MXPA06014373A - Metodos para preparar irinotecan. - Google Patents
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Abstract
Se describen métodos para preparar 7-etil-l0-{4-(l- piperidino) -l-piperidino] -carboniloxicamptotecina que comprenden hacer reaccionar una mezcla de clorhidrato de 1- clorocarbonil-4-piperid inopiperidina y 7-etil-lO- hidroxicamptotecina en un solvente aprótico polar con una base en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono y opcionalmente en presencia de un agente aglutinante de agua en una cantidad que aglutina eficazmente cualquier cantidad de agua presente en los reactivos y solventes antes mencionados, o hacer reaccionar A 7-etil-10-hidroxicamptotec ina en un solvente aprótico polar con fosgeno, triclorometilcioroformato, bis(triclorometil)carbonato, o una alternativa al fosgeno y una base en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono y posteriormente B con piperidinopiperidina y una base de amina.
Description
Métodos para preparar Irinotecan La invención se refiere a métodos para preparar 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina (Irinotecan) . Antecedentes La Patente US 4604463 describe la preparación de 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina (I) mediante la condensación de
7-etil-10-hidroxicamptotecina (II) con clorhidrato de 1-clorocarbonil -4 -piperidinopiperidina (III) en piridina a temperatura ambiente. De acuerdo con WO200519223, este método ocasiona impurezas de color en el producto. Con el fin de evitarlas, se preparó 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina mediante la condensación de 7 -etil - 10 -hidroxicamptotecina de la fórmula
con clorhidrato de l-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina de la fórmula
<»H)
en un solvente aprótico polar y en presencia de 4-dimetil-aminopiridina . La condensación continúa en suspensión, donde el solvente aprótico polar disuelve sólo la 4 -dimetilaminopiridina considerando que la 7-etil-10-hidroxicamptotecina y el clorhidrato de 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina en este solvente aprótico polar permanecen no disueltos. La cantidad de clorhidrato de l-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina empleada en la reacción de condensación es de preferencia de 1.3 a 3 moles, más preferentemente de 1.6 a 1.9 moles, por 1 mol de 7-etil-10-hidroxicamptotecina . La cantidad de 4 -dimetilaminopiridina usada en la condensación varía de preferencia entre 1.5 y 4 moles, más preferentemente entre 1.8 y 2.2 moles, por 1 mol de 7-etil-10-hidroxicamptotecina . La cantidad de solvente aprótico polar usada en la condensación es de preferencia de 400 a 600 moles, más preferentemente de 430 a 460 moles, por mol de 7-etil-10-hidroxicamptotecina . La condensación se realiza de preferencia a una temperatura de 70 a 80°C, más preferentemente de 73 a 77°C.
Resumen De acuerdo con la presente invención, se revela un método para preparar 7-etil-10- [4- ( 1 -piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina (I) que comprende
A. hacer reaccionar una mezcla de clorhidrato de 1- clorocarbonil-4-piperidinopiperidina (III) y 7- etil-10-hidroxicamptotecina (II) B. en un solvente aprótico polar C. con una base D. en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono y opcionalmente E. en presencia de un agente aglutinante de agua en una cantidad que aglutina eficazmente cualquier cantidad de agua presente en 7-etil-10- hidroxicamptotecina . Descripción Detallada El esquema de reacción es como sigue:
-Etil-10-hidroxicamptotecina Irinotecan C22H20N2O5/392,42 C33H38N406/586 , 69 La cantidad de base se calcula de preferencia como
el equivalente molar a alrededor de 1.1 veces la cantidad de clorhidrato presente durante la reacción. La cantidad de (III) puede ser de 1.0 a alrededor de 2.3 o más equivalentes de (II) . Sin embargo, mientras más (III) se agregue, más impurezas surgirán. Por lo tanto, se prefieren 1.0 a 1.3 equivalentes de (III). Las cantidades catalíticas del compuesto orgánico cíclico que contiene N son de preferencia de alrededor de 0.01 a 0.4 equivalentes molares, más preferentemente alrededor de 0.1 eq. El agente aglutinante de agua (paso E) se aplica de manera conveniente cuando los reactivos contienen humedad en forma de agua. Una ventaja del proceso antes descrito es que la temperatura de reacción puede disminuirse a 35-40°C, en comparación con 70-80°C en el proceso de WO2005019223A1.
Los ejemplos de solventes apróticos polares son DMF, DMSO, 1,4-dioxano, THF, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o mezclas de los mismos. La base es de preferencia una amina, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina o bases seleccionadas del grupo de compuestos orgánicos cíclicos que contienen N como se describe más adelante. El compuesto orgánico cíclico que contiene N se selecciona de preferencia del grupo que comprende
dimetilaminopiridina
Lutidina Imidazol N-Metilimidazol (NMI )
Pirrol -Pirrolidino-piridina 1 , 4 -Diazabiciclo [2,2,2- (PPY) ] octano (DABCO)
4' -6-Diamidino-2-fenilindol (DAPI
El siguiente Ejemplo describe una modalidad preferida de la invención (m/m significa relación de masas) Ejemplo 1 Una mezcla de 25.02 g (0.0637 moles) de 7-etil-10-hidroxicamptotecina, 18.72 g (0.07 mmoles) de cloruro de 4-piperidinopiperidinacarbonilo, 0.99 g (6.4 mmoles) de DABCO y 400 mi de diclometano es tratada con 18.93 g (0.146 moles) de N, N-Diisopropiletilamina (DIEA) en 35 a 40°C. Después de 0.5 horas, se observa la conversión completa (> 99%). Posteriormente, la capa orgánica se lava tres veces con solución de NH4C1 (27%) , solución de KHC03 (25%) y solución de NaCl (26%) . Se agrega carbón
activo y se calienta la suspensión para que refluya por lo menos durante 1 hora. Se filtra el carbón y posteriormente se agregan 800 mi de t-Butilmetiléter (t-BME) dentro de 30 minutos en reflujo. La mezcla se enfría a 35-40°C (precipitación del producto) y se agita por lo menos durante 1 hora a 35-40°C. La suspensión se enfria a 0-5°C, se agita por lo menos durante otra hora y posteriormente se filtra y se seca al vacío. El producto crudo (base libre de Irinotecan) se cristaliza de 2 -metoxietanol . Producción: 32.9 g (88% de teoría) Apariencia: polvo cristalino, amarillo En el siguiente esquema de reacción se representa un procedimiento alternativo:
-Etil-10-hidroxicamptot 7-Etil-10- C22H20N2Os/392,42 hidroxi (clorcarbonil) camptotecina C23H19CIN206/454, 87
7-Etil-10- (clorcarbonil) camptotecina Irinotecan C23H19CIN206/454 , 87 C33H38N406/586, 69
Por lo tanto, la invención se refiere además a un método para preparar 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina (I) que comprende hacer reaccionar A 7-etil-10-hidroxicamptotecina (II) en un solvente aprótico polar con fosgeno, triclorometilcloroformato, bis (triclorometil ) carbonato, o una alternativa al fosgeno y una base en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono B y posteriormente con piperidinopiperidina (VI) y una base de amina El solvente aprótico polar es como se describió antes . La reacción se realiza de preferencia a temperatura ambiente . Las bases y bases de amina son como se describieron antes . Los ejemplos de alternativas de fosgeno o sustitutos son difosgeno y trifosgeno. Esta reacción se ejemplifica como sigue: Ejemplo 2 Se disuelven 4.00 g (10.2 mmol ) de 7-etil-10-hidroxicamptotecina (80% de pureza) en 60 mi de CH2C12. Se agregan 2.15 g (16.3 mmol) de diisopropiletilamina ,
disueltos en 10 mi de CH2C12, 0.16 g (1 mmol) de DABCO y 1.1 g (36 mmol) de bis (triclorometil) carbonato, disueltos en 10 mi de CH2C12, a una temperatura de 20°C dentro de 15 minutos. La solución se agita por otros 20 minutos. Después, al mismo tiempo se agregan 1.80 g (16 mmol) de piperidinopiperidina, disueltos en 10 mi de CH2C12 y 2.15 g (16.2 mmol) de diisopropiletilamina , disueltos en 10 mi de CH2C12, dentro de 15 minutos a 22 °C. Se agita la solución transparente resultante durante 2-4 horas a 25°C. La capa orgánica se extrae con 2 x 80 mi de solución saturada de NaHC03 y 3 x 60 mi de H20. Las capas acuosas se recolectan y se extraen con 2 x 40 mi de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se extraen otra vez con 2 x 60 mi de H20, se secan encima de 2 g de Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se recristaliza de 2-metoxietanol y se seca al vacío. Producción: 51 g (85.2% de teoría) Apariencia: polvo amarillo
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar 7-etil-10- [4- (1-piperidino) - 1 -piperidino] -carboniloxicamptotecina que comprende hacer reaccionar una mezcla de clorhidrato de l-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina y 7-etil-10-hidroxicamptotecina en un solvente aprótico polar con una base en presencia de . cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono y opcionalmente en presencia de un agente aglutinante de agua en una cantidad que aglutina eficazmente cualquier cantidad de agua presente en los reactivos y solventes antes mencionados.
- 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la base se selecciona del grupo que consta de diisopropiletilamina, trietilamina , piridina, 4-dimetilaminopiridina , lutidina, pirrol, imidazol, N-metilimidazol , 4-pirrolidinopiridina, 4 ' 6 ' diamidini-2-fenilindol y 1 , 4 -diazabiciclo [2 , 2 , 2- ] octano (DABCO) .
- 3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la base es diisopropiletilamina. 4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto orgánico cíclico que contiene N se selecciona del grupo que consta de 4-dimetilaminopiridina, lutidina, pirrol, imidazol, N-metilimidazol , 4-pirrolidinopiridina,
- 4 ' 6' diamidini-2-fenilindol y 1 , 4 -diazabiciclo [2 , 2 , 2 - ] octano .
- 5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el compuesto orgánico cíclico que contiene N es DABCO .
- 6. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el solvente se selecciona del grupo que consta de D F, DMSO, 1,4-dioxano, THF , cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o mezclas de los mismos.
- 7. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el agente aglutinante de agua se selecciona del grupo que consta de EDC (clorhidrato de N-etil-N' - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimida) , DIC (?,?'-diisopropilcarbodiimida) , DCC (?,?'- Diciclohexilcarbodiimida) , PPAA (anhídrido de ácido tris-n-propano-fosfónico) , sulfato de sodio, sulfato de magnesio, hidruro sódico o una criba molecular formada por zeolita.
- 8. Un método para preparar 7-etil-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] -carboniloxicamptotecina que comprende hacer reaccionar A 7-etil-10-hidroxicamptotecina en un solvente aprótico polar con fosgeno, triclorometilcloroformato, bis (triclorometil) carbonato, o una alternativa al fosgeno y una base en presencia de cantidades catalíticas de un compuesto orgánico cíclico que contiene N con 3 a 20 átomos de carbono B y posteriormente con piperidinopiperidina y una base de amina .
- 9. Un método de la reivindicación 8 en donde la reacción se realiza a temperatura ambiente.
- 10. El método de la reivindicación 8 en donde el solvente se selecciona del grupo que consta de DMF, D SO, dioxano, THF, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo o mezclas de los mismos.
- 11. El método de la reivindicación 8 en donde la base de amina se selecciona del grupo que consta de diisopropiletilamina , trietilamina , piridina, 4-dimetilaminopiridina , lutidina, pirrol, imidazol, N-metilimidazol , 4-pirrolidinopiridina, 4 ' 6 ' diamidini-2 -fenilindol y 1 , 4 -diazabiciclo [2 , 2 , 2 -] octano (DABCO) .
- 12. El método de la reivindicación 8 en donde la base de amina es diisopropiletilamina.
- 13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto orgánico cíclico que contiene N se selecciona del grupo que consta de 4 -dimetilaminopiridina , lutidina, pirrol, imidazol, N-metilimidazol , 4-pirrolidinopiridina, 4 ' 6 ' diamidini-2-fenilindol y 1 , 4 -diazabiciclo [2 , 2 , 2 -] octano .
- 14. El método de acuerdo con la reivindicación 14 en donde el compuesto orgánico cíclico que contiene N es DABCO .
- 15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el producto se recristaliza de 2 -metoxietanol .
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