및 약물 남용의 치료에도 적합하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면 장애, 수면 무호흡, 여성 및 남성 성 장애, 염증, 여드름, 피부 색소침착, 스테로이드 대사 장애, 피부 질환 및 진균증의 치료에도 적하다.
몇가지 화합물의 제조예를 이하에 상세히 설명하며, 다른 화학식 I 화합물도 이와 유사하게 수득했다:
실험예:
실시예 18 화합물의 제조
Figure 112007004538977-PCT00005
a)
Figure 112007004538977-PCT00006
4-아미노비페닐(Sigma 제품) 508mg(3mmol)을 무수 THF 45ml에 용해시키고, 25℃에서 교반하면서 에톡시 카보닐 이소티오시아네이트 393mg(3.2mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 정밀검사를 위해, 용매를 회전 증발기에서 감압하에 증류 제거하고, 잔류물을 10ml n-펜탄으로 처리하면, 그 후 반응 산물이 무색 고체로서 결정화되었다.
수율: 882mg(2.93mmol, 이론값의 98%)
MS(ES+): m/e=301.04
반응 산물은 다시 이하 b)에 기술된 바와 같이 직접 반응시켰다.
b)
Figure 112007004538977-PCT00007
a)에 따라 제조된 화합물 870mg(2.9mmol)을 THF 7.5ml와 메탄올 7.5ml의 혼합물에 용해시켰다. 이 반응 용액에 1몰의 수산화나트륨 수용액 5.6ml를 첨가하고, 그 다음 25℃에서 4시간 동안 교반했다.
정밀검사를 위해, 용액을 회전 증발기에서 감압하에 최초 부피의 절반으로 농축하고, 2N 염산수용액을 첨가하여 중화시키면(pH 6). 그 후 반응 산물은 무색 고체로서 침전했다. 수득되는 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 뒤, 진공 데시케이터에 넣어 오황화인 상에서 건조시켰다.
수율: 600mg(2.62mmol, 이론값의 91%)
MS(ES+): m/e=229.03
수득되는 티오우레아는 바로 다음 c)에 기술된 바와 같이 추가 반응시켰다.
c)
Figure 112007004538977-PCT00008
대응하는 아세토페논을 문헌에 공지된 방법에 따라 빙초산 중의 Br2를 사용하여 브롬화하여 제조한 6-(2-브로모-아세틸)-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥신-4-온 299mg(1mmol)을 무수 디옥산 7.5ml에 용해시키고, 상기 b)에 따라 합성된 티오우레아 228mg(1mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반했다.
이 반응 혼합물을 냉각하니, 반응 산물이 무색 고체로서 결정화되었고, 이를 여과 분리하여 THF 및 n-헵탄으로 세척했다. 그 다음, 반응 산물을 진공 건조시켰다.
수율: 410mg(0.95mmol, 이론값의 95%).
MS(ES+): m/e=429.19
이러한 방식으로 수득한 티아졸 유도체는 바로 다음 d)에 기술된 바와 같이 추가 반응시켰다.
d)
Figure 112007004538977-PCT00009
상기 c)에 따라 제조된 티아졸 410mg(0.95mmol)을 80% 농도의 트리플루오로아세트산 2ml에 용해시키고, 이 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반했다.
정밀검사를 위해, 트리플루오로아세트산은 회전 증발기에서 감압하에 증발시키고, 수득되는 잔류물은 톨루엔 10ml를 첨가하여 결정화 유도했다.
수율: 255mg(0.66mmol, 이론값의 69%, 무색 고체)
MS(ES-): m/e=387.29
1-H-NMR (500 MHz, D6-DMSO), δ = 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.08(dd, J = 2.3 Hz 및 8.6 Hz, 1H), 8.86(d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.42 (br s, 1H), 11.34 (br s, 1 H), 14.03 (br s, 1H)

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007004538977-PCT00010
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, CO-NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이고;
    R6은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    A는 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    B는 NH, NH(C1-C4)-알킬 또는 NH(CO)이고;
    D는 페닐 또는 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, O-(C1-C6)-알킬 또는 COOH이고;
    R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-NH(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C6)-알킬)2이며;
    R6이 H 또는 메틸이고;
    A가 결합 또는 -CH2-이고;
    B가 NH 또는 NH(CO)이며;
    D가 페닐 또는 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 H이고;
    R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, 아릴, O-아릴 (C1-C8)-알킬렌-아릴, O-(C1-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N((C1-C6)-알킬)2, NH-SO2-CH3, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CO-NH(C1-C6)-알킬 또는 CO-N((C1-C2)-알킬)2이며;
    R6이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    A가 결합, -CH2-, -NH-, -CH2-O-, -S-, -CH2-CH2- 또는 -CH(CH3)-이며;
    B가 NH, NH(C1-C4)-알킬 또는 NH(CO)이고;
    D가 페닐 또는 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 H이고;
    R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, F, NH-SO2-CH3, COOH 또는 CO-NH(C1-C6)-알킬이며;
    R6이 H이고;
    A가 결합이며;
    B가 NH이고;
    D가 페닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 약제 제조용 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물과 적어도 하나의 다른 활성 성분을 함유하는 약제.
  8. 제7항에 있어서, 다른 활성 성분이 항당뇨제, 혈당강하 활성 성분, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 작용제, PPAR 알파 작용제, PPAR 알파/감마 작용제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지단백질 리파제 억제제, ATP-시트레이트 분해효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지단백질 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP 의존적 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분, CART 작용제, NPY 작용제, MC4 작용제, 오렉신 작용제, H3 작용 제, TNF 작용제, CRF 작용제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 작용제, CCK 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 작용제, 결합저지 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β 작용제 및 암페타민 중 하나 이상을 함유하는 약제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 혈당 감소용 약제를 제조하기 위한 용도.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 타입 II 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 글루코스 대사 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 포유동물의 체중 감소용 약제를 제조하기 위한 용도.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 포유동물의 비만 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물의 인슐린 내성 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  15. 활성 성분과 약제학적으로 적합한 담체를 혼합하는 단계 및 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 변환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 화합물 하나 이상을 함유하는 약제의 제조방법.
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