MXPA06013818A - Derivados sustituidos del dioxido de oxazol-benzoisotiazol, metodo para su produccion y su uso. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula) en la cual los grupos tienen los significados indicados, y a sus sales toleradas fisiologicamente; los compuestos son adecuados como medicamentos para la disminucion de los niveles de glucosa en sangre y para la prevencion y el tratamiento de la diabetes.

Description

DERIVADOS SUSTITUIDOS DEL DIÓXIDO DE OXAZOL- BENZOISOTIAZOL, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO La invención se refiere a derivados del dióxido de oxazol-benzoisotiazol y a sus sales toleradas fisiológicamente. Derivados del dióxido de benzoisotiazol de estructura similar han sido descritos en la técnica anterior, así como su uso para el tratamiento de la diabetes (documento WO 02/11722). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos con los cuales es posible prevenir y tratar la diabetes mellitus. Para este propósito, los compuestos estaban pensados para presentar un efecto de disminución de la glucosa en sangre utilizable terapéuticamente. En particular, los compuestos estaban pensados para mostrar un efecto mejorado o un perfil ADME mejorado (absorción, distribución, metabolismo y excreción) comparado con los compuestos del documento WO 02/11722. Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la cual los significados son X O, C-R2; Y O, C-R2, siempre en el caso de que uno de los grupos X e Y sea igual a O y el otro sea igual a C-R1; R1 , R2 independientemente entre sí H, arilo, COOH, alquilen-(C?-C6)- COOH, -COO-alquilo-(CrC6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?- Cß), alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2-C6), alqu¡len-(C?-C6)-ar¡lo, heterociclo, alquilen-(C?-C6)- eterociclo, CF3, OCF3, CN, (CH2)?. 6-OH, O-alquilo-ÍCi-Ce), CO-alquilo-fCrCe), -C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alqu¡lo-(C?-C6), alquenilo-(C2- C6), alqu¡nilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alqu¡len-CrC6)-p¡perazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-Cß), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, COO- alquilo-(CrC6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?-C6), ciclo- alquilo-(C3-C?o), fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-CrC6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)r 2OH, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C C6), -NH-O-alquilo-(CrC6), -(CO)-NH-O-alquilen-(CrC6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C?-C6), alquilo-(C?-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R3 H, alquilo-(CrC6), alquilen-(C?-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(d- CßJ-heterociclo, CO-alquilo-(C?-C6), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, alquilo-(C?-C6), COOH, COO-alqu¡lo-(CrC6), CF3 o OCF3; R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(C?-C6), CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-alquilo-(C?-C6), CO-alquilo-(C C6), COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, CON(R9)(R10), alquilen- (C1-C6)-CON(R9)(R10), COO-alquilo-íd-Ce), alquilen-(C?-C6)- COO-alquilo-(C?-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3; R6, R7 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(C?-C6), ciclopropilo, tetrafluorociclopropilo, difluorociclopropilo; o R6 y R7 juntos forman el grupo =CH2; R 9 H, alquilo-(C?-C4); R 10 H, alquilo-(C?-C4); o R 9 y R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un sistema anular de 3-9 miembros; y sus sales toleradas fisiológicamente. Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en la cual uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 arilo, alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2-C6), alquilen-(CrC6)-arilo, heterociclo, alquilen-(C?-C6)-heterociclo, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-alquilo-(C?-Cß), CO-alquilo-ÍC-pCß), C(O)O- alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2- C6), alquinilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alqu¡len-C?-C6)-piperaz¡na, N- (alquilen-CrC6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-C6), S(O)o-2-alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO- alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, -COO-alquilo- (CrC6), alquilen-(Co-C6)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), cicloalquilo- C3-C10-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperaz¡na, N-(alquilen-C?-C6)- piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH )o-2?H, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C C6), -NH-O-alquilo-(C?-Cß), -(CO)-NH-O- alquilen-(C C6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C?-Cß), -alquilo-(C C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, arilo, COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, -COO-alquilo-(C C6), alquilen-íCrCeJ-COO-alquilo-ÍCrCe); alquilo-(C?-C6), alquenilo- (C2-C6), alquilen-(C?-C6)-arilo, heterociclo, alquilen-ÍCrCe)- heterociclo, CF3, OCF3, CN, -(CH2)?-6-OH, O-alquilo-(CrC6), CO- alquilo-(C?-C6), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo- (C?-C6)-, alquenilo-(C2-C6), alqu¡n¡lo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen- CrCeJ-piperazina, N-(alquilen-CrC6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(C?-C6)- COOH, -COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-(C?-C6)-COO-alqu¡lo-(d- Ce), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo; R3 H, (CrC6)-alquilo, alqu¡len-(d-C6)-ar¡lo, -C(O)-arilo, alquilen-(d- C6)-heterociclo, CO-alq ui lo-(C? -Ce) ; R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(C?-C6), CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-alquilo-(d-C6), CO-alquilo-(C?- C6), COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, CON(R9)(R10), alquilen- (d-C6)-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-(d-C6)- COO-alquilo-(C?-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3; R6, R7 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alqu¡lo-(C C6), ciclopropilo, tetrafluorociclopropilo, difluorociclopropilo; o R6 y R7 juntos forman el grupo =CH2; R 8 H, CH3, CF3, CH2OH; R 9 H, alquilo-(d-C4); R 10 H, alquilo-(d-C4); o R 9 y R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un sistema anular de 3-9 miembros; y sus sales toleradas fisiológicamente. Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I en la cual uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 fenilo, naftilo, tionaftilo, piridilo, en las que fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo-(C?-C6), alquen¡lo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-d-C6)-p¡peraz¡nona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alqu¡lo-(C?-C6), S(O)0-2- alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alqu¡lo-(d-C6), -COOH, alqu¡len-(C C6)-COOH, -COO-alquilo-íd-Ce), alquilen-(d-C6)- COO-alquilo-(C?-C6), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-d-C6)- piperazina, N-(alqu¡len-C?-C6)-piperaz¡nona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C C6), NH-O-alquilo-(C?-C6), -(CO)-NH-O-alquilen-(C C6)- N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(d-C6), -alquilo-(d-C6), CF3, OCF3) N(R9)(R10); R2 H, alquilo-(C C6), COOH, alquilen-(CrC6)-COOH, -COO-alquilo- (C?-C6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?-C6); R3 H, (C?-C6)-alquilo, alquilen-(C?-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C?- C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C?-C6); R4, R5 H; R6, R7 H; R 8 H; R 9 H, alquilo-(C C4); R 10 H, alqu¡lo-(C C4); y sus sales toleradas fisiológicamente. Se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I en la cual uno o más radicales tienen los siguientes significados: R1 fenilo, en las que fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo- (CrC6), alquenilo-(C2-C6), alquin¡lo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen- Ci-CßJ-piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(d-C6), S(O)0-2-alquilo-(d-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(CrC6)- COOH, -COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-íd-CeJ-COO-alquilo-íd- Ce), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C C6)- piperazina, N-(alqu¡len-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C?-C6), -NH-O-alqu¡lo-(d-C6), -(CO)-NH-O-alquilen-(CrC6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(d-C6), -alquilo-(d-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, alquilo-(C?-C6), -C(O)O-alquilo-(d-C6), alquilen-(C?-C6)- C(O)O-alquilo-(C?-C6), COOH, alquilen-(d-C6)-COOH; R3 H, (CrCeJ-alquilo, alqu¡len-(C?-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C?-C6); R4, R5 H; R6, R7 H; R 8 H; R 9 H; R 10 H; y sus sales toleradas fisiológicamente. Como aclaración: el residuo oxazol tiene, cuando el significado de los radicales es X igual a C-R2; Y igual a O; la estructura y cuando el significado de los radicales es X igual aO; Y igual a C-R2; la estructura Además, se prefieren los compuestos en los cuales X es igual a C-R2 e Y es igual a O. La invención se refiere a compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diasteroisómeros y sus mezclas. Si los radicales o los sustituyentes se pueden dar más de una vez en los compuestos de fórmula I, todos ellos pueden, independientemente entre sí, tener los significados indicados y ser ¡guales o diferentes. Las sales farmacéuticamente aceptables son, debido a que su solubilidad en agua es superior que la de los compuestos básicos o iniciales, particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico y ácido tartárico. Sales básicas aceptables farmacéuticamente adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinos-térreos (tales como sales de calcio y magnesio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tal como, por ejemplo, trifluoroacetato pertenecen al ámbito de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" usado en esta invención se refiere a cualquier derivado de un compuesto de fórmula I de la invención tolerado fisiológicamente, por ejemplo un éster, cuya administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un humano es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, como se describe, por ejemplo, en H.

Okada y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos por sí mismos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula I" en lo sucesivo se refiere a compuesto(s) de fórmula I como se describe anteriormente, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en esta invención. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o más carbonos, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terf-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alqu¡lo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(d-C6) O-CO-alquilo-íd-Ce), O-CO-arilo-(d-C6), O-CO-heterociclo-(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(C1-C6), SO2N[alqu¡lo-(CrC6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heteroc¡clo, SO-alquilo-(d-C6), SO- (CH2)n-ar¡lo, SO-(CH2)n-heterociclo, S?2-alqu¡lo-(CrC6), S?2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, S?2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alquilo-íd-CeJíCH?ín-arilo, S?2-N-alqu¡lo-(C1-C6)(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en las que n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(C?-C6), NH2; C(NH)(NH2). NH2, NH-alquilo-(C?-Cß), N(alqu¡lo-(C?-C6))2, NH-acilo-(C?-C7), NH-CO-alquilo-(C?-C6), NH-COO-alquilo-(d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquilo-(C?-Cß)-CO-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(C?-C6) -COO-alquilo-(d-C6), N-alquilo-(d-C6) -CO-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(C C6) -COO-arilo, N-alqu¡lo-(C C6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(C?-C6) -CO-NH-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(C?-C6) -CO-NH-arilo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(alquilo-(d-C6))-CO-N(alqu¡lo-(C?-C6))arilo, N(alquilo-(d- C6))-CO-N(alquilo-(C?-C6))-heterociclo, N(alqu¡lo-(C?-C6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(arilo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-alqu¡lo-(C C6), N(arilo)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, Nfarilo^CO-NH-alquilo-íd-Ce), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(arilo)-CO-N-alqu¡lo-(C?-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo-(d-C6))2, N(arilo)-CO-N(alquilo-(C?-C6))arilo, N(heteroc¡clo)-CO-N(alqu¡lo-(CrC6)- arilo, N(arilo)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-ar¡lo, O-(CH2)n-heterociclo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C?-C6), alqu¡lo-(C C6), NH2, NH-alquilo-(C?-C6), N(alquilo-(C?-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alqu¡lo-(C?-C6), CONH2. Un radical alquenilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces, tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, pentenilo. Los radicales alquenilo pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo-(C?-C6), CONH2, CONH-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(CrC6)]2, cicloalquilo, alquiIo-(CrC?o), alquinilo-(C2-C6), O-alqu¡lo-(d-C6) O-CO-alqu¡lo-(d-C6), O-CO-ar¡lo-(d-C6), O-CO-heterociclo-(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(CrC6), SO2N[alquilo-(d-C6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo-(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, S?2-alquilo-(d-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heteroc¡clo, S?2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alqu¡lo-(C?-C6)(CH2)n-ar¡lo, SO2-N-alquilo-(C?-C6)(CH2)n-heterociclo, SO2- N((CH2)n-ar¡lo)2, S?2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en las que n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C C6), alquilo-(C?-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo-(C?-C6), N(alquilo-(CrC6))2, NH-acilo-(C?-C7), NH-CO-alquilo-(C?-C6), NH-COO-alquilo-(d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alqu¡lo-(C?-C6)-CO-alqu¡lo-(d-C6), N-alquilo-(C?-C6) -COO-alquilo-(d-C6), N-alqu¡lo-(d-C6) -CO-arilo, N-alquilo- (d-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -COO-arilo, N-alquilo-(d-C6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(C?-C6) -CO-NH-arilo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N(alquilo-(C?-C6))arilo, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N(alqu¡lo-(C?-C6))-heteroc¡clo, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(arilo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo-(C C6), N(ar¡lo)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(arilo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6)-N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)- CO-NH-arilo, N(arilo)-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(heteroc¡clo)-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(arilo)-CO-N(alquilo-(C?-C6))arilo, N(heteroc¡clo)-CO-N(alqu¡lo-(d-C6)-arilo, N(arilo)-CO-N-(ar¡lo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(C?-C6), alqu¡lo-(C C6), NH2, NH-alqu¡lo-(d-C6), N(alquilo-(C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alqu¡lo-(CrC6), CONH2.

Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más triples enlaces, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, hexinilo. Los radicales alquinilo pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-ÍCrCß), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquenilo-(C2-C6), alquilo-(C1-C10), O-alquilo-(d-C6) O-CO-alquilo-(C C6), O-CO-arilo-(CrC6), O-CO-heterociclo-(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(C?-C6), SO2N[alquilo-(C?-C6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-ar¡lo, S-(CH2)n-heteroc¡clo, SO-alquilo-(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo-(C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alquilo-(C?-C6)(CH2)n-ar¡lo, SO2-N-alqu¡lo-(C?-C6)(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en las que n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo-(d-C6), N(alquilo-(C?-C6))2, NH-acilo-(C?-C7), NH-CO-alquilo-(C C6), NH-COO-alquilo-(d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquilo-(C?-C6)-CO-alquilo-(CrC6), N-alquilo-(C?-C6) -COO-alqu¡lo-(d-C6), N-alquilo-(C C6) -CO-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -COO-arilo, N-alquilo-(d-C6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-alqu¡lo-(d-C6), N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N(alquilo-(C?-C6))arilo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N(alqu¡lo-(C?-C6))-heterociclo, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alqu¡lo-(C?-C6))-CO-N-(heteroc¡clo)2, N(arilo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo-(C?-C6), NíariloJ-COO-alquilo-íd-Ce), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, Ntariloj-CO-NH-alquilo-íd-Ce), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(ar¡lo)-CO-N-alqu¡lo-(C?-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo-(C?- C6))2, N(arilo)-CO-N(alquilo-(d-C6))arilo, N(heterociclo)-CO-N(alqu¡lo-(CrC6)-arilo, N(arilo)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heteroc¡clo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(C?-C6), NH2, NH-alqu¡lo-(d-C6), N(alquilo-(C?-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo-(CrC6), CONH2. Un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- or beta-tetralon-, radical indanilo o indan-1 -onilo. Los radicales arilo pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(d-C6)]2, cicloalquilo, alquilo-(C?-C?o), alquenilo- (C2-C6), alqu¡nilo-(C2-C6), O-alquilo-(CrC6) O-CO-alquilo-(d-C6), O-CO-arilo-(C?-C6), O-CO-heterociclo-(C?-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(C?-C6), SO2N[alquilo-(C?-C6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo-(d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo-(C?-C6), S?2-(CH2)n-ar¡lo, SO2-(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alquilo-(C?-C6)(CH2)n-arilo, S?2-N-alqu¡lo-(C?-C6)(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-(heteroc¡clo)2 en las que n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo-(d-C6), N(alqu¡lo-(d-C6))2, NH-acilo-(d-C7), NH-CO-alqu¡lo-(d-C6), NH-COO-alquilo-(C?-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C?-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alqu¡lo-(C?-C6)-CO-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(d-C6) -COO-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(d-C6) -CO-arilo, N-alquilo- (C?-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -COO-arilo, N-alqu¡lo-(CrC6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(CrC6) -CO-NH-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(C?-C6) -CO-NH-arilo, N-alqu¡lo-(d-C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N-alqu¡lo-(CrC6))2, Níalquilo-íd-Ce^-CO-Nfalquilo-ÍCi-Ce^arilo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N(alqu¡lo-(C?-C6))-heterociclo, N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(arilo)2, Níalquilo-íd-Ce^-CO-N-íheterociclo)^ N(arilo)-CO-alquilo-(CrC6), N(heterociclo)-CO-alqu¡lo-(C?-C6), N(ar¡lo)-COO-alquilo-(CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(arilo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(arilo)-CO-N-alqu¡lo-(C?-C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo-(Cr C6))2, NíariloJ-CO-Níalquilo-íd-CeJíarilo, N(heterociclo)-CO-N(alquilo-(C?-C6)-arilo, N(arilo)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(d-C6), NH2> NH-alquilo-(d-C6), N(alquilo-(C C6))2, SO2-CH3) COOH, COO-alquilo-(d-C6), CONH2. Un radical cicloalquilo significa un sistema anular que comprende uno o más anillos, que está en forma saturada o parcialmente ¡nsaturada (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo-(C?-C6), CONH2, CONH-alquilo-(C?-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquNo-(C?-C?o), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(d-C6) O-CO-alqu¡lo-(d-C6), O-CO-arilo- (d-C6), O-CO-heterociclo-(CrC6); PO3H2) SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alqu¡lo-(d-C6), SO2N[alquilo-(d-C6)]2, S-alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alqu¡lo-(d-C6), SO- (CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo-(C?-C6), SO2-(CH2)n-arilo, S?2-(CH2)n-heteroc¡clo, S?2-NH(CH2)n-arilo, S?2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alquilo-(C?-C6)(CH2)n-ar¡lo, SO2-N-alquilo-(C?-C6)(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, S?2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en las que n puede ser O - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-alquilo-(d-C6), alquilo-(d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo-(C?-C6), N(alquilo-(d-C6))2, NH-ac¡lo-(d-C7), NH-CO-alquilo-(C?-C6), NH-COO-alquilo-(d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquilo-(C?-C6)-CO-alquilo-(d-C6), N-alquilo-(C?-C6) -COO-alqu¡lo-(d-C6), N-alquilo-(CrC6) -CO-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -COO-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-alquilo-(CrC6), N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-arilo, N-alqu¡lo-(C C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(alqu¡lo-(C?-C6))-CO-N(alquilo-(d-C6))ar¡lo, N(alquilo-(C?- C6))-CO-N(alquilo-(C?-C6))-heterociclo, N(alqu¡lo-(C?-C6))-CO-N-(ar¡lo)2) N(alquilo-(C?-C6))-CO-N-(heterociclo)2, N(arilo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(arilo)-CO-NH-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C C6), N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(arilo)-CO-N-alquilo-(C?-C6))2, N(heteroc¡clo)-CO-N-alquilo-(Cr C6))2, N(arilo)-CO-N(alqu¡lo-(C?-C6))arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquilo-(C?-C6)- arilo, N(arilo)-CO-N-(ar¡lo)2, N(heterociclo)-CO-N-(ar¡lo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(C?-C6), NH2, NH-alquilo-(C?-C6), N(alquilo-(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alqu¡lo-(C?-C6), CONH2. Heterociclo o radical heterocíclico significa anillos o sistemas anulares que, aparte de carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. En esta definición también están incluidos los sistemas anulares en los cuales el heterociclo o el radical heterocíclico está condensado a los núcleos de benceno. "Anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadacinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo representa cualquiera de 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa cualquiera de 2- y 3-tienilo. Furilo representa cualquiera de 2- y 3-furilo. También están incluidos los N-óxidos correspondientes de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo. También están incluidos los derivados de estos heterociclos que están benzo-condensados una o más veces. En los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alqu¡lo-(d-C6), CONH2, CONH-alquilo-(d-C6), CON[alquilo-(C?-C6)]2, cicloalquilo, alquilo-(C?-C?0), alquenilo- (C2-C6), alquinilo-(C2-C6), O-alquilo-(C?-C6) O-CO-alqu¡lo-(d-C6), O-CO-arilo-(C?-C6), O-CO-heterociclo-(d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo-(C?-C6), SO2N[alquilo-(d-C6)]2, S- alquilo-(C?-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo-ÍCi-Ce), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-alquilo-(C?-C6), S?2-(CH2)n-arilo, S?2-(CH2)n-heterociclo, S?2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N-alqu¡lo-(C?-C6)(CH2)n-arilo, S?2-N-alqu¡lo-(C?-C6)(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2 en las que n puede ser 0 - 6, y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo-(d-C6), alquilo-(C C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alqu¡lo-(d-C6), N(alqu¡lo-(C?-C6))2, NH-acilo-(C?-C7), NH-CO-alquilo-(C?-C6), NH-COO-alquilo-(CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alqu¡lo-(CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alqu¡lo-(CrC6)-CO-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(C?-C6) -COO-alquilo-(d-C6), N-alqu¡lo-(d-C6) -CO-arilo, N-alquilo-(d-C6) -CO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -COO-arilo, N-alquilo-(C?-C6) -COO-heterociclo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-alquilo-(C?-C6), N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-arilo, N-alquilo-(d-C6) -CO-NH-heterociclo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N-alquilo-(d-C6))2, N(alquilo-(d-C6))-CO-N(alqu¡lo-(d-C6))ar¡lo, N(alquilo-(d-C6))-CO-N(alquilo-(C?-C6))-heterociclo, N(alqu¡lo-(C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alqu¡lo-(C1-C6))-CO-N-(heteroc¡clo)2, N(arilo)-CO-alquilo-(C?-C6), N(heterociclo)-CO-alqu¡lo-(CrC6), N(arilo)-COO-alquilo-(d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo-(C?-C6), N(arilo)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(arilo)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(ar¡lo)-CO-NH-alqu¡lo-(d-C6), N(heteroc¡clo)-CO-NH-alquilo-(d-C6), N(arilo)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(arilo)-CO-N-alquilo-(C?-C6))21 N(heterociclo)-CO-N-alquilo-(C?- C6))2, N(ar¡lo)-CO-N(alquilo-(C?-C6))arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquilo-(d-C6)-arilo, N(ar¡lo)-CO-N-(arilo) , N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en las que n puede ser 0 - 6, en las que el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos de una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alqu¡lo-(C C6), alquilo-íd-Ce), NH2, NH-alquilo-(d-C6), N(alquilo-(d-C6))2, SO -CH3, COOH, COO-alquilo-(C C6), CONH2. La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico elegido, el uso previsto, la vía de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (normalmente entre 3 mg y 50 mg) por día y kg de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar convenientemente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kg y por minuto. Disoluciones para infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, entre 0,1 ng y 10 mg, normalmente entre 1 ng y 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, entre 1 mg y 10 g del principio activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, entre 1 mg y 10 mg, y las formulaciones de dosis únicas que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, entre 1 ,0 y 1000 mg, normalmente entre 10 y 600 mg. Para la terapia de las dolencias anteriormente mencionadas, los compuestos de fórmula I se pueden usar en forma del mismo compuesto, pero preferentemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo debe, naturalmente, ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no ser perjudicial para la salud del paciente.

El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferentemente se formula con el compuesto en forma de dosis única, por ejemplo en forma de un comprimido, que puede contener entre el 0,05% y el 95% en peso del principio activo. Asimismo pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en la mezcla de los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la dolencia a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada también pertenecen al ámbito de la invención. Se da preferencia a formulaciones resistentes a ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos comprenden ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y del metil metacrilato. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos o comprimidos chupables, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos; como disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar, como ya se ha mencionado, mediante cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la cual se ponen en contacto el principio activo y el vehículo (que puede constar de uno o más componentes adicionales). Las composiciones generalmente se producen por mezcla uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo sólido finamente dividido y/o líquido, tras lo cual se le da forma al producto, si fuera necesario. Así, por ejemplo, se puede producir un comprimido compactando o moldeando unos granulos o polvos del compuesto, con uno o más componentes adicionales cuando sea apropiado. Los comprimidos compactados se pueden producir haciendo comprimidos del compuesto en forma fluyente tal como, por ejemplo, granulos o polvos, mezclados con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) dispersantes/superficialmente activos en una máquina adecuada cuando sea apropiado. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvos y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración por vía peroral (sublingual) comprenden comprimidos chupables que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa o goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral comprenden preferentemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferentemente son isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferentemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede tener lugar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden producir preferentemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen entre el 0,1 y el 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía rectal preferentemente están en forma de supositorios de dosis únicas. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso tópico sobre la piel están preferentemente en forma de ungüentos, cremas, lociones, pastas, pulverizadores, aerosoles o aceites. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo generalmente está presente en una concentración entre el 0,1 y el 15% en peso de la composición, por ejemplo entre el 0,5 y el 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches únicos que son adecuados para un contacto íntimo de larga duración con la epidermis del paciente. Dichos parches contienen adecuadamente el principio activo en una disolución acuosa que está tamponada cuando sea apropiado, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del principio activo está entre el 1% y el 35% aproximadamente, preferentemente entre el 3% y el 15% aproximadamente. Una posibilidad particular para el principio activo es que sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). El compuesto(s) de fórmula (I) también se puede administrar en combinación con otros principios activos. Principios activos adicionales adecuados para los productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en el Rote Liste 2003, capítulo 12. Se pueden combinar con los compuestos de fórmula I de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo puede tener lugar por administración separada de los principios activos al paciente o en forma de productos de combinación en los cuales están presentes una pluralidad de principios activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los principios activos listados a continuación se describen en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen la insulina y derivados de la insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulina de actuación rápida (véase documento US 6.221.633), derivados del GLP-1 tales como, por ejemplo, aquellos descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 , WO 01/04156, WO 00/34331 , WO 00/34332, WO 91/11457 y US 6.380.357 y principios activos hipoglucémicos eficaces oralmente. Los principios activos hipoglucémicos eficaces oralmente incluyen, preferentemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, agonistas del GLP-1 , agentes de apertura de canales de potasio tales como, por ejemplo, aquellos descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores a la insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como principios activos antihiperlipidémicos y principios activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas del PXR y PPAR y principios activos que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista gamma PPAR, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista alfa PPAR, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto alfa/gamma PPAR, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4.

En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor del MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como, por ejemplo, HMR 1741. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor del CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de las LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor del ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe.

En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa de lipoproteínas, tales como, por ejemplo, NO-1886. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteínas, tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasas, tal como, por ejemplo, orlistat. En una forma de modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con la insulina. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En una forma de modalidad adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-qu¡nazolinilmetoxi]fenil]metil]- 2,4-tiazolidindiona. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un principio activo que actúa sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una forma de modalidad adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores CART (véase "Cocaine-amfetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, y colaboradores, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas del NPY, por ejemplo {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}am¡da del ácido naftalen-1 -sulfónico; clorhidrato (CGP 71683A)), agonistas del MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de la orexina (por ejemplo 1-(2-met¡lbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea; clorhidrato (SB-334867-A)), agonistas del H3 (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona; sal del ácido oxálico (WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas del CRF BP (por ejemplo urocortina), agonistas de la urocortina, agonistas ß3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfen¡l)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilox¡)etilamino]etanol; clorhidrato (WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas del CCK-A (por ejemplo ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimet¡lindol-1- iljacético; sal del ácido trifluoroacético (WO 99/15525)); inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo WO 00/71549), agonistas del 5HT por ejemplo 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina sal del ácido oxálico (WO 01/09111), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona humana del crecimiento), compuestos para la liberación de la hormona del crecimiento éster butílico terciario del ácido (6-benziloxi-1-(2-d¡isopropilaminoetil-carbamoil)-3,4-d¡h¡dro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, EP O 462 884), moduladores del desacoplamiento de la proteína 2 ó 3, agonistas de la leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas del DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de la lipasa/amilasa (por ejemplo WO 00/40569), moduladores del PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores del RXR o agonistas del TR-ß. En una forma de modalidad de la invención, el otro principio activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives ¡n the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una forma de modalidad, el otro principio activo es dexamfatamina o anfetamina.

En una forma de modalidad, el otro principio activo es un antihipertensivo, tal como, por ejemplo, un inhibidor ACE. En una forma de modalidad, el otro principio activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En una forma de modalidad, el otro principio activo es sibutramina. En una forma de modalidad, el otro principio activo es orlistat. En una forma de modalidad, el otro principio activo es mazindol o fentermina. En una forma de modalidad, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno, preferentemente agentes de relleno ¡nsolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; y colaboradores, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). El Caromax es un producto que contiene carob de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación o por la administración separada de los compuestos de fórmula I y el Caromax®. En relación a ésto, el Caromax® también se puede administrar en forma de productos alimenticios tal como, por ejemplo, en productos de panadería o en barras de muesli. Se apreciará que cada combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más de otras sustancias farmacológicamente activas se considera que quedan dentro de la protección conferida por la presente invención.

JTT-501 Los ejemplos enumerados a continuación sirven para ilustrar la invención sin, no obstante, restringirla. 10 15 LO LO LO La actividad de los compuestos se probó como sigue: Sistemas de pruebas enzimáticas para la detección de la inhibición de una fosfatasa. Los compuestos de fórmula I se probaron para sus efectos de inhibición de fosfatasas en un ensayo in vitro. La preparación enzimática y el rendimiento del ensayo se llevaron a cabo como sigue. Obtención de la preparación enzimática: A) Cultivo celular: Se cultivaron células Sf9 (= tipo de células Spodoptera frugiperda; obtenibles en Invitrogen) en medio suplementado de Grace (Gibco-BRL) con el 10% de suero fetal bovino inactivado térmicamente (Gibco-BRL) matraces agitados a 28°C de acuerdo con el protocolo de Summers y Smith (A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987). Construcción de vectores de transferencia de baculovirus recombinante: se obtuvo ADNc codificante para los dominios catalíticos y reguladores de la PTP1 B humana, pero sin la región hidrófoba carboxi terminal (correspondiente a los aa 1-299) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores con sitios de clonación acoplados y plantillas de ADNc adecuadas (obtenibles por ejemplo en Invitrogen) y clonados a continuación en vectores de expresión de baculovirus (Amersham Pharmacia Biotech.). Los baculovirus recombinantes se prepararon con la ayuda del sistema de expresión de baculovirus Bac-a-Bac (obtenible en Gibco-BRL). El gen se clonó en el plásmido donador pFASTBAC (obtenible en Life Technologies). El plásmido resultante se transformó en células de Escherichia coli DH10BAC competentes (obtenibles en Life Technologies). Después de la trasposición y la selección con antibióticos, el plásmido de ADN recombinante se aisló de colonias de E. coli seleccionadas y a continuación se usó para la transfección de las células Sf9 de insecto. Las partículas víricas del medio sobrenadante se amplificaron tres veces hasta un volumen de origen vírico de 500 ml.

B) Producción de proteína recombinante: La infección por Baculovirus de un cultivo agitado de células Sf9 de 500 ml se llevó a cabo esencialmente como se describe por Summers y Smith (véase anteriormente). Las células Sf9 se sedimentaron por centrifugación a 300 g durante 5 minutos a una densidad de 1-3 * 106 células/ml, se eliminó el sobrenadante, las células se resuspendieron a una densidad de 1 * 107 células/ml en una disolución madre vírica recombinante adecuada (MOI 10). Después de agitar cuidadosamente a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, se añadió medio fresco para conseguir una densidad celular de 1 x 106 células/ml. A continuación las células se cultivaron en suspensión a 28°C durante periodos adecuados después de la post-infección. C) Fraccionamiento celular y extractos celulares completos de células Sf9 infectadas: Después de la post-infección, las alícuotas se sometieron a un análisis de expresión de proteínas por análisis SDS-PAGE y Western blot. El fraccionamiento celular se llevó a cabo como se describe en Cromlish, W. y Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996. Se obtuvieron extractos celulares completos de alícuotas de 1 ml de células Sf9 infectadas después de cierto tiempo de post-infección. Las células sedimentadas (300 x g, 5 min) se lavaron una vez en tampón fosfato salino (4°C), se resuspendieron en 50 µl de agua y se disgregaron por congelación/descongelación repetida. Se determinó la concentración de proteínas con ayuda del método de Bradford y con albúmina sérica bovina como patrón. Método de ensayo: A) Desfosforilación de un fosfopéptido: Este ensayo está basado en la liberación de fosfato a partir de un péptido sustrato consenso que se detecta en un intervalo de concentraciones nanomolares por el método de molibdato amónico/verde malaquita (Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S., Candía, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979) adaptado para el formato de placa de microtitulación. El dodecatrisfosfopéptido TRDIYETDYYRK (Biotrend, Colonia) corresponde a los aminoácidos 1142-1153 del dominio catalítico del receptor de la insulina y está (auto)fosforilado en los residuos tirosina 1146, 1150 y 1151. La hPTPI B recombinante se diluyó con tampón de ensayo (Tris/HCI 40 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, DTT 20 mM), equivalente a una actividad de 1000-1500 nmol/min/mg de proteína y a continuación se preincubó (una porción de 20 µl) (15 min, 30CC) en ausencia o en presencia de la sustancia de prueba (5 µl) a la concentración deseada (concentración final de DMSO 2% max.) en un volumen total de 90 µl (tampón de ensayo). Para iniciar la reacción de desfosforilación, el péptido sustrato (10 µl, precalentado a 30°C) se añadió a la preparación enzimática preincubada con o sin sustancia de prueba (concentración final 0,2-200 µM) y se prosigió con la incubación durante 1 h.

La reacción se detuvo añadiendo 100 µl de clorhidrato de verde malaquita (0,45%, 3 partes), molibdato amónico tetrahidratado (4,2% en HCl 4 N, 1 parte) y Tween 20 al 0,5% como disolución de detención. Después de la incubación a 22°C durante 30 minutos para adquirir color, se determinó la absorción a 650 nm usando un lector de placas de microtitulación (Molecular Devices). Las muestras y los blancos se midieron por triplicado. Se calculó la actividad de la PTP1 B como nanomoles de fosfato liberado por minuto y mg de proteína con fosfato potásico como patrón. La inhibición de la hPTPI B recombinante por las sustancias de prueba se calculó como un porcentaje del control fosfato. Los valores CI50 muestran una concordancia significativa con una curva de regresión logística no lineal de cuatro parámetros. B) Ruptura del fosfato del p-nitrofenilo: Este ensayo está basado en el cambio en la absorción del sustrato no fisiológico fosfato de p-nitrofenilo durante la ruptura para dar nitrofenol en condiciones estándar (Tonks, N.K., Diltz, C.D:, Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L, Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996). Los inhibidores se pipetearon en una dilución adecuada en las mezclas de reacción que contienen fosfato de p-nitrofenilo 0,5-5 mM. Se usaron los siguientes tampones (volumen total 100 µl): (a) acetato sódico 100 mM (pH 5,5), NaCI 50 mM, seroalbúmina bovina al 0,1% (p/v), glutationa 5 mM, DTT 5 mM, EGTA 0,4 mM y EDTA 1 mM; (b) Hepes/KOH 50 mM (pH 7,4), NaCI 100 mM, seroalbúmina bovina al 0,1 % (p/v), glutationa 5 mM, DTT 5 mM, y EDTA 1 mM. La reacción se inició añadiendo enzima y se llevó a cabo en placas de microtitulación a 25°C durante 1 h. La reacción se detuvo añadiendo 100 µl de NaOH 0,2 N. la actividad enzimática se determinó midiendo la absorción a 405 nm con las correcciones adecuadas para la absorción de las sustancias de prueba y del fosfato de p-nitrofenilo. Los resultados se expresaron como porcentaje del control comparando la cantidad de p-nitrofenol formado en las muestras tratadas con las sustancias de prueba (nmol/min/mg de proteína) con la cantidad en las muestras no tratadas. Se calculó la media y la desviación estándar, y los valores de Cl50 se determinaron por análisis de regresión de la porción lineal de las curvas de inhibición.

Tabla 2: Actividad biológica Es evidente a partir de la tabla que los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de la fosfotirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B) y así son muy adecuados para disminuir el nivel de glucosa en sangre. Por tanto en particular son adecuados para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II, de la resistencia a la insulina, de las dislipidemias, del síndrome metabólico/síndrome X, de la obesidad patológica y para la reducción del peso en mamíferos. Los compuestos de fórmula I también son adecuados, debido a su inhibición de la PTP1 B, para el tratamiento de la hiperglicerimia, presión sanguínea alta, ateroesclerosis, disfunciones del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, asma, artritis, artrosis, osteoporosis, trastornos proliferativos tales como cáncer y psoriasis, enfermedades con la producción disminuida o incrementada de factores de crecimiento, hormonas o citoquinas, que inducen la liberación de hormonas del crecimiento. Los compuestos también son adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso tales como, por ejemplo, Alzheimer o esclerosis múltiple. Los compuestos también son adecuados para el tratamiento de alteraciones del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia, para el tratamiento de trastornos asociados con los ritmos circadianos y para el tratamiento del abuso de drogas. Adicionalmente son adecuados para el tratamiento de trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos del metabolismo esteroideo, enfermedades de la piel y micosis. La preparación del ejemplo 4 en la tabla 1 se describe en detalle a continuación, y los otros compuestos de fórmula I se obtuvieron de forma análoga: Parte experimental: Se añadió una disolución de bromuro de 2-fluoro-5-nitrobencilo (30 g, 0,128 mol) en acetonitrilo (250 ml) a una disolución de Na2SO3 (27,36 g, 0,128 mol) en H2O (375 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se destiló sobre vacío, el residuo se agitó con 100 ml de ¡sopropanol, y el sólido se filtró y se lavó con un poco de isopropanol y éter dietílico. Rendimiento: 28,15 g La sal sódica del ácido sulfónico 1 (35,19 g, 0,1368 mol) se introdujo en POCI3 (430 ml), y a continuación se añadió PCI5 (28,78 g, 0,137 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Para la preparación, se concentró sobre vacío, y el residuo se echó en hielo/agua. El producto de reacción se separó en forma de un sólido amarillo pálido, que se filtró. Rendimiento: 30,3 g 1 2 Se añadió gota a gota una disolución del cloruro de sulfonilo 1 (30,3 g, 0,12 mol) en CH2CI2 (125 ml) a amoniaco concentrado (90 ml, 1 ,2 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y a continuación se acidificó a pH 1 con HCl (1 N). A continuación la fase orgánica se destiló a presión reducida, durante la cual se separó el producto de reacción en forma de un sólido amarillo pálido. A continuación el producto de reacción se filtró. Rendimiento: 25,01 g (89,4%).

Se añadió diazabicicloundeceno (34,1 g, 33,42 ml, 0,22 mol) a una disolución del compuesto 1 (25 g, 0,107 mol) en DMF (1 I) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 2 h. A continuación el disolvente se destiló sobre vacío, el residuo se mezcló con agua (400 ml), se añadió HCl (2 N, 400 ml), y el producto se extrajo varias veces con diclorometano. Se secó la mezcla de fases orgánicas (Na2SO ) y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo remanente se agitó con un poco de isopropanol frío, y a continuación se filtró el producto de reacción. Rendimiento: 20,8 g (91 ,3%).

Se disolvió 535 mg del nitro compuesto en 100 ml de una mezcla de metanol/THF (1:1), y se añadió Pd al 5% molar (10% sobre carbono activado). A continuación se llevó a cabo la hidrogenación con hidrógeno en un aparato de hidrogenación a temperatura ambiente hasta que cesó la captación de hidrógeno (tiempo de reacción: 1 h). Para la preparación, el catalizador se filtró a través de un adyuvante de filtración Celite®, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo oleoso se agitó con un poco de dietil éter, se filtró, se lavó con n-pentano y se secó sobre vacío. Rendimiento: 397 mg (86% del teórico) Se suspendió 1 ,84 g (10 mmol) de la anilina preparada anteriormente en 240 ml de diclorometano absoluto y, mientras se agitaba a 20CC, se añadió 2,55 g (11 mmol) de 1 ,1 'tiocarbonildi-2(1 H)-piridona. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 h. Para la preparación, la mezcla de reacción se lavó tres veces con 50 ml de agua, y la fase orgánica se secó posteriormente con Na2SO4 y se filtró del desecante. La eliminación del disolvente a presión reducida dio un aceite amarillo pálido que cristalizó después de la adición de un poco de dietil éter. Se obtuvieron 2,12 (9,4 mmol) de cristales amarillentos; rendimiento del 94% del teórico, EM (ES+): 227,2 RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): d = 4,57 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,33 (ps d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,40 (ps s, 1 H), 10,84 (sa, 1 H) Se disolvió 226 mg (1 mmol) del isotiocianato preparado anteriormente en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto y, mientras se agitaba, 339 mg (1 ,5 mmol) de 2-azido-1-[3,5-di(ferf-butil)-4-hidroxifenil]etan-1-ona, preparada a partir de 2-bromo-1-[3,5-di(íe/f-butil)-4-hidroxifenil]etan-1-ona mediante la reacción con azida sódica en DMF como disolvente, y se añadió 315 mg (1 ,2 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se calentó con el disolvente a reflujo durante 1 h. Para la preparación, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo oleoso remanente se cromatografió por cromatografía en gel de sílice (40-63 µm, de Merck) con acetato de etilo/heptano, relación de mezcla 1 :1 , como fase móvil. Rendimiento: 288 mg (63% del teórico) EM (ES+): 455,99 RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO): d = 1 ,42 (s, 18 H), 4,64 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,31 (s, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,6 y 2,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I en la cual los significados son X O, C-R2; Y O, C-R2, siempre en el caso de que uno de los grupos X e Y sea igual a O y el otro sea igual a C-R1; R1 , R2 independientemente entre sí H, arilo, COOH, alqu¡len-(d-C6)- COOH, -COO-alquilo-(C?-C6), alqu¡len-(C?-C6)-COO-alqu¡lo-(d- Ce), alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2-C6), alqu¡len-(d-C6)-ar¡lo, heterociclo, alquilen-(C?-C6)-heterociclo, CF3, OCF3, CN, (CH2)?- 6-OH, O-alquilo-(C?-C6), CO-alquilo-(d-C6), -C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, alquilo-(d-C6), alquenilo-(C2- C6), alqu¡nilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(d-C6)-COOH, COO- alquilo-(C?-C6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?-C6), cicloalquilo-(C3-C?o), fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o- 2OH, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C?-C6), -NH-O-alquilo-(CrC6), -(CO)-NH-O-alquilen-(C C6)-N(R9)(R10), -(CO)-alqu¡lo-(d-C6), alquilo-(C?-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R3 H, alquilo-(C?-C6), alquilen-(d-C6)-ar¡lo, -C(O)-arilo, alqu¡len-(C?- C6)-heterociclo, CO-alquilo-ÍCi-Cß), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, alqu¡lo-(d-C6), COOH, COO-alqu¡lo-(CrC6), CF3 o OCF3; R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(d-C6), CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-alqu¡lo-(d-C6), CO-alquilo-(d- C6), COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, CON(R9)(R10), alquilen- (C?-C6)-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-(d-C6)- COO-alquilo-(d-C6), S(O)o-2-alqu¡lo-(C?-C6), S(O)2-N(R9)(R10), R6, R7 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(C?-C6), ciclopropilo, tetrafluorociclopropilo, difluorociclopropilo; o R6 y R7 juntos forman el grupo =CH2; R 8 H, CH3, CF3, CH2OH; R 9 H, alquilo-(C?-C4); R 10 H, alquilo-(C?-C4); o R 9 y R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un sistema anular de 3-9 miembros; y sus sales toleradas fisiológicamente.

2.- Un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 , en la que los significados son R1 arilo, alqu¡lo-(C?-C6), alquenilo-(C2-C6), alquilen-(C?-C6)-ar¡lo, heterociclo, alqu¡len-(C?-C6)-heterociclo, CF3, OCF3, CN, (CH2)?- 6-OH, O-alquilo-(C?-C6), CO-alquilo-(C?-C6), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2- C6), alquinilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-d-C6)-piperazina, N- (alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-C6), SÍO^-alquilo-íd-Ce), SO2-N(R9)(R10), CO- alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-íd-CeJ-COOH, -COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-(Co-C6)-COO-alqu¡lo-(C?-C6), cicloalquilo-C3-C10-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-CrC6)-piperazina, N-(alquilen-C?-Ce)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, COOH, CN, NO , -O-alquilo-(d-Ce), -NH-O-alquilo-(C?-C6), -(CO)-NH-O-alqu¡len-(d-C6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C?-C6), -alquilo-(C C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); H, arilo, COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, -COO-alquilo-(C?-C6), alquilen-(d-Ce)-COO-alquilo-(C?-C6); alquilo-(C?-C6), alquenilo-(C2-C6), alqu¡len-(C?-Ce)-arilo, heterociclo, alquilen-(C?-Ce)-heterociclo, CF3, OCF3, CN, -(CH2)?-6-OH, O-alquilo-(C C6), CO-alquilo-(C?-Ce), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en las que los radicales arilo y los radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo-(d-Ce), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-Ce)-piperazina, N-(alquilen-C?-Ce)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alqu¡lo-(d-Ce), S(O)0-2-alquilo-(d-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(d-C6), -COOH, alquilen-(d-C6)-COOH, -COO-alquilo-(d-C6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(Cr C6), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo; R3 H, (C?-C6)-alquilo, alqu¡len-(C?-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C?- C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C?-Ce); R4, R5 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-(C?-Ce), CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-alqu¡lo-(C?-C6), CO-alquilo-(C?- C6), COOH, alquilen-(d-C6)-COOH, CON(R9)(R10), alquilen- (C?-C6)-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(d-C6), alquilen-(d-C6)- COO-alquilo-(d-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), S(O)2-N(R9)(R10), R6, R7 independientemente entre sí H, F, Cl, Br, alquilo-íd-Cß), ciclopropilo, tetrafluorociclopropilo, difluorociclopropilo; o R6 y R7 juntos forman el grupo =CH2; R 8 H, CH3, CF3, CH2OH; R 9 H, alquilo-(d-C4); R 10 H, alquilo-(d-C ); o R 9 y R10 forman junto con el átomo de N al cual están unidos un sistema anular de 3-9 miembros; y sus sales toleradas fisiológicamente.

3.- Un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son R1 fenilo, naftilo, tionaftilo, piridilo, en las que fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, alquilo-(d-C6), alquenilo-(C2-C6), alqu¡n¡lo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-íd-Cß), S(O)o-2- alqu¡lo-(C C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(CrC6), -COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, -COO-alquilo-(d-C6), alquilen-(C?-C6)- COO-alquilo-(C?-C6), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)- piperazina, N-(alquilen-CrC6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(d-C6), - NH-O-alquilo-(C?-C6), -(CO)-NH-O-alquilen-(d-C6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C?-C6), -alquilo-(d-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, alquilo-(C?-C6), COOH, alquilen-(C?-C6)-COOH, -COO-alquilo- (d-C6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?-C6); R3 H, (C?-C6)-alquilo, alqu¡len-(C?-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(d- C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C?-C6); R4, R5 H; R6, R7 H R 8 H R 9 H, alquilo-(C?-C4); R 10 H, alquilo-(d-C4); y sus sales toleradas fisiológicamente.

4.- Un compuesto de fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los significados son R1 fenilo, en las que fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2?H, alquilo- (C C6), alquenilo-(C2-C6), alqu¡n¡lo-(C2-C6), CF3> OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen- C?-C6)-piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C?-C6), S(O)0-2-alquilo-(C?-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C?-C6), -COOH, alquilen-(d-C6)- COOH, -COO-alquilo-(CrC6), alquilen-(C?-C6)-COO-alquilo-(C?- C6), cicloalquilo-C3-C?o-, fenilo, en las que estos anillos piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-C?-C6)- piperazina, N-(alquilen-C?-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y fenilo pueden estar sustituidos una o más veces por F, Cl, Br, (CH2)o-2OH, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(d-C6), - NH-O-alquilo-(C?-C6), -(CO)-NH-O-alqu¡len-(CrC6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C?-C6), -alquilo-(C?-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R2 H, alquilo-(C?-C6), -C(O)O-alquilo-(d-C6), alquilen-(d-C6)- C(O)O-alquilo-(C?-C6), COOH, alquilen-(d-C6)-COOH; R3 H, (d-Ceí-alquilo, alquilen-(d-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C?-C6); R4, R5 H; R6, R7 H; R 8 H; R 9 H; R 10 H; y sus sales toleradas fisiológicamente.

5.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una 0 más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento.

6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7 '.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos otro principio activo.

8.- Un medicamento como el reivindicado en la reivindicación 7, en el que el otro principio activo comprende uno o más antidiabéticos, principios activos hipoglicémicos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas gamma PPAR, agonistas alfa PPAR, agonistas alfa/gamma PPAR, fibratos, inhibidores del MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores del CETP, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de las LDL, inhibidores del ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipasa de lipoproteínas, inhibidores de la ATP-citrato liasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteínas, inhibidores de la lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la a-glucosidasa, principios activos que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las células beta, agonistas del CART, agonistas del NPY, agonistas del MC4, agonistas de la orexina, agonistas del H3, agonistas del TNF, agonistas del CRF, antagonistas del CRF BP, agonistas de la urocortina, agonistas ß3, agonistas de la MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas del 5HT, agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormonas del crecimiento, compuestos para la liberación de la hormona del crecimiento, agonistas de la TRH, moduladores del desacoplamiento de la proteína 2 ó 3, agonistas de la leptina, agonistas del DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores del PPAR, moduladores del RXR o agonistas del TR-ß o anfetaminas.

9.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para la reducción de la glucosa en sangre.

10.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

11.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos.

12.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de síntomas arterioscleróticos.

13.- El uso de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

14.- Un método para la producción de un medicamento que comprende uno o más de los compuestos como los reivindicados en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la mezcla del principio activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y la conversión de esta mezcla en una forma adecuada para su administración.