MXPA06010337A - Ligandos de bisfosfina simetricos en c1 y su uso en la sintesis asimetrica de pregabalina - Google Patents

Abstract

Se describen materiales y métodos para prepararácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico, y compuestos estructuralmente relacionaos mediante hidrogenación enantioselectiva de olefinas proquirales;los métodos emplean nuevos catalizadores quirales, que incluyen ligandos de bisfosfina simétricos en C1 unidos a metales de transición.

Description

LIGANDOS DE B1SFOSFINA SIMÉTRICOS EN C1 Y SU USO EN LA SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE PREGABALINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ligandos de bisfosfina simétricos en C-i y a los catalizadores correspondientes y a su uso en síntesis asimétricas, incluyendo la hidrogenación enantioselectiva de olefinas proquirales para preparar compuestos farmacéuticamente útiles, incluyendo el ácido (S)-(+)-3-(aminomet¡l)-5-metil-hexanoico, que habitualmente se conoce como pregabalina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ligandos quirales de fosfina han jugado un papel significativo en el desarrollo de nuevas reacciones asimétricas catalizadas por metales de transición para producir un exceso enantiomérico de compuestos con actividades deseadas. Los primeros intentos con éxito de hidrogenación asimétrica de sustratos de eneamida se consiguieron a finales de los años 70 usando bisfosfinas quirales como ligandos de metal de transición. Véase, por ejemplo, B. D. Vineyard et al., J. Am. Chem. Soc. 99 (18): 5946-52 (1977); W. S. Knowles et al., J. Am. Chem. Soc. 97 (9): 2567-68 (1975). Desde estos primeros informes publicados, ha habido una explosión de investigación relacionada con la síntesis de nuevos ligandos de bisfosfina quirales para hidrogenaciones asimétricas y otras transformaciones catalíticas quirales. Véase I. Ojima, ed., Catalytic Asymmetric Synthesis (1993); D. J. Ager. ed., Handbook of Chiral Chemicals (1999). Algunos de los ligandos más eficaces y más ampliamente útiles desarrollados para la hidrogenación asimétrica incluyen ligandos BPE (por ejemplo, (R,R)-Et-BPE o (+)-1 ,2-bis((2 5f?)-2,5-dietilfosfolano)etano); ligandos DuPhos (por ejemplo, (R,R)-Me-DUPHOS o (-)-1 ,2-bis((2 5R)-2,5-dimetilfosfolano)benceno); y ligando BisP* ((S,S)-1 ,2-bis(f-butllmetilfosfino)etano). Véase, por ejemplo, M. J. Burk, Chemtracts 11 (11 ): 787-802 (1998); M. J. Burk et al., Angew Chem. Int. Ed. 37 (13/14): 1931-33 (1998); M. J. Burk, et al., J. Org. Chem. 63 (18): 6084-85 (1998); M. J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (18): 4345-53 (1998); M. J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 117 (15): 4423-24 (1995); M. J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 115 (22): 10125-38 (1993); W. A. Nugent et al., Science 259 (5094): 479-83 (1993); M. J. Burk et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (7): 569-92 (1991 ): M. J. Burk, J. Am. Chem. Soc. 113 (22): 8518-19 (1991); T. Imamoto et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (7): 1635-36 (1998); G. Zhu et al., J. Am. Chem. Soc. 119 (7): 1799-800 (1997). El éxito de BPE, DUPHOS, BisP* y ligandos relacionados en las reacciones de hidrogenación asimétrica se ha atribuido, entre otros factores, a la rigidez de su estructura simétrica en C2. Como se muestra en la Figura 1 , dividiendo el área espacial de la estructura de un ligando de fosfina, tal como BisP'*, en cuatro cuadrantes da como resultado cuadrantes alternos con y sin impedimentos esféricos cuando está unido a un metal de transición (por ejemplo, Rh). Este motivo estructural ha conducido el diseño de ligandos de bisfosfina y de los catalizadores correspondientes para la hidrogenación asimétrica de ciertos sustratos - incluyendo eneamidas, enol esteres y succinatos - y puede haber retrasado el desarrollo de ligandos de bisfosfina no simétricos en C2 (es decir, simétricos en Ci). Los investigadores han descrito recientemente ligandos de bisfosfina simétricos en Ci y sus catalizadores correspondientes, que son útiles en las transformaciones asimétricas, incluyendo las reacciones de hidrogenación enantioselectivas. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común con la presente No. 2002/0143214 A1, publicada el 3 de octubre de 2002, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común con la presente No. 2003/0073868, publicada el 17 de abril de 2003, cuyas descripciones completas se incorporan a este documento como referencia para todos los propósitos. Como se muestra en la Figura 2, estos ligandos, representados por (í-butil-metil-fosfanil)-(di-í-butil-fosfanil)-etano muestran una atmósfera estérica con tres cuadrantes con impedimentos estéricos cuando se unen a un metal de transición, tal como Rh. Sin embargo, los modelos cohesivos de ligandos de bisfosfina simétricos en C-i y sus catalizadores correspondientes, que relacionan sus atmósferas esféricas con la enantioselectividad durante la hidrogenación siguen siendo difíciles de conseguir. Véase, por ejemplo, H. Blaser et al., Topics in Catalysis 19:3 (2002); A. Ohashi et al., European Journal of Organic Chemistry 15: 2535 (2002); K. atsumura et al., Advanced Synthesis & Catalysis 345: 180 (2003). La pregabalina, el ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico, se une a la subunidad alfa-2-delta (a2d) de un canal de calcio, y está relacionada con el neurotransmisor inhibidor endógeno ácido y-aminobutírico (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal del cerebro. La pregabalina muestra actividad anti-ataque, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 5,563,175 de R. B. Silverman et al., y se cree que es útil para tratar, entre otras afecciones, dolor, afecciones psicológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, lesión gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, y diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar. Véase, respectivamente, la Patente de Estados Unidos No. 6,242,488 de L. Bueno et al., la Patente de Estados Unidos No. 6,326,374 de L. Magnus & C. A. Segal, y la Patente de Estados Unidos No. 6,001 ,876 de L. Singh; la Patente de Estados Unidos No. 6,194,459 de H. C. Akunne et al.; la Patente de Estados Unidos No. 6,329,429 de D. Schrier et al.; la Patente de Estados Unidos No. 6,127,418 de L. Bueno et al.; la Patente de Estados Unidos No. 6,426,368 de L. Bueno et al., la Patente de Estados Unidos No. 6,306,910 de L. Magnus & C. A. Segal; y la Patente de Estados Unidos No. 6,359,005 de A. C. Pande, que se incorporan a este documento como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. La pregabalina se ha preparado de diversas maneras. Típicamente, se sintetiza una mezcla racémica de ácido 3-(aminometil)-5-metil-hexanoico y posteriormente se resuelve en sus enantiómeros R y S. Dichos métodos pueden emplear un intermedio azida (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5,563,175 de R. B. Silverman et al.), un intermedio malonato (por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 6,046,353 de T. M. Grate et al, la Patente de Estados Unidos No. 5,840,956 de T. M. Grate et al., y la Patente de Estados Unidos No. 5,637,767 de T. M. Grate et al.) o síntesis de Hofman (Patente de Estados Unidos No. 5,629,447 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray, y la Patente de Estados Unidos No. 5,616,793 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray). En cada uno de estos métodos, el racemato se hace reaccionar con un ácido quiral (un agente de resolución) para formar un par de sales diastereoméricas, que se separan por técnicas conocidas, tales como cristalización fraccionada y cromatografía. Estos métodos implican, por lo tanto, un procesado significativo más allá de la preparación del racemato que, junto con el agente de resolución, se añade a los costos de producción. Además, el enantiómero R no deseado frecuentemente se rechaza ya que no puede reciclarse eficazmente, reduciendo de esta manera la producción eficaz del proceso en un 50%. Además, la pregabalina se ha sintetizado directamente usando un auxiliar quiral, (4f?,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Véase por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos No. 6,359,169; 6,028,214; 5,847,151 ; 5,710,304; 5,684,189; 5,608,090 y 5,599,973, todas de Silverman et al. Aunque estos métodos proporcionan pregabalina de gran pureza enantiomérica, son menos deseables para la síntesis a gran escala debido a que emplean reactivos costosos (por ejemplo, el auxiliar quiral) que son difíciles de manejar, así como equipo criogénico especial para alcanzar las temperaturas de operación necesarias, que pueden ser tan bajas como -78°C. La Solicitud de Patente de Estados Unidos 2003/0212290 A1 describe un método de preparación de pregabalina mediante hidrogenación asimétrica de una olefina ciano-sustituida para producir un precursor ciano quiral del ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico. El precursor ciano se reduce posteriormente para producir pregabalina. La solicitud describe el uso de diversos ligandos de bisfosfina simétricos en C2, incluyendo (R,R)-Me-DUPHOS, que da como resultado el enriquecimiento sustancial de pregabalina sobre el ácido (f?)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico. Aunque el método descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 2003/0212290 A1 representa un método comercialmente viable para preparar pregabalina, serían deseables mejoras adicionales por muchas razones. Los ligandos de bisfosfina simétricos en C2, incluyendo el ligando patentado (/y.R)-Me-DUPHOS, a menudo son difíciles de preparar porque poseen dos centros quirales, que se añaden a su costo. Además, aunque los catalizadores quirales descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 2003/0212290 A1 generan el precursor ciano de pregabalina en gran exceso enantiomérico (en algunos casos igual a aproximadamente el 95% de ee o mayor), sería beneficiosa una enantioselectividad mayor (igual a aproximadamente el 98% de ee o mayor). Adicionalmente, los catalizadores quirales que pueden usarse a mayores proporciones de sustrato a catalizador (s/c) serían beneficiosos, ya que permitirían, para una carga de catalizador o concentración de sustrato dada, mayores concentraciones de sustrato o menores cargas de catalizador. Las mayores concentraciones de sustrato darían como resultado un aumento de la producción del procedimiento y, por lo tanto, disminuirían los costos unitarios de producción. De manera similar, las menores cargas de catalizador darían como resultado costos unitarios de producción sustancialmente menores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar pregabalina (Fórmula I) y compuestos relacionados estructuralmente. Los métodos reivindicados emplean nuevos catalizadores quirales, comprendiendo cada uno de ellos un ligando de bisfosfina simétrico en C-i unido a un metal de transición (por ejemplo, rodio) mediante átomos de fósforo. La invención reivindicada proporciona muchas ventajas sobre los métodos existentes para preparar pregabalina y compuestos similares. Por ejemplo, los ligandos de bisfosfina simétricos en C-i tiene un solo centro estereogénico, que debería hacer a los ligandos y a sus catalizadores quirales correspondientes relativamente baratos de preparar. Además, y como se indica en los siguientes ejemplos, la invención reivindicada puede generar un precursor ciano quiral de pregabalina con mayor enantioselectividad (aproximadamente 98% ee o mayor) que los métodos conocidos. Como se muestra también en los siguientes ejemplos, los nuevos catalizadores quirales pueden usarse a mayores proporciones de sustrato a catalizador (s/c) que los catalizadores conocidos, que debería conducir a costos unitarios de producción sustancialmente menores. Un aspecto de la presente ¡nvención proporciona un método de preparación de un enantiómero deseado de un compuesto de Fórmula 2 2 o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En la Fórmula 2 R1 es alquilo de C1-6, alcanoilamino de C1-7, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de C-?-6, amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C-?-6, ciano, ciano-alquilo de C?-6, carboxi o -CO2-Y; R2 es alcanoílo de C1-7, alcoxicarbonilo de C1-6, carboxi, o -CO2-Y; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de d-6, o R3 y R4 juntos son alcanodiilo de C2-6; X es -NH-, -O-, -CH2-, o un enlace; Y es un catión, y el asterisco designa un centro (quiral) estereogénico. El método ¡ncluye las etapas de (a) hacer reaccionar un sustrato proquiral (olefina) de Fórmula 3 con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral para producir el compuesto de Fórmula 2; y (b) convertir opcionalmente el compuesto de Fórmula 2 en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y X en la Fórmula 3 son como se han definido en la Fórmula 2. El catalizador quiral comprende un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo y tiene una estructura representada por la Fórmula 4, Generalmente, el método puede usarse para producir el enantiómero deseado del compuesto de Fórmula 2 con un ee de aproximadamente el 95% o mayor, o en algunos casos, con un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Los sustratos proquirales útiles incluyen ácido 3-ciano-5-metil-hex-3-enoico o sales de adición de bases del mismo, tales como la sal f-butil-amónica de 3-ciano-5-metil-hex-3-enoato. Otros sustratos proquirales útiles incluyen aquellos en los que Y es un ion metálico del Grupo 1 (alcalinos), un ion metálico del Grupo 2 (alcalinotérreos), un ¡ón amonio primario, o un ion amonio secundario. Un catalizador quiral particularmente útil incluye el ligando quiral de Fórmula 4, que se une a rodio mediante los átomos de fósforo. Otro catalizador quiral particularmente útil incluye un enantiómero del ligando de bisfosfina de Fórmula 4, que tiene una estructura representada por la Fórmula y un ee de aproximadamente el 95% o mayor. Un catalizador quiral especialmente útil ¡ncluye un enantiómero del ligando de bisfosfina de Fórmula 4 que tiene una estructura representada por la Fórmula 5 y un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método de preparación de pregabalina o ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metil-hexano¡co (Fórmula 1 ) o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El método incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 6, su isómero Z correspondiente, o una mezcla de los mismos, con H2 (hidrógeno) en presencia de un catalizador quiral para producir un compuesto de Fórmula 7, en la que R5 es un grupo carboxi o -CO2-Y, Y es un catión, y el catalizador quiral comprende un ligando quiral (Fórmula 4) unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo; (b) reducir un resto ciano del compuesto de Fórmula 7 para producir un compuesto de Fórmula 8, (c) tratar opcionalmente el compuesto de Fórmula 8 con un ácido para producir pregabalina; y (d) convertir opcionalmente el compuesto de Fórmula 8 o de Fórmula 1 en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. El método puede usarse para producir pregabalina con un ee de aproximadamente el 95% o mayor, o con un ee de aproximadamente el 99% o mayor, y en algunos casos con un ee de aproximadamente el 99.9% o mayor. Los sustratos proquirales útiles (Fórmula 6) ¡ncluyen una sal de adición de base del ácido 3-ciano-5-metil-hex-3-enoico tal como la sal f-butil-amónica de 3-c¡ano-5-metil-hex-3-enoato. Otros sustratos proquirales útiles incluyen aquellos en los que Y en la Fórmula 6 es un ion metálico del Grupo 1 (alcalinos), un ¡ón metálico del Grupo 2 (alcalinotérreos), un ion amonio primario, o un ion amonio secundario. Un catalizador quiral particularmente útil incluye el ligando quiral de Fórmula 4, que se une a rodio mediante los átomos de fósforo. Otro catalizador quiral particularmente útil incluye un enantiómero del ligando de bisfosfina de Fórmula 4, que tiene una estructura representada por la Fórmula 5 (anterior) y un ee de aproximadamente el 95% o mayor. Un catalizador quiral especialmente útil incluye un enantiómero del ligando de bisfosfina de Fórmula 4 que tiene una estructura representada por la Fórmula 5 y un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Otro aspecto más de la presente invención proporciona un método de preparación de un enantiómero deseado de un compuesto de Fórmula 4. El método ¡ncluye las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9, con un compuesto de Fórmula 10, para producir un compuesto de Fórmula 11 l l tratándose el compuesto de Fórmula 9 con una base antes de la reacción con el compuesto de Fórmula 10, X es un grupo saliente, y R6 es BH3, azufre u oxígeno; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 11 con un borano, con azufre o con oxígeno para producir un compuesto de Fórmula en la que R7 es igual o diferente a R6 y es BH3, azufre u oxígeno; y (c) retirar R6 y R7 del compuesto de Fórmula 12 para producir el compuesto de Fórmula 4. El método reivindicado es particularmente útil para preparar el enantiómero R del compuesto de Fórmula 5, con un ee de aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95% o aproximadamente el 99% o mayor. Típicamente, el compuesto de Fórmula 12 se resuelve en enantiómeros diferentes antes de la retirada de R6 y R7. Los sustituyentes R6 y R7 pueden retirarse de maneras muy diferentes dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares. Por ejemplo, cuando ambos R6 y R7 son BH3, pueden retirarse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 13 13 lá con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto de Fórmula 13 puede hacerse reaccionar con HBF - Me2O, seguido de hidrólisis básica para producir el compuesto de Fórmula 4. De manera similar, el compuesto de Fórmula 13 puede tratarse con DABCO, T EDA, DBU o Et2NH, o combinaciones de los mismos para retirar R6 y R7. Cuando ambos sustituyentes son átomos de azufre, R6 y R7 pueden retirarse usando diversas técnicas. Un método incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 14 14 con R OTf para producir un compuesto de Fórmula 15, en la que R8 es alquilo de C?-4; (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 15 con un borohidruro para producir el compuesto de Fórmula 13; y (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 13 con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Un sustituyente R8 particularmente útil es metilo y un borohidruro particularmente útil es LiBH4. Otro método ¡ncluye las etapas (a) y (b) anteriores, e incluye además las etapas de (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 13 con HCl para producir un compuesto de Fórmula 16, (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 16 con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Cuando ambos sustituyentes son azufre u oxígeno, R6 y R7 puede retirarse también tratando el compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor, incluyendo un percloropolisilano tal como hexaclorodisilano.

Otro aspecto más de la presente invención proporciona un método de preparación de un catalizador o pre-catalizador comprendido por un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral la estructura representada por la Fórmula 4. El método incluye las etapas de (a) retirar ambos sustituyentes R9 de un compuesto de Fórmula 17, 17 para producir un compuesto de Fórmula 4, donde R9 es BH3, azufre u oxígeno; y (b) unir el compuesto de Fórmula 4 a un metal de transición (por ejemplo, rodio). La etapa (b) puede incluir hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con un complejo de Fórmula 18, [Rh(L')m(L2)n]Apj 18 en la que L1 es un dieno seleccionado entre COD, norbomadieno, o 2,5- dimetil-hexa-1 ,5-dieno; L2 es un ligando aniónico seleccionado entre CIS BrS IS "CN, " OR10, o "R10, o un ligando neutro dador s seleccionado entre NR10R11R12, R10OR11, R10SR11, CO o NCR10, donde R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo de C?-6, A es anión seleccionado entre OTf, PF6S BF4S SbF6S o CI04S m es un entero de 0 a 2, inclusive; n es un entero de 0 a 4, inclusive; y p es un entero positivo impar de manera que 4xm + 2xn + p = 9. Otro aspecto más de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula 19, 19 en la que R10 y R11 son independientemente BH3, BH2CI, azufre, oxígeno, alquiltio de C?-4 o están ausentes, y están sometidos a la condición de que R10 y R11 no son ambos BH3. Los compuestos útiles de Fórmula 19 incluyen aquellos en los que R10 y R11 están ausentes y aquellos que tiene configuración estereoquímica absoluta R con un ee de aproximadamente el 95% o con un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Otros compuestos útiles de Fórmula 19 incluyen aquellos en los que R10 y R11 son iguales, y cada uno es oxígeno, azufre o alquiltio C1- , y aquellos que tienen configuración estereoquímica absoluta R con un ee de aproximadamente el 95% o mayor o con un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Los compuestos particularmente útiles representados por la Fórmula 19 incluyen, por lo tanto: 2-{[(di-í-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano; (R)-2-{[(d¡-í-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano; (S)-2-{[(di-í-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-met¡I-propano; 2-[(di-í-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano; (R)-2-[(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotio¡l]-2-metil-propano; (S)-2-[(di-í-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano; 2-[(di-í-butil-fosfinoilmetil)-metil-fosfinoil]-2-metil-propano; (R)-2-[(di-í-butil-fosfinoilmetil)-metil-fosfinoiI]-2-metil-propano; (S)-2-[(dW-butil-fosfinoilmetil)-metil-fosfinoil]-2-metil-propano; (di-f-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-í-butil-metil-metiltiofosfonio; ( )-(di-í-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-í-butil-metil-met¡ltiofosfon¡o; (S)-(di-í-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-í-butil-metil-met¡ltiofosfon¡o; Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un catalizador o pre-catalizador que comprende un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo. El ligando quiral tiene una estructura representada por la Fórmula 4. Un catalizador o pre-catalizador quiral particularmente útil incluye rodio unido a un ligando de bisfosfina que tiene una estructura representada por la Fórmula 5. Otros catalizadores o pre-catalizadores quirales útiles ¡ncluyen el ligando de bisfosfina que tiene una estructura representada por la Fórmula 5 y un ee de aproximadamente el 95% o mayor. Un catalizador quiral especialmente útil incluye el ligando de bisfosfina que tiene una estructura representada por la Fórmula 5 y un ee de aproximadamente el 99% o mayor. El catalizador o pre-catalizador puede incluir adicionalmente uno o más dienos (por ejemplo, COD) o aniones de halógeno (por ejemplo, CI") unidos al metal de transición, y puede incluir un contraión, tal como OTf, PF6S BF4S SbF6S o CIO S o mezclas de los mismos. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método de preparación de un enantiómero deseado de un compuesto de Fórmula 32, 32 o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El método comprende las etapas de (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 33, 33 con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral para producir el compuesto de Fórmula 32; y (b) convertir opcionalmente el compuesto de Fórmula 32 en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y X en la Fórmula 32 y Fórmula 33 son como se han definido en la Fórmula 2; el catalizador quiral comprende un ligando quiral unido a un metal de transición a través de átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la Fórmula 4 anterior. Los compuestos de Fórmula 32 útiles incluyen ß-aminoácidos ópticamente activos, como pregabalina, se unen a la subunidad a2d de un canal de calcio. Estos compuestos, incluyendo sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar el dolor, fibromialgia, y diversos trastornos psiquiátricos y del sueño. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2003/0195251 A1 de Baila et al., cuya descripción completa se incorpora a este documento como referencia. El alcance de la presente invención incluye todos los complejos, sales, solvatos, hidratos, polimorfos, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos reivindicados y descritos, incluyendo los compuestos de Fórmula 1 , 2, 8 y 32.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 describe una disposición espacial de un ligando de bisfosfina simétrico en C2 (por ejemplo, BisP*) cuando está unido a un metal de transición tal como Rh. La Figura 2 describe una disposición espacial de un ligando de bisfosfina simétrico en CT (por ejemplo, (f-butil-metil-fosfanil)-(di-í-butil-fosfanil)-etano) cuando está unido a un metal de transición tal como Rh.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y abreviaturas A menos que se indique otra cosa, en esta descripción se usan las definiciones proporcionadas a continuación. Algunas de las definiciones y Fórmulas pueden incluir un "-" (guión) para indicar un enlace entre átomos o un punto de unión a un átomo o grupo de átomos mencionados o no mencionados. Otras definiciones y Fórmulas pueden incluir un "=" (signo de igual) o "=" (signo de identidad) para indicar un doble enlace o un triple enlace, respectivamente. Ciertas Fórmulas pueden ¡ncluir también uno o más "*" (asteriscos) para indicar centros estereogénicos (quirales), aunque la ausencia de asteriscos no indica que el compuesto carezca de uno o más estereocentros. Dichas Fórmulas pueden referirse al racemato o a enantiómeros o diastereómeros individuales, que pueden ser sustancialmente puros o no. Algunas Fórmulas pueden incluir también un doble enlace cruzado o cualquier doble enlace, =»— =., para indicar un isómero Z, un isómero E o una mezcla de isómeros Z y £. Los grupos "sustituidos" son aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado con uno o más átomos o grupos que no son hidrógeno, con la condición de que se satisfagan las necesidades de valencia y que resulte un compuesto químicamente estable de la sustitución. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada, que generalmente tienen un número especificado de átomos de carbono (es decir, alquilo de C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos alquilo ¡ncluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, f-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo, y similares. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, y que generalmente tienen un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo ¡ncluyen, sin limitación, etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-¡lo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-met¡l-2-propen-1-ilo, 1 ,3-butadien-1-ilo, 1 ,3-butadien-2-ilo, y similares. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, y que generalmente tienen un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo, y similares.

"Alcanodiilo" se refiere a grupos hidrocarbonatos saturados divalentes de cadena lineal y ramificada, que generalmente tienen un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, sin limitación, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo, y similares. "Alcanoílo" y "alcanoilamino" se refieren, respectivamente, a alquil-C(O)- y alquil-C(O)-NH-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente, y generalmente incluye un número especificado de átomos de carbono, incluyendo el carbono del carbonilo. Los ejemplos de grupos alcanoílo incluyen, sin limitación, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo, y similares. "Cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo saturados monocíclicos y bicíclícos, que generalmente tienen un número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo de C3-7 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono como miembros del anillo). El cicloalquilo puede unirse a un grupo precursor o a un sustrato en cualquier átomo del anillo, a menos que dicha unión vulnere las necesidades de valencia. Igualmente, los grupos cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes que no son hidrógeno a menos que dicha sustitución vulnere las necesidades de valencia. Los sustituyentes útiles ¡ncluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo y alcanoílo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclpentilo, ciciohexilo, y similares. Los ejemplo de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen, sin limitación, biciclo[1.1.Ojbutilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.Ojpentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.1.Ojhexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, bicicIo[3.1.1]heptilo, bíciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[4.1.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.3]dodecilo, y similares. "Cicloalcanoílo" se refiere a cicloalquil-C(O)-, donde cicloalquilo es como se ha definido anteriormente, y generalmente incluye un número especificado de átomos de carbono, excluyendo el carbono del carbonilo. Los ejemplos de grupos cicloalcanoílo incluyen, sin limitación, ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, ciclopentano ílo, ciclohexanoílo, cicloheptanoílo, y similares. "Alcoxi", "alcoxicarbonilo" y "alcoxicarbonilamino" se refieren, respectivamente, a alquil-O-, alquil-O-C(O)-, y alquil-O-C(O)-NH-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi, y similares. "Alquilamino", "alquilaminocarbonilo", "dialquilaminocarbonilo", "alquilsulfonilo", "sulfonilaminoalquilo" y "alquilsulfonilaminocarbonilo" se refieren, respectivamente, a alquil-NH-, alquil-NH-C(O)-, alquil2-N-C(O)-, alquil-S(O2)-, HS(O2)-NH-alquil-, y alquil-S(O)-NH-C(O)-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. "Aminoalquilo" y "cianoalquilo" se refieren, respectivamente, a NH2-alquilo y N=C-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. "Halo", y "halógeno" pueden usarse de manera intercambiable y se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" y "haloalcanoílo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilo o alcanoílo sustituidos con uno o más átomos de halógeno, donde alquilo y alcanoílo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de grupos haloalquilo y haloalcanoílo ¡ncluyen, sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, pentafluoropropionilo, pentacloropropionilo, y similares. "Hidroxialquilo" y "oxoalquilo" se refieren, respectivamente, a HO-alquilo y O=a(quilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo y oxoalquilo, incluyen, sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, oxometilo, oxoetilo, 3-oxopropilo, y similares. "Arilo" y "arileno" se refieren a grupos aromáticos monovalentes y divalentes, respectivamente. Los ejemplos de grupos arilo ¡ncluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, bifenilo, pirenilo, antracenilo, fluorenilo, y similares, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, y cicloalcanoílo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino. "Arilalquilo" se refiere a aril-alquilo, donde arilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos ¡ncluyen, sin limitación, bencilo, fluorenilmetilo, y similares. "Arilalcanoílo" se refiere a aril-alcanoílo, donde arilo y alcanoílo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos ¡ncluyen, sin limitación, benzoílo, feniletanoílo, fenilpropanoílo, y similares. "Arilalcoxicarbonilo" se refiere a aril-alcoxicarbonilo, donde arilo y alcoxicarbonilo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBz), y similares. "Heterociclo" y "heterociclilo" se refieren a anillos monocílicos o bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o insaturados que tienen de 5 a 7 o de 7 a 11 miembros en el anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros del anillo compuestos por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre, y pueden incluir cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los heterociclos monocíclicos definidos anteriormente están condensados con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse a un grupo precursor o a un sustrato en cualquier heteroátomo o átomo de carbono a menos que dicha unión vulnerara las necesidades de valencia. Igualmente, cualquiera de los miembros del anillo de carbono o nitrógeno puede incluir un sustituyente que no es hidrógeno a menos que dicha sustitución vulnere las necesidades de valencia. Los sustituyentes útiles incluyen, sin limitación, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, y cicloalcanoílo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, halógeno y amino. Los ejemplos de heterociclos incluyen, sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, cahidroquinolinilo, 2H,6/-/-1 ,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazoíidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 /-/-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-¡ndolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2/- -pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6/-/-1 ,2,5-tiad¡azinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo, y xantenilo. "Heteroarilo" y "heteroarileno" se refieren, respectivamente, a heterociclos o grupos heterociclilo monovalentes y divalentes, como se han definido anteriormente, que son aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un subconjunto de los grupos arilo y arileno, respectivamente. "Grupo saliente" se refiere a cualquier grupo que sale de una molécula durante un proceso de fragmentación, incluyendo reacciones de sustitución, reacciones de eliminación y reacciones de adición-eliminación. Los grupos salientes pueden ser nucleófugos, en los que el grupo sale con un par de electrones que anteriormente servían como enlace entre el grupo saliente y la molécula, o pueden ser electrófugos, en los que ei grupo sale sin el par de electrones. La fasecidad de un grupo saliente nucleófugo para salir depende de su resistencia básica, siendo las bases más fuertes los peores grupos salientes. Los grupos salientes nucleófugos habituales incluyen nitrógeno (por ejemplo, de sales de diazonio), sulfonatos (incluyendo tosilatos, brosilatos, nosilatos, y mesilatos), triflatos, nonaflatos, tresilatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato, y alcóxidos. Algunas bases más fuertes, tales como NH2" y OH" pueden hacerse mejores grupos salientes por tratamiento con un ácido. Los grupos salientes electrófugos comunes incluyen el protón, CO2, y metales. "Exceso enantiomérico" o "ee" es una medida, para una muestra dada, del exceso de un enantiómero sobre una muestra racémica de un compuesto quiral y se expresa como porcentaje. El exceso enantiomérico se define como 100 x (er - 1 ) / (er + 1 ), donde "er" es la proporción del enantiómero más abundante al enantiómero menos abundante. "Enantioselectívidad" se refiere a una reacción dada (por ejemplo, hidrogenación) que produce más de un enantiómero que del otro. "Alto nivel de enantioselectividad" se refiere a una reacción dada que produce un producto con un ee de al menos aproximadamente el 80%. "Enantioméricamente enriquecido" se refiere a una muestra de un compuesto quiral, que tiene más de un enantiómero que del otro. El grado de enriquecimiento se mide por er o ee. "Enantiómero sustancialmente puro" o "sustancialmente enantiopuro" se refiere a una muestra de un enantiómero con un ee de aproximadamente el 90% o mayor. "Enantioméricamente puro" o "enantiopuro" se refiere a una muestra de un enantiómero con un ee de aproximadamente el 99,9% o mayor. "Enantiómero opuesto" se refiere a una molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tiene configuración estereoquímica absoluta S, entonces el enantiómero opuesto tiene configuración estereoquímica absoluta R. Igualmente, si la molécula de referencia tiene configuración estereoquímica absoluta S,S, entonces el enantiómero opuesto tiene configuración estereoquímica absoluta R,R, y así sucesivamente. "Pre-catalizador" o "precursor de catalizador" se refiere a un compuesto o grupo de compuestos que se convierten en un catalizador antes de su uso. "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a sustancias, que están dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, que corresponde a una proporción razonable de beneficio a riesgo, y eficaces para su uso pretendido. "Tratar" se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o evitar un trastorno o afección al que se aplica dicho término, o a prevenir uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. "Tratamiento" se refiere al acto de "tratar" como se definido inmediatamente anteriormente. "Aproximadamente", cuando se una en relación con una variable numérica medible, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro de un intervalo de confianza del 95% para la media) o dentro del 10 por ciento del valor indicado, cualquiera que sea mayor. "Solvato" describe un complejo molecular que comprende pregabalina y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, etanol). "Hidrato" describe un solvato que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua. "Esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales de adición de ácidos o de bases, esteres, amidas, formas zwitteriónicas, cuando sea posible y profármacos de los compuestos reivindicados y descritos. Los ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, esteres de alquilo de C-?-6, esteres de cicloalquilo de C5-7, y esteres de arilalquilo de los compuestos reivindicados y descritos, donde alquilo, cicloalquilo y arilo son como se han definido anteriormente. Dichos esteres pueden prepararse por métodos convencionales, como se describe por ejemplo en M. B. Smith y J. March, March 's Advanced Organic Chemistry (5a Ed . 2001 ). Los ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, aquellas derivadas de amoniaco, alquilo de C-?-6 aminas primarias, y dialquilo de C?-6 aminas o heterociclilaminas secundarias de los compuestos reivindicados y descritos, donde alquilo y heterociclilo son como se han definido anteriormente. Dichas amidas pueden prepararse por métodos convencionales como se describe por ejemplo en March's Advanced Organic Chemistry. "Profármacos" se refiere a compuestos que tiene muy poca o ninguna actividad farmacológica que pueden, cuando se metabolizan in vivo, experimentar ia conversión a los compuestos reivindicados o descritos que tienen la actividad deseada. Para un análisis sobre profármacos, véase T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series 14 (1975), E.B. Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), y H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). En el cuadro 1 se muestran las abreviaturas usadas en toda la especificación.

CUADRO 1 Lista de Abreviaturas Abreviatura Descripción Ac acetilo ACN acetonitrilo AcNH acetilamino Ac acuoso BisP* (S,S)-1 ,2-bis(f-butilmetilfosfino)etano Bn bencilo (R,R)-Et-BPE (+)-1 ,2-b¡s((2R,5R)-2,5-d¡et¡lfosfolano)etano ( R)-Me-BPE (+)-1 ,2-bis((2 5R)-2,5-dimetilfosfolano)etano Bu butilo /-Bu isobutilo n-BuLi butillitio normal Bu4NBr bromuro de tratrabutilamonio f-Bu butilo terciario f-BuNH2 ferc-butilamina f-BuOK íerc-butóxido potásico f-BuOMe íerc-butil metil éter f-BuONa ferc-butóxido sódico CBz Benciloxicarbonilo COD 1 ,5-ciclooctadieno DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DEAD azodicarboxilato de dietilo DIPEA diisopropiletilamina (base de Hüning) DMAP 4-dimetilaminopiridína DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ( )-Et-DUPHOS (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benceno (S,S)-Et-DUPHOS (-)-1 ,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno (R,R)-/-Pr-DUPHOS (+)-1 ,2-bis((2R,5R)-2,5-di- /propilfosfolano)benceno ( R)-Me-DUPHOS (-)-1,2-bis((2R,5 )-2,5-dimetilfosfolano)benceno (S,S)-Me-DUPHOS (-)-1 ,2-bis((2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano)benceno ee exceso enantiomérico Et etilo Et3N trietilamina Et2NH dietilamina EtOH alcohol etílico EtOAc acetato de etilo h, min, s, d horas, minutos, segundos, días HOAc ácido acético lAcOEt yodoacetato de etilo IPA isopropanol LiHMDS hexametildisilazida de litio LTMP tetrametilpiperidina de litio LDA Diisopropilamiduro de litio Me Metilo MeCI2 cloruro de metileno Mei yoduro de metilo MeONa metóxido sódico MeOH alcohol metílico MPa mega Paséales Ms mesilo NMP N-metilpirrolidona OTf- triflato (anión del ácido trifluorometanosulfónico) Ph fenilo Ph3P trifenilfosfina Ph3As trifenilarsina i-Pr isopropilo IR índice de refracción TA temperatura ambiente (aproximadamente 20°C- 25°C) s/c proporción molar de sustrato a catalizador Tf trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TMEDA N,N,N\N4etramet¡l-1 ,2-etilendiam¡na TRITÓN B hidróxido de benciltrimetilamonio Ts tosilo En algunos de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, ciertos compuestos pueden prepararse usando grupos protectores, que evitan reacciones químicas no deseadas en sitios que de lo contrario serían reactivos. También pueden usarse grupo protectores para potenciar la solubilidad o modificar de otra manera las propiedades físicas de un compuesto. Para un análisis sobre estrategias de grupos protectores, una descripción de materiales y métodos para instalar y retirar los grupos protectores, y una recopilación de grupos protectores útiles para grupos funcionales habituales, incluyendo aminas, ácidos carboxílicos, alcoholes, cetonas, aldehidos y similares, véase T. W. Greene y P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000), que se incorporan a este documento como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Además, algunos de los siguientes esquemas y ejemplos pueden omitir detalles de las reacciones habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, y demás, que son conocidos por los especialistas en la técnica de la química orgánica. Los detalles de dichas reacciones pueden encontrarse en numerosos tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999) y las series multi-volumen editadas por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974-2003). Generalmente, los materiales de partida y los reactivos pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales. La presente invención proporciona materiales y métodos para preparar compuestos quirales representados por la Fórmula 2 anterior, incluyendo sales, esteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la Fórmula 2, los compuestos quírales tienen al menos un centro estereogénico, como se indica con el "*", e incluyen sustituyentes R1, R2, R3, R4 y X, que son como se han definido anteriormente. Los compuestos útiles representados por la Fórmula 2 incluyen aquellos en los que R1 es amino, amino-alquilo de C-?-6, ciano o ciano-alquilo de C-?-6; R2 es alcoxicarbonilo de C?-6 o carboxi; X es -CH2- o un enlace; y R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C-?.6. Los compuestos particularmente útiles incluyen a, ß y ?-aminoácidos en los que R1 es amino o aminometilo; R2 es carboxi; X es un enlace o -CH2-; y R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C-?-6. Los compuestos especialmente útiles incluyen por lo tanto ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico, y ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico, de Fórmula 1 , que se conoce como pregabalina. El Esquema 1 ilustra un método para preparar un enantiómero deseado del compuesto de Fórmula 2. La síntesis enantioselectiva incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un sustrato proquiral (olefina) de Fórmula 3, con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral y un solvente orgánico para producir el compuesto de Fórmula 2; y (b) convertir opcionalmente el compuesto de Fórmula 2 en un sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y X en la Fórmula 3 son como se han definido en la Fórmula 2. Más generalmente, y a menos que se indique otra cosa, cuando un identificador de sustituyente particular (R1, R2, R3, etc.) se define por primera vez en relación con una fórmula, el mismo identificador de sustituyente en una fórmula posterior tendrá la misma definición que en la primera fórmula. Por lo tanto, por ejemplo, si R20 en una primera fórmula es hidrógeno, halógeno o alquilo de C-?-6, entonces a menos que se indique otra cosa o que quede claro por el contexto del texto, R j20 en una segunda fórmula es también hidrógeno, halógeno o alquilo de d.

Esquema I Los sustratos proquírales útiles de Fórmula 3 incluyen isómeros Z o E individuales o una mezcla de isómeros Z y E. Los sustratos proquirales útiles incluyen también compuestos de Fórmula 3 en la que R1 es amino, aminoalquilo de C-?-6, ciano o ciano-alquilo de C?_6; R2 es alcoxicarbonilo de C-i. 6, carboxi o -CO2-Y; X es -CH2- o un enlace; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C-i-ß; e Y es un catión. Otros compuestos útiles incluyen a, ß y ?-cianoácidos en los que R1 es ciano o cianometilo; R2 es carboxi o -CO2-Y; X es un enlace o -CH2-; y R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6; e Y es un ion metálico del Grupo 1 (alcalinos), un ion metálico del Grupo 2 (alcalinotérreos), un ion amonio primario, o un ion amonio secundario. Los compuestos de Fórmula 3 particularmente útiles incluyen ácido 3-ciano-5-metil-hex-3-enoico o sales de adición de bases del mismo, tales como sal f-butil-amónica de 3-ciano-5-metil-hex-3-enoato. Los sustratos proquirales pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o pueden derivarse de métodos conocidos. El catalizador quiral comprende un ligando quiral unido a un metal de transición (es decir, metales del Grupo 3 - Grupo 12) mediante átomos de fósforo, y tiene una estructura representada por la Fórmula 4 o la Fórmula 5 (o su imagen especular), como se ha observado anteriormente. Un catalizador quiral especialmente útil incluye el ligando de bisfosfina de Fórmula 5 con un ee de aproximadamente el 95% o mayor, o preferiblemente, con un ee de aproximadamente el 99% o mayor. Los metales de transición útiles incluyen rodio, rutenio e iridio. De estos, el rodio es especialmente útil. La reacción mostrada en el Esquema 1 puede emplear un precursor catalítico o un pre-catalizador quiral. Un precursor catalítico o pre-catalizador es un compuesto o grupo de compuestos que se convierten en el catalizador quiral antes de su uso. Los precursores catalíticos comprenden típicamente un metal de transición (por ejemplo, rodio) complejado con el ligando de bisfosfina (por ejemplo, de Fórmula 4) y un dieno (por ejemplo, norbornadieno, COD, (2-metilalilo)2, etc.), un haluro (Cl o Br) o un dieno y un haluro, en presencia de un contraión, AS tal como OTf, PF6S BF S SbF6S o CIO S etc. Por lo tanto, por ejemplo, un precursor catalítico comprendido por el complejo, [(ligando de bisfosfina)Rh(COD)]+A" puede convertirse en un catalizador quiral por hidrogenación del dieno (COD) en MeOH para producir [(ligando de bisfosfina)Rh(MeOH)2]+AS El MeOH se desplaza posteriormente por la olefina proquiral (Fórmula 3), que experimenta hidrogenación selectiva al compuesto quiral deseado (Fórmula 2). Por lo tanto, por ejemplo, un precursor catalítico quiral útil incluye tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (I). Dependiendo de qué enantiómero del catalizador quiral se use, la hidrogenación asimétrica genera un exceso enantiomérico (ee) de un enantiómero (R) o un enantiómero (S) de Fórmula 2. Aunque la cantidad producida del enantiómero deseado dependerá de las condiciones de reacción (temperatura, presión de H2, carga de catalizador, solvente), es deseable un ee del enantiómero deseado de aproximadamente el 80% o mayor; es más deseable un ee de aproximadamente el 90% o mayor; y es aún más deseable un ee de aproximadamente el 95% o mayor. Las hidrogenaciones asimétricas especialmente útiles son aquellas en las que el ee del enantiómero deseado es de aproximadamente el 99% o mayor. Para los propósitos de esta descripción, se considera que un enantiómero deseado de Fórmula 2 es sustancialmente puro si tiene un ee de aproximadamente el 90% o mayor. Para un catalizador quiral y un sustrato proquiral dados, la proporción molar del sustrato y del catalizador (s/c) puede depender, entre otras cosas, de la presión de H2, de la temperatura de reacción y del solvente. Normalmente, la proporción de sustrato a catalizador es mayor de aproximadamente 10:1 o 20:1 , y son habituales proporciones de sustrato a catalizador de aproximadamente 100:1 o 200:1. Aunque el catalizador quiral puede reciclarse, son útiles proporciones de sustrato a catalizador mayores. Por ejemplo, podrían ser útiles proporciones de sustrato a catalizador de aproximadamente 1000:1 , 10.000/1 y 20.000:1 , o mayores. La hidrogenación asimétrica típicamente se realiza a aproximadamente TA o por encima, y a una presión de aproximadamente 0.1 MPa (1 atmósfera) o más de H2.

La temperatura de la mezcla de reacción puede variar de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C, y la presión de H2 puede variar de aproximadamente 0,1 MPa a aproximadamente 5 MPa o mayor, aunque más típicamente varía de aproximadamente 0,3 MPa a aproximadamente 3 MPa. La combinación de temperatura, presión de H2, y proporción de sustrato a catalizador generalmente se selecciona para proporcionar una conversión sustancialmente completa (es decir, de aproximadamente el 95% en peso o mayor) de la olefina proquiral en aproximadamente 24 horas. Generalmente, el aumento de la presión de H2 aumenta la enantioselectividad. Puede usarse una gran variedad de solventes orgánicos en la hidrogenación asimétrica incluyendo solventes próticos, tales como MeOH, EtOH e /-PrOH. Otros solventes útiles incluyen solventes polares apróticos, tales como THF, MeCI2 y acetona, o solventes aromáticos, tales como tolueno, trifluorotolueno y clorobenceno. La hidrogenación enantioselectiva puede emplear un solo solvente o puede emplear una mezcla de solventes, tales como MeOH y THF. Como se muestra en el Esquema II, la hidrogenación asimétrica descrita es útil para preparar pregabalina o ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico (Fórmula 1 ). El método puede usarse para producir pregabalina que tenga un ee de aproximadamente el 95% o mayor, o que tenga un ee de aproximadamente el 99% o mayor, y en algunos casos que tenga un ee de aproximadamente el 99.9% o mayor. El método incluye la hidrogenación enantioselectiva del compuesto de Fórmula 6 usando un catalizador quiral para producir un precursor ciano quiral de pregabalina (Fórmula 7). El precursor ciano quiral se reduce posteriormente y se trata opcionalmente con un ácido para producir pregabalina. En la Fórmula 6-8, el sustituyente R5 puede ser un grupo carboxi o -CO2-Y, donde Y es un catión. Los sustratos proquirales útiles (Fórmula 6) incluyen una sal de adición de bases del ácido 3-ciano-5-metil-hex-3-enoico tal como sal f-butil-amónica de 3-ciano-5-metil-hex-3-enoato. Otros sustratos proquirales útiles incluyen aquellos en los que Y en la Fórmula 6 es un ion metálico del Grupo 1 (alcalinos), un ion metálico del Grupo 2 (alcalinotérreos), un ion amonio primario, o un ion amonio secundario. El sustrato proquiral puede obtenerse de fuentes comerciales o puede derivarse de métodos conocidos. Para una discusión sobre la preparación de sustratos proquirales útiles y la reducción de precursores ciano quirales de pregabalina véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común con la presente No. 2003/0212290 A1 , publicada el 13 de noviembre de 2003, cuya descripción completa se incorpora a este documento como referencia para todos los propósitos.

Esquema II El Esquema lll muestra un método para preparar el ligando quiral de Fórmula 4. El método puede usarse para preparar el enantiómero R (Fórmula 5) o el enantiómero S, teniendo cada uno de ellos un ee de aproximadamente el 80%, 90%, 95% o 99% o mayor. Como se muestra en el Esquema lll, el método incluye hacer reaccionar una primera monofosfina (Fórmula 9) con una segunda monofosfina (Fórmula 10) para producir un primer intermedio de bisfosfina (Fórmula 11 ), donde la primera monofosfina se trata con una base antes de la reacción, X es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno tal como cloro), y R6 es típicamente BH3, aunque también puede ser azufre u oxígeno. El método incluye también hacer reaccionar el primer intermedio de bisfosfina (Fórmula 11 ) con un borano o con azufre u oxígeno para producir un segundo intermedio de bisfosfina (Fórmula 12), donde R7 es igual que o diferente de R6 y es BH3, azufre, u oxígeno. Los sustituyentes R6 y R7 se retiran posteriormente para producir el ligando de bisfosfina quiral de Fórmula 4. Aunque no se muestra en el Esquema lll, el segundo intermedio de bisfosfina (Fórmula 12) se resuelve en enantiómeros diferentes antes o después de la retirada de R6 y R7. a 12 Esquema lll Los sustituyentes Rd y R7 pueden retirarse de muchas maneras diferentes dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares. Por ejemplo, cuando ambos R6 y R7 son BH3 (Fórmula 13), pueden retirarse haciendo reaccionar el segundo intermedio de bisfosfina con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Por lo tanto, por ejemplo, el compuesto de Fórmula 13 puede hacerse reaccionar con HBF4- Me20, seguido de hidrólisis básica para producir el compuesto de Fórmula 4. De manera similar, el compuesto de Fórmula 13 puede tratarse con DABCO, TMEDA, DBU o Et2NH, o combinaciones de los mismos para retirar R6 y R7. Véase, por ejemplo, H. Bisset et al., Tetrahedron Letters 34(28):4523-26 (1993); véase también la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común con la presente No. 2003/0143214 A1 , publicada el 3 de octubre de 2002, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos de cesión común con la presente No. 2003/0073868, publicada el 17 de abril de 2003, cuyas descripciones completas se incorporan a este documento como referencia para todos los propósitos. Cuando ambos sustituyentes son átomos de azufre (Fórmula 14), R6 y R7 pueden retirarse usando las técnicas mostradas en el Esquema IV. Uno de los métodos incluye las etapas de (a) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 14 con R8OTf para producir un compuesto de Fórmula 15, en la que R8 es alquilo de C - (por ejemplo, metilo); (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 15 con un borohidruro (por ejemplo, LiBH ) para producir el compuesto de Fórmula 13; y (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 13 con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Otro método incluye las etapas (a) y (b) anteriores, e incluye adicionalmente las etapas de (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 13 con HCl, que se dispersa en un solvente aprótico polar, para producir un compuesto de Fórmula 15, y (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 16 con una amina o un ácido para producir el compuesto de Fórmula 4. Cuando ambos sustituyentes son azufre u oxígeno, R6 y R7 pueden retirarse también tratando el compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor, incluyendo un percloropolisilano tal como hexaclorodisilano. Para un análisis sobre el uso de un percloropolisilano para la desoxigenación estereoespecífica de un óxido de fosfina acíclico, véase K. Naumann et al., J. Amer. Chem. Soc. 91(25): 7012-23 (1969), que se incorpora a este documento como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Como se ha observado anteriormente en relación con el Esquema I, los métodos usados para convertir los sustratos proquírales de Fórmula 3 o de Fórmula 6 en los enantiómeros deseados de Fórmula 1 o de Fórmula 7, emplean catalizadores quirales o precursores catalíticos, que se convierten en los catalizadores quirales antes de su uso. Los catalizadores o pre-catalizadores están comprendidos por el ligando quiral de Fórmula 4 o de Fórmula 5 (o su imagen especular) unido a un metal de transición (por ejemplo, Rh) mediante átomos de fósforo. El catalizador o pre-catalizador puede prepararse usando el método mostrado en el Esquema V. El método incluye las etapas de (a) retirar los sustituyentes R9 para producir un compuesto de Fórmula 4, donde R9 es BH3, azufre, u oxígeno; y (b) unir el compuesto de Fórmula 4 a un metal de transición (por ejemplo, rodio). La etapa (b) generalmente incluye hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con un complejo de Fórmula 18, donde los ligandos L1 y L2 son, respectivamente, un dieno o un ligando aniónico como se ha definido anteriormente, A es un contraión cargado negativamente como se ha definido anteriormente, y m, n y p son, respectivamente, un entero de 0 a 2, inclusive, un entero de 0 a 4 inclusive, y un entero impar positivo, de manera que 4xm + 2xn + p = 9. El pre-catalizador puede proporcionar ciertas ventajas bien sobre el ligando libre (Fórmula 4) o bien sobre el catalizador quiral, tales como estabilidad mejorada durante el almacenamiento, facilidad de manejo (por ejemplo, un sólido en lugar de un líquido), y similares.

Esquema IV Generalmente, las transformaciones químicas descritas en la memoria descriptiva pueden realizarse usando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactivos, aunque ciertas reacciones pueden beneficiarse del uso de un exceso de uno o más de los reactivos. Adicionalmente, muchas de las reacciones descritas en la memoria descriptiva, incluyendo la hidrogenación asimétrica de los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 6, pueden realizarse aproximadamente a TA, aunque reacciones particulares pueden requerir el uso de temperaturas mayores o menores, dependiendo de la cinética de reacción, rendimientos y similares. Además, cualquier referencia en la descripción a un intervalo estequíométríco, un intervalo de temperatura, un intervalo de pH, etc., incluye los puntos finales indicados. 17 [Rh(L,)m(L2)R)Ap Pre-caializacíof Esquema V Los enantiómeros (S)- o (R)- deseados de cualquiera de los compuestos descritos en este documento pueden enriquecerse adicionalmente por resolución clásica, cromatografía quiral, o recristalización. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1 o Fórmula 2 pueden hacerse reaccionar con un compuesto enantioméricamente puro (por ejemplo, un ácido o una base) para producir un par de diastereoisómeros, compuesto cada uno por un solo enantiómero, que se separan mediante dicha recristalización fraccionada o cromatografía. El enantiómero deseado se regenera posteriormente a partir del diastereoisómero apropiado. Adicionalmente, el enantiómero deseado puede a menudo enriquecerse adicionalmente por recristalización en un solvente adecuado cuando esté disponible en una cantidad suficiente (por ejemplo, típicamente no mucho menos de aproximadamente el 85% de ee, y en algunos casos no mucho menos de aproximadamente el 90% de ee). Muchos de los compuestos descritos en esta descripción, incluyendo aquellos representados por la Fórmula 1 , 2, 8 y 32 pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen, sin limitación, sales de adición de ácidos (incluyendo diácidos) y sales básicas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares.

Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como aminas. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen, sin limitación, cationes sodio (Na+), cationes potasio (K+), cationes magnesio (Mg+), cationes calcio (Ca2+), y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen, sin limitación, N,N'-dibenciletilendiam¡na, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, ?/-rrietilglucam¡na, y procaína. Para un análisis sobre sales de adición de ácidos y sales de bases útiles, véase S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", 66 J. of Pharm Sci., 1-19 (1977); véase también Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (2002). Puede prepararse una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable (o una sal básica) poniendo en contacto una base libre del compuesto (o ácido libre) con una cantidad suficiente de un ácido deseado (o base) para producir una sal no tóxica. Después puede aislarse la sal por filtración si precipita en la solución, o por evaporación para recuperar la sal. También puede regenerarse la base libre (o el ácido libre) poniendo en contacto la sal de adición de ácidos con una base (o la sal básica con un ácido). El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos reivindicados y descritos pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas y como otros tipos de complejos aparte de sales. Los complejos útiles incluyen clatratos o complejos de inclusión fármaco-huésped donde el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos útiles pueden contener también dos o más componentes orgánicos, inorgánicos u orgánicos e inorgánicos en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64 (8): 1269-88 (1975). Las formas útiles de los compuestos reivindicados y descritos, incluyendo los compuestos representados por las Fórmulas 1 , 2, 8 y 32, incluyen todos los polimorfos y hábitos cristalinos, así como estereoisómeros (isómeros geométricos, enantiómeros y diastereómeros), que pueden ser puros, sustancialmente puros, enriquecidos o racémicos. Las formas útiles de los compuestos reivindicados y descritos ¡ncluyen también las formas tautoméricas, cuando sea posible. Adicionalmente, ciertos compuestos de esta descripción, incluyendo aquellos representados por las Fórmulas 1 , 2, 8 y 32, pueden existir como una forma no solvatada o como una forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y solvatos en los que el solvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO, etc. A menos que se observe explícitamente, todas las referencias a la base libre, el ácido libre, zwitterión o a la forma no solvatada de un compuesto incluye también la correspondiente sal de adición de ácido, sal básica o forma solvatada del compuesto. Los compuestos descritos incluyen también todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, donde al menos un átomo se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero diferente masa atómica de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos descritos incluyen, sin limitación, isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H; isótopos de carbono, tales como 13C y 14C; isótopos de nitrógeno, tales como 15N; isótopos de oxígeno, tales como 17O y 18O; isótopos de fósforo, tales como 31P y 32P; isótopos de azufre, tales como 35S; isótopos de flúor, tales como 18F; e isótopos de cloro, tales como 36CI. El uso de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semi-vida in vivo o reducción de las necesidades de dosificación. Adicionalmente, ciertas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H, o 14C), que puede ser útil en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes, y representan realizaciones específicas de la presente invención.

Métodos generales y materiales Todas las reacciones y manipulaciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno en material de vidrio de laboratorio convencional. La hidrogenación asimétrica se realizó en un recipiente lleno de nitrógeno. El THF (anhidro, al 99.9%), el ACN (anhidro, al 99.8%), el éter dietílico (anhidro, al 99.8%), el MeOH (anhidro, al 99.8%), y el MeCI2 (anhidro, al 99.8%) se obtuvieron de ALDRICH. El tetrafluoroborato de bis(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (i) se sintetizó de acuerdo con un procedimiento en T. G. Schenk et al., Inorg. Chem. 24:2334 (1985). El hidrógeno gaseoso se usó desde una bombona suministrada por SPECIALTY GAS. Las hidrogenaciones se realizaron en un recipiente presurizado Griffin-Worden suministrado por KIMBLE/KONTES.

Resonancia magnética nuclear Los espectros 400 MHz 1H RMN, 100 MHz 13C RMN y 162 MHz 31P RMN se obtuvieron en un espectrómetro VARÍAN INOVA400 equipado con una sonda Auto-enchufable 4-Nuclei PFG, dos canales RF, y un cambiador de muestra SMS-100 de ZYMARK. Los espectros generalmente se adquirieron cerca de TA, y se emplearon rutinas de autobloqueo, autocompensación y autoganancia convencionales. Las muestran normalmente se hicieron girar a 20 Hz para los experimentos 1 D. Los espectros 1H RMN se adquirieron usando pulsos con ángulo de inclinación de 45 grados, 1.0 segundos de retraso de reciclo y 16 exploraciones a una resolución de 0.25 Hz/punto. La ventana de adquisición era típicamente de 8000 Hz de +18 a -2 ppm (Referencia TMS a 0 ppm), y el procesado fue con un ensanchamiento de línea de 0.2 Hz. El tiempo de adquisición típico fue de 80 segundos. El espectro 13C RMN regular se adquirió usado pulsos con ángulo de inclinación de 45 grados, 2,0 s de retraso de reciclo, y 2048 exploraciones a una resolución de 1 Hz/punto. La anchura espectral fue típicamente de 25 KHz de +235 a -15 ppm (Referencia TMS a 0 ppm). El desacoplamiento de protones se aplicó continuamente, y se aplicó un ensanchamiento de línea de 2 Hz durante el procesado. El tiempo de adquisición típico fue de 102 minutos. Los espectros 31P RMN se adquirieron usando pulsos con ángulo de inclinación de 45 grados, 1.0 segundos de retraso de reciclo, y 64 exploraciones a una resolución de 2 Hz/punto. La anchura espectral fue típicamente de 48 KHz de +200 a -100 ppm (Referencia 85%o Ácido Fosfórico a 0 ppm). El desacoplamiento de protones se aplicó continuamente, y se aplicó un ensanchamiento de línea de 2 Hz durante el procesado. El tiempo de adquisición típico fue de 1.5 minutos.

Espectrometría de masas La Espectrometría de Masas se realizó en un sistema MICROMASS Platform LC que funcionaba con software de acceso abierto MassLynx y OpenLynx. El LC estaba equipado con un sistema HP1100 cuaternario LC y un equipo para manejar líquidos GILSON 215 como toma-muestras automático. Los datos se adquirieron a ionización química a presión atmosférica con ACN/agua 80:20 como solvente. Temperaturas: la sonda estaba a 450°C, la fuente a 150°C. La descarga corona fue de 3500 V para iones positivos y de 3200 V para iones negativos.

Cromatografía líquida de alta resolución La Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLAR) se realizó en un instrumento AGILENT TECHNOLOGIES serie 1100 equipado con un inyector manual, bomba cuaternaria, y un detector UV. El LC se controló con PC usando el programa HP Chemstation Plus. La CLAR quiral en Fase Normal se realizó usando una columna Chiracel OJ suministrada por CHIRAL TECHNOLOGIES.

Cromatografía de gases La Cromatografía de Gases (GC) se realizó en un VARÍAN STAR 3400 de 110 voltios equipado con detector FID (decaimiento de inducción libre) con electrómetro, un inyector ultrarrápido modelo 1061 empaquetado de 530 µm de DI, un modelo 1077 de inyector capilar con/sin división, un tablero de retransmisión que controla cuatro sucesos externos y una impresora/trazador de gráficos interior. La cromatografía de gases se realizó usando columnas CHIRALDEX G-TA o B-TA de 40 m x 0.25 mm suministradas por ADVANCED SEPARATIONS TECHNOLOGIES, INC. o en una columna de recubrimiento CHIRASIL-L-VAL de 25 m x 0.25 mm suministrada por CHROMPACK.

EJEMPLO 1 Preparación de (2-{r(di^butil-fosfani0-metil1-metil-fosfanil}-2-metil- propano)-diborano (Fórmula 13) 13 Se agitó una solución de f-butil-dimetil-fosfina borano (Fórmula 20) (20.1 g, 152 milimoles) en THF (50 ml) a 0°C. A la solución se le añadió s-BuLi (104 ml, 145 milimoles) durante un periodo de 20 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20°C. Después de la adición, la solución se volvió ligeramente turbia y naranja. La reacción se agitó durante una hora a 0°C. La solución se transfirió posteriormente durante un periodo de 20 minutos, mediante una cánula, a una solución pre-enfriada de di-f-butilclorofosfina (25 g, 138 milimoles) en THF (50 ml) a 0°C, que se volvió roja inmediatamente tras la adición. La temperatura se mantuvo por debajo de 20°C durante la transferencia. Después de la adición, la reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se le añadió BH3- Me2S (14.4 ml, 152 milimoles) durante 10 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20°C. La reacción se agitó durante 1 hora, después de la cual se vertió sobre 100 g de hielo en HCl 1 N (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Los volátiles se retiraron después es un rotavapor. El residuo se recristalizó en heptano caliente para producir el compuesto del título (racemato) en forma de un sólido cristalino blanco. El sólido pesó 25 g (63%); pf = 150 - 152°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.88 (t, J = 12 Hz, 2 H), 1.56 (d, J = 10 Hz, 3 H), 1.33 (d, J = 13 Hz, 9 H), 1.27 (d, J = 13 Hz, 9 H), 1.19 (d, J = 13 Hz, 9 H), 0.61 (ca, 6 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 34.29 (d, J = 25 Hz); 33.41 (d, J = 25 Hz), 30.00 (d, 25 Hz), 28.30 (s), 27.89 (s), 25.21 (s), 9.12 (dd, J = 21 y 15 Hz), 6.52 (d, J = 32 Hz); 31P RMN (162 MHz, CDCI3) d 49.70 - 48.15 (m), 33.03 - 31.56 (m). Análisis calculado para C14H38B2P2: C, 57.98; H, 13.21. Encontrado: C, 57.64; H, 13.01.

EJEMPLO 2 Preparación de (RH-)- v (S)-(+)-(2-ffldí-t-butil-fosfaníl)-metip-metil- fosfanil}-2-metil-propano)-diborano (Fórmula 21 y 22) 1 Los enantiómeros ( )-(-)- y (S)-(+)- (Fórmula 21 y 22, respectivamente) de (2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil- propano)-diborano (Fórmula 13) se separaron por CLAR usando una columna preparativa quiral y las condiciones anotadas en el siguiente Cuadro 2. Como el detector Rl a escala preparativa no estaba disponible, la detección Rl no pudo usarse para controlar los tiempos de retención de los enantiómeros. En lugar de ello, el solvente se fraccionó usando un colector de fracciones y las fracciones individuales se ensayaron por CLAR usando una columna analítica quiral y las condiciones proporcionadas en el cuadro 2. Los tiempos de retención para los enantiómeros R- y S- fueron de 6.8 min, [a]24D = -5.5° (c 0.5, MeOH), y 8.2 min, respectivamente.

CUADRO 2 Condiciones de CLAR para Separar y Analizar los Enantiómeros de (2-{[(di-f-butíl-fosfanil)-metín-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-diborano Preparativa Analítica Columna Daicel Chiralpak AD Daicel Chiralpak AD (250 x 20 mm, 10 µm) (250 x 4,6 mm, 10 µm) Fase móvil 99.25:0.75 99.25:0.75 (hexanos: I PA) (hexanos:IPA) Caudal 9 ml/min 1 ml/min Detector Ninguno Rl (35°C) Temp de la columna 30°C 30°C Concentración 2 mg/ml 2 mg/ml Diluyente Fase móvil Fase móvil Volumen de inyección 500 µl 25 µl Tiempo de ejecución 20 min 13 min EJEMPLO 3 Preparación de (/?)-2-{f(di-f-butil-fosfanil)-metill-metil-fosfanil>-2-metil- propano (Fórmula 5) 21 5 Se disolvieron (R)-(-)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]metil-fosfanil}-2-metil-propano)-diborano (Fórmula 21 , 290 mg, 1.0 milimoles) y DABCO (135 mg, 1.2 milimoles) en tolueno desgasificado (10 ml) a 20°C. La solución se agitó durante 4 horas a 80°C. El solvente se retiró al vacío y el residuo resultante se extrajo con hexano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se secaron produciendo (R)-2-{[(di-f-butiI-fosfanil)-metil]metil-fosfanil}-2-met¡l-propano (Fórmula 5, 228 mg, 87%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.47 - 1.41 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 11 Hz, 9 H), 1.03 (d, J = 11 Hz, 9 H), 0.94 (d, J = 11 Hz, 9 H), 0.93 (d, J = 3 Hz, 3 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 7.44 (dd, J = 19 y 6 Hz), 16.09 (dd, J = 32 y 25 Hz), 26.63 (d, J = 14 Hz), 27.95 (dd, J = 23 y 3 Hz), 29.73 (d, J = 14 Hz), 30.16 (dd, J = 13 y 4 Hz), 31.70 (dd, J = 23 y 9 Hz), 32.16 (dd, J = 23 y 3 Hz); 31P RMN (162 MHz, CDCI3) d -13.66 (m a), 18.35 (m a).

EJEMPLO 4 Preparación de tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{ (di-f-butil-fosfanil)-met¡n- metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) Una solución de (R)-2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]metil-fosfanil}-2-metil-propano (Fórmula 5, 66 mg, 0.25 milimoles) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a una solución de [Rh(COD)2]BF (102 mg, 0.25 milimoles) en MeOH (10 ml) a 20°C con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el solvente se retiró al vacío para proporcionar un sólido rojo. La recristalización del producto en THF templado proporcionó tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-met¡l-propano)-(1 ,5-ciclooctad¡eno) rodio (I) (Fórmula 23, 89 mg, 64%) en forma de un producto cristalino rojo. [a]24D = +52.4° (c 0.9, MeOH); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5.63 - 5.51 (m, 2H), 5.11 (s a, 2 H), 3.48 - 3.328 (m, 1 H), 3.14 (dt, J = 17 y 10 Hz, 1 H), 2.49 - 2.25 (m, 4 H), 2.21 - 2.09 (m, 4 H), 1.69 (d, J = 9 Hz, 3 H), 1.39 (d, J = 14 Hz, 9 H), 1.33 (d, J = 14 Hz, 9 H), 1.13 (d, J = 16 Hz, 9 H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 100.20 (dd, J = 9 y 6 Hz), 97.70 (dd, J = 9 y 6 Hz), 92.95 (t, J = 8 Hz), 92.27 (d, J = 8 Hz), 37.68 (m), 36.04 (d, J = 9 Hz), 32.54 (m), 31.48 (s), 30.94 (s), 30.09 (d, J = 5 Hz), 29.81 (d, J = 5 Hz), 29.32 (s), 29.16 (s), 26.57 (d, J = 5 Hz), 9.58 (d, J = 21 Hz); 31P RMN (162 MHz, CDCI3) d -3.97 (dd, J = 126 y 56 Hz), -29.36 (dd, J = 126 y 56 Hz). Análisis calculado para C21H42B1F4P2Rh?: C, 46.18; H, 7.75. Encontrado: C, 45.66; H, 7.19.

EJEMPLOS 5 - 9 Preparación de compuestos quirales (Fórmula 2) mediante hidrogenación asimétrica de sustratos proquirales (Fórmula 3) usando tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-(r(di-f-butil-fosfanil)-metin-metil-fosfanil -2- metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) El cuadro 3 muestra sustratos (Fórmula 3), el ee, y la configuración estereoquímica absoluta de los productos quirales (Fórmula 2) preparados mediante hidrogenación asimétrica usando un precursor catalítico quiral, tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23). Para cada entrada en el cuadro 3, se disolvió el precursor catalítico (0,01 milimoles) en MeOH desgasificado (1 ml) en un recipiente presurizado Griffin-Worden equipado con las uniones necesarias para conectarlo a una bombona. El sustrato (1 milimol) se disolvió en primer lugar en MeOH (4 ml) y después se suministró a la solución de catalizador-MeOH mediante una jeringa. El recipiente se cerró herméticamente y se presurizó a 50 psi (0.34 MPa) de H2. El tiempo hasta que se completa la reacción se determinó por el cese de la captación de H2 gaseoso.

CUADRO 3 Enantioselectividad de Compuestos Quirales (Fórmula 2) Preparados mediante Hidrogenación Asimétrica de Sustratos Proquirales (Fórmula 3) Ejemplo R1 R R R4 X ee Config.

AcNH CO2H H H Enlace > 99% R 6 AcNH CO2H Ph H Enlace > 99% R 7 AcNH CO2Me H H Enlace > 99% R 8 AcNH CO2Me Ph H Enlace > 99% R 9 AcNH CO2Me -C5H10- Enlace 99% R Para cada una de las reacciones mostradas en el cuadro 3, el exceso enantiomérico se determinó por GC quiral o CLAR quiral. El cuadro 4 proporciona detalles de la metodología de ee. Para determinar los ee para N- acetilalanina (Ejemplo 5) y N-acetilfenilalanina (Ejemplo 6), cada compuesto se trató con trimetilsilildiazometano para convertirlo en su éster metílico correspondiente, que se analizó como se proporciona en el Ejemplo 7 o en el Ejemplo 8, respectivamente. La configuración estereoquímica absoluta se determinó comparando los signos de la rotación óptica con aquellos de los valores de la bibliografía: éster metílico de (S)-A/-acetilalanina [a]20o = -91.7° (c 2, H20), J. P. Wolf lll & C. ?eimann, Biochemistry 2: 493 (1963); éster metílico de (S)-N-acetilfenilalanina [a]20D = +16.4° (c 2, MeOH), B. D. Vineyard et al, J.

A . Chem. Soc. 99: 5946 (1997); éster metílico de (S)-?/-acetilciclohexilglicina [a]20D = -4.6° (c = 0.13, EtOH), M. J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 117: 9375 (1995).

CUADRO 4 Condiciones para Determinar el Exceso Enantiomérico Ejemplos 5 y 7 Ejemplos 6 y 8 Ejemplo 9 Método GC capilar CLAR GC capilar Columna Chrompack Daicel Chiralcel Chirasil-L-Val Chiral-L-Val (25 OJ (25 m) m) Fase móvil IPA al 10%/hexano Caudal — 1 ml/min — Temperatura de la 120°C 30°C 145°C columna Concentración — 2 mg/ml — Tiempo de 10.5 min 11.6 min 11.3 min retención-R Tiempo de 11.0 min 17.7 min 12.0 min retención-S EJEMPLOS 10 - 13 Preparación de un precursor quiral de pregabalina (Fórmula 25) mediante hidrogenación asimétrica de un sustrato proquiral (Fórmula 24) usando tetrafluoroborato de (S)-(+M2-{r(di-f-butil-fosfanil)-rnetil1-metil- fosfanil)-2-metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) 24 ¿5 El cuadro 5 muestra catalizador (o precursor catalítico), concentración de sustrato (en MeOH, %, p/p), s/c, temperatura de reacción, presión de H2, tiempo hasta completarse, y ee para la preparación de la sal f-butilamónica del ácido (S)-3-ciano-5-metil-hexanoico (Fórmula 25) mediante hidrogenación asimétrica de la sal f-butilamónica del ácido 3-ciano-5-met.il-hex-3-enoico (Fórmula 24). Para cada entrada en el cuadro 5, el sustrato (Fórmula 24, 100 g, 442 milimoles) se pesó en una bombona de hidrogenación al aire. La bombona de hidrogenación se transfirió después a una caja de manipulación con guantes ([O2] < 5 ppm). Al sustrato se le añadió MeOH desgasificado (500 mi) con agitación para disolver el sustrato. Se añadió la cantidad necesaria de precursor catalítico - tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) o (R,R)-Rh-Me-DuPhos - a la solución de sustrato. El recipiente de hidrogenación se cerró herméticamente y se presurizó a 50 psi (0.34 MPa) de H2 y se agitó vigorosamente con un imán recubierto con TEFLON®. La presión de la reacción se mantuvo a 50 psi (0,34 MPa) de H2. El tiempo hasta que se completó la reacción se midió mediante el cese de la captación de H2 gaseoso. Para determinar el exceso enantiomérico, los precursores quirales de pregabalina (Fórmula 25 y su imagen especular) se acidificaron insitu con HCl 1 N. Los componentes orgánicos se extrajeron en MeCI2. después de secar sobre MgSO4, los volátiles se retiraron al vacío. Los ácidos carboxílicos se trataron con trimetilsilildiazometano para convertirlos en sus esteres metílicos correspondientes, que posteriormente se analizaron usando GC capilar (Astee GTA (30 m), 140°C, isotérmico, Rt-i = 8.8 min, St2 = 9.5 min). Las Configuraciones Absolutas de los precursores quirales de pregabalina se determinaron por comparación del orden de elución con una muestra autentificada que tenía configuración S.

EJEMPLO 14 Preparación de 2-(dimetil-fosfinotioil)-2-metil-propano (Fórmula 27) 26 27 Se disolvió dicloro-f-butil-fosfina (Fórmula 26, 10.0 g, 62.9 milimoles) en THF (100 ml) en una fase de N2 y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se añadió MeMgBr (16.5 g, 138 milimoles) mediante una jeringa durante un periodo de 10 min. La adición fue exotérmica. La reacción se calentó a TA y después se añadió azufre (2.22 g, 69.2 milimoles) en una porción con generación de calor. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se sometió a tratamiento acuoso convencional. La recristalización del producto en heptano produjo 2-(dimetil-fosfinotioil)-2-metil-propano (Fórmula 27, 8.0 g, rendimiento del 85%).

EJEMPLO 15 Preparación de 2-f(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotio¡n-2-met¡l- propano (Fórmula 14) 27 14 Se cargó un matraz con diisopropilamina (74.2 g, 102.8 ml, milimoles) y THF (100 ml) y se enfrió a -10°C en atmósfera de argón. A la solución se le añadió n-BuLi (44.8 g, 280 ml, 700 milimoles) mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0°C. A la solución de LDA resultante se le añadió, en atmósfera de argón y mediante un embudo de adición una solución de 2-(dimetil-fosfinotioil)-2-metil-propano (Fórmula 27, 50.07 g, 333.3 milimoles) disuelta en THF (300 ml). Durante la adición, la temperatura permaneció por debajo de -5°C. A esta solución se le añadió, en atmósfera de argón y mediante un embudo de adición, una solución de cloro-di-f-butilfosfina (60.2 g, 333 milimoles) disuelta en THF (80 ml) durante lo cual la temperatura permaneció por debajo de -3°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -10°C y se inactivo en atmósfera de argón con HCl 6 N (290 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -5°C. Después de la adición el pH era de aproximadamente 2. Se añadió azufre (11.8 g, 367 milimoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante una noche sin enfriar. La fase orgánica se separó y después se lavó con HCl 6 N y después con H2O destilada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se destilaron al vacío. El residuo se suspendió a 40°C en IPA (60 ml) y se enfrió a 5°C. El sólido se recogió y se lavó tres veces con IPA y después se secó al vacío a TA durante una noche. El procedimiento produjo 2-[(di-f-butil-fosfinotio¡lmetil)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano (Fórmula 14) en forma de un sólido blanco (64,6 g, rendimiento del 59%).

EJEMPLO 16 Preparación de (f?)- y (S)-2-f(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioill- 2-metil-propano (Fórmula 28 y 29) 19 Los enantiómeros R- y S- (Fórmula 28 y 29, respectivamente) de 2-[(di-f-butil-fosfinot¡oilmetil)-metil-fosfinot¡oil]-2-metil-propano (Fórmula 14) se separaron por CLAR usando una columna preparativa quiral y las condiciones anotadas en el siguiente Cuadro 5. Como se observa en el cuadro 5, también se usó CLAR para comprobar la pureza quiral y la pureza química.

CUADRO 5 Separación y Análisis de los Enantiómeros de 2 J-rídi-í-butil- fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioill-2-metil-propano por CLAR Preparación Pureza Quiral Pureza Química Columna Daicel Daicel YMC Pack Pro Chiralpak AS Chiralpak AS C18 (150x4.6 (250x20 mm, (250x4.6 mm, mm, 3 µm) 10 µm) 10 µm) Fase móvil A IPA IPA HCI04 al 0.4% (70%) en H2O/MeCN 9:1 Fase móvil B — — MeCN Gradiente (A) 100% 100% 60% al 5% durante 15 min 5% hasta el final Equilibrio — — 60% de A durante 8 min Caudal 7.0 ml/min 0.3 ml/min 1.0 ml/min Volumen de inyección 2 ml 20 µl 10 µl Detector 215 nm 215 nm 215 nm Temp. de la columna TA TA TA Tiempo de ejecución Inyecciones 30 min 33 min p/ apiladas equilibrio Una cada 10 min Diluyente IPA IPA H2O/MeCN 1 :1 Concentración 10 mg/ml 0.3 mg/ml 0.25 mg/ml Tiempo de retención- 12.8 min — R Tiempo de retención- 18.6 min — S Recuperación/Pureza- 4.925 g 100% (Área) 100% (Área) -R Recuperación/Pureza- 5.241 g 99.85% 99.97% (Área) -S (Área) EJEMPLO 17 Preparación de di-triflato de (S)-(di-t-butil-metiltio-fosfonioil-metilM-butil- metil-metiltio-fosfonio (Fórmula 30) 29 30 Se disolvió (S)-2-[(di-f-butil-fosf¡notioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano (Fórmula 29, 5.10 g, 15.6 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (50 ml). Se añadió triflato de metilo (7.69 g, 46.9 milimoles) a la solución. La mezcla de reacción se introdujo en una camisa de argón y se agitó a TA. Después de 10 minutos MS mostró sólo el producto mono-metilado. La reacción se agitó durante una noche durante la cual se formó un precipitado (producto di-metilado). El sólido se recogió, se lavó tres veces con 1 , 2-d ¡cloroetano y se secó en un horno de vacío a TA para producir, después del secado, di-triflato de (S)-(di-f-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-f-butil-metil-metiltio-fosfonio (Fórmula 30) en forma de un sólido blanco (6.90 g, rendimiento del 67%).

EJEMPLO 18 Preparación de (R)-(2-{r(di-f-butil-fosfanil)-metill-metil-fosfanil}-2-metil- propano)-diborano (Fórmula 21) 21 Se suspendió di-triflato de (S)-(di-f-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-f-butil-metil-metiltio-fosfonio (2.005 g, 3.063 milimoles) en THF (25 ml). Usando un baño de hielo, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en atmósfera de argón. Se añadió LiBH4 (0.400 g, 18.4 milimoles) mediante un embudo de adición mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 5°C. Se observó desprendimiento de gas durante la adición. Después de la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante una noche a TA. 1H RMN mostró que quedaba algo del material de partida. Se añadió LiBH4 adicional (3 ml). No se observó desprendimiento de gases o exotermia. La mezcla de reacción se agitó durante una noche tras la cual se consideró completa por 1H RMN. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivo con HCl 1 N (15 mi). Se observó un enérgico desprendimiento de gases. Se añadió EtOAc con agitación. La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 1 N y H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se retiraron al vacío para producir (R)-(2-{[(di-í-butil-fosfanil)-metil]-met¡l-fosfan¡l}-2-met¡l- propano)-diborano (Fórmula 21 , 0.492 g, rendimiento del 55%). Se determinó el exceso enantiomérico usando el procedimiento analítico descrito en el cuadro 2, anterior: ee = 98.7%; pf = 150-152°C; Análisis calculado para C?4H38B2P : C, 57.98; H, 13.21. Encontrado: C, 57.64; H, 13.01.

EJEMPLO 19 Preparación de ( ?)-(2-{r(di-^-butil-fosfanil)-metin-metil-fosfanil}-2-metil- propano)-di-(cloroborano) (Fórmula 31) 21 31 Se puso (R)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-diborano (Fórmula 21 , 0.200 g, 0.690 milimoles) en un tubo de paredes gruesas equipado con una rosca ACE del N° 15. Al tubo se le añadió HCl 2 M (0.438 g, 12 milimoles) disperso en éter etílico (6 ml). Se sopló argón sobre el espacio de cabeza y el tubo se cerró herméticamente con un tapón ACE del N° 15 equipado con una junta de TEFLON®. Los contenidos del tubo se calentaron a 85°C durante 12 horas y después se enfriaron a TA, produciendo (R)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-d ¡-(cloro borano) (Fórmula 31) en forma de un sólido blanco. Como en la reacción se desprende H2 gaseoso, se tuvo cuidado para evitar la sobrepresión del tubo durante y después de la reacción. El solvente se retiró mediante una pipeta y los sólidos se trituraron con éter etílico tres veces. Los sólidos se secaron al vacío para producir un producto sólido blanco (0.222 g, rendimiento del 90%). Como el compuesto del título es higroscópico, se evitó el contacto con aire, y el producto se almacenó al vacío o en una caja de manipulación con guantes hasta su uso.

EJEMPLO 20 Preparación de tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{f(di-f-butil-fosfanil)-metill- metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) 31 Se disolvió (R)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-di-(cloroborano) (Fórmula 31 , 179 mg, 0.5 milimoles) en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió gota a gota Et3N (505 mg, 5.0 milimoles). Después de la adición, la mezcla se calentó a 20°C y se agitó durante 30 minutos. El MeOH se retiró al vacío y el residuo se extrajo con hexano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se filtraron y se concentraron para producir (R)-2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano (Fórmula 5, 66 mg). 31P y 1H RMN mostraron pequeños picos de impurezas. El ligando quiral (Fórmula 5) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a una solución de [Rh(COD)2]BF (102 mg, 0.25 milimoles) en MeOH (10 ml) a TA con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío para proporcionar un sólido rojo. La recristalización del sólido en THF caliente proporcionó un producto cristalino rojo. Los cristales se lavaron con hexano/éter dietílico 5:1 y se secaron al vacío para producir tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23, 89 mg, rendimiento del 48% a partir de 31. [a]24D = +52.4° (c ?.9, MeOH); Análisis calculado para C, 46.18; H, 7.75. Encontrado: C, 45.66; H, 7.19.

EJEMPLO 21 Preparación de (R)-2-(r(di-f;-butil-fosfanil)-metin-metil-fosfanil -2-metil- propano (Fórmula 5) 29 5 Se añadió hexaclorodisilano (2.0 g, 7.5 milimoles) mediante una jeringa a una solución de (S)-2-[(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano (Fórmula 29, 0.5 g, 1.5 milimoles) en tolueno desgasificado (5 ml). La solución se calentó con agitación a 80°C durante 3 horas después de las cuales se había formado un precipitado amarillo. La mezcla se enfrió después a 0°C y se inactivo añadiendo lentamente NaOH acuoso 6.5 N (8 ml) con agitación mientras la temperatura de reacción se mantenía por debajo de 70°C. Después de la adición de NaOH, la mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C hasta que la mezcla de reacción se hizo transparente. La fase orgánica se separó en un embudo de decantación y la fase acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío para producir (R)-2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano (Fórmula 5) en forma de un aceite incoloro (0.25 g, rendimiento del 64%). La fosfina libre se usó directamente en la etapa de formación del catalizador de rodio (Ejemplo 22) sin purificación adicional. La preparación de la fosfina libre (Fórmula 5) se ha aumentado a escala hasta 2.2 g del material de partida (Fórmula 29), 5.0 g del material de partida y 10.0 g del material de partida, dando como resultado rendimientos del 82%, 80% y 98%, respectivamente.

EJEMPLO 22 Preparación de tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{f(di-f-butil-fosfanil)-metill-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) Una solución de (R)-2-{[(di-f-but¡l-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano (Fórmula 5, 0.32 g, 1.2 milimoles) en THF desgasificado (5 ml) se añadió gota a gota a una velocidad de 1 ml/min a TA a una solución de [Rh(COD)2]BF4 (0.49 g, 1.2 milimoles) en MeOH desgasificado (10 ml) con agitación. El color cambió de marrón a rojo. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se agitó con THF desgasificado (5 ml) y después se filtró. El filtrado se lavó con éter dietílico/THF 1 :1 (2 x 5 ml) y después se secó al vacío produciendo un sólido naranja polvoriento, tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23, 0.5 g, rendimiento del 75%). La preparación del complejo de rodio (Fórmula 23) se ha aumentado a escala hasta 1.51 g de material de partida (Fórmula 5), 3.27 g de material de partida, y 8.15 g de material de partida, dando como resultado rendimientos del 87%, 92% y 91 %, respectivamente.

EJEMPLOS 23 - 46 Preparación de compuestos guirales (Fórmula 32) mediante hidrogenación asimétrica de olefinas proquirales (Fórmula 33) usando tetrafluoroborato de (SH+)-(2-{r(di-f-butil-fosfan?l)-met¡n-metil-fosfanil>-2- metil-propano)-(1,5-ciclooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23) 33 32 El cuadro 6 muestra sustratos (Fórmula 33) y la configuración estereoquímica de su doble enlace, presión de hidrógeno, solvente, ee, y configuración estereoquímica absoluta de los productos quirales (Fórmula 32) preparados mediante hidrogenación asimétrica usando un precursor catalítico quiral, tetrafluoroborato de (S)-(+)-(2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano)-(1 ,5-c¡clooctadieno) rodio (I) (Fórmula 23). Para cada una de las entradas en el cuadro 6, el precursor catalítico (Ejemplos 23 - 45, 0.005 milimoles; Ejemplo 46, 0.025 milimoles) y el sustrato (0.50 milimoles, 0.2 M) se disolvieron en solvente (2.5 ml) en un recipiente a presión de tipo Griffin-Worden, que se cerró herméticamente y se presurizó a la presión de H2 deseada. La mezcla se agitó vigorosamente con un imán recubierto con PTFE a 25°C hasta que cesó la captación de H2 (menos de 15 min para los Ejemplos 23 - 45; 6 horas para el Ejemplo 46, como indicaba la GC capilar). La presión de H2 en la bombona se liberó posteriormente y la mezcla de reacción se analizó por GC quiral para proporcionar el porcentaje de conversión a producto y el exceso enantiomérico.

CUADRO 6 Enantioselectividad de Compuestos Quirales (Fórmula 32, R 1 = AcNF X = Enlace) Preparados Mediante Hidrog enación Asimétrica de Olefinas Proquirales (Fórrr lula 33, R1 = AcNH, X = Enlace) Ejemplo R* R3 R4 Config. Solvente H2 psi ee, % Olefina (MPa) Config. 23 CO2H Me H E MeOH 20 (0,14) 99 (R) 24 CO2H Me H E THF 20 (0,14) 99 (R) CO2H Me H E EtOAc 20 (0,14) 99 (R) 26 CO2H Me H E CH2CI2 20 (0,14) 99 (R) 27 CO2H Me H Z MeOH 20 (0,14) 96 (R) 28 CO2H Me H Z THF 20 (0,14) 96 (R) 29 CO2H Me H z EtOAc 20 (0,14) 98 (R) CO2H Me H z CH2CI2 20 (0,14) 97 (R) 31 CO2H Me H z THF 50 (0,34) 94 (R) 32 CO2H Me H z THF 6 (0,04) 99 (R) 33 CO2H Me H E/Z THF 20 (0,14) 98 (R) (1 :1) 34 CO2Et Pr H E THF 20 (0,14) 99 (R) CO2Et Pr H Z THF 20 (0,14) 96 (R) 36 CO2Et /-Bu H E THF 20 (0,14) 98 (R) 37 CO2Et /-Bu H Z THF 20 (0,14) 98 (R) 38 CO2Me f-Bu H E THF 20 (0,14) 99 (S) 39 CO2Et Ph H Z THF 20 (0,14) 96 (S) 40 CO2Et /-Pr H E THF 20 (0,14) 99 (S) 41 CO2Et /-Pr H Z THF 20 (0,14) 78 (S) 42 CO2Et /-Pr H Z MeOH 20 (0,14) 69 (S) 43 CO2Et /'-Pr H z EtOAc 20 (0,14) 84 (S) 44 CO2Et /-Pr H z EtOAc 50 (0,34) 66 (S) 45 CO2Et /-Pr H z EtOAc 6 (0,04) 92 (S) 46 CO2Et -C3H6- z THF 50 (0,34) 85 (1 S,2R) Cada uno de los acrilatos Z- y E- ß-acetamido-ß-sustituidos (Fórmula 33) se obtuvo a partir del ß-ceto éster apropiado. Una solución de ß- ceto éster requerido (24 milimoles) y NH4OAc (9.2 g, 120 milimoles) en MeOH (30 ml) se agitó a 20°C durante 3 días. Después de la evaporación del solvente, se añadió cloroformo (50 ml) al residuo para dar un sólido blanco, que se filtró y se lavó con cloroformo (2 x 50 ml). El filtrado combinado se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente proporcionó un acrilato ß-amino-ß-sustituido. A una solución del acrilato ß-amino-ß-sustituido en THF (24 ml) se le añadió piridina (12 mi) y anhídrido acético anhidro (36 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a TA y los volátiles se evaporaron. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (40 ml) para dar una solución, que se lavó con agua (20 ml), HCl 1 N (20 ml), KH2P04 1 M (20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml) y salmuera (30 ml). La solución se secó sobre sulfato sódico y el solvente residual se evaporó a presión reducida. La cromatografía rápida sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo 5:1 y 3:1 como fases móviles, respectivamente, proporcionó los isómeros Z- y E- del acrilato ß-acetamtdo-ß-sustituido, que se confirmaron por comparación de los datos de 1H RMN. El cuadro 7 proporciona detalles de la metodología usada para determinar la configuración esteroquímica de los productos de las reacciones mostradas en el cuadro 6. El exceso enantiomérico (ee) se determinó mediante GC quiral usando como gas vehículo el helio a 20 psi (0.14 MPa). En el cuadro 7, "Columna A" se refiere a CP Chirasil-Dex CB (30 m x 0.25 mm) y "Columna B" se refiere a ChiralDex-gamma-TA (25 m x 0.25 mm). Los productos racémicos se prepararon por hidrogenación de las enaminas correspondientes catalizadas por Pd al 10%/C en MeOH a una presión de 50 psi (0.34 MPa) de H2 a TA durante 2 horas.

Las configuraciones estereoquímicas absolutas se determinaron comparando los signos de la rotación óptica con los valores bibliográficos dados en G. Zhu et al., J. Org. Chem. 64: 6907-10 (1999): 3- acetamidobutanoato de metilo, [a]D20 = +8.09 (c 1.24, MeOH), bibliog. + 21.4 (c 1.4, CHCI3); 3-acetamidohexanoato de etilo, [a]D20 = +18.26 (c 1.02, MeOH), bibliog., éster etílico, + 42.8 (c 1.86, CHCI3); 3-acetamido-4-metilpentanoato de etilo, [a]D20 = +9.05 (c 1.15, MeOH), bibliog., éster etílico, +52.8 (c 1.2, CHCI3); 3-acetamido-5-metilhexanoato de etilo, [a]D20 = +24.44 (c 0.95, MeOH), bibliog. +44.6 (c 1.56, CHCI3); 3-acetamido-4,4-dimetilpentanoato de metilo, [a]D20 = +4.86 (c 0.93, MeOH), bibliog. no informa; 3-acetamido-3- fenilpropanoato de etilo, [a]D20 = -47.66 (c 0.91 , MeOH), bibliog. -40.5 (c 2.15, MeOH): CUADRO 7 Condiciones para Determinar el Exceso Enantiomérico por GC Quiral Ejemplos 23^ 3 S 36~S 38 39 W- 33 35 37 45 Columna A A A B A A Temp. dé la 125 108 115 135 145 125 columna °C Tiempo retención- 7.67 43.86 67.01 9.78 47.64 14.89 S, min Tiempo retención- 8.21 44.97 69.07 9.19 45.55 14.32 R, min Debe observarse que, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los artículos en singular "un", "una", "el" y "la" pueden referirse a un objeto o a una pluralidad de objetos a menos que el contexto claramente indique otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se hace referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un solo compuesto o dos o más compuestos. Debe entenderse que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones resultarán evidentes para los especialistas en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. El alcance de la invención debería estar determinado, por lo tanto, no con referencia a la descripción anterior, sino que en lugar de ello debería determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que se refieren dichas reivindicaciones. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, solicitudes de patente y publicaciones, se incorporan a este documento como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método de preparación de un enantiómero deseado de un compuesto de fórmula 2,

o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo de C-?.6, alcanoilamino de C?-7, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilamino de C?-6, amino, amino-alquilo de C1-6, alquilamino de C?-6, ciano, ciano-alquilo de d-6, carboxi o -C02-Y; R2 es alcanoílo de C?-7, alcoxicarbonilo de C1-6, carboxi, o -C02-Y; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de

C?-6, o R3 y R4 juntos son alcanodiilo de C2-6; X es -NH-, -O-, -CH2-, o un enlace; e Y es un catión; comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 3,

con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral para producir el compuesto de Fórmula 2; y convertir opcionalmente el compuesto de Fórmula 2 en una sal, complejo, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable; comprendiendo el catalizador quiral un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la Fórmula 4,

y donde R1, R

2, R3, R4 y X en la Fórmula 3 son como se han definido en la Fórmula 2. 2.- Un método para preparar un compuesto de fórmula 1 ,

o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6,

6 un isómero Z correspondiente del compuesto de Fórmula 6, o una mezcla de los mismos, con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral para producir un compuesto de fórmula 7,

en la que R5 es un grupo carboxi o -C02-Y, Y es un catión, y comprendiendo el catalizador quiral un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la fórmula 4

reduciendo un resto ciano del compuesto de fórmula 7 para producir un compuesto de Fórmula 8,

tratando opcionalmente el compuesto de fórmula 8 con un ácido para producir el compuesto de fórmula 1 ; y convirtiendo opcionalmente el compuesto de fórmula 8 o de fórmula 1 a un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula 6 es una sal de adición de bases del ácido 3-ciano-5-metil-hex-3-enoico.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula 6 es sal f-butilamónica de 3-ciano-5-metil-hex-3-enoato.

5.- Un método para preparar un catalizador o pre-catalizador comprendido por un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la fórmula 4,

comprendiendo el método: retirar el sustituyente R9 de un compuesto de

Fórmula 17,

17 para producir un compuesto de Fórmula 4, donde R9 es BH3, azufre u oxígeno; y unir el compuesto de Fórmula 4 a un metal de transición.

6.- Un catalizador o pre-catalizador comprendido por un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la Fórmula 4,

7.- Un método para preparar un enantiómero deseado de un compuesto de fórmula 32,

32 o un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es alquilo de C1-6, alcanoilamino de C?- , alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilamino de C1-6, amino, amino-alquilo de C-?-6, alquilamino de C?-6, ciano, ciano-alquilo de d-e, carboxi o -C02-Y; R2 es alcanoílo de C1-7, alcoxicarbonilo de C1.6, carboxi, o -C02-Y; R3 y R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, arilo o aril-alquilo de C-?-6, o R3 y R4 juntos son alcanodiilo de C2-6; X es -NH-, -O-, -CH2-, o un enlace; e Y es un catión; comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 33,

33

con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral para producir el compuesto de fórmula 32; y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula 32 en un complejo, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable; comprendiendo el catalizador quiral un ligando quiral unido a un metal de transición mediante átomos de fósforo, teniendo el ligando quiral una estructura representada por la fórmula 4,

y donde R1, R2, R3, R4 y X en la fórmula 3 son como se han definido en la fórmula 2. 8.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 7, caracterizado además porque Y es un ion metálico del Grupo 1 , un ¡ón metálico del Grupo 2, un ion amonio primario, o un ion amonio secundario. 9.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el metal de transición es rodio. 10.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el ligando quiral comprende un enantiómero que tiene la estructura representada por la fórmula 5,

5

y un ee de aproximadamente el 95% o mayor. 11.- Un método para preparar un enantiómero deseado de un compuesto de fórmula 4

4 comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 9,

con un compuesto de fórmula 10,

10 para producir un compuesto de Fórmula 11

n donde el compuesto de fórmula 9 se trata con una base antes de hacerlo reaccionar con el compuesto de fórmula 10, X es un grupo saliente y R6 es BH3, azufre u oxígeno; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula 11 con un borano, azufre, u oxígeno para producir un compuesto de fórmula 12,

12 en la que R7 es igual o diferente a R6 y es BH3, azufre u oxígeno; retirar R6 y R7 del compuesto de fórmula 12 para producir el compuesto de fórmula 4, donde el compuesto de fórmula 12 se resuelve en enantiómeros diferentes antes o después de la retirada de R6 y R7. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el enantiómero deseado tiene una configuración estereoquímica absoluta R-. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la retirada de R6 y R7 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 13, 13

con una amina o un ácido para producir el compuesto de fórmula 4; o tratar el

compuesto de fórmula 12 con un agente reductor cuando cada R6 y R7 es azufre u oxígeno; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula 14,

14

con R8OTf para producir un compuesto de fórmula 15,

15 en la que R8 es un alquilo de C1-4; hacer reaccionar el compuesto de Fórmula

15 con un borohidruro para producir el compuesto de fórmula 13,

13 ; y hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 13 con una amina o un ácido para producir el compuesto de fórmula 4, o hacer reaccionar el compuesto de fórmula 13 con HCl para producir un compuesto de fórmula 15,

16 : y

hacer reaccionar el compuesto de fórmula 16 con una amina o un ácido para producir el compuesto de fórmula 4. 14.- Un compuesto de fórmula 19,

19 en la que R10 y R11 son independientemente BH3, BH2CI, azufre, oxígeno, alquiltio C1- o están ausentes, y con la condición de que R10 y R11 no sean ambos BH3. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se selecciona entre: 2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metiI-fosfanil}-2-metil-propano; (R)-2-{[(di-f-butil-fosfan¡l)-metil]-metil-fosfan¡l}-2-metil-propano; (S)-2-{[(di-f-butil-fosfanil)-metil]-metil-fosfanil}-2-metil-propano; 2-[(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-met¡l-propano;

(R)-2-[(d¡-f-butil-fosfinot¡oilmet¡l)-metil-fosfinotioil]-2-metil-propano; (S)-2-[(di-f-butil-fosfinotioilmetil)-metil-fosfinotioil]-2-met¡l-propano; 2-[(di-f-butil- fosfinoilmetil)-metil-fosfino¡l]-2-metil-propano; (R)-2-[(di-f-butil-fosfinoilmetil)-metil-fosfinoil]-2-metil-propano; (S)-2-[(di-f-butil-fosfinoilmetil)-metil-fosfinoil]-2-metil-propano; (di-f-butil-metiltio-fosfon¡oil-met¡l)-f-butil-metil-metilt¡ofosfonio; (R)-(di-f-butil-metiltio-fosfon¡oil-met¡l)-f-butil-met¡l-met¡ltiofosfonio; o (S)-(di-f-butil-metiltio-fosfonioil-metil)-f-butil-metil-metiltiofosfonio.