MXPA06008031A - Combinacion de voriconazol y un antifungico inhibidor de la cyp2c19 - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una combinación terapéutica que comprende voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19 en cantidades y relaciones en peso específicas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits que comprenden voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19, y su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas.

Description

COMBINACIÓN DE VORICONAZOL Y UN ANTIFÚNGICO INHIBIDOR DE LA CYP2C19 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una nueva terapia de combinación que incluye voriconazol. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (2R,3S)-2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-fluoro-4-p¡rim¡dinii)-1 -(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, también conocido como voriconazol, se describe en el documento EP-A-440372; véase en particular el Ejemplo 7. El voriconazol tiene la siguiente estructura: y es útil en el tratamiento de infecciones fúngicas. La farmacocinética del voriconazol está caracterizada por el metabolismo saturable que da como resultado incrementos no lineales de la exposición al incrementar los niveles de la dosis. Además, la exposición al fármaco varía hasta un grado significativo entre sujetos. El voriconazol se metaboliza por las isozimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. La mayor parte del metabolito circulante, la estructura del cual se da a continuación es el resultado de la N-oxidación.

Hemos encontrado que el metabolismo de voriconazol depende en gran medida del genotipo de los sujetos que se están tratando. Un genotipo metaboliza el voriconazol extensamente, lo que conduce al aclaramiento rápido del voriconazol del cuerpo y, consecuentemente a bajos niveles en plasma de voriconazol (que varían de alrededor de 0,6 a alrededor de 1 ,4 µg/ml). En esta memoria descriptiva este genotipo se denominará "metabolizadores extensos". Un segundo genotipo se puede caracterizar como un metabolizador pobre del voriconazol: en este genotipo el voriconazol se aclara mucho más lentamente y por lo tanto permanece a más altos niveles en el cuerpo (que varían desde alrededor de 3,5 hasta alrededor de 5,5 µg/ml). En esta memoria descriptiva este genotipo se denominará "metabolizadores pobres". Se cree que el genotlpado es debido a un gen recesivo: los metabolizadores extensos homocigóticos componen alrededor del 73% de la población caucásica y el 35% de la población japonesa; los metabolizadores extensos heterocigóticos componen alrededor del 25% de la población caucásica y el 46% de la japonesa. En contraste, los metabolizadores pobres componen solo alrededor del 2% de la población caucásica y alrededor del 19% de la japonesa. Se entiende ahora que la variabilidad entre genotipos con respecto al metabolismo del voriconazol depende del alcance hasta el que la enzima P4502C19 de citocromo (de aquí en adelante denominada CYP2C19) está presente en el cuerpo: la enzima CYP2C19 está presente en los metabolizadores extensos, mientras que los metabolizadores pobres carecen de la enzima funcional. Véase, por ejemplo, M de Moráis, G. Wilkinson, J Blaisdell et al. J. Biol. Chem. (1994), 269, 15419-15422 (incorporada en su totalidad aquí como referencia). En la práctica, el voriconzazol se administra a los metabolizadores tanto extensos como pobres sin ajuste de la dosis. Sin embargo, la necesidad de que el voriconazol esté presente en cantidades suficientes en plasma para ejercer un efecto terapéutico en los metabolizadores extensos requiere una alta dosis del fármaco: la dosis diaria recomendada usual es 400 mg( 200 mg dos veces al día). Esta dosis en los metabolizadores pobres da como resultado una alta exposición sistémica que puede conducir a efectos secundarios indeseables. Además, el rápido aclaramiento del fármaco por los metabollzadores extensos requiere que el compuesto sea administrado dos veces al día para permitirle mantener los niveles en plasma a lo largo del día y ejercer un efecto terapéutico. La necesidad de una terapia dos veces al día plantea cuestiones de cumplimiento si el voriconazol se lo debe autoadministrar el paciente. M. Ghannoum, N. Isham, M. Hossain y D. Sheehan, Int. J. Infecí. Dis. (2002), Vol. 6 Supp. 2, 2S50 describe combinaciones in vitro de voriconazol con agentes antifúngico que incluyen anfotericina B, Abelcet™, 5-fluorocitosina y fluconazol, e investiga su sinergia del mecanismo contra varios organismos. Las combinaciones de voriconazol con fluconazol se afirma que son el 39% aditivas y el 61% indiferentes. M. Ghannoum, N. Isham y D. Sheehan, Abstraéis of the Interscience Conference o Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2002) 42, 385 también describe combinaciones in vitro de voriconazol con anfotericina B, Abelcet™, fluconazol, micafungina, ravuconazol y caspofungina. Las combinaciones de voriconazol con fluconazol se afirma que son el 100% Indiferentes, es decir no se observó sinergia del mecanismo. H.J. Scherpbier, M.l. Hilhorst and T.W. Kuijpers, Clin. Infect. Dis. (2003) 37, 828, describe el tratamiento de un paciente de SIDA con una combinación de fármacos antiretrovirales y publica una interacción entre inhibidores de proteasa y voriconazol cuando se añadió el último a la terapia de un paciente para tratar candidiasis esofágica. La interacción implicaba impedimento de la función hepática y elevadas concentraciones en plasma de lopinavir, nevirapina y amprenavir. No se midieron las concentraciones en plasma de voriconazol en los pacientes.

N. Wood, K. Tan, L. Purkins, G. Layton, J. Hamlin, D. Kleinermans and D. Nichols, Br. J. Clin. Pharmacol. (2003) 56, 56 describe un estudio para determinar los efectos del inhibidor de la bomba de protones omeprazol, un inhibidor de la CYP2C19, en la farmacocinética del estado estacionario del voriconazol. El estudio concluyó que el omeprazol no tenía efecto clínicamente relevante en la exposición a voriconazol, sugiriendo que no es necesario un ajuste de la dosificación de voriconazol para pacientes en los que la terapia de omeprazol está iniciada. Sería deseable idear una terapia de voriconazol que elimine o reduzca la variabilidad entre sujetos. Además, sería deseable idear una terapia de voriconazol en la que la dosis administrada de voriconazol fuera reducida. Además, sería deseable idear una terapia de voriconazol en la que el aclaramiento del fármaco del plasma fuera reducido, permitiendo por ello que el voriconazol se administrara una vez al día. Hemos encontrado sorprendentemente que la inhibición de la enzima CYP2C19 por co-administración de voriconazol con un segundo antifúngico diferente capaz de la inhibición de la actividad del CYP2C19, reduce marcadamente el metabolismo en los metabolizadores extensos de voriconazol, provocando que el perfil farmacocinético de tales sujetos se aproxime al de los metabollzadores pobres. Esto da como resultado una variabilidad entre sujetos marcadamente reducida y que los niveles en plasma terapéuticos se consigan a dosis mucho más bajas de voriconazol. Además, da como resultado un aclaramiento reducido de voriconazol del cuerpo, permitiendo que el voriconazol esté presente en concentraciones en plasma suficientes a lo largo del día con el potencial para conseguir un efecto terapéutico cuando se administra una vez al día. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona en un primer aspecto una combinación terapéutica que comprende voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19 en cantidades o relaciones en peso específicas, definidas con más detalle aquí a continuación. La invención también proporciona en un segundo aspecto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona en un tercer aspecto una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de voriconazol y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antifúngico inhibidor de la CYP2C19. La ¡nvención proporciona adicionalmente en un cuarto aspecto un kit que comprende una pluralidad de recipientes separados, en el que por lo menos un recipiente contiene voriconazol y por lo menos un recipiente diferente contiene un antifúngico inhibidor de la CYP2C19. La invención adicionalmente proporciona en un quinto aspecto el uso de la combinación, composición, kit o forma de dosificación unitaria anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero. La ¡nvención también proporciona en un sexto aspecto un método para tratar una infección fúngica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de la combinación, composición, kit o forma de dosificación unitaria anterior. De aquí en adelante la combinación terapéutica, composición farmacéutica, forma de dosificación unitaria, kit, uso y método de la presente invención se denominarán conjuntamente "la combinación de la presente invención". BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 ilustra el perfil farmacocinético de un metabolizador extenso de voriconazol administrado solo durante 10 días. La Fig. 2 ilustra el perfil farmacocinético de un metabolizador pobre de voriconazol administrado solo durante 10 días. La Fig. 3 ilustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en HL-MIX 101 (mezcla de control) (cada valor es la media de n=3) IS = estándar interno. La Fig. 4 ilustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en HH-92 (metabolizador pobre de la CYP2C19) (cada valor es la media de n=3) La Fig. 5 ilustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en HH-112 (metabolizador pobre de la CYP2C19) (cada valor es la media de n=3). La Fig. 6 ilustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en HH-100 (metabolizador extenso de la CYP2C19) (cada valor es la media de n=3). La Flg. 7 ¡lustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en rCYP2C19 (cada valor es la media de n=3). La Fig. 8 ilustra el efecto del fluconazol en la formación del metabolito de N-óxido en rCYP3A4 (cada valor es la media de n=3). Las Figs. 9 y 10 son perfiles farmacocinéticos de dos metabolizadores pobres de voriconazol cuando se administran solos y conjuntamente con fluconazol. Las Figs. 11 y 12 son perfiles farmacocinéticos de dos metabolizadores extensos de voriconazol cuando se administran solos y conjuntamente con fluconazol. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una parte de la combinación de la presente invención es voriconazol. El voriconazol se describe en el documento EP-A-440372 (incorporado en su totalidad aquí como referencia); véase en particular el Ejemplo 7. Como se describe con más detalle a continuación, el voriconazol se puede administrar como la base libre, o en forma de una de sus sales, solvatos o profármacos.

La otra parte de la combinación de la presente ¡nvención es un antifúngico inhibidor de la CYP2C19. La naturaleza precisa del antifúngico no está particularmente limitada con tal de que exhiba actividad antifúngica y sea capaz de actuar como inhibidor de la enzima CYP2C19 humana. En la 5 presente memoria descriptiva el "inhibidor de la CYP2C19" cubre cualquier compuesto capaz de inhibir la acción de la enzima CYP2C19, tal como se describe en la revisión por Desta et al. (2002) Clinical Pharmacokinetics 41 (12), 913-958 (incorporada aquí en su totalidad como referencia). Se requiere preferentemente un valor de K¡ de menos de 10 µM para asegurar la inhibición . del metabolismo del voriconazol a dosis terapéuticas típicas. El ensayo estándar in vitro para la determinación de K¡ usa (S)-mefenitoina como substrato sonda y la medida de la 4'-hidroxilación - véase Meier et al. (1985) Anal. Biochem. 151 , 286-291 (incorporada en su totalidad aquí como referencia). 15 Los ejemplos de antifúngicos inhibidores de la CYP2C19 incluyen fluconazol, que tiene una K¡ de 2 µM - véase L.C. Winkers, C.J: Wurden, E. Storch et al., Drug Metab Dispos (1996) 24, 610-614. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de la CYP2C19 en Desta et al (2002) (al que nos referimos anteriormente). 0 Se prefiere que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 sea capaz de inhibir selectivamente el metabolismo del voriconazol por la enzima CYP2C19 por encima de la enzima CYP3A4. La selectividad para las isozimas se puede medir por la potencia inhibidora relativa contra la actividad de la (S)- mefenitoina 4-hidroxilasa y la testosterona 6 beta hidroxilasa: la medida de la actividad de la última se describe en Fuña and Imaoka (1987) Biochem. Biophys. Acta. 926, 349-358 (incorporada en su totalidad aquí como referencia). Más específicamente la selectividad puede ser demostrada por los efectos sobre la N-oxidacción del vorlconazol usando concentraciones de substrato 25 y 2500 µM para verificar los efectos sobre la CYP2C19 (enzima de alta afinidad) y 3A4 (enzima de baja afinidad) respectivamente. La metodología para medir la N-oxidación del voriconazol por isozimas de citocromo P450 se describe por Hyland, Jones and Smith (2003) Drug Metabolism and Disposition, 31(5), 540-547 (incorporada aquí en su totalidad como referencia). El nivel preciso de selectividad requerida depende del antifúngico inhibidor de la CYP2C19 y su farmacocinética y variabilidad entre sujetos: sin embargo, preferimos que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 exhiba una selectividad para la CYP2C19 por encima de la CYP3A4 (tal como se mide por sus valores de IC50 relativos en la publicación de Hyland et al. anteriormente mencionada) de 2 a 10, y preferentemente de 3 a 6. Sin desear estar vinculados a la teoría, se cree que la inhibición selectiva de la CYP2C19 por encima de la CYP3A4 permite que se reduzca la variabilidad entre sujetos y que los niveles terapéuticos en plasma se consigan a dosis más bajas de voriconazol, mientras disminuyen los posibles efectos secundarios indeseables en la población de pacientes bajo el actual régimen de dosificación recomendado. A bajas concentraciones la CYP2C19 es la ruta predominante de aclaramiento mientras que a concentraciones más altas la ruta de CYP3A4 de metabolismo se convierte en la principal, no saturable, ruta de aclaramiento del voriconazol. Preferentemente, el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 tiene una semivida farmacocinética apropiada para permitir la combinación de voriconazol/antifúngico inhibidor de la CYP2C19 para mantener los niveles en plasma a lo largo del día y conseguir un efecto terapéutico cuando se administra una vez al día. Las semividas apropiadas varían de 6 a 72 horas, preferentemente de 12 a 48 horas, y más preferentemente de 18 a 36 horas. Se prefiere que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se excrete del cuerpo principalmente en forma de fármaco sin cambios. Sin desear estar vinculados a la teoría, se cree que un antifúngico inhibidor de la CYP2C19 que se excreta del cuerpo principalmente como fármaco sin cambios permite que la variabilidad entre sujetos se reduzca tanto del antifúngico inhibidor de la CYP2C19 como del voriconazol. Preferentemente de 50 a 99%, más preferentemente de 70 a 80% y lo más preferentemente alrededor del 75% del fármaco se excreta del cuerpo sin cambios. El antifúngico inhibidor de la CYP2C19 exhibe actividad antifúngica. Los ejemplos de inhibidores de la CYP2C19 que son también antifúngicos incluyen azoles tales como fluconazol. Esto confiere la ventaja adicional de que la combinación no exhibe otro efecto más que el efecto antifúngico. El segundo antifúngico tendría preferentemente un efecto aditivo a la actividad antifúngica y puede ser aprobado preferentemente para su uso seguro en la misma población de pacientes. El efecto antifúngico global depende, por supuesto, de la Infección específica que se está tratando, la dosis de voriconazol y antifúngico inhibidor de la CYP2C19 administrado, y la edad, sexo, peso y estado del paciente que se está tratando. Es especialmente preferido que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 sea fluconazol. La combinación de la presente invención comprende voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19. El voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se pueden administrar en forma de la base o ácido libre, o en la forma de una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 Incluyen sus sales de adición de ácido y base. Las sales de adición de ácido apropiadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsiiato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hlbenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metiisulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de adición de base apropiadas se forman de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión de las sales apropiadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de voriconazol o un antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se puede preparar fácilmente mezclando conjuntamente disoluciones de voriconazol o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y ser recogida por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada hasta casi no ionizada. El voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 puede existir tanto en la forma solvatada como sin solvatar. El término "solvato" se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. De aquí en adelante todas las referencias a voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 incluyen las referencias a sus sales, solvatos y complejos y a los solvatos y complejos de sus sales.

La combinación de la invención ¡ncluye voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19 como se define aquí anteriormente, sus polimorfos y profármacos. Tal como se afirma, la ¡nvención incluye todos los polimorfos de voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 como se define aquí anteriormente. También están dentro del alcance de la invención los llamados "profármacos" de voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19. De este modo ciertos derivados de voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica ellos mismos, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, se pueden convertir en compuestos que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la ¡nvención se pueden producir, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en el voriconazol y/o el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

El voriconazol contienen una funcionalidad alcohol (-OH), por lo tanto algunos ejemplos de profármacos según la invención pueden incluir uno de sus esteres o éteres, por ejemplo, reemplazando el hidrógeno por fosforilación para proporcionar dihidrogenofosfato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofen¡l)-3-(5-fluoro-4-p¡rimid¡nil)-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)-2-but¡lo como se describe en el documento WO 97/28169 (incorporado en su totalidad aquí como referencia); véase en particular el Ejemplo 3. Similarmente, cuando el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol, este compuesto también contiene una funcionalidad alcohol (-OH), por lo tanto algunos ejemplos de profármacos según la invención pueden incluir uno de sus esteres o éteres, por ejemplo, reemplazando el hidrógeno por fosforilación para proporcionar dihidrogenofosfato de 2-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-bis(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-propilo como se describe en el documento WO 97/28169; véase en particular el Ejemplo 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, especialmente la sal de disodio (Prodif®). Se pueden encontrar ejemplos adicionales de grupos de reemplazo según los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias anteriormente mencionadas. El antifúngico inhibidor de la CYP2C19 puede contener uno o más átomos de carbono asimétrico y puede por lo tanto existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans o (Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir el isomerismo tautómero ("tautomerismo"). Por consiguiente un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Dentro del alcance de la ¡nvención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautómeras del antifúngico inhibidor de la CYP2C19, incluyendo los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de ellos. También están incluidas las sales de adición de ácido o base en las que el contraíon es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémicos, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro apropiado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) quiral. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla dlastereoisomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y convertir uno o ambos diastereoisómeros en el(los) enantiómero(s) puro(s) por medios bien conocidos por una persona experta. Los compuestos quirales usados en la combinación de la ¡nvención (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato da la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). La combinación de la invención comprende una cantidad de antifúngico inhibidor de la CYP2C19 efectiva como antifúngico y efectiva para inhibir la acción de la enzima CYP2C19, preferentemente para inhibir selectivamente dicha enzima por encima de la enzima CYP3A4. La dosis precisa administrada depende de varios factores tales como la edad, sexo, peso y estado del paciente que se está tratando. Sin embargo, preferimos que la dosis administrada sea de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, más preferentemente de alrededor de 10 a alrededor de 250 mg, incluso más preferentemente de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg y lo más preferentemente de alrededor de 75 a alrededor de 125 mg. Preferentemente el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol. La combinación de la invención comprende una cantidad de voriconazol efectiva para actuar como antifúngico. La dosis precisa administrada depende de varios factores tales como la edad, sexo, peso y estado del paciente que se está tratando. Sin embargo, nosotros preferimos que la dosis administrada sea de alrededor de 5 a alrededor de 600 mg, preferentemente de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg, más preferentemente de alrededor de 20 a alrededor de 300 mg, y lo más preferentemente de alrededor de 25 a alrededor de 250 mg. Una dosis de alrededor de 200 mg es particularmente preferida: esta confiere una ventaja particularmente significativa según la presente invención porque la dosis de voriconazol puede ser la mitad de sus usuales niveles de 400 mg, minimizando de este modo los efectos secundarios indeseables. En modalidades preferidas, la combinación de la presente invención se va a administrar a un paciente una vez al día. Esto confiere la ventaja particular de mejor cumplimiento del tratamiento por el paciente. Sin embargo, también se contempla que está dentro del alcance de la presente invención la administración dos, tres o cuatro veces al día, aunque la dosis por administración sería reducida adicionalmente. La relación en peso en la que se administran los componentes de la combinación de la invención varía dependiendo de varios factores tales como la edad, sexo, peso y estado del paciente que se está tratando. Sin embargo, preferimos que el voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se administren en una relación en peso que varía de alrededor de 1 :4 a alrededor de 1 :6, preferentemente de alrededor de 1 :2 a alrededor de 3:1, y más preferentemente de alrededor de 3:2 a alrededor de 5:2. Preferentemente el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol. Las infecciones fúngicas que se pueden tratar con las combinaciones de la invención han sido extensamente descritas en la bibliografía, incluyendo el documento EP-A-440372, e incluyen infecciones tópicas, infecciones de mucosas, tales como candidiasis vaginal, candidiasis esofágica y orofaríngea, e infecciones sistémicas. Además, la combinación terapéutica de la invención se puede usar para tratar reacciones alérgicas, tales como rinosinusitis alérgica. Las infecciones fúngicas que se pueden tratar con la combinación terapéutica de la invención incluyen las causadas por, entre otros, Candida spp, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. Fusarium spp. Scedosporium spp., Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma spp. Blastomyces dermatiditis, Alternaría spp. Exophiala spp. Fonsecaea pedrosoi, Penicillium marneffei, Phialophora spp. o Paecllomyces lilacinus. Se apreciará que la referencia al tratamiento se pretende que incluya la profilaxis así como el alivio de los síntomas establecidos. En la combinación terapéutica de la presente invención, el voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se pueden administrar, con respecto a las formas de dosificación, separada o conjuntamente el uno con el otro, y con respecto a su tiempo de administración, simultánea o secuencialmente. De este modo, la administración de voriconazol puede ser previamente, concurrentemente, o subsecuentemente a la administración del inhibidor de la CPY2C19 antifúngico. El tiempo entre cada administración puede variar dentro de un intervalo de dosificación de 24 horas. La forma de dosificación unitaria de la invención es una forma de dosificación en la que están presentes tanto el voriconazol como el antifúngico inhibidor de la CYP2C19. Puede ser una formulación sólida para la administración oral tal como un comprimido, una cápsula que contiene partículas, líquido o polvo, una pastilla romboédrida (que incluye las rellenas de líquido), un chicle, un gel, una disolución sólida, un liposoma, una película (que incluye las mucoadhesivas), óvulos, una pulverización o una formulación líquida, unas formulaciones parenterales (típicamente una disolución acuosa que puede contener excipientes como se define aquí a continuación), o una formulación para la administración tópica a la piel o mucosa (es decir dérmica o transdérmicamente) tal como un hidrogel, una loción, una disolución, una crema, una pomada, un polvo para espolvorear, un aposito, una espuma, un parche para la piel, una oblea, un implante, una esponja, una fibra, un vendaje o una microemulsión. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria de la ¡nvención es un comprimido o cápsula, especialmente un comprimido, que contiene voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19.

Los compuestos de la combinación de la invención deseados para su uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de masas sólidas, polvos, o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar el secado por microondas o radiofrecuencias para este propósito. Generalmente, la composición de la ¡nvención se administrará en forma de una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa aquí para describir cualquier ingrediente distinto de los compuestos de la ¡nvención. La elección de excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remingon's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente. La administración oral puede implicar tragar, de modo que los compuestos entran en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por la que los compuestos entran en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas romboédricas (que incluyen las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, disolución sólida, liposomas, películas (que incluyen las mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, disoluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas y duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite apropiado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden preparar también por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobredio. Los compuestos de la invención se pueden usar también en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida tales como las descritas en Expert Opinión ¡n Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 por Liang and Chen (2001). Para las formas de dosificación de comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco constituye del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidónglicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscaramelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa substituida con alquilo ¡nferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferentemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Se usan generalmente aglomerantes para impartir cualidades de cohesividad a una formulación de comprimido. Los aglomerantes apropiados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato. Los comprimidos pueden incluir también opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos comprenden de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferentemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles Incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta alrededor del 80% de fármaco, de alrededor de 10% a alrededor de 90% en peso de aglomerante, de alrededor de 0% en peso a alrededor de 85% en peso de diluyente, de alrededor de 2% en peso a alrededor de 10% en peso de desintegrante, y de alrededor de 0,25% en peso a alrededor de 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido se pueden comprimir directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas o porciones de mezclas de comprimido se pueden alternativamente granular en seco, en húmedo o en masa fundida, solidificar en masa fundida, o extruir antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede estar incluso encapsulada.

La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lleberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato y/o modificado. Las formulaciones de desprendimiento modificado incluyen desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Las formulaciones de desprendimiento modificado apropiadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de EE.UU No. 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de desprendimiento apropiadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir desprendimiento controlado se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios apropiados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, ¡ntraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos apropiados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (que incluyen mlcroaguja), inyectores libres de aguja y técnicas de infusión. Un ejemplo de una inyección libre de aguja es Powderject™.

Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferentemente, a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más apropiadamente en forma de una disolución no acuosa estéril o en forma seca en polvo para ser usada junto con un vehículo apropiado tal como agua estéril libre de pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. La solubilidad del voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 usados en la preparación de disoluciones parenterales se puede incrementar por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para uso en la administración de inyección libre de aguja comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo apropiado tal como agua estéril libre de pirógenos. Por ejemplo, la solubilidad acuosa del voriconazol se puede incrementar formulándolo con uno o más poloxámeros como se describe en la solicitud de patente del Reino Unido No. 0327390.1 (incorporada aquí como referencia). Alternativamente, la solubilidad acuosa del voriconazol se puede incrementar formulándolo con una sulfobutil-éter-ciclodextrina tales como las descritas en los documentos WO 91/11172 y WO 94/02518 (incorporados aquí como referencia). Una formulación de voriconazol con una sulfobutil-éter-ciclodextrina se describe en el documento WO 98/58667 (incorporado aquí como referencia) Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato y/o modificado/controlado. Las formulaciones de desprendimiento controlado/modificado incluyen las de desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. De este modo los compuestos de la ¡nvención se pueden formular en forma de sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para la administración como recipiente implantado que proporciona el desprendimiento modificado del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents revestidos de fármaco y microesferas de PGLA. Los compuestos de la ¡nvención se pueden administrar también tópicamente a la piel o mucosa, esto es, dérmica o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilengllcol. Se pueden incorporar mejoradores de la penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci. 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre de 1999). La administración tópica se puede conseguir también usando un parche, tal como un parche transdérmico ¡ontoforético.

Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o libre de aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™). Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de desprendimiento inmediato y/o modificado/controlado. Las formulaciones de desprendimiento controlado/modificado incluyen las de desprendimiento retrasado, sostenido, pulsado, controlado, dirigido y programado. Está dentro del alcance de la presente invención que las composiciones que contienen voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 se pueden combinar convenientemente en la forma de un kit apropiado para la coadministración de las composiciones. De este modo el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene voriconazol y otra contiene el antifúngico inhibidor de la CYP2C19, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o envase de láminas dividido. Un ejemplo de tal kit es el familiar envase blister usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la ¡nvención es particularmente apropiado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede estar provisto de una llamada ayuda de memoria. EJEMPLOS Ejemplo 1 Inhibición de la actividad del citocromo P450 en microsomas de hígado humano por fluconazol Los datos en la Tabla 1 a continuación se determinaron según el método descrito en Meier et al. (1985) Anal. Biochem. 151, 286-291 , y en Fuña e Imaoka (1987) Biochem. Biophys. Acta. 926, 349-358. TABLA 1 Como se demuestra por los datos anteriores, el fluconazol exhibe inhibición selectiva de la enzima CYP2C19 por encima de la CYP3A4. Ejemplo 2 Metabolismo in vitro de voriconazol en microsomas de hígado humano v rCYP2C19 v rCYP3A4: Selectividad de la inhibición de la enzima por fluconazol Se usó la siguiente mezcla de incubación (concentraciones finales) para todos los ensayos descritos en este estudio; tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 7,4), MgCI2 5 mM, ácido isocítrico 5 mM, ácido isocítrico deshidrogenasa 1 U/ml. Los equivalentes de reducción requeridos para el metabolismo de P450 fueron proporcionados por el NADPH, que se regeneró usando ácido isocítrico/ácido isocítrico deshidrogenasa. Estudios temporales Se realizaron incubaciones en las siguientes preparaciones de microsoma de hígado humano; lote de control HL-MIX-101 (preparado de una mezcla de 60 donantes); dos donantes de genotipo de metabolizadores pobres de la CYP2C19 (HH-92, HH-112 y un metabolizador extenso de la CYP2C19 con alta actividad de la CYP2C19 (HH-100). Las actividades relativas de la CYP2C19 y la CYP3A4 se muestran en la Tabla 2 a continuación: TABLA 2 Características del microsoma de hígado humano (PM = metabolizador pobre; EM = metabolizador extenso).

Se realizaron incubaciones adicionales con microsomas preparados de células de insectos transfectadas con CYP2C19 y CYP3A4 recombinantes (supersomas BDGENTEST® y baculosomas Panvera, respectivamente). Se requirieron una serie de estudios preliminares para asegurar que la formación de un metabolito de N-oxido era lineal durante el periodo de incubación usando la mezcla de reacción anteriormente mencionada. Aquí, los microsomas de hígado humano (1 mg/ml) se pre-incubaron en presencia del substrato voriconazol (concentración final 25 µM) previamente a la adición del NADPH. Nota para los estudios que usan rCYP2C19 y rCYP3A4, las pre-incubaciones se realizaron con NADPH y la reacción se inició por la adición del substrato voriconazol. Se recogieron alícuotas (1 ml) de la mezcla de reacción durante un tiempo (0-60 min) y se añadieron a 4 ml de diclorometano que contiene 50 µl de estándar interno (2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-pirimidil)-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol; 15 µg/ml). Las muestras se mezclaron por rotación durante 10 minutos, y a continuación se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 min (4°C). Se retiraron y desecharon las capas acuosas superiores. La capa orgánica inferior se evaporó hasta sequedad a 37°C en una corriente de N2. Las muestras se reconstituyeron subsecuentemente en 100 µl de fase móvil A (véase a continuación) y se inyectaron 25 µl en el HPLC. Las muestras se analizaron en un UV-HPLC Agilent Serie 1100. La separación cromatográfica se realizó usando una columna Hichrom 100-5C18 (150x4,6 mm) con un caudal de 1 ml/min con la ? de UV a 254 nm. Las fases móviles usadas fueron: (A) fosfato de amonio 0,1 M en H2O:MeOH 70:30, (pH ajustado a 7,0, previamente a la adición de MeOH) y (B) MeOH, usando el siguiente gradiente; 0-2 min (0% B); 2-20 (0-100% B), 20-23 (100% B), 23.1 (0% B). La columna se dejó reequilibrar durante 7 minutos previamente a la siguiente inyección. Los tiempos de retención típicos fueron 7,9 min para el fluconazol; 11 ,7 mln para el metabolito de N-óxido; 13,1 min para el estándar interno y 14,5 min para el voriconazol. Se investigó el potencial inhibidor del fluconazol frente a la N-oxidación del voriconazol en microsoma de hígado humano y preparaciones de rCYP2C19 y rCYP3A4. Las concentraciones finales de fluconazol estudiado fueron 0, 0,1 , 1 , 10, 100 y 1000 µM. Se incubaron microsomas de hígado humano a 1 mg/ml durante 60 min, rCYP2C19 a 10 pmol de CYP/ml durante 60 min y rCYP3A4 a 100 pmol de CYP/ml durante 20 min. Para cada matriz, se precalentaron alícuotas (4 ml) de la mezcla de reacción a 37°C en un baño de agua seguido de la adición de 200 µl de NADPH (20 mM) y 40 µl de las respectivas disoluciones de fluconazol (0-100 mM). Las reacciones se iniciaron por la adición de 50 µl de voriconazol (2 mM). Al final del tiempo de incubación se recogieron alícuotas (n=3) de cada mezcla de incubación y se añadieron a tubos que contiene 4 ml de diclorometano y 50 µl de estándar interno (2-(2,4-d¡fluorofenil)-3-(4-pirimidin¡l)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol; 15 µg/ml). Los procedimientos de extracción y análisis siguieron a los descritos anteriormente.

A las concentraciones citadas, la formación del metabolito de N-óxldo era lineal hasta 60 min en preparaciones de microsomas de hígado humano y rCYP2C19. En rCYP3A4 la linealidad se midió hasta 20 min. Se estudió el potencial inhibidor (IC50) del fluconazol contra el metabolismo del voriconazol hasta su metabolito de N-óxido en una mezcla de microsomas de hígado humano (HL-MIX-101) así como en donantes individuales de genotipo de metabolizadores de la CYP2C19 pobres (HH-92 y HH-112) o extensos (HH-100). Además los PM's de la CYP2C19 se subdividieron en los que tenían capacidades metabólicas de la CYP3A4 altas y bajas. Para definir mejor la selectividad del fluconazol para la inhibición del metabolismo del voriconazol mediado por la CYP3A4 o CYP2C19, se investigaron también la rCYP3A4 o rCYP2C19. Los resultados se resumen en las Figuras 3-8 y se comparan en la Tabla 3. TABLA 3 Determinación de la ICsn para fluconazol en microsomas de hígado humano (CYP2C19 PM&EM'S) v rCYP2C19 v rCYP3A4 En los microsomas de hígado humano de metabolizador pobre de CYP2C19 el fluconazol es un inhibidor débil de la N-oxidación del voriconazol (IC50 ~ 175 µM y 214 µM). Se observaron inhibiciones más potentes en los microsomas de metabolizador extenso de la CYP2C19 (IC5o ~50 µM). Los experimentos que usan rCYP2C19 y rCYP3A4 demuestran que el fluconazol es un inhibidor más potente de la N-oxidación mediada por la CYP2C19 (ICso ~ 29 µM) comparado con la CYP3A4 (IC5o ~ 106 µM). El hallazgo global de estos experimentos subraya una selectividad de 3-4 veces para el fluconazol para la N-oxidación de voriconazol mediada por la CYP2C19 por encima de la N-oxidación mediada por la CYP3A4. Ejemplo 3 Ensayos clínicos Se realizó un estudio para investigar el efecto del fluconazol co-administrado sobre la farmacocinética en estado estacionario del voriconazol en sujetos macho sanos y para verificar la seguridad y tolerancia del fluconazol y voriconazol co-administrados. Se reclutaron 10 sujetos macho sanos de edades 21-55 para asegurar que por lo menos 8 sujetos completaran el estudio, incluyendo dos metabolizadores pobres de la CYP2C19. Los dos tratamientos fueron: 1.- una dosis de carga oral dos veces al día de 400 mg de voriconazol el día 1 , seguida de dosis orales dos veces al día de 200 mg los días 2-3 y una única dosis oral de 200 mg la mañana del día 4. 2.- una dosis de carga oral dos veces al día de 400 mg de voriconazol el Día 1 , seguida de dosis orales dos veces al día de 200 mg los Días 2-3 y una única dosis oral de 200 mg la mañana del Día 4, más una única dosis oral de 400 mg de fluconazol junto con la dosis matutina de voriconazol el Día 1 , y dosis únicas orales de 200 mg de fluconazol una vez al día la mañana de los Días 2-5. A los sujetos se les asignó al azar para recibir tratamiento en la secuencia de voriconazol seguido de voriconazol más fluconazol, o en la secuencia de voriconazol más fluconazol seguido de voriconazol. Se tomaron muestras de sangre los Días 4, 5 y 6 de cada periodo de tratamiento para proporcionar concentraciones en plasma de voriconazol para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos Cma?, T ax, AUCT, y AUCt y AUC para el Día 4 de cada periodo de tratamiento. Para los sujetos clasificados como metabolizadores extensos de la CYP2C19, estos parámetros se usaron luego para comparar el voriconazol solo frente a voriconazol más fluconazol. Los mismos parámetros para los sujetos clasificados como metabolizadores pobres de la CYP2C19 se usaron también para la comparación con los datos de los metabolizadores extensos. Los resultados se muestran en las Figuras 9 y 10 (metabolizadores pobres) y 11 y 12 (metabolizadores extensos). Las Figuras 9 y 10 muestran claramente que el fluconazol tiene poco o ningún efecto en la farmacocinética del voriconazol en los metabolizadores pobres.

Sin embargo, las Figuras 11 y 12 muestran el efecto de 200 mg de fluconazol una vez al día sobre la dosis estándar de voriconazol de 200 mg dos veces al día en un metabolizador extenso. Se debe advertir que 24 horas después de la última dosis los niveles de voriconazol se mantienen a >2000 ng/ml que se considera que está por encima de la concentración en plasma requerida para su eficacia. Además, la semivida del voriconazol en los metabolizadores extensos se incrementa a >18 horas. Esto muestra que la co-administración de voriconazol con fluconazol da como resultado el aclaramiento reducido de voriconazol del cuerpo de un metabolizador extenso. Esto permite que el voriconazol esté presente en concentraciones en plasma suficientes a lo largo del día de modo que pueda conseguir un efecto terapéutico en un metabolizador extenso cuando se administra una vez al día. Además, los datos indican que por la co-administración de voriconazol con fluconazol, se pueden conseguir niveles en plasma de voriconazol con dosis más reducidas de voriconazol - se puede prever una reducción de un factor de dos para la dosificación una vez al día y de cuatro para la dosificación dos veces al día. Además, los datos indican que se puede conseguir una variabilidad significativamente reducida en la población de pacientes. Los datos muestran que los niveles en plasma terapéuticos de voriconazol se pueden conseguir con dosis más reducidas de voriconazol. Esto puede permitir que los metabolizadores pobres o los metabolizadores extensos heterocigóticos reduzcan las dosis de voriconazol administrado y los niveles en sangre en un factor de 2 a 4. La exposición sistémica más baja conseguida puede a su vez minimizar cualquier efecto secundario indeseable.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una combinación terapéutica que comprende voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19, en la que el voriconazol está presente en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 600 mg y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 está presente en una cantidad de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg.
2. 2.- Una combinación según la reivindicación 1 , en la que el voriconazol está presente en una cantidad de alrededor de 20 a alrededor de 300 mg y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 está presente en una cantidad de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg.
3. 3.- Una combinación según la reivindicación 1 , en la que el voriconazol está presente en una cantidad de alrededor de 25 a alrededor de 250 mg y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 está presente en una cantidad de alrededor de 75 a alrededor de 125 mg.
4. 4.- Una combinación terapéutica que comprende voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19, en la que el voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 están presentes en una relación en peso de alrededor de 1 :4 a alrededor de 6:1.
5. 5.- Una combinación según la reivindicación 4, en la que el voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 están presentes en una relación en peso de alrededor de 1:2 a alrededor de 3:1.
6. 6.- Una combinación según la reivindicación 4, en la que el voriconazol y el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 están presentes en una relación en peso de alrededor de 3:2 a alrededor de 5:2.
7. 7.- Una combinación según cualquier reivindicación precedente, en la que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol.
8. 8.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de voriconazol y un antifúngico inhibidor de la CYP2C19, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. 9.- Una composición según la reivindicación 8, en la que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol y el voriconazol y fluconazol están presentes en las cantidades dadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o en las relaciones dadas en una cualquiera de las relaciones de las reivindicaciones 4 a 6.
10. 10.- Un kit que comprende una pluralidad de recipientes separados, en el que por lo menos un recipiente contiene voriconazol y por lo menos un recipiente diferente contiene un antifúngico inhibidor de la CYP2C19.
11. 11- Un kit según la reivindicación 10, en el que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol y el voriconazol y fluconazol están presentes en las cantidades dadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o en las relaciones dadas en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6.
12. 12.- Una forma de dosificación unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de voriconazol y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antifúngico inhibidor de la CYP2C19. 13.- Una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 12, en la que el antifúngico inhibidor de la CYP2C19 es fluconazol y el voriconazol y fluconazol están presentes en las cantidades dadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o en las relaciones dadas en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6. 14.- El uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una composición según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, un kit según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 o una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 12 o la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección fúngica en un mamífero. 15.- Un método para tratar una infección fúngica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una composición según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, un kit según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 o una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 12 o la reivindicación 13.