MXPA06008797A - Preparacion topica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que contiene sirolimus. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una preparacion topica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis incluyendo psoriasis y liquen ruber plano), en forma de unguento que contengas sirolimus, como principio activo y un vehiculo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: petrolato blanco ultra, aceite mineral, monoestearato de glicerilo, lanolina anhidra, cera blanca, N-metil-2-pirrolidona y antioxidante. Las ventajas de la presente invencion con respecto de las composiciones del estado de la tecnica radican en que la presente composicion, contiene un macrolido inmunosupresor, el cual actua por union especifica a una familia de inmunofilinas citosolicas conocidas como FKBP permitiendo menores efectos adversos, comparados con otros agentes utilizados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel los cuales causan atrofia en la piel, nefrotoxicidad, fibrosis y deterioro de la funcion renal.

Description

PREPARACIÓN TÓPICA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LA PIEL QUE CONTIENE SIROLIMUS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación tópica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis, incluyendo psoriasis y liquen ruber pla-no) , en forma farmacéutica de ungüento que contenga: sirolimus, como principio activo y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: petrolato blanco ultra, aceite mineral, monoestearato de glice-rilo, lanolina anhidra, cera blanca, N-metil-2 -p i r o 1 i dona y ant i oxi dant e .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "enfermedades inflamatorias de la piel" es otorgado como nombre genérico a las enfermedades de la piel las cuales se manifiestan con costras, manchas, granos o erupciones .

Las enfermedades inflamatorias de la piel afectan a hombres, mujeres, niños y ancianos de todas las razas. Existe un número muy grande de infla-maciones de la piel que pueden agruparse bajo la denominación de dermatitis (o dermitis) . A continuación se describen las formas más frecuentes .

A. DERMATITIS Dermatitis y eczema se utilizan frecuentemente como sinónimos para referirse a una inflamación de la piel, que a menudo representa una respuesta alérgica a ' diversos agentes. La inflamación puede tener un curso clínico agudo, subagudo y crónico. Las lesiones primarias son máculas, pápulas y vesículas; las secundarias son exudación, costras, fisuras, li queni f i cae i ón y cicatrices. El pru-rito es común a todas las dermatitis de este grupo . Entre las formas principales de dermatitis se encuentran: • Dermatitis de contacto • Dermatitis numular • Dermatitis atópica • Liquen simple crónico • Dermatitis seborreica. La dermatitis de contacto es causada por contacto de la piel con un agente que actúa como sensibilizante alérgico específico o como irritante primario (hipersensibili ad retardada IV) . La dermatitis atópica, presenta hipersensibilidad tipo I. Histológicamente, en todos los tipos clásicos de dermatitis hay alteraciones epidérmicas y dérmicas. En las fases agudas hay vesículas e spongi ó ti c a s y en las crónicas, acantosis e hiperqueratosis; una combinación de ambas lesiones se observa en las formas subagudas. La espongiosis es edema intraepi-dérmico. Ya que aparece como espacios en las tinciones habituales, la espongiosis se observa sólo como una separación de las células epidérmicas, especialmente de las del estrato de Malpighi. Al comienzo, los puentes intercelulares se elongan por acumulación de líquido, eventualmente con formación de una vesícula in traepi dérmi c a y, si aumenta el tamaño de és-ta, se hace clínicamente visible. Hay infil- tración epidérmica de linfocitos, escasos eosinófilos y rara vez neutrófilos. En la capa córnea, el edema se mezcla con células para- queratósicas y constituye las llamadas escamas costrosas. Si la inflamación persiste, se desarrolla una hiperplasia epidérmica psoriasi- forme con fibrosis de la dermis papilar, pero con mínima espongiosis. En la fase aguda hay infiltración linf ohi s t ioci tar ia perivascular superficial con número variable de eosinófilos, edema de la dermis papilar y degeneración vacuolar o citólisis de las células epidérmicas. La patogenia exacta de la dermatitis se desconoce, se ha asociado a diversas alteraciones inmunológicas y fisiológicas. Dentro de las alteraciones inmunes se incluyen la producción elevada de IgE, la presencia de alteraciones de la inmunidad celular con mayor frecuencia de infecciones cutáneas víricas y bacterianas, alteraciones en las subpoblaciones de linfocitos T y de las células de Langerhans y la eosinofilia.

B. PSORIASIS Se reconocen las siguientes variedades s egún Lever : Psoriasis vulgaris Psoriasis pustular localizada a. Psoriasis con pústulas (de Schuppener) b. Acr oderma t i t i s continua localizada de Hall opeau c. Psoriasis pustular de palmas y plantas Psoriasis pustular generalizada a. Psoriasis pustular generalizada de von Zum-buch b. Acroderma ti ti s continua generalizada de Hall op eau c. Impétigo herpetiforme La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica, común, que cursa con múltiples expresiones clínicas. Se caracteriza por presentar defectos en la queratinopoyesi s , conduciendo a un crecimiento epidérmico exagerado, con alteración en la maduración celular, además de cambios vasculares e inflamatorios. Su causa es desconocida, pero se ha considerado muí t i f ac t or i a 1. Una de las hipótesis propo-ne que existe una predisposición genética des- encadenada por un estímulo medioambie tal, además se ha encontrado asociación con otras enfermedades inflamatorias como la artritis, enfermedad inflamatoria intestinal e infección por VIH. Se ha sugerido que la psoriasis debe ser considerada como una condición inflamatoria crónica, que resulta por la estimulación persistente de las células T, por inmunógenos de origen epidérmico en un proceso que a su vez requiere de tres pasos: I. Activación inicial de la célula T: Donde se une la célula T a la célula presentadora de antígeno (CPA) a través de las moléculas de adhesión el (LFA-1 y CD2 de la célula T, se unen al ICAM-1 y el LFA-3 de la CPA) sufren una c o es t imul ac i ón independiente del antígeno, llamada señal 2, la cual es necesaria para el mantenimiento de la activación inmune. II. Migración de la célula T a la piel, este proceso es mediado por la interacción con el endotelio a través de moléculas de adhe s i ón . III. Acción de la célula en la piel mediada por la liberación de citocinas y ampli-ficación de la cascada inmunológica. El paso final en el proceso inmunológico de la psoriasis, es la inducción de cambios en los queratinocitos por medio de células T y otras células inflamatorias, que llevan a la formación de una placa de psoriasis. PSORIASIS VULGARIS Es una enfermedad crónica, de causa desconocida, caracterizada por pápulas rojo parduscas y placas des cama t ivas . Las lesiones están bien delimitadas, usualmente cubiertas por finas escamas plateadas, que al ser dejan un lecho con finos puntos sangrantes (signo de Auspitz) . Las placas se localizan usualmente en cuero cabelludo, región sacra y superficies extensoras de las extremidades. En algunos casos se localizan también en zonas de flexión y pliegues. El compromiso ungueal es frecuente. La artritis psoriática compromete característicamente las articulaciones in t er f alángi cas y no rara vez las grandes articulaciones. Histológicamente, hay elongación de las crestas interpapilares con engrosamiento de la porción inferior de las mismas (hiperplasia p s ori a s i f orme ) , elongación y edema de las papilas, atrofia epidérmica suprapapilar con pústulas espongiformes intracórneas (de Kogoj) , ausencia de estrato granular o hipo- granulosis, par aquer a t o s i s , mi cr oabs c e s o s intraepidérmicos (de Munro) , capilares papilares dilatados y tortuosos, infiltración linfohis- tiocitaria perivascular y escasos eosinófilos y plas ocitos. En las lesiones activas se encuentra una multiplicación epidérmica aumentada. En la piel psoriática el tiempo de tránsito de una célula basal del estrato basal a la capa córnea es de 5 días (normal 13 días) y el ciclo de reproducción germinal es de 100 horas (normal 200 horas) . La epidermis psoriática carece de control de crecimiento por contacto intercelular y se ha descrito un defecto del sistema del AMP cíclico - adenil ciclasa. Se ha investigado una base inmunitaria, pero no hay información clara y definitiva al respecto.

C. LIQUEN RUBER PLANO Es una dermatosis subaguda - cróni c a caracterizada por pápulas pequeñas, poligonales, rojo violáceas, que pueden coalescer en pla-cas. Hay prurito acentuado. Compromete gene- raímente superficies flexoras de las piernas, brazos, pene y mucosa oral. El liquen plano pilar o folicular afecta principalmente el cuero cabelludo. Histológicamente, se observa hiperqueratosis, hipergranulosi s , acantosis irregular, dermatitis de tipo vacuolar en la zona de unión dermo- epi dérmi ca , infiltración linfohis- tiocitaria dérmica en banda y numerosos cuer-pos eosinófilos o de Civatte (glóbulos eosinófilos homogéneos, de 10 µm de diámetro, PAS +, que en la inmunofluorescencia directa contienen IgM, IgG, IgA, complemento, fibrina y ci-toqueratina) . En el infiltrado predominan lin-focitos, histiocitos y aparecen ocasionales mastocitos. Rara vez se encuentran eosinófilos y característicamente no hay células plasmáticas. En el liquen plano pilar las lesiones comprometen principalmente folículos pilosos. El daño principal de esta enfermedad parece ser de los queratinocitos básales, aparentemente mediado por hipersensibilidad retardada (linfocitos T y células de Langerhans) .

SIROLIMUS . Sirolimus, también conocido como rapamicina, es un macrólido lipofílico obtenido del S tr ep t omi c e s hygro s c op i c u s que produce in-munosupr es i ón por diferentes mecanismos. Su receptor intracelular es el mismo que el de tacrolimus, o sea la familia de enzimas FKBP. Cuando la rapamicina se une a su receptor, conserva su estructura tridimensional de forma casi idéntica a su estado cristalino libre; todo lo contrario de lo que ocurre con tacrolimus. La rapamicina posee dos dominios, uno de unión que media la interacción con FKBP y otro que interactúa con la enzima TOR. Tacro-limus inhibe señales c al c i o - dependí en t e s y la rapamicina señales c al c i o - dep endi en t e s e independí en t e s . El complejo rapami c ina-FKBP actúa sobre la proteína TOR que interviene en la señal de transducción que coordina los elementos nutrientes necesarios de la célula para que su división progrese de la fase Gl a S. El tratamiento con rapamicina o la deprivación de estos nutrientes celulares produce una reducción aguda en la iniciación de la transducción, un acumulo de glucógeno y un aumento de tamaño de las vacuo las. La acción de la rapamicina afecta a acontecimientos bioquímicos en los periodos medio y final de Gl, sabemos que tiene los efectos siguientes: • Inhibe a la enzima de 70 kDa llamada S6 kinasa (p70S6k) que está implicada en procesos importantes del ciclo de división de la célula. • Inhibe la actividad kinasa de cdk4-ciclina D y de los complejos cdk2-ciclina E . • Bloquea la transcripción de Bcl-2, que es una proteína que protege a las células de la apoptosis. • Previene el efecto inhibidor de CD28 (segunda señal) sobre la transcripción de I B-a y ello produce la inhibición de la translocación del factor de transcripción c -reí que estimula de forma sostenida la expresión del gen de IL-2.

SEGURIDAD: La administración tópica de sirolimus, permite que exista menor exposición sistémica al fármaco y por tanto menores efectos adversos, comparados con glucocorticoides que causan atrofia en la piel debido al bloqueo de la síntesis de colágeno y otros macró-lidos que al ser utilizados por un periodo largo tienen efectos adversos particularmente la nefrotoxicidad, fibrosis y deterioro de la función renal al inhibir al factor nuclear de las células T activadas y al bloqueo de la producción de calcineurina, hechos de los que esta exento sirolimus. Las aplicaciones terapéuticas del producto a patentar, tomando en cuenta el principio activo y las patogenias de las enfermeda-des inflamatorias de la piel, son las siguientes: a) .- Psoriasis (variedades) . b) .- Dermatitis (variedades) c) .- Liquen ruber plano OBJETIVOS DE LA INVENCION 1. Proporcionar a la sociedad un medicamento con acción terapéutica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel (dermatitis incluyendo psoriasis y liquen ruber plano) , con mayor eficacia y s egur idad . 2. Contribuir con el mercado dermatológico presentando un medicamento con un principio activo novedoso, de uso tópico para el tratamiento de dermatitis, psorisis y liquen ruber plano.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO Actualmente existen en el mercado poderosos agentes inmunosupresores de uso tópico que han demostrado ser efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Aunque su uso a largo plazo en condicio-nes dermatológicas sea limitado por su perfil referente a efectos tóxicos sobre todo nefro-t oxi c i dad . La presente formulación estable, contiene sirolimus en forma farmacéutica ungüen-to, proporcionando al paciente un producto de calidad, eficaz y seguro ya que el vehículo que lo contiene, es completamente inerte e inocuo, los excipientes de dicho vehículo son de calidad y están usados dentro de los lími-tes normativos permitidos.

Contiene el 70-85 % de petrolato blanco ultra como base de ungüento, este material es considerado como no irritante y no tóxico, el cual durante su manufactura cuenta con un proceso de refinación para eliminar residuos de hidrocarburos aromáticos policíclicos que podrían causar efectos negativos como lo es irritación en piel, con lo que se demuestra la seguridad del material. Los excipientes utilizados en la fórmula son inertes e inocuos. Aceite mineral presente en la formulación se utiliza como emoliente permitiendo quitar las células muertas de la piel y faci-litando la limpieza de la misma. Monoestearato de glicerilo utilizado en la formulación proporciona emoliencia además de ser un material no tóxico y seguro. N- Meti 1 - 2 -pirrolidona grado GMP se utiliza como solvente, incrementa la biodispo-nibiliadad en formulaciones tópicas e incluso transdermales aumentando la penetración en la piel. Lanolina anhidra USP proporciona eitio-liencia duradera, humecta y funciona como ba- rrera reparadora de la piel, promueve la ab- sor ci ón . Cera blanca de abejas es un agente emulsificante que incrementa la consistencia del ungüento. El antioxidante utilizado butilhidroxitolueno, ayuda a evitar la oxidación de las grasas y aceites presentes en la formula- ci ón . 10 FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA.

Claims (1)

R E I V I N D I C A C I O N E S Una vez descrita la invención, y considerándola como una novedad se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.

1. Una preparación tópica referente a la terapia de enfermedades inflamatorias de la piel que contiene sirolimus, caracterizada porque comprende: N-me t i 1 - 2 -pi rro 1 i dona o cualquier derivado o combinación que incluya N-metil pirrolidona como solvente o como agente penetrador de la piel; aceite mineral y monoestearato de glicerilo como emolientes; lanolina anhidra como humectante y reparador de la piel; petrolato blanco ultra, cera blanca y butil-hidroxi tolueno. R E S U M E N La presente invención se refiere a una preparación tópica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel (dermati-tis incluyendo psoriasis y liquen ruber plano) , en forma de ungüento que contengas siro-limus, como principio activo y un vehículo formulado con todos o algunos de los siguientes componentes: petrolato blanco ultra, acei-te mineral, monoestearato de glicerilo, lanolina anhidra, cera blanca, N- me t i l - 2 -pirrolidona y antioxidante. Las ventajas de la presente invención con respecto de las composiciones del estado de la técnica radican en que la presente composición, contiene un macrólido inmunosupresor, el cual actúa por unión específica a una familia de inmunofilinas citosólicas conocidas como FKBP permitiendo menores efectos adversos, comparados con otros agentes utilizados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel los cuales causan atrofia en la piel, nefrotoxicidad, fibrosis y deterioro de la función renal.