MXPA06009549A - Metodo para tratamiento o prevencion de osteoporosis en individuos con alto recambio oseo. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para el tratamiento o prevencion de osteoporosis en un individuo que padece recambio oseo incrementado, dicho metodo comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de un modulador selectivo del receptor de estrogeno (SERM) de la estructura trifenilalqueno o trifenilalcano, especialmente ospemifeno.

Description

MÉTODO PARA TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS EN INDIVIDUOS CON ALTO RECAMBIO OSEO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de osteoporosis en individuos con alto recambio óseo mediante la administración de una cantidad efectiva de un modulador selectivo del receptor de estrógeno de estructura trifenilalcano o trifenilalqueno, particularmente ospemifeno o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones y otros materiales utilizados en la presente para iluminar los antecedentes de la invención, y en particular, casos para proveer detalles adicionales con respecto a la práctica, se incorporan como referencia. El hueso es constantemente reconstruido a lo largo de la vida en un proceso de remodelación ósea. La remodelación inicia con la resorción (degradación) de hueso mediante osteoclastos. El hueso resorbido es posteriormente reemplazado por nuevo tejido óseo, el cual está caracterizado por formación de colágeno mediante osteoblastos, y posterior calcificación del tejido. En adultos jóvenes saludables, la velocidad general de remodelación está en balance, es decir, la cantidad de hueso perdido es aproximadamente igual a la cantidad formada. La osteoporosis es una condición crónica, progresiva, en donde el balance se desplaza hacia mayor resorción que formación. Por lo tanto, la cantidad de hueso disminuye y los huesos se vuelven frágiles. La osteoporosis con frecuencia es llamada "la enfermedad silenciosa", debido a que la pérdida ósea ocurre sin síntomas hasta la fractura del hueso. El término "osteoporosis" es comúnmente considerado simplemente en términos de la cantidad de hueso presente en el cuerpo. Sin embargo, la WHO y las conferencias de desarrollo de consenso recomiendan la definición "Osteoporosis es una enfermedad caracterizada por baja masa ósea y deterioro microarquitectónico de tejido óseo, que conduce a fragilidad ósea intensificada y un incremento consecuente en riesgo de fractura" (Conferencia de desarrollo de consenso: diagnóstico, profilaxis y tratamiento de osteoporosis, American Journal of medicine 1991 , 90:107-110; Informe de un grupo de estudio de la WHO, WHO Technical Repost Series 843: Assessment of fracture risk and its application to screening for menopausal osteoporosis). El ciclo de degradación y formación del hueso se denomina recambio óseo. Un alto recambio óseo se encuentra por ejemplo en niños, pero también puede ser seguido por fármacos (por ejemplo, por corticosteroides) y enfermedades óseas como osteomalacia. Un alto recambio generalmente significa una rápida formación de huesos y rápida degradación de huesos. En niños, el recambio elevado es necesario a medida que crecen los huesos. En personas de edad avanzada, el recambio óseo disminuye y la masa ósea empieza a disminuir. Las hormonas estereoides son factores importantes en el recambio óseo. Su función se aprecia claramente en personas de edad avanzada. En las mujeres, la disminución de los niveles de estrógeno se considera como la razón principal para la pérdida de hueso. Por lo tanto, los estrógenos son comúnmente utilizados para proteger contra la osteoporosis. Debido a que los estrógenos incrementan el riesgo de cánceres de mama y útero, se han introducido moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como fármacos efectivos en la prevención y tratamiento de osteoporosis. El mecanismo de acción de los SERM es principalmente disminuir el número de osteoclastos. Por lo tanto, la resorción ósea se disminuye y se mantiene la cantidad de hueso. Los SERM y estrógenos tienen efectos relativamente débiles en los osteoblastos. Se puede seguir el desarrollo de la osteoporosis al medir la densidad mineral ósea y cantidad de hueso en el cuerpo a ciertos intervalos. También existen marcadores óseos bioquímicos, los cuales son específicos para formación de hueso y degradación de hueso. Pueden ser analizados ya se a partir del suero (s en el cuadro más adelante) o en la orina (u). Dichos marcadores incluyen, por ejemplo Para formación de hueso Para resorción de hueso - Fosfatasa alcalina total (s) - Fosfatasa acida resistente a tartrato - Osteocalcina (s) especialmente su subtipo 5b(TRAP5b) (s) - Péptido N-terminal - Hidroxiprolina total y dializable (u) de procolágeno tipo 1 (s) Piridinolina - Péptido C-terminal y desoxipiridinolina de procolágeno tipo 1 (s) (entrelazamientos de colágeno) (u) Crosslaps (s) - Telopéptidos de colágeno tipo 1 (u) A un recambio óseo elevado se pueden incrementar los marcadores de formación y resorción, pero los altos niveles de los marcadores de resorción cuando se comparan con marcadores de formación, también pueden indicar un elevado recambio a corto plazo. Los SERM tienen propiedades de tipo estrógeno y antiestrogénícas (Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser de tejido específico como en el caso de tamoxifeno y toremifeno, los cuales tienen efectos de tipo estrógeno en el hueso, efecto parcial de tipo estrógeno en el útero e hígado y efecto antiestrogénico puro en cáncer de mama. Raloxifeno y droloxifeno son similares a tamoxifeno y toremifeno, excepto que dominan sus propiedades antiestrogénicas. Con base en la información publicada, es más probable que muchos SERM ocasionen síntomas menopáusicos en lugar de prevenirlos. Sin embargo, tienen otros beneficios importantes en mujeres de edad avanzada: disminuyen el colesterol LDL y total, reduciendo de esta manera el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden evitar la osteoporosis e inhibir el crecimiento de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. También existen antiestrógenos casi puros en desarrollo. Ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I) y es uno de los principales metabolitos de toremifeno, conocido por ser un agonista y antagonista de estrógenos (Kangas, 1990; Publicaciones de Patentes Internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574). El compuesto también es denominado (desaminohidroxi)toremifeno y también se le conoce bajo el código FC-1271 a. Ospemifeno tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las clásicas pruebas hormonales (Kangas, 1990). Tiene acciones antiosteoporosis y disminuye los niveles de colesterol total y LDL tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574). También tiene actividad antitumoral en una primera etapa de desarrollo de cáncer de mama en un modelo de cáncer de mama en animales. Ospemifeno también es el primer SERM que ha demostrado tener efectos benéficos en síndromes climatéricos en mujeres saludables. El uso de ospemifeno para el tratamiento de ciertos trastornos del climaterio en mujeres postmenopáusicas, especialmente resequedad vaginal y disfunción sexual, se describe en el documento WO 02/07718. La solicitud de patente publicada WO 03/103649 describe el uso de ospemifeno para inhibición de atrofia y para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos relacionados con atrofia en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proveer un subgrupo particular de individuos que especialmente se benefician de la administración de un SERM de estructura trifenilalcano o trifenilalqueno, especialmente ospemifeno o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo en el tratamiento o prevención de la osteoporosis. De esta manera, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de osteoporosis en un individuo que padece un recambio óseo incrementado, dicho método comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva de un compuesto terapéuticamente activo, el cual es un modulador selectivo del receptor de estrógeno de estructura trifenilalqueno o trifenilalcano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1A muestra los cambios individuales en el marcador de resorción ósea U-NTX (nmol/mmol) Crea (Creat = Creatina) con una dosis diaria de 90 mg de ospemifeno en un estudio clínico de 12 semanas; la figura 1 B muestra los cambios individuales en el marcador de resorción ósea U-NTX (nmol/mmol) Crea con una dosis diaria de 60 mg de ospemifeno en un estudio clínico de 12 semanas; la figura 2 muestra los cambios individuales en el marcador de formación ósea S-PICP (microgramo/l) con una dosis diaria de 90 mg de ospemifeno en un estudio clínico de 12 semanas; la figura 3 es un gráfico de puntos de cambios individuales en el marcador de formación ósea S-PINP (microgramo/l) a 12 semanas en comparación con la línea de base en un estudio clínico sobre ospemifeno. 30 = dosis diaria de 30 mg de ospemifeno; 60 = dosis diaria de 60 mg de ospemifeno; 90 = dosis diaria de 90 de ospemifeno y 0 = placebo; y la figura 4 es un gráfico de puntos de cambios individuales en el marcador de resorción ósea U-CTX a 12 semanas en comparación con la línea de base en un estudio clínico sobre ospemifeno. 30 = dosis diaria de 30 mg de ospemifeno; 60 = dosis diaria de 60 mg de ospemifeno; 90 = dosis diaria de 90 de ospemifeno y 0 = placebo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos SERM adecuados para uso en la presente invención son compuestos trifenilalqueno o trifenilalcano tales como los compuestos descritos en WO 01/36360, US 4,996,225, US 4,696,949, US 5,750,576, WO 99/42427 y los metabolitos de toremifeno descritos en L.

Kangas, Cáncer Chemother Pharmacol (1990)27:8-12. Como ejemplos de fármacos específicos descritos en las referencias antes mencionadas, se pueden incluir toremifeno y ospemifeno. Tamoxifeno y sus derivados tales como 4-hidroxitamoxifeno, alfa-hidroxitamoxifeno, N-desmetiltamoxifeno, N,N-didesmetiltamoxifeno, desaminotamoxifeno, y droloxifeno y yodoxifeno también son ejemplos de SERM adecuados de estructura trifenilalqueno. De acuerdo con la modalidad preferida, el compuesto terapéuticamente activo es un SERM de estructura trifenilalqueno.

Especialmente, se prefiere un compuesto de fórmula (I) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo: el método para prevenir o tratar osteoporosis con ospemifeno y compuestos relacionados de acuerdo con esta invención en individuos con recambio óseo incrementado, es particularmente útil cuando se tratan mujeres durante o después de la menopausia. Sin embargo, el método de acuerdo con esta invención no está restringido a mujeres en este grupo de edad. El término "metabolito" se entenderá que abarca cualquier ospemifeno o metabolito de (desaminohidroxi)toremifeno ya descubierto o que será descubierto. Como ejemplos de dichos metabolitos, se pueden mencionar los metabolitos de oxidación mencionados en Kangas (1990) en la página 9 (TORE VI, TORE Vil, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), especialmente TORE VI y TORE XVIII, y otros metabolitos del compuesto. El metabolito más importante de ospemifeno es 4-hidroxiospemifeno, el cual tiene la fórmula el uso de mezclas de isómeros del compuesto (I) también será incluido en esta invención. La frase "recambio óseo incrementado" significa que se incrementa tanto la resorción ósea como la formación de nuevo hueso. Como un valor normal para resorción ósea en mujeres postmenopáusicas, se considera una resorción ósea de por lo menos 65 nmol/mmol Crea, utilizando telopéptido aminoterminal de colágeno tipo I medido en orina (U-NTX) como marcador o por lo menos 680 microgramos/mmol Crea, utilizando telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo I medido en orina (U-CTX) como marcador. Como un valor normal para formación ósea en el mismo grupo, se considera una formación ósea de por lo menos 170 microgramos/l, utilizando propéptido carboxiterminal de procolágeno tipo I medido en suero (S-PICP) como marcador, o por lo menos 84 microgramos/l, utilizando propéptido aminoterminal de procolágenó tipo I medido en suero (S-PINP) como marcador. Una buena respuesta particular a la administración de ospemifeno se observa en individuos con al menos 5%, de preferencia al menos 10% de recambio óseo incrementado, medido como resorción ósea y como formación ósea. Una población especialmente importante que se beneficia con el método de acuerdo con esta invención, son mujeres postmenopáusicas que tienen una resorción ósea, medida como U-NTX, la cual es de al menos 70 nmol/mmol Crea, de preferencia al menos 80 nmol/mmol, y una formación ósea medida como S-PICP, que es de al menos 180 microgramos/l. Los marcadores particularmente adecuados para medir la resorción ósea son Crosslaps medidos a partir de suero, y TRAPdb, también medido a partir de suero. Crosslaps es un marcador que reporta la actividad de osteoclastos y TRAP5b es un marcador que revela el número de los osteoclastos. El valor que indica un nivel de recambio óseo normal para ambos marcadores es aproximadamente 3. La resorción ósea incrementada con frecuencia se registra como valor de 6, es decir, un incremento de 100%. Por lo tanto, estos marcadores son muy sensibles a los cambios en resorción ósea. De acuerdo con una alternativa particularmente preferida, la resorción ósea se mide utilizando como marcadores una combinación de Crosslaps y TRAPdb, ambos medidos a partir del suero. De acuerdo con los datos anteriores, la dosis clínica óptima de ospemifeno se espera que sea mayor a 25 mg diarios y menor a 100 mg diarios. Una dosis diaria particularmente preferible se ha sugerido en la escala de 30 a 90 mg. En las dosis más altas (100 y 200 mg diarios), ospemifeno muestra propiedades más similares a aquellas de tamoxifeno y toremifeno. La invención se describirá con más detalle en la siguiente sección experimental no restrictiva.

Sección Experimental En ratas hembra se puede inducir un alto recambio óseo mediante ovariectomía (OVX). Rápidamente, en días después de OVX, incrementa el número de osteoclastos e incrementan los marcadores de resorción. Poco después de OVX, también incrementa la formación ósea, pero debido a la ausencia de estrógenos protectores de huesos, el balance se dirige hacia pérdida ósea. Sin embargo, la pérdida ósea llega a un nuevo balance en unos cuantos meses, en donde la masa ósea es inferior que en la línea de base, pero las velocidades de formación y resorción son iguales. Los estrógenos pueden evitar la pérdida ósea de manera efectiva, cuando se administran inmediatamente después de OVX. Si la administración se inicia meses más tarde, la estructura ósea ha sido modificada y los estrógenos no tienen un efecto benéfico tan fuerte.

Experimental Se indujo un alto recambio óseo en ratas hembra de 2-4 meses de edad mediante ovariectomía (OVX). El tratamiento con ospemifeno inició en diferentes puntos de tiempo después de OVX: 1 día, 1 , 2, y 3 meses después de OVX. Se evaluó la resorción ósea a corto plazo a través de TRAPdb específico de hueso, la cual es una proteasa secretada específicamente por osteoclastos, y posteriormente a través de entrelazamientos de piridinolina/desoxipiridinolina, los cuales son productos de degradación de colágeno en hueso y excretados en la orina. Finalmente, durante autopsia, normalmente después de 3 meses de tratamiento, se midió la densidad mineral ósea trabecular.

Resultados: 1. Efectos a corto plazo de ospemifeno: Se ovariectomizaron ratas hembra, de 2 meses de edad, n=6 en cada grupo. Durante OVX, se tomó una muestra de sangre para medir el valor de línea de base para TRAPdb. Los valores de TRAPdb también se midieron después de 2 días. La hipótesis de trabajo fue que OVX incrementa las concentraciones de TRAPdb en 2 días, debido a que incrementa rápidamente el número de osteoclastos. Por otro lado, se esperó que ospemifeno redujera el número de osteoclastos y de esta manera disminuyera la TRAPdb en 2 días. Como se muestra en el cuadro 1 , este fue el caso. En consecuencia, el efecto benéfico de ospemifeno al momento del alto recambio óseo es obvio.

CUADRO 1 Cambio de actividad de TRAPdb a partir de la línea de base 2 días después de OVX. Dosis de ospemifeno 10 mg/kg. TRAP5b es marcador de recambio elevado Cambio de actividad de TRAPdb en suero (%) 2 días después de OVX OVX Control (vehículo) (n=6) + 16.1 ± 7.2 OVX + Ospemifeno (n=6) - 23.3 ± d.d 2. Eficacia de ospemifeno en diferentes puntos de tiempo después de OVX Se ovariectomizaron ratas hembra, de aproximadamente cuatro meses de edad. El tratamiento con vehículo y ospemifeno inició en diferentes períodos después de OVX (desde un día hasta 3 meses). Las dosis de ospemifeno fueron d, 10 o 2d mg/kg y el período de tratamiento fue de 3 meses. La evaluación de hueso ocurrió a través de medición de densidad mineral ósea de hueso trabecular de la tibia después del tratamiento y en algunos grupos también a través de productos de degradación de colágeno en hueso excretados en la orina. Los resultados se presentan en los cuadros 2 y 3.

CUADRO 2 Densidad mineral ósea (BMD mg/cm2) en hueso trabecular de la tibia de ratas tratadas con vehículo u ospemifeno. El tratamiento inició en diferentes puntos de tiempo después de OVX BMD mg/cm2 trabecular en diferentes puntos de tiempo después de OVX 1 día 1 mes 2 meses 3 meses (n=20) (n=8) (n=8) (n=8) Ratas con operación 420 ± 18 280 ± 38 291 ± 66 276 ± 33 simulada Ratas Ovx 236 ± 13 90 ± 27 69 ± 17 77 ± 11 OVX+Ospemifeno d mg/kg 374 ± 21 OVX+Ospemifeno 2d mg/kg 392 ± 15 OVX+Ospemifeno 10 mg/kg 138 ± 24 78 ± 14 78 ± 17 1 día después de OVX, cuando el recambio óseo es muy alto, ospemifeno es capaz de prevenir casi completamente la pérdida ósea inducida por OVX. 1 mes después de OVX, cuando el recambio óseo es alto, pero menor que inmediatamente después de OVX, ospemifeno tiene un efecto óseo benéfico importante. 2 meses después de OVX, cuando el recambio óseo disminuye notablemente, ospemifeno tiene un modesto efecto óseo benéfico. 3 meses después de OVX, cuando el recambio óseo es bajo, ospemifeno ha perdido casi el efecto óseo benéfico.

CUADRO 3 Efecto de ospemifeno en marcadores de degradación ósea 30 días después de OVX. La administración de ospemifeno inició un día después de OVX y continuó diariamente hasta las mediciones. Los entrelazamientos totales en orina de piridinolina/desoxipiridolina se midieron en la orina. Simulación significa ratas, gue fueron operadas como los animales OVX. pero sin retirarles los ovarios OVX Simulación OVX+Ospemifeno Cambio a partir de línea 165 ± 42 3 ± 22 d mg/kg 2d mg/kg de base a 30 días dd ± 16 33 ± 20 Es evidente un fuerte incremento en entrelazamiento durante el primer mes después de OVX (durante un alto recambio óseo). Ospemifeno disminuye significativamente la excreción de entrelazamientos, que es un marcador de resorción. En las pruebas clínicas, se evalúa el recambio óseo al medir los niveles de marcadores de formación ósea en suero y marcadores de resorción ósea en orina. Los marcadores de resorción ósea, por ejemplo, telopéptido aminoterminal de colágeno tipo I (U-NTX) y telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo I (U-CTX) y los marcadores de formación, por ejemplo, propéptido aminoterminal de procolágeno tipo I (S-PINP) y propéptido carboxiterminal de procolágeno tipo I (S-PICP) se incrementan en la menopausia, indicando un alto recambio óseo. La terapia antiresorción ósea disminuye estos valores reflejando inhibición de recambio óseo. En los dos estudios de fase II de 12 semanas, 209 mujeres postmenopáusicas fueron tratadas con 30 mg, 60 mg o 90 mg de ospemifeno al día. La mayoría de las mujeres tuvo niveles normales de marcadores óseos en la línea de base. En aquellas quienes tenían altos niveles de marcadores óseos en la línea de base, se observó una gran disminución tanto en marcadores óseos de formación como de resorción con dosis diarias de 60 mg y 90 mg. Como ejemplos, los cambios individuales en U-NTX y S-PICP se muestran en las figuras 1A-1 B y 2. En las figuras 3 y 4, se trazaron cambios en 12 semanas con respecto a la línea de base en los marcadores óseos contra los valores de línea de base correspondientes en el estudio de fase II controlado por placebo. Los grandes valores en línea de base dieron como resultaron grandes reducciones en los puntos finales primarios. Esta tendencia fue obvia para los marcadores de formación S-PINP y S-PICP así como para los marcadores de resorción U-CTX y U-NTX en sujetos tratados con dosis diarias de 60 mg o 90 mg. El límite superior de la escala normal en mujeres fue 84 µg para S-PINP, 6d nmol/mmol Crea para U-NTX, 170 µg/\ para S-PICP y 680 g/moles Crea para U-CTX. En mujeres con los niveles más altos de marcadores óseos en la línea de base, la disminución fue más drástica.

Conclusiones: Las pruebas clínicas muestran que la administración de ospemifeno es útil para disminuir el recambio óseo en individuos con recambio óseo incrementado. Se sabe que otros fármacos, tales como bifosfonatos, reducen de manera muy efectiva la resorción ósea como resultado de la inactivación de osteoclastos. Sin embargo, dicha inactivación completa de osteoclastos tiene un efecto adverso en la formación de hueso nuevo, debido a que los osteoclastos son importantes para eliminar el hueso antiguo para que se pueda crear hueso nuevo. Por lo tanto, el tratamiento prolongado con bifosfonato tiende a dar como resultado una estructura ósea muy frágil. Ospemifeno tiene un efecto moderado en los osteoclastos ya que disminuye el número de las células pero no ocasiona inactivación completa de las mismas. Por lo tanto, ospemifeno disminuye la resorción ósea hasta cierto un grado, pero permite que los osteoclastos trabajen y por lo tanto que se forme nuevo hueso. El resultado es una disminución balanceada en resorción ósea la cual no afecta de manera adversa la formación ósea. Se apreciará que los métodos de la presente invención pueden ser incorporados en forma de una variedad de modalidades, de las cuales solamente unas cuantas se describen en la presente. Será evidente para el experto en la técnica que existen otras modalidades y que no se apartan del espíritu de la invención. De esta manera, las modalidades descritas son ilustrativas y no deben ser interpretadas como restrictivas.

REFERENCIAS Kangas L. Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cáncer Chemother Pharmacol 27:8-12, 1990. Kauffman RF, Bryant HU. Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect 8: d31-d39, 199d.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto terapéuticamente activo, el cual es un compuesto de la fórmula (I) o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica útil en el tratamiento o prevención de osteoporosis en un individuo que padece recambio ósea incrementado, en donde el recambio óseo incrementado es una resorción ósea y una formación ósea que es de al menos 5%, de preferencia al menos 10% mayor que los valores normales para estos marcadores. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto (I) es ospemifeno. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el individuo es una mujer post-menopaúsica. 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el individuo tiene a) una resorción ósea de al menos 65 nmol/mmol Creatina, utilizando telopéptido aminoterminal de colágeno tipo I medido en orina (U-NTX) como marcador, y/o por lo menos 680 microgramos/mmol Creatina, utilizando telopéptido carboxiterminal de colágeno tipo I medido en orina (U-CTX) como marcador, y b) una formación ósea de por lo menos 170 microgramos/l, utilizando propéptido carboxiterminal de procolágeno tipo I medido en suero (S-PICP) como marcador y/o por lo menos 84 microgramos/l, utilizando propéptido aminoterminal de procolágeno tipo I medido en suero (S- PINP) como marcador. d.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde la resorción ósea medida como U-NTX, es de al menos 70 nmol/mmol Creatina, y la formación ósea, medida como S-PICP, es de al menos 180 microgramos/l. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación d, en donde la resorción ósea, medida como U-NTX, es de al menos 80 nmol/mmol Creatina. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la resorción ósea ha sido medida utilizando como marcador Crosslaps medido a partir de suero. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la resorción ósea ha sido medida utilizando como marcador TRAPdb medido a partir de suero. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la resorción ósea ha sido medida utilizando como marcadores una combinación de Crossiaps y TRAPdb, ambos medidos a partir de suero.