MXPA06007716A - Combinacion de antagonistas de crf y antagonistas del receptor 5-ht1b. - Google Patents

Combinacion de antagonistas de crf y antagonistas del receptor 5-ht1b.

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Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o condicion seleccionado del grupo que consiste de hipertension, depresion, trastorno de ansiedad generalizado, fobias, trastorno del estres postraumatico, trastornos de personalidad por evitacion, disfuncion sexual, trastornos de alimentacion, obesidad, dependencias quimicas, dolor de cabeza en racimo, migrana, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de panico, trastornos de memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, sintomas negativos de esquizofrenia, sindrome premenstrual, sindrome de fibromialgia, incontinencia por estres, sindrome de Tourette, tricotilomania, cleptomania, impotencia masculina, cancer, hemicrania paroxismica cronica y dolor de cabeza en un mamifero, preferiblemente un ser humano, que comprende: (I) un antagonista de factor de liberacion de corticotropina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor 5-HT1B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el antagonista del receptor 5-HT1B se selecciona del grupo que consiste de: (A) un compuesto de la formula I como se describe en la especificacion, y (B) un compuesto de la formula II como se describe en la especificacion, y opcionalmente (iii) un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

COMBINACIÓN DE ANTAGONISTAS DE CRF Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HTIR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas de factor de liberación de corticotropina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y antagonistas del receptor 5-HT-IB o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a su uso medicinal para tratar trastornos asociados al sistema nervioso central. Las patentes de E.U.A. No. 6.464.028, 6.258.953, 6.380.186, 6.323.229, 6.197.773, 6.451.803, 6.403.592, 6.472.388, 6.562.813 y 6.627.627 y las publicaciones de patente de E.U.A. No. 2002/0091119 y 2003/0083337 describen ciertas lactamas e ¡midas heterocíclicas de aralquilo y aralquilideno que son antagonistas del receptor 5-HT-IB y que se utilizan en las composiciones de la presente invención. Se describen otros antagonistas del receptor 5-HTIB en las publicaciones de patente europea 701 ,819, 434,561 y 343,050, las publicaciones PCT WO 94/21619, WO 95/31988 y WO 96/00720, Glennon y otros, "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev. 22, 25-36 (1991) y G. Maura y otros, J. Neurochem. 66 (1), 203-209 (1996). Estas referencias describen antagonistas del receptor 5-HT-?, incluyendo antagonistas del receptor 5-HTL como útiles en el tratamiento de, por ejemplo, migraña, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastornos alimenticios, así como otros trastornos asociados al sistema nervioso central. Los antagonistas de factor de liberación de corticotropina (CRF) son otra clase de agentes terapéuticos que se han descrito como eficaces en el tratamiento de ciertos trastornos o condiciones. Se dan a conocer antagonistas de CRF en las patentes de E.U.A No. 4,605,642 y 5,063,245. Se dan a conocer otros antagonistas de CRF en las publicaciones de patente internacional WO 96/33750, WO 95/34563, WO 94/13661 , WO 94/13644, WO 94/13643, WO 94/13676, WO 94/13677, WO 95/33727, WO 98/05661 , WO 98/08847, WO 98/08846, y las publicaciones de patente europea EP 778277 y EP 773023. Se dan a conocer aún más antagonistas de CRF en las siguientes publicaciones de patente: EP 576350, EP 659747, EP 812831, WO 95/10506, WO 95/356689, WO 96/39400, WO 97/00868, WO 97/14684, WO 97/29109, WO 97/29110, WO 97/35539, WO 97/35580, WO 97/35846, WO 97/44038, WO 97/45421 , WO 98/03510, WO 98/08821 , WO 98/11075, WO 98/15543, WO 98/21200, WO 98/27066, WO 98/29397, WO 98/29413, WO 98/42699, WO 98/35967, WO 98/42706, WO 98/45295, WO 98/47874, WO 98/47903, WO 98/51312, WO 99/01454, WO 99/01439, WO 99/10350, WO 99/12908, WO 99/00373, WO 99/38868, WO 99/51597, WO 99/51599, WO 99/40089, WO 99/51598 y WO 99/51600. Se dan a conocer aún más antagonistas de CRF en las patentes de E.U.A. No. 5,109,111 , 5,132,111 , 5,245,009, 5,464,847, 5,493,006, 5,510,458, 5,644,057, 5,663,292, 5,668,145, 5,705,646, 5,712,303 y 5,723,608. Se proporciona una revisión de la bibliografía de patentes sobre antagonistas de CRF en T.E. Christos y A. Arvanitis, Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(2): 143-152. Muchas de las publicaciones anteriormente citadas incluyen información sobre cómo preparar los antagonistas de CRF descritos ahí. La importancia de los antagonistas de CRF se expone también, por ejemplo, en P. Black, Scientific American: "Science & Medicine", 1995, 2: 16-25; T. Lovenberg y otros, Current Pharmaceutical Desiqn, 1995, 1 : 305-316; D.T. Chalmers y otros, Trends in Pharmacological Sciences, abril de 1996, páginas 166-172; y la patente de E.U.A. No. 5.063.245. Se encuentra una descripción de las actividades poseídas por los antagonistas de CRF en M.J. Owens, y otros, 1991 , Pharm. Rev., 43: 425-473. En particular, los antagonistas de CRF se han descrito como eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades relacionadas con el estrés; trastornos del ánimo tales como depresión, incluyendo, por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a menores, depresión postparto, depresión mayor DSM-IV, depresión mayor refractaria al tratamiento, depresión grave, depresión psicótica, depresión postapoplejía, dolor neuropático, enfermedad maniaco-depresiva, incluyendo enfermedad maniaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, trastorno afectivo estacional, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II, o depresión mayor con distimia; síndrome de fatiga crónica; distimia; percepción del dolor tal como fibromialgia; enfermedades gastrointestinales; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por el estrés; fiebre; diarrea; íleo postoperatorio; hipersensibilidad colónica; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias; osteoporosis; nacimiento prematuro; hipertensión; insuficiencia cardiaca congestiva; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multiinfarto y enfermedad de Huntington; traumatismo cerebral; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; apoplejía; traumatismo de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome del enfermo eutiroideo; síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética; obesidad; infertilidad; cáncer; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunes, incluyendo disfunciones inmunes inducidas por el estrés, supresiones inmunes e infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana; infecciones inducidas por el estrés; trastornos de ansiedad incluyendo, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastorno de ansiedad social; fobias, incluyendo, por ejemplo, agorafobia, fobia social o fobias simples; trastornos de alimentación, incluyendo, por ejemplo, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa; dependencias y adicciones químicas, incluyendo, por ejemplo, adicciones a alcohol, cocaína, anfetamina y otros psicoestimulantes, morfina, heroína y otros agonistas opiáceos, fenobarbital y otros barbituratos, nicotina y diazepam y otras benzodiazepinas; síntomas de abstinencia de fármacos y alcohol; enfermedades de Parkinson, incluyendo, por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías; migraña; trastorno obsesivo-compulsivo; y dolor de cabeza, incluyendo, por ejemplo, dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. Véanse, por ejemplo, P. Black, Scientific American, 1995, 2: 16-25; T. Lovenberg y otros, Current Pharmaceutical Desiqn 1995, 1 : 305-316; D.T. Chalmers y otros, Trends in Pharmacological Sciences, abril de 1996, páginas 166-172; M.J. Owens y otros, Pharm. Rev.. 1991 , 43: 425-473; y la patente de E.U.A. No. 5.063.245.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición seleccionado del grupo que consiste de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción sexual, trastornos alimenticios, obesidad, dependencias químicas, dolor de cabeza en racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxísmica crónica y dolor de cabeza en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: (i) un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor 5-HTIB O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, érTel que el antagónistáüél receptor 5-HT-IB se selecciona del grupo que consiste de: (A) un compuesto de la fórmula I en donde, en la fórmula I: R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 descrito a continuación 10 15 < a es de 0 a 8; cada R13 es, independientemente, alquilo de C C4 o un puente de metileno de C C desde uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o S02; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo de Ci- C6, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, -SOralquilo de C C6, en el que t es 0, 1 ó 2, -CO2R10 o -CONR11R12; R2 es hidrógeno, alquilo de CrC , fenilo o naftilo, en los que dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrCe, alcoxi de C?-C6, trifluorometilo, ciano y -SOk-alquilo de C C6, en el que k es 0, 1 ó 2; R3 es -(CH2)mB, en el que m es 0, 1 , 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de C-?-C6, alcoxi de C-?-C6-alquilo de C Ce, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de CrC6, en los que n es 0, 1 ó 2; R4 es alquilo de C C6 o arilo de C6-C10; o R3 y R4 pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que están unidos formando un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros, en el que cualesquiera dos de los átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazoIidin-3-ilo, 1 ,2- pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrah¡drotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, piperazina, etc.); en los que dicho anillo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo (por ejemplo furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triaziniIo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo, etc.); R5 es hidrógeno, alquilo de CrC6 o arilo, en los que arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en los que opcionalmente cualquiera de dichos arilo está independientemente sustituido en cualquier sitio de unión disponible con cualquiera de los radicales de X; o R5 y R4 tomados conjuntamente forman un grupo divalente -Yn2_; Y se selecciona del grupo que consiste de (a) CR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 y trifluorometilo; (b) un anillo fenileno, naftileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros que comprende contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo heteroarileno, y en el que cada uno de los anillos fenileno, naftileno y heteroarileno anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, alcoxi de C C6-alquilo de CrC6, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de CrC6, en el que n es 0, 1 ó 2, en el que dos átomos de anillo adyacentes del anillo Y son también átomos de anillo de] anillo A; y (c) un puente heteroalquilo de CrC opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 2 a 4 heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-oxazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-1 ,1 ,3-trion-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-iIo, 1 ,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ilo, hexahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5, 6-tetrahidro-1 ,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-6-iIo, 2,3,6, 7-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazep¡n-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional de dicho puente heteroalquilo de d-C4 son cloro, fluoro, alquilo de CrCß, alcoxi de CrC6, trifluorometilo o ciano; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de nitrógeno capaces de soportar un enlace adicional de dicho puente heteroalquilo de d-C4 son alquilo de Cr Ce o trifluorometilo; n2 es 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que n2 sea 1 cuando Y no es CR4R5; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido con alcoxi de CrC6 o uno a tres átomos de flúor, o [alquil de CrC ]arilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)q-, en donde la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrCe, alcoxi de CrCß, trifluorometilo, ciano y -SOg-alquilo de CrC6, en el que g es 0, 1 ó 2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrCß, [alquil de CrC ]arilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)r-, en los que la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrCß, alcoxi de C C6, trifluorometilo, -C(=O)-alquilo de CrCe, ciano y -SOj-alquilo de C C6, en el que j es 0, 1 ó 2; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman una cadena alquileno de C2-C4; R8 es hidrógeno o alquilo de CrC3; R9 es hidrógeno o alquilo de CrCe; o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R9, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es 1 , 2 ó 3; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, de los grupos indicados en la definición de R2; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno, y las líneas de puntos indican enlaces dobles opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un enlace doble, R8 esté J ausente; (B) un compuesto de la fórmula II II en donde en la fórmula II, R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G8 o G6, en los que G1, G2, G3, G4 y G6 se definen cada uno como para la fórmula I, y G8 se describe a continuación c J S m es O, 1 , 2, 3 ó 4; D es oxígeno, azufre, SO, SO2 o NR7; a es 0 a 8; p es 1, 2 ó 3; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo de C C6, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi de CrC6, -S(0)t-alquilo de CrC6, en el que t es 0, 1 ó 2, -C02R1° o -CONR11R12; R2 es -(CH2)yB, en donde y es 0, 1 , 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en los que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de CrCß, alcoxi de CrC6-alquil de CrC6-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de CrCß, en el que n es 0, 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 o -(CH2)q-J, en el que q es 0, 1, 2 ó 3 y J es fenilo o naftilo, en los que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrCe, alcoxi de CrC6, trifluorometilo, ciano y-S(0)k-alquilo de CrC6, en el que k es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo de de CrC3; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido con alcoxi de CrC6 o de uno a tres átomos de fluoro, o [alquil de CrC4]arilo, en donde la porción de ariio es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)q2-, en donde la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q2 es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de doro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, trifluorometilo, ciano y -SOg-alquiIo de CrC6, en el que g es 0, 1 ó 2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6, [alquil de CrC4]arilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)r-, en donde la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de CrC6, trifluorometilo, -C(=O)-alquilo de CrC6, ciano y -SOj-alquilo de CrC6, en el que j es 0, 1 ó 2; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo de CrC3; R9 es hidrógeno o alquilo de CrC6; o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R9, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona independientemente de los grupos indicados en la definición de R3; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; y cada R13 es, independientemente, alquilo de CrC4 o un puente de metileno de C C4 desde uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; con la condición de que cuando B es hidrógeno, t no sea 0; y con la condición de que cuando la línea de puntos en la fórmula G2 es un enlace doble, R8 esté ausente; y opcionalmente (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición que puede tratarse mejorando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende los componentes (i), (ii) y opcionalmente (iii) definidos aquí; un método para tratar una enfermedad o trastorno como se define en los párrafos anteriores en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento los componentes (i) y (ii) como se definen aquí; y un método para tratar un trastorno o condición que puede tratarse mejorando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero necesitado de dicho tratamiento los componentes (i) y (¡i) como se definen aquí.
El antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II definido aquí de las composiciones y métodos de la invención puede utilizarse en una cantidad que es una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de serotonina. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la invención, los componentes (i) y (ii) como se definen en los párrafos anteriores también pueden combinarse con un antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada componente (i), (ii) y antagonista de 5-HT1A o sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (ii) y antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz para tratar un trastorno o condición como se define en los párrafos anteriores. Por ejemplo, el método de la invención puede comprender adicionalmente administrar un antagonista de 5-HT?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada componente (i), (ii) y el antagonista de 5-HTIA O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (¡i) y el antagonista de 5-HT-?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz para tratar el trastorno o condición. "Mejorar la neurotransmisión serotonérgica", como se utiliza aquí, se refiere a aumentar o mejorar el procedimiento neuronal mediante el que la serotonina se libera por una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula postsináptica.
"Dependencia química", como se utiliza aquí, significa un ansia o deseo anormal por, o una adicción a, un fármaco. Dichos fármacos se administran generalmente al individuo afectado mediante cualquiera de una variedad de modos de administración, incluyendo oral, parenteral, nasal o por inhalación. Los ejemplos de dependencias químicas tratables mediante los métodos de la presente invención son dependencias al alcohol, nicotina, cocaína, anfetamina y otros psicoestimulantes, morfina, heroína y otros agonistas opioides, fenobarbital y otros barbituratos, y benzodiazepinas tales como diazepam y otros. "Tratar una dependencia química", como se utiliza aquí, significa reducir o aliviar dicha dependencia. Una "forma de dosificación unitaria", como se utiliza aquí, es cualquier forma que contiene una dosis unitaria del antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de un compuesto de la fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o del antagonista de factor de liberación de corticotropina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de la fórmula I o fórmula II o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, un comprimido o una cápsula. Una dosis unitaria puede ser una cantidad que puede estar predeterminada, por ejemplo, por un médico. Los ejemplos de trastornos o condiciones que pueden tratarse mediante los métodos, composiciones y equipos de esta invención son los siguientes: depresión, incluyendo depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos a menores, depresión postparto, depresión mayor DSM-IV, depresión mayor refractaria al tratamiento, depresión bipolar BP I, depresión bipolar BP II, depresión en pacientes con el virus de la ¡nmunodeficiencia humana (VIH), depresión grave, depresión psicótica, depresión postapoplejía, dolor neuropático, enfermedad maniaco-depresiva, incluyendo enfermedad maniaco-depresiva con episodios mixtos y enfermedad maniaco-depresiva con episodios depresivos, trastorno afectivo estacional y depresión mayor con distimia; fobias, incluyendo agorafobia, fobia social y fobias simples; disfunción sexual, incluyendo eyaculación precoz; trastornos alimenticios, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; dependencias químicas, incluyendo adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas; trastornos de memoria, incluyendo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD); enfermedades de Parkinson, incluyendo demencia en l enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; trastornos endocrinos, incluyendo hiperprolactinemia; vasoespasmo, incluyendo un vasoespasmo en los vasos cerebrales; trastornos del tracto gastrointestinal, incluyendo trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y secreción; cáncer, incluyendo carcinoma pulmonar de células pequeñas; dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. Los trastornos o condiciones preferidos que pueden tratarse mediante los métodos, composiciones y equipos de esta invención son migraña, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD) y trastornos alimenticios. Como se utiliza aqui, "mamífero" significa cualquier miembro de la clase perteneciente a los mamíferos. Como ejemplo, el mamífero necesitado de tratamiento puede ser un ser humano. Como otro ejemplo, el mamífero necesitado de tratamiento puede ser un mamífero distinto de un ser humano. Los métodos de esta invención abarcan también tratar las enfermedades o condiciones descritas aquí mediante la coadministración de dos composiciones farmacéuticas separadas. En esta última modalidad, una primera composición comprende un antagonista de CRF, y una segunda composición comprende un antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II. Estas primera y segunda composiciones se coadministran preferiblemente de forma simultánea o de manera específicamente cronometrada. Puede utilizarse también un profármaco del antagonista de CRF, del antagonista del receptor 5-HT-IB de la fórmula I o II o tanto de un antagonista de CRF como de un antagonista del receptor 5-HT-IB en la composición y método de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, al llevarse un profármaco al pH fisiológico, se convierte en la forma de fármaco deseada). Puede utilizarse un profármaco de cualquiera o todos los antagonistas de CRF o los antagonistas del receptor 5-HT-IB en los métodos, equipos y composiciones de la presente invención. En general, los profármacos son derivados funcionales de estos compuestos que son fácilmente convertibles in vivo. Se describen métodos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, y pueden conseguirse utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Todos dichos profármacos están dentro del alcance de las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y equipos de esta invención. Tras la escisión, los profármacos ejemplares liberan el ácido libre correspondiente (cuando sea aplicable), y dichos residuos formadores de éster hidrolizable de los profármacos de esta invención incluyen, pero sin limitación, sustituyentes de ácido carboxílico en los que el hidrógeno libre se reemplaza por alquilo de CrC , alcanoil de C2-C12-oximetilo, 1 -(alcanoil de C4-C9-oxi)etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 - (alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(?-(alcoxicarbonil)ámino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-?/,?/-alquil de de CrC2-aminoalquilo de C2-C3 (tal como /V,?/-dimetílaminoetilo), carbamoilalquilo de de C C2, ?/,?/-dialquil de CrC2-carbamoilalquilo de CrC2, piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo de C2-C3, y similares. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I o fórmula II. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, tales como sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [1 ,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de adición de base de la fórmula I o fórmula II. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la fórmula I o fórmula II que son de naturaleza acida son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero sin limitación, aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino tales como potasio y - sodio, y cationes de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como ?/-metilglucamina (meglumina) y alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros, tales como isómeros cis y trans, y todos los isómeros ópticos de compuestos de la fórmula I o fórmula II tales como los enantiómeros R y S, así como mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras de dichos isómeros. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles C=C. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo designados aquí, así como las porciones alquilo de otros grupos designados aquí tales como alcoxi, pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo", como se utiliza aquí, a menos que se indique otra cosa incluye, pero sin limitación, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o benzoxazinilo. El término "anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno", como se utiliza aquí, a menos que se indique otra cosa incluye, pero sin limitación, pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, piperazina.
Las siguientes son modalidades más específicas de los grupos G y G del compuesto de la fórmula R" G'-a '1 P. Gl-c R~ G'-d ?;-f o*-;> en las que cada R13 es, independientemente, alquilo de CrC o un puente de metileno de C C de uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible.
Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo de CrC6, tal como metilo, y R2 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R3 es hidrógeno, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6 o trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es hidrógeno o alquilo de CrCß, tales como metilo. Los compuestos más preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo de CrC6 y R2 es hidrógeno; R3 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6 o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo de CrC6. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen también aquellos en los que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de 1 ,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo y morfolin-3-on-2-ilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen también aquellos en los que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, en los que dichos grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, alcoxi de d-Cß-alquil de CrCß-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de CrC6, en donde n en -SOn-alquilo de C?-Cß es 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen también aquellos en los que R5 es hidrógeno o metilo. Los compuestos preferidos de la fórmula l incluyen también aquellos en los que X es hidrógeno, fluoro o cloro, preferiblemente en los que X es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen también aquellos en los que R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-iIo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-iIo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrod¡azin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-¡lo y piperazina. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen también aquellos en los que m es 0 ó 1.
Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo de CrC6 y R3 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que R2 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6 o trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de la fórmula II incluyen aquellos éñ los que R4 es hidrógeno o alquilo de CrC6. Los compuestos más preferidos de la fórmula II incluyen aquellos en los que R1 es R >6 e „s. a ?l„q.u,:i?lo„ d Je„ r C-r rC*ß . y, D R3 e ?„s h:idJ.r-óAg„eno ~.; R n2 es fenilo o bencilo opcionálmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de CrC6 o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo de C C6. Los ejemplos preferidos de compuestos de componente (ii) incluyen: 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-iI)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)bencil¡den]tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil¡den]-4-(4- trifluorometilfen¡l)tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil¡den]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-¡l)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil]tiomorfolin-3-ona; 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-piperaz¡n-1-ilbenciliden)tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-(4-piperazin-1-il)benciliden]-1-oxotiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofeniI)-2-[2-(4-metil-4-oxipiperazin-1~ il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 10-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxotiomorfolin-2-il]-2-metil-3,42-dihidropirazino-[1 ,2-a]indol-2-io; 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -i()benciliden]-1 , 1 -dioxotiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfoIin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilp¡perazin-1-il)benc¡liden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-tr¡fluorometilbenciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metoxietil)piperaz¡n-1-il]benciliden}-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1 - ¡l)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-d¡clorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilp¡perazin-1-il)benc¡liden]tiomorfol¡n-3-ona; 4-(3-clorofen¡l)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)bencil¡den]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-4-trifluorometilbencil¡den]-tiomorfol¡n-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-met¡lpiperazin-1-il)benciliden]-1-oxotiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-ilbenc¡liden)tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-d¡clorofenil)-2-[3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1-¡l)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]t¡omorfoIin-3-ona; 2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-4-fen¡lfiomorfolin-3-ona; 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-ferc-butilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)tiomorfolin-3-ona; 3-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxotiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetiiamino-2-(4-metilpi perazin-1 -il)benzonitrilo; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfol¡n-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1 -il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(3l4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(2,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 2-(4-bromo-2-(4-metiIpiperazin-1-il)benciliden]-4-(3,4- diclorofenil)-t¡omorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)bencil¡den]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)bencil¡den]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benciliden]-4-piridin-3-iltiomorfo?¡n-3-ona; 2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benc¡liden]-4-(3,4-difiuorofenil)t¡omorfolin-3-ona; 2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfol¡n-3-ona; 4-(3,5-d¡clorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-d¡clorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1 -il)benciIiden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(4-ciclopropilp¡perazin-1 -il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(4-fluorofenil)tiomorfolin-3-ona; 4-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(2,5-dimetilp¡perazin-1 -il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)benciliden]-4-feniltiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]fiomoríolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)benciliden]tiomoriolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-iI)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)tiomorfolin-3-ona; el enantiómero (-) de un compuesto de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es un compuesto de la fórmula R y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R es H o CH3; (-)-3(S)-[[2-(4-metil-1 -piperazinil)fenil]metil]-1 -[4-(trifluorometil)fenilj-2-pirrolidinona; una mezcla enantiomérica de (-)-3(S)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona y (+)-3(R)-[[2-(4-metil-1 -piperazinil)fenil]metil]-1 -[4-(tr¡fluorometil)fenil]-2-pirrolid¡nona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la relación de enantiómero 3(S) a enantiómero (R) es superior a 2:1 , 5:1 o 99:1 ; un compuesto de la fórmula lll en donde R es H o CH3; 3,4-dicloro-?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-ií)fenil]etil)benzamida; 4-fluoro-?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; ?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; 3,4-dicloro-?/-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; 3,4-dicloro-N-(1 -metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]propil)benzamida; 3,4-dicloro-?/-metil-?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; ?/-bencil-?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; ?/-(4-clorobencil)-?/-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil)benzamida; 3,4-dicloro-?/-(2-{2-[metil-(1-metilpirrol¡din-2- ilmetil)amino]fenil}etil)-benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(1-metiloctahidropirrolo[2,3-c]piridin-6- il)fenil]etil}-benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)fenil]etil}-benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(1-metilpiperid¡n-4-il)fenil]etil)benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]etil}benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)fenil]etil}benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]etil}benzamida; 4-cloro-A/-{2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)fenil]etil}benzamida; 4-cloro-?/-(2-{2-[metil-(2-morfoIin-4-iletil)amino]fenil}etil)benzamida; 2-(4-clorofenil)-?/-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}acetamida; ?/-{2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]etil}-?/-fenilacetamida; ?/-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}isonicot¡namida; ?/-{2-[2-(1-azabic¡clo[2.2.2]oct-4-il)fenil]etil}-?/-metilbenzamida; ?/-{2-[2-(1 ,4-dimetilpiperid¡n-4-¡l)fenil]etil}-4-fluorobenzamida; 4-fluoro-?/-{2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)fenil]etil}-benzamida; ? -(2-[2-(1 ,4-diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)fenil]etil}-/V-metilbenzamida; ?/-{1-metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)fenil]etil}- benzamida; 2,4-dicloro-?/-metil-?/-{1-metil-2-[2-(3-metil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)fenil]etil}benzamida; ?/-{2-[2-(4-metiloctahidroquinoxaIin-1-il)fenil]etil}benzamida; ?/-{2-[2-(1-etilpirrolidin-2-ilmetoxi)fenil]etil}benzamida; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡l]etil}amida del ácido 5-feniloxazol-2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}amida del ácido 5-feniltiofeno-2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}amida del ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etil}amida del ácido 4-fluoronaftaleno-1 -carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)fenil]etil}am¡da del ácido 5-fluoro-1 --indol-2-carboxílico; 4-cloro-?/-{2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-¡l)fenil]etil}benzamida; 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil]etil}benzamida; y 3,4-dicloro-?/-{2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1 -il)fenil]etil}benzamida. Los métodos para preparar los antagonistas del receptor 5-HT-IB de la fórmula I o II descritos anteriormente se describen en las patentes y solicitudes de patente publicadas anteriormente enumeradas incorporadas como referencia a la presente, incluyendo, por ejemplo, las patentes de E.U.A.
No. 6,462,048, 6,258,953, 6,380,186 y 6,323,229; las publicaciones de patente de E.U.A. No. 2002/0091119 y 2003/0083337.
El antagonista de CRF puede ser, por ejemplo, un antagonista de CRF que tiene una estructura seleccionada del grupo de estructuras Illa, lllb y lile mostradas a continuación, y sales y esteres farmacéuficamente aceptables de las mismas, como se describen en el documento WO 95/33750: l?!a le en las que en las estructuras Illa, lllb y lile A es CR7 o N; B es NR1R2, CR^Rn, C(=CR2R12)R?, NHCHR1R2, OCHR?R2, SCHR?R2> CHR2OR12, CHR2SR12, C(S)R2 o C(O)R2; Y es CH o N; Z es NH, O, S, N-alquilo de C C2 o CR13R? , en el que R13 y Ri4 son cada uno independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de Cr C4, o uno de R13 y R1 puede ser ciano, cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, O- alquilo de C C2, amino, NH-alquilo de CrC2, o CR13R14 puede ser C=0 o ciclopropilo; R es alquilo de CrC6 que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de C C4, O-CO-alquilo de C1-C4, O-CO-NH-alquilo de C C4, O-CO-N-alquil de C C4-alquilo de C C2, NH-alquilo de CrC4, N-alquil de CrC2-alquilo de C C , S-alquilo de CrC4, N-alquil de CrC4-CO-alquilo de C C4, NHCO-alquilo de C C4, COO-alquilo de C C4, CONH-alquilo de C1-C4, CON-alquil de C C4-alquilo de C C2, S-alquilo de C1-C4, CN, NO2, SO-alquilo de C1-C4, SO2-alquilo de C1-C4, y dichos alquilo de CrC6 o alquilo de CrC pueden contener un enlace doble o triple ; R2 es alquilo de CrC?2, arilo o alquilen de CrC -arilo, en el que dicho arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o alquilen de CrC6-cicloalquilo, en el que dicho cicloalquilo puede contener uno o dos de O, S o N-Rg, en el que Rg es hidrógeno o alquilo de CrC4, pudiendo estar independientemente sustituido el R2 anteriormente definido con uno a tres de cloro, fluoro o alquilo de CrC , o uno de bromo, yodo, alcoxi de CrC6, O-CO-alquilo de CrC6, O-CO-N-alquil de CrC4-alquilo de C C2, S-alquilo de C Cß, CN, NO2, SO-alquilo de C C4 o SO2-alquilo de C C , y en los que dicho alquilo C C12 o alquileno de C1-C4 puede contener un enlace doble o triple ; o NR-?R2 o CR-|R2R-?-? pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede contener uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O o S; R3 es metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, OCF3, metiltio, metiisulfonilo, CH2OH o CH2OCH3; R4 es hidrógeno, alquilo de C C , fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de CrC , amino, nitro, NH-alquilo de C|-C4, N-alquil de CrC4-alquilo de CrC2, SOn-alquilo de CrC4, en el que n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, CO-alquilo de CrC , CHO o COO-alquilo de CrC4, en el que dicho alquilo de C C4 puede contener uno o dos enlaces dobles o triples y puede estar sustituido con uno o dos de hidroxi, amino, carboxi, NHCOCH3, NH-alquilo de CrC2, N-(alquilo de O?-C2)2, COO-alquilo de CrC4, CO-alquilo de C|-C , alcoxi de de CrC3, tioalquilo de C1-C3, fluoro, cloro, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazoliio o indolilo, en los que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido independientemente con uno a tres de fluoro, cloro, alquilo de CrC6 o alcoxi de CrCß, o uno de hidroxi, yodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, NH-alquilo de CrC4, N-alquil de CrC6-alquilo de C C2) COOH, COO-alquilo de C C4, CO-alquilo de C C4, SO2NH-alquilo de C C4, SO2N-alquil de C C4-aIquilo de C?-C2, S02NH2, NHS02-alquilo de C C4, S-alquilo de C C6 o SO2-alquilo de CrCe, en los que dicho alquilo de C C4 y alquilo de CrC6 pueden estar sustituidos con uno o dos de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acefilo; Re es hidrógeno o alquilo de CrC6, en el que dicho alquilo de C C6 puede estar sustituido con un hidroxi, metoxi, etoxi o fluoro; R7 es hidrógeno, alquilo de C?-C4, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, O-alquilo de CrC4, C(0)-alqu¡lo de C1-C4 o C(O)O-alquik) de C1-C4, en los que los grupos alquilo de CrC4 pueden estar sustituidos con un hidroxi, cloro o bromo o uno a tres fluoro; R11 es hidrógeno, hidroxi, fluoro o metoxi; R-?2 es hidrógeno o alquilo de C|-C4; y R16 y R?7 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, excepto porque ambos no son metoxi o etoxi, y CR R6 y CR16R17 pueden ser independientemente cada uno C=0. El antagonista de CRF puede ser también de la siguiente estructura VI, dada a conocer en el documento WO 98/05661 : VI en donde en la estructura VI, las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C(=CR2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2, y está unido por un enlace sencillo a D; o B es -CR1R2 y está unido por un enlace doble a D, y D es carbono; D es nitrógeno o CR4 y está unido por un enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido, o D es carbono y está unido por un enlace doble a E o por un enlace doble a B; E es oxígeno, nitrógeno, azufre, C=O, C=S, CR6R12, NR6 o CR6; o E es un espaciador de dos átomos, en el que uno de los átomos es oxígeno, nitrógeno, azufre, CO, C=S, CR6R12, NR6 o CR6 y el otro es CR6R12 o CR9; K y G son cada uno independientemente CO, C=S, azufre, oxígeno, CHR8 o NR8 cuando están unidos por enlace sencillo a ambos átomos de anillo adyacentes, o nitrógeno o CR8 cuando están unidos por un enlace doble a un átomo de anillo adyacente; el anillo de 6 a 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de 1 a 3 enlaces dobles, de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y de 0 a 2 grupos CO o C=S, en los que los átomos de carbono de dichos grupos son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes en el anillo; R1 es alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de CrC , CF3, -C(0)-alquilo de CrC4, -C(=0)-0-alquilo de C C4, -OC(0)-alquilo de C C4, -OC(0)N-alquil de C C4-alquilo de C C2, -NHCO-alquilo de C C4, -COOH, -COO-alquilo de CrC4, -CONH-alquilo de C C4, -CON-alquil de CrC4-alquilo de C C2, -S-alquilo de C C4, -CN, - N02, -SO-alquilo de C C4, -S02-alquilo de C C4, -S02NH-aIqu¡lo de C C4 y - S02N-alquil de CrC -alquilo de C C2, en los que cada uno de los grupos alquilo de C C4 en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o tripes; R2 es alquilo C C12 que puede contener opcionalmente de 1 a 3 enlaces dobles o triples, arilo o alquilen de CrC4-arilo, en los que dicho arilo y la porción de arilo de dicho alquilen de CrC4-arilo se seleccionan de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o alquilen de d-Cß-cicloalquilo de C3-C8, en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y las porciones cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho alquilen de CrC6-cicloalquilo de C3-C8 pueden estar opcional e independientemente reemplazados por un oxígeno o azufre, y en los que cada uno de los grupos R2 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi y alquilo de CrC , o con un sustituyente seleccionado de alcoxi de CrC6, -OC(0)-alquilo de C C6, -0C(O)N-alquil de C C4-alquilo de CrC2, -S-alquilo de CrCß, amino, -NH-alquilo de C C2, -N-alquil de CrC2-alquilo de Cr C4, -N-alquil de CrC4-CO-alquilo de C C4, -NHCO-alquilo de CrC4, -COOH, -COO-alquilo de CrC4, -CONH-alquilo de C C4, -CON-alquil de CrC4-alquilo de C C2, -SH, -CN, -N02, -SO-alquilo de CrC4, -S02-alquilo de CrC4, -S02NH-alquilo de C C4 y -S02N-alquil de C C4-alquilo de C C2; -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo seleccionado de anillos saturados de 3 a 8 miembros, cuyos anillos de 5 a 8 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y en los que uno o dos de los átomos de carbono de anillo de dichos anillos de 5 a 8 miembros pueden estar reemplazados opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ3, en el que Z3 es hidrógeno o alquilo de C C ; R3 es hidrógeno, alquilo de CrC4, -O-alquilo de C|-C4, cloro, fluoro, bromo, yodo, -S-alquilo de C C4 o -S02-alquilo de CrC4; R4 es hidrógeno, alquilo de C C2, hidroxi o fluoro; cada R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de carbono se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Cj-C2, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroximetilo, formilo, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O-alquilo de CrC2, -N-alquil de CrC -alquilo de CrC2, -S-alquilo de C C2, -CO-alquilo de C C2, -C(0)H o -C(0)0-alquilo de C C2, en los que cada una de las porciones alquilo de C -C2 en los grupos R6, R8 y R9 anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple; y cada uno de R6, R8 y R9 que está unido a un átomo de nitrógeno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C C4; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo sustituido, en los que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido con de 2 a 4 sustituyentes R15, en los que de 1 a 3 de dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente de cloro, alquilo de CrC6, -O-alquilo de CrC6 y -alquilen de CrCe-O-alquilo de CrC6, y en los que uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse independientemente de bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH-alquilo de C C4, -N-alquil de C?-C2-alquilo de CrC6, -C(0)0-alquilo de d-d, -C(O)-alqui ) de C C4, -COOH, -S02NH-alquilo de C C4, -S02N-aIquil de C C2-alquilo de CrC4, -S02NH2, -NHS02-alquilo de d-C4, -S-alquilo de d-d y -S02-alquilo de CrCß, y en los que cada uno de las porciones alquilo de C1-C4 y alquilo de CrC6 en los grupos R5 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halógeno, hidroxi, metoxi, -C(0)-alquilo de C C2, -C(0)0-alquilo de d-C2, trifluorometoxi, hidroximetilo, trifluoromefilo o formilo; R 0 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro; R11 es hidrógeno o alquilo de d-d; R12 es hidrógeno o metilo; y Z es NH, oxígeno, azufre, -N-alquilo de d-d o CR13R14, en el que R13 y R14 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, con la excepción de que uno de R13 y R14 puede ser opcionalmente ciano; con la condición de que: (a) en los anillos de 6 ó 7 miembros de estructuras de la fórmula I no pueda haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí; y (b) cuando D es carbono y está unido por el enlace doble a B, entonces B sea CR1R2; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otros antagonistas de CRF útiles son de la siguiente estructura VIII, dada a conocer en el documento WO 98/08846: VIII en donde en la estructura VIII las líneas de puntos representan enlaces dobles opcionales; A es nitrógeno o CR7; B es -NR1R2, -CR1R2R10, -C( R2R11)R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1 o -COR2; G es nitrógeno o CR4 y está unido por enlace sencillo a todos los átomos a los que está unido, o G es carbono y está unido por un enlace doble a K; K es nitrógeno o CR6 cuando está unido por un enlace doble a G o E, o K es oxígeno, azufre, CO, C=S, CR6R12 o NR8 cuando está unido por enlace sencillo a ambos átomos de anillo adyacentes, o K es un espaciador de dos átomos en el que uno de los dos átomos de anillo del espaciador es oxígeno, nitrógeno, azufre, CO, C=S, CR6R12, NR6 o CR6, y el otro es CR6R12 o CR9; D y E son cada uno independientemente CO, C=S, azufre, oxígeno, CR4R6 o NR8 cuando están unidos por enlace sencillo a ambos átomos de anillo adyacentes, o nitrógeno o CR4 cuando están unidos por un enlace doble a un átomo de anillo adyacente; el anillo de 6 ó 7 miembros que contiene D, E, K y G puede contener de 1 a 3 enlaces dobles, de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y de 0 a 2 grupos CO o C=S, en los que los átomos de carbono de dichos grupos son parte del anillo y los átomos de oxígeno y azufre son sustituyentes en el anillo; R1 es alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, CF3, -C(0)-alquilo de Crd, -C(0)-0-alquiio de d-d, -OC(O)-alquik) de d-C4, -0C(O)N-alquil de C C4-alquilo de d-C2, -NHCO-alquilo de C C4, -COOH, -COO-alquilo de C C4, -CONH-alquilo de d-d, -CON-alquil de d-d-alquilo de C C2, -S-alquilo de d-d, -CN, -N02, -SO-alquilo de C C4, -S02-alquilo de d-C4, -S02NH-alquilo de C C4 y -S02N-alqu¡l de d-C4-aIquilo de d-C2, en los que cada uno de los grupos alquilo de d-d en los grupos R1 anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; R2 es alquilo CrC-|2 que puede contener opcionalmente de 1 a 3 enlaces dobles o tripes, arilo o alquilen de d-d-arilo, en los que dicho arilo y la porción de arilo de dicho alquilen de d-d-arilo se seleccionan de fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo de C3-C8 o alquilen de d- Cß-cicloalquilo de C3-C8, en los que uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y las porciones de cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho alquilen de CrC6-cicloalquilo de C3-C8 pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ, en el que Z es hidrógeno, alquilo de d-d o bencilo, y en los que cada uno de los grupos R2 anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, hidroxi y alquilo de C C4, o con un sustituyente seleccionado de alcoxi de d-d, -OC(O)-alquik) de d-d, -0C(O)N-alquil de d-d-alquilo de d-C2, -S-alquilo de d-d, amino, -NH-alquilo de d-C2, -N-alquil de d-d-alquilo de d-C4, -N-alquil de C C4-CO-alquilo de C1-C4, -NHCO-alquilo de C C4, -COOH, -COO-alquilo de d-d, -CONH-alquilo de d-d, -CON-alquil de C C4-alquilo de C C2, -SH, -CN, -N02, -SO-alquilo de C C4, -S02-alquilo de CrC4, -S02NH-alquilo de C C4 y -S02N-alquil de C C4-alquilo de C C2; -NR1R2 o CR1R2R10 pueden formar un anillo seleccionado de anillos saturados de 3 a 8 miembros, cuyos anillos de 5 a 8 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles, y en los que uno o dos de los átomos de carbono de anillo de dichos anillos de 5 a 8 miembros pueden estar reemplazados opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o azufre o por NZ2, en el que Z2 es hidrógeno, bencilo o alquilo de d-d; R3 es hidrógeno, alquilo de d-d, -O-alquilo de C C4, cloro, fluoro, bromo, yodo, -S-alquilo de d-d o -S02-alquilo de d-C4; cada R8, R9 y R12 se selecciona, independientemente, de hidrógeno y alquilo de d-d; cada R4 y R6 que está unido a un átomo de carbono se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-d, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, hidroxialquilo de CrC2, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, -O-alquilo de d-d, -N-alquil de d-d-alquilo de C C2, -CH2SCH3, -S-alquilo de d-d, -CO-alquilo de C C4, -C(0)H o -C(0)0-alquilo de C C4, en los que cada uno de las porciones alquilo de d-C2 en los grupos R4 y R6 anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple ; y R6, cuando está unido a un átomo de nitrógeno, se selecciona de hidrógeno y alquilo de Crd; R5 es fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo susfituido, en los que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido con 2 a 4 sustituyentes R13, en los que hasta tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente de cloro, alquilo de d-Cß, -O-alquilo de d-d y -alquilen de d-d-O-alquilo de d-d, y en los que uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse independientemente de bromo, yodo, formilo, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, -NH-alquilo de d-d, -N-alquil de d-C2-alquilo de C C6, -C(0)0-alquilo de C C4, -C(0)-alquilo de C C4, -COOH, -S02NH-alquilo de C C4, -S02N-alquil de C C2-alquilo de Crd, -S02NH2, -NHS02-alquilo de Crd, -alquilen de d-d-S-alquilo de d-d, -alquilen de d-d-SO-alquilo de d-d, -alquilen de C0-CrSO2-alquilo de d-C2 y -alquilen de C C4-OH, y en los que cada uno de las porciones alquilo de d-d y alquilo de d-d en los grupos R5 anteriores, puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y acetilo; R7 es hidrógeno, metilo, halógeno (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, metoxi, -C(0)-alquilo de d-C2, -C(0)0-a!quiio de d-C2, hidroximetilo, trifluorometilo o formilo; R10 es hidrógeno, hidroxi, metoxi o fluoro; y R11 es hidrógeno o alquilo de Crd; con la condición de que en el anillo que contiene D, E, K y G de la fórmula I no pueda haber dos enlaces dobles adyacentes entre sí; y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. El antagonista de CRF puede ser también de la siguiente estructura IX, dada a conocer en el documento WO 95/10506: IX o una sal o profármaco farmacéuficamente aceptable del mismo, en el que en la estructura IX Y es CR3a, N, o CR29; cuando Y es CR3a o N: R1 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de alquilo de d-d, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C , halógeno, halógenoalquilo de C C2, NR6R7, OR8 y S(0)nR8; R3 es alquilo de CrC4, arilo, cicloalquilo de C3-C6, halógenoalquilo de CrC2, halógeno, nitro, NR6R7, OR8, S(0)nR8C(O)R9, C(=0)NR6R7, C(=S)NR6R7, -(CHR16)kNR6R7, (CH2)kOR8, C(O)NR1°CH(R11)C02R12, -C(OH)(R25)(R25a), -(CH2)pS(0)n-alquilo, -(CHR16)R25, -C(CN)(R25)(R16), siempre que R25 no sea anillos que contienen -NH-, -C(0)R25, -CH(C02R16)2, NR10C(O)CH(R11)NR 0R12, NR10CH(R11)CO2R12; alquilo de d-C4 sustituido, alquenilo de C2-C4 sustituido, alquinilo de C2-C sustituido, alcoxi de d-d sustituido, arilalquilo de d-d sustituido, arilalcoxi de d-d sustituido, cicloalquilo de C3-C6 sustituido, aminoalquilo de d-d sustituido, alquil de d-d sustituido-amino, en los que la sustitución con R27 puede aparecer en cualquier sustituyente que contenga carbono; 2-piridinilo, imidazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-metii-3-piridinilo, 4-metil-3-piridinilo, furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-meti!-2-tienilo, 2-fenotiazinilo, 4-pirazinilo, azetidinilo, fenilo, 1H-indazolilo, 2-pirrolidonilo, 2/- ,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, 2 --pirrolilo, 3/- -indolilo, 4-piperidonilo, 4aAy-carbazolilo, 4 --quinolizinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, azepinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, furazanilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, ß-carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo, xantenilo; o 1 -tetrahidroquinolinilo o 2-tetrahidroisoquinolinilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-3 grupos elegidos de ceto y alquilo de d-d; J, K y L se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo de N, CH y CX'; M es CR5 o N; V es CR1a o N; Z es CR2 o N; R1a, R2 y R3a se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, halometilo, alquilo de d-C3 y ciano; R4 es (CH2)mOR16, alquilo de d-d, alilo, propargilo, (CH2)mR13 o -(CH2)mOC(0)R16; X es halógeno, arilo, heteroarilo, S(0)2R8, SR8, halometilo, -(CH2)pOR8, ciano, -(CHR16)PNR14R15, -C(0)R8, alquilo de d-d, cicloalquii C -do-alquilo, alquenilo de C6-do, alquinilo de de C2-C10, alcoxi de C2-C10, arilalquilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C6, arilalcoxi de d-do, nitro, tioalquilo de C6-do, -C(=NOR16)-alquilo de d-d, -C(=NOR16)H o -C(0)NR14R15, en los que la sustitución con R18 puede aparecer en cualquier sustituyente que contenga carbono; X' se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, arilo, heteroarilo, S(0)nR8, halometilo, -(CHR16)pOR8, ciano, -(CHR16)PNR14R15, C(0)R8, alquilo de C C6, alquenilo de C2-d0, alquinilo de C2-C10, alcoxi de C6-C10, arilalquilo de C6-C10, cicloalquilo de C3-C6, arilalcoxi de C6-C10, nitro, tioalquilo de C6-C10, -C(=NOR16)-alquilo de C C , -C(=NOR16)H y -C(0)NR14R15, en los que la sustitución con R16 puede aparecer en cualquier sustituyente que contenga carbono; R5 es halógeno, -C(=NOR16)-alquilo de d-C4, alquilo de d-C4, haloalquilo de C C3, -(CHR16)pOR8, -(CHR16)pS(0)nR8, -(CHR6)PNR 4R15, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C10, arilalquilo de C2-C-io, arilalcoxi de C6-C?0, ciano, cicloalcoxi de C3-C6, nitro, aminoalquilo de C -Cío, tioalquilo de C2-C10, SOn(R8), C(=0)R8-C(=NOR16)H o -C(0)NR14R15, en los que la sustitución con R18 puede aparecer en cualquier sustituyente que contenga carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de d-d, cicloalquii de C4-C12-alquilo, -(CH2)kR13, (CHR16)pOR8, -alquil de CrC6-ariIo, heteroarilo, -S(0)z-arilo o -alquil de d-d-heteroarilo o arilo, en los que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, amino, NHC(0)-a!qu¡lo de d-d, NH-alquilo de d-Cß, N(alquilo de Crd)2, nitro, carboxi, C02-alquilo de d-d, ciano y S(0)2-alquilo de CrCß; o pueden tomarse conjuntamente formando -(CH2)pA(CH2)r opcionalmente sustituido con 0-3 R17; o, cuando se consideran con el nitrógeno unido común, pueden tomarse conjuntamente formando un heterociclo, estando sustituido dicho heterociclo en el carbono con 1-3 grupos constituidos por hidrógeno, alquilo de d-d, hidroxi o alcoxi de d-d; A es CH2, O, NR25, C(=0), S(0)n, N(C(0)R17), N(R19), C(H)(NR14R15), C(H)(OR20), C(H)(C(0)R21) o N(S(0)nR21); R8 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, -cicloalquil de C4-d2-alquilo, (CH2)tR22, cicloalquilo de C3-do, -NR6R7, arilo, heteroarilo, -NR16(CH2)nR6R7, -(CH2)kR25 y (CH2)theteroarilo o (CH2)tarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, amino, NHC(O)-alquik) de d-d, NH-alquilo de d-d, N-(alquilo de CrCß nitro, carboxi, C02-alquilo de CrC6, ciano y S(0)2-alquilo de CrC6; R9 se selecciona independientemente en cada aparición de R10, hidroxi, alcoxi de C C4, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C4, arilo sustituido con 0-3 R18 y -alquil de d-d-arilo sustituido con 0-3 R18; R10, R16, R24 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo de d-d; R11 es alquilo de CrC4 sustituido con 0-3 grupos elegidos de los siguientes; ceto, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, guanidinilo, p-hidroxifenilo, imidazolilo, fenilo, indolilo e indolinilo, o cuando se toman conjuntamente con el R10 adyacente, son (CH2)t; R12 es hidrógeno o un grupo protector de amina apropiado para nitrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico apropiado para carboxilo; R13 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de CN, OR19, SR19 y cicloalquilo de C3-C6; R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquil de C4-d0 alquilo y R?g; R17 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10, alcoxi de CrC4, halógeno, OR23, SR23, NR23R24 y alquil de d-C6-alcoxi de d-d; R18 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10, hidroxi, halógeno, haloalquilo de d-C2, alcoxi de d-d, C(0)R24 y ciano; R19 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)WR22 y arilo sustituido con 0-3 R18; R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10, C(0)R31 y alquenilo de C2-C4; R21 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10, alcoxi de d-d, NR23R24 e hidroxilo; R22 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de ciano, OR24, SR24, NR23R24, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, -S(0)nR31 y -C(0)R25; R25, que puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R17, se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de fenilo, pirazolilo, imidazolilo, 2-metil-3-piridinilo, 4-metil-3-piridinilo, furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-fenotiazinilo, 4-pirazinilo, azetidinilo, 1 H-indazolilo, 2-pirrolidonilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazolilo, 4H-quinolizinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiaziniIo, acridinilo, azocinilo, azepinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, furazanilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinílo, piranilo, pirazolidinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, B-carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo, xantenilo; y 1 -tetrahidroquinolinilo o 2-tetrahidroisoquinolinilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-3 grupos elegidos de ceto y alquilo de Crd; R25a, que puede estar opcionalmente sustituido con 0-3 R17, está independientemente seleccionado en cada aparición del grupo que consiste de H y R25; R27 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de alquilo de d-C3, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , alcoxi de C2-C4, arilo, nitro, ciano, halógeno, ariloxi y heterociclo opcionalmente unido a través de O; R31 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de alquilo de C C , cicloalquilo de C3-C7, cicloalquil de C -do-alquilo y arilalquilo de d-C4; k, m y r se seleccionan independientemente en cada aparición de 1-4; n se selecciona independientemente en cada aparición de 0-2; p, q, y z se seleccionan independientemente en cada aparición de 0-3; t y w se seleccionan independientemente en cada aparición de 1- 6; a condición de que cuando J es CX' y K y L son ambos CH, y M es CR5, entonces (A) cuando V e Y son N y Z es CH y R1 y R3 son metilo, (1) y R4 es metilo, entonces (a) R5 no pueda ser metilo cuando X es OH y X es H; (b) R5 no pueda ser -NHCH3 ni -N(CH3)2 cuando X y X son - OCH3; y (c) R5 no pueda ser -N(CH3)2 cuando X y X son -OCH2CH3; (2) y R4 es etilo, entonces (a) R5 no pueda ser metilamina cuando X y X' son -OCH3; (b) R5 no pueda ser OH cuando X es Br y X es OH; y (c) R5 no pueda ser -CH2OH o -CH2N(CH3)2 cuando X es -SCH3 y X es H; (B) cuando V e Y son N, Z es CH, R4 es etilo, R5 es isopropilo, X es Br, X' es H y (1 ) R1 es CH3, entonces (a) R3 no pueda ser OH, piperazin-1-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-(N-4-metilpiperazin-1-ilo), -C(0)NH-fenilo, -C02H, -CH20-(4-piridilo), -C(0)NH2) 2-indolilo, -CH20-(4-carboxifenilo), -N(CH2CH3)-(2-bromo-4-isopropilfenilo); (2) R2 es -CH2CH2CH3, entonces R3 no pueda ser -CH2CH2CH3, (C) cuando V, Y y Z son N, R4 es etilo, y (1 ) R5 es isopropilo, X es bromo y X' es H, entonces (a) R3 no pueda ser OH o -OCH2CN cuando R1 es CH3, y (b) R3 no pueda ser-N(CH3)2 cuando R1 es -N(CH3)2; (2) R5 es -OCH3, X es -OCH3 y X' es H, entonces R3 y R1 no puedan ser ambos cloro; a condición además de que cuando J, K y L son todos CH y M es CR5, entonces (D) al menos uno de V, Y y Z deba ser N; (E) cuando V es CR1a, Z e Y no puedan ser ambos N; (F) cuando Y es CR3a, Z y V no puedan ser ambos N, (G) cuando Z es CR2, V e Y deban ser ambos N; (H) Z pueda ser N sólo cuando tanto V como Y son N o cuando V es CR1a e Y es CR3a; (I) cuando V e Y son N, Z es CR2 y R2 es H o alquilo de C C3 y R4 es alquilo de d-d, R3 no pueda ser 2-piridiniIo, indolilo, indolinilo, ¡midazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 4-metil-3-piridinilo, furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 2-fenotiazinilo o 4-pirazinilo; (J) cuando V e Y son N, Z es CR2, R2 es H o alquilo de d-d, R4 es alquilo de d-d, R5, X y/o X' son OH, halógeno, CF3, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, alquil de CrC4-tio, ciano, amino, carbamoílo o alcanoílo de Crd y R1 es alquilo de d-d, entonces R4 no pueda ser -NH(fenilo sustituido) o -N(alquil de d-C4)-fenilo sustituido; y en donde, cuando Y es CR29; J, K, L, M, Z, A, k, m, n, p, q, r, t, w, R3, R10, R11, R12, R13, R16, R18, R19, R21, R23, R24, R25 y R27 son como se definen anteriormente y R25a, además de ser como se define anteriormente, pueda ser también alquilo de C?-C4, pero V es N; R1 es alquilo de d-C2, alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C , alcoxi de C2-C , halógeno, amino, metilamino, dimetilamino, aminomefilo o N-metilaminometilo; R2 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, nitro, amino y -C02R10; R4 se toma conjuntamente con R29 formando un anillo de 5 miembros y es -C(R26)= o -N= cuando R29 es -C(R30)= o -N=, o CH(R26)-cuando R29 es -CH(R30)-; X es Cl, Br, I, S(0)nR8, OR8, halometilo, -(CHR16)pOR8, ciano, -(CHR16)PNR14R15, C(=0)R8, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, alcoxi de d-do, arilalquilo de C6-do, cicloalquilo de d-d, arilalcoxi de d-do, nitro, tioalquilo de C6-C10, -C(=NOR16)-alquilo de C C4, -C(=NOR16)H o C(=0)NR14R15, en los que la sustitución con R18 puede aparecer en cualquier carbono que contenga sustituyentes; X es hidrógeno, Cl, Br, I, S(0)nR8, -(CHR16)pOR8, halometilo, ciano, ~(CHR16)PNR14R15, C(0)R8, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C?0, alcoxi de C6-C10, arilalquilo de -dc cicloalquilo de C3- C6, arilalcoxi de C2-C10, nitro, tioalquilo de C2-C10, -C(=NOR16)-alquilo de d- C4, -C(=NOR16)H o C(=0)NR8R15, en los que la sustitución con R18 puede aparecer en cualquier carbono que contenga sustituyentes; R5 es halógeno, -C(=NOR 6)-alquilo de C C4, alquilo de d-C6, halógenoalquilo de C C3, alcoxi de CrC6, (CHR16)pOR5, (CHR16)pS(0)nR8, (CHR16)pNR14R15, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, arilalquilo de C2-C?o, arilalcoxi de Cß-C-io, ciano, cicloalcoxi de C3-C6, nitro, aminoalquilo de C6-C10, tioalquilo de C6-C10, SOn(R8), C(0)R8, -C(=NOR16)H o C(0)NR8R15, en los que la sustitución con R18 puede aparecer en cualquier carbono que contenga sustituyentes; R6 y R7 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C10, -(CH2) R13, cicloalquil de C -C12-alquilo, alcoxi de d-d, -alquil de d-d-arilo, heteroarilo, arilo, -S(0)z-arilo o -alquil de d-d-heteroarilo o arilo, en los que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, amino, NHC(0)-alquilo de d-d, NH-alquilo de d-d, N-(alquilo de d-dk, nitro, carboxi, C02-alquilo de CrC6 y ciano; o pueden tomarse conjuntamente formando -(CH2)qA(CH2)r- opcionalmente sustituido con 0-3 R17; o, cuando se consideran con el nitrógeno unido común, pueden tomarse conjuntamente formando un heterociclo, estando sustituido dicho heterociclo en carbono con 1-3 grupos constituidos por hidrógeno, alquilo de d-d, hidroxi o alcoxi de Cr C6; R8 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, -cicloalquil de C4-C?2-alquilo, (CH2)tR22, cicloalquilo de C3-C10, -alquil de d-d-arilo, heteroarilo, -NR16, -N(CH2)nNR6R7, -(CH2)kR25, -alquil de d-d-heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, amino, NHC(0)-alquilo de CrC6, NH-alquilo de d-d, N-(alqu¡lo de CrC6)2, nitro, carboxi, C02-alquilo de CrC6 y ciano; R9 se selecciona independientemente en cada aparición de R10, hidroxi, alcoxi de d-C4, cicloalquilo de d-d, alquenilo de C -C4 y arilo sustituido con 0-3 R18; R14 y R15 se seleccionan independientemente en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, (CH2)tR22 y arilo susfituido con 0-3 R18; R 7 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10, alcoxi de C C4, halógeno, OR23, SR23 y NR23R24; R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de R10 y C(0)R31; R22 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de ciano, OR24, SR24, NR23R24, cicloalquilo de C3-C6, -S(0)nR31 y -C(O)R25; R26 es hidrógeno o halógeno; R28 es alquilo de C C2, alquenilo de C2-C , alquinilo de C2-C , hidrógeno,] alcoxi de d-C2, halógeno o alquil de C2-C4-amino; R29 se toma conjuntamente con R4 formando un anillo de cinco miembros y es: -CH(R30)- cuando R4 es -CH(R28)-, -C(R30)= o -N= cuando R4 es -C(R28)= o -N=; R30 es hidrógeno, ciano, alquilo de C C2, alcoxi de d-d, halógeno, alquenilo de C C2, nitro, amido, carboxi o amino; R31 es alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C7 o arilalquilo de d- C ; a condición de que cuando J, K y L son todos CH, M es CR5, Z es CH, R3 es CH3, R28 es H, R5 es isopropilo, X es Br, X es H y R1 es CH3, entonces R30 no pueda ser H, -C02H ni -CH2NH2; y con la condición adicional de que cuando J, K y L son todos CH, M es CR5, Z es N y (A) R29 es -C(R30)=, entonces uno de R28 o R30 sea hidrógeno; (B) R29 es N, entonces R3 no sea halógeno, NH2, N02, CF3, C02H, C02 alquilo, alquilo, acilo, alcoxi, OH o -(CH2)mO-alquilo; (C) R29 es N, entonces R28 no sea metilo si X o X son bromo o metilo y R5 es nitro; o (D) R29 es N y R1 es CH3 y R3 es amino, entonces R5 no sea halógeno ni metilo. Los compuestos preferidos de este grupo incluyen aquellos en los que: i) V es N, R1 es metilo y R3 es arilo, NR6R7 u OR8; ii) V es N, R1 es metilo, R3 es arilo, NR6R7 u OR8, y R4 es metilo o etilo; ¡ii) V es N, R1 es metilo, R3 es arilo, NR6R7 u OR8, R4 es mefilo o etilo, y X es O-alquilo de C C4, Br o alquilo de d-d; iv) V es N, R1 es metilo, R3 es arilo, NR6R7 u OR8, R4 es metilo, etilo, X es OMe, Br o alquilo de d-d, M es alquilo de d-d, Br, Cl o O-alquilo de CrC ; y v) V es N, R1 es metilo, R3 es arilo, NR6R7, OR8 o R4 es mefilo, etilo, X es OMe, Br o alquilo de CrC4, M es alquilo de C C4, Br, Cl u O-alquilo de C d y L es CH o N. Los antagonistas de CRF específicos útiles en la práctica de la invención incluyen, sin limitación, los siguientes compuestos: 4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenox¡)piridin-4-il)-(1-etilpropiI)am¡na; (3,6-dimetil-2-(4-doro-2,6-dimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1-etilpropil)amina; 5-(1-etilpropoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; butil-[2,5-dimefil-7-(2,4,6-trimet¡lfenil)-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-t jpirimid¡n-4-il]etilamino; 4-(butiletilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfen¡l)-5,7-dih¡dropirrolo[2,3-c ]pirimid¡n-6-ona; 4-(1-et¡lpropoxi)-2,5-d¡metil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)pirimidina; ?/-butil-?/-etil-2,5-d¡metil-?/,?/-(2,4,6-trimet¡lfen¡l)pirimidin-4,6- diamina; [4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetilpiridin-2-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina; 6-(etilprop¡lamino)-2,7-dimetil-9-(2,4,6-trimetilfeniI)-7,9-dihidropurin-8-ona; 3-{(4-metilbencil)-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4- ]p¡rimidin-4-il]amino}propan-1-ol; d¡etil-[6-metil-3-met¡lsulfanil-1-(2,4,6-triclorofen¡l)-1H-pirazolo[3,4-c ]pirimidin-4-il]amina; 2-{but¡l-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il]amino}etanol; dibutil-[6-mefil-3-metilsulfani!-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amina; butiletil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-o]pirimidin-4-ilJamina; butiletil-[6-metil-3-metilsulfon¡l-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazoIo[3,4-olpirimidin-4-il]amina; butilciclopropilmetil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-il]amina; di-1 -propil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amina; dialiI-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-c ]pirimidin-4-iljamina; butiletil-[6-cloro-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H- pirazolo[3,4- ]pirimidin-4-il]amina; butiletil-[6-metoxi-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-o p¡r¡midin-4-il]am¡na; propiletil-[3,6-d¡metil-1-(2,4,6-trimefilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-il]amina; 4-(1-etilprop¡l)-6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-tr¡metilfenil)-1H-pirazolo[3,4- ]pirimidina; n-butiletil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-ii]amina; di-n-propil-[2,5-d¡metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il]amina; etil-n-propil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il]amina; dietil-2,5-dimetil-7-(2,4,6-tr¡metilfenil)-7/-/-pirrolo[2,3-c(]pirimidin-4-iljamina; n-butiletiI-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il]amina; 2-{?-n-butil-/V-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3- ]pir¡midin-4-il]amino}etanol; 4-(1-etilpropil)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-cfjpirimidina; n-butilet¡l-[2,5-dimetil-7-(2,4-dimetilfen¡l)-7H-pirroIo[2,3-c/]pir¡midin-4-il]amina; 2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dil-4-ii]-(1-etilpropil)amina; but¡l-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iljetilamina; [3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 tf-p¡razolo[3,4-£)]piridin-4-il]-(1 -metoximetilpropil)amina; 4-(1 -metoximetilpropoxi)-3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, (1 -etilpropil)-[3,5,6-tr¡mefil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]amina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-dimetiI-7-(2,4,6-trimetilfenil)-7H-p¡rrolo[2,3-¿>]piridina; 4-(1-et¡lpropoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4I6-trimetilfen¡l)-7H-pirrolo[2>3-6]piridina; 4-(1 -etilpropoxi)-2,5-dimetil-7-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-7H-pirroIo[2,3-D]piridina; 2,5,6-trimet¡l-7-(1-propilbutil)-4-(2,4,6-trimeti!fenoxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 1-(1-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilamino)-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 9-(1-etiIprop¡l)-2-metil-6-(2,4,6-trimetilfenilamino)-7,9-dihidropurin-8-ona; 1-(1-etilprop¡l)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3- dihidroimidazo[4,5-c]pirid¡n-2-ona; 1 -(1 -etiIpropil)-6-met¡l-4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 H-imidazo[4,5- cjpiridina; 1 -(1 -et¡lpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-tr¡metilfenox¡)-1 ,3-dihidroimidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 1 -(1 -etilpropil)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfeniIamino)-1 ,3-dihidroimidazo-[4,5-c]piridin-2-ona; 1-(1-etilpropil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-pirido-[3,4-b]pirazin-3-ona; 1-(1-et¡lpropil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-pirido-[3,4-o]pirazin-3-ona; 1-(1-etilpropil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido-[3,4-?5]pirazina; 1-(1-etiIpropil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazina; éster metílico del ácido 1-(1-etilpropil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftiridin-3-carboxílico; éster isopropílico del ácido 1-(1-etilpropil)-7-metil-2-oxo-5-(2,4,6-trimetiifenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,6]naftirid¡n-3-carboxílico; 1-(1-etilpropil)-7-metil-5-(2,4,6-tr¡metilfenoxi)-3,4-dihidro-1W-[1 ,6]-naftiridin-2-ona; 1-(1-etilpropil)-7-metil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,6]-naftiridina; 1-(1-etilpropil)-7-metii-5-(2,4,6-trimet¡lfenoxi)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,6-diazanaftaleno; 1-(1-etilpropil)-4,7-dimetil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,4-dihidro-2/-/-3-oxa-1 ,6-diazanaftaleno; 1-(1-etilpropil)-3,7-d¡metil-5-(2,4,6-trimetilfenoxi)-3,4-dihidro-1H- 3-oxa-[1 ,6]naftiridin-2-ona; 1-(1-etilpropil)-3,3,6-trimetil-4-(2,4,6-trimetilfenox¡)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 7-(1-etilpropoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)pirazolo[1,5-ajpirimidina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-tr¡metilfenil)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina; (1-etilpropil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]amina; 7-(1 -etilpropoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfenil)pirazolo[1 ,5-ajpirimidina; [2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfen¡l)p¡razolo[1 ,5-a3pirimidin-7-iljetilpropilamina; [6-bromo-5-bromometil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]-(1-etilpropil)amina; (1-etilpropil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-7-il]am¡na; [6-bromo-5-metil-3-(2)4,6-trimetilfenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-7-¡l]-(1-etilpropil)metilamina; 7-(1-etilpropoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5-b3piridina; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-d¡met¡l-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pirrolo[3,2-cdpirimidina; (±)-2,5-dimetil-4-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pirrolo[3,2-of|pirimidina; 2)5-dimetil-4(S)-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pipOlo[3,2-cf]pirim¡dina; 2,5-dimetil-4-(1 -propilbutoxi)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pirrolo[3,2-djpirimidina; 4-sec-but¡lsulfanil-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetiifenil)-5H-pirrolo[3,2-f Jpirimidina; 4-(butilefilamino)-2,6-d¡metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-c |pirimid¡n-7-ona; 8-(1-etilpropoxi)-6-met¡l-4-(2,4,6-trimeti!fenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(1-efilpropoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-5]pirazina; 4-(1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinol¡na; 5-(1 -etilpropoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 5-(1-etilpropoxi)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa- 1 ,8-diazanaftalen-4-ona; 8-(1 -etilpropoxi)-116-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido-[2,3- ]pirazina; (1-etilprop¡l)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinolin-4-il]amina; 4-(butiletilamino)-2,6-dimefil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-c/]pirimid¡n-7-ona; 4-(butiletilamino)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,8-dihidro-6 -/-pirido[2,3-a(]pirimidin-7-ona; 4-(1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3- ]pirimidin-7-ona; (butiletil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3- ]pirimidin-4-il]amina; (propiletil)-[2-metil-8-(2,6-dimetiI-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido-[2,3-c/]pirimidin-4-il]amina; (dietil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; (1-etilpiOpil)-[2-metil-8-(2l6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido-[2,3-d]pirimidin-4-il]amina; (1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-cdpirimidina; 4-(butiletilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 4-(1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,8-dihidro-6H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; (butiletil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3- ]pirimidin-4-il]amina; (propilet¡l)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[2,3-c p¡rimidin-4-il]amina; (dietilH2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-cQpirimidin-4-il]amina; (1-etilpropilH2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-o pirimidin-4-il]am¡na; (1 -etilpropoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[2,3-d]pirim¡dina; 8-(1-etilpropoxi)-6-met¡l-4-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(1-etilpropoxi)-6-metiI-4-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 4-(1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetiI-4-bromofenil)quinolina; 5-(1 -etilpropoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-bromofenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 5-(1-etilpropoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-bromofenif)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diazanaftaIen-4-ona; 8-(1 -etilpropoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina; (1-etilpropil)-[2-metil-8-(2I6-dimetil-4-bromofenil)quinolin-4- iljamina; 4-(butiletilamino)-2,6-dimetil-8-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-5,8-dihidro-6W-pirido[2,3-c lp¡rimidin-7-ona; 8-(1-etilpropoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-3,4-dihidro-1 H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(1-etilpropoxi)-6-metil-4-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-,b]pirazina; 4-(1-etilpropoxi)-2-metil-8-(2,6-dimetil-4-clorofenil)quinolina; 5-(1-etilpropox¡)-7-metil-1-(2,6-d¡metil-4-clorofenil)-1 ,4-dih¡dro-2f/-3-oxa-1,8-diazanaftaleno; 5-(1 -etilpropoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,2-dihidro-3-oxa-1 ,8-diazanaftalen-4-ona; 8-(1 -etilpropoxi)-1 ,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-£>]pirazina; (1 -etilpropil)-[2-metil-8-(2,6-dimetil-4-clorofenil)quinol¡n-4-il]amina; 8-(1-hidroximetilpropoxi)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1 /-/-pirido[2,3-¿)]pirazin-2-ona; 8-(1-h¡droximetilpropilam¡no)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1 --pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(1 -etilpropilamino)-6-metil-4-(2,4,6-tr¡metilfen¡l)-3,4-dihidro-1 H-pirido-[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-diet¡lamino-6-met¡l-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-¿)]piraz¡n-2-ona; 8-(et¡lpropilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimefilfenil)-3,4-dihidro-1H- pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(butiletilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3-b]pirazin-2-ona; 8-(1 -hidroximetilpropox¡)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-£?3pirazina; 8-(1-hidroximetilpropilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1, 2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina; 8-(1-etilpropilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazina; 8-dietilamino-6-metil-4-(2,4,6-trimefilfenil)-1 ,2,3,4-tefrahidropirido[2,3-bjpirazina; 8-(efilpropilamino)-6-met¡l-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 , 2,3,4-tetrahidropirido-[2,3-¿)]pirazina; 8-(butiletilamino)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina; 4-(1-hidroximetilpropoxi)-2-metil-8-(2,4,6-tr¡metilfenil)quinolina; 4-(1-hidroximetilpropilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfeniI)quinolina; 4-(1-etilpropilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinolina; 4-dietilamino-2-metiI-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinol¡na; 4-(etilpropilamino)-2-met¡l-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinolina; 4-(but¡letilamino)-2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)quinolina; 5-(1 -hidroximetilpropoxi)-7-metil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaIeno; 5-(1-hidroximetilprop¡lamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1,4-dihidro-2 7-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 5-(1-etiIprop¡lamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetiIfenil)-1,4-dihidro-2rV- 3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 5-dietilamino-5-metil-1-(2,4,6-trimet¡lfen¡l)-1 ,4-dihidro-2 -/-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 5-(etilpropilamino)-7-metil-1-(2,4,6-trimetilfenil)-1 ,4-dihidro-2 -/-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 8-(butiletilam¡no)-6-metil-4-(2,4,6-tr¡metilfenil)-1 ,4-díhidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; 4-(2,4-diclorofenil)-5-meti!-2-[?/-(1-(metox¡metil)-1-(naft-2-il)metil)-?/-propilamino]tiazol; oxalato de 4-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2-[?/-(6-metoxiisoquinol-5-il)-?/-prop¡Iamino]tiazol; oxalato de 4-(2-cIoro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-metilisoquinoI-5-il)-?/-propilamino]tiazol; 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(1-metoxicarbonilmetilindol-5-¡l)-?/-propiiamino]tiazol; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-metoxiisoquinol-5-il)-?/-propilamino]tiazol; oxalato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6- cloroisoquinol-5-il)-?/-propilamino]fiazol; oxalato de 4-(2-cloro-4-metox¡fenil)-5-metil-2-[?-(6- metoxiisoquinol-5-il)-?/-propilamino]tiazol; 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-1-metoxinaft-2-il)-?/- propilaminoj-tiazol; oxalato de 4-(2-cloro-4-trifluorometilfenil)-5-metil-2-[?/-6-metoxiisoquinol-5-il)-?/-propilamino]tiazol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(2-etoxinaft-1 -il)-?/-propilamino]tiazol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(2,3-dimetilnaft-1-il)-?/-propilamino]t¡azol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(6-bromo-2-metoxinaft-1-il)-?/-propilamino]tiazol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(2,6-dimetilnaft-1 -il)-?/-propilamino]tiazol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(1- (metoximetil)-1-(naft-2-il)metil)-?/-propilamino]tiazol; clorhidrato de 4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-metil-2-[?/-(1- (ciclopropil)-1-(naft-2-il)metil)-?/-propilamino]tiazol; 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?/-propil-?/-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3-(2,4-d¡clorofenil)-5-metil-7-(?/-alil-?/-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?/,?/- dialilamino)p¡razolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?/-butil-?/-ciclopropano- metilamino)pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(?/-propil-?/-ciclopropano-metilamino)pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metil-3-(4-clorofenil)-5-metil-7-(?/,?/-dipropilamino)pirazolo[2,3-ajpirimidina; 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil-2,5-d¡mefil-?/,?/-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina; 3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-?/,/V-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-am¡na; 3-(2,4-dimetoxifenil)-2,5-dimefil-7-(?/-propil-?/-metiloxietiIamino)pirazoIo-[2,3-a]pirimidina; 7-(?/-dietilamino)-2,5-d¡metil-3-(2-metil-4-metoxifenil[1 ,5-ajpirazolo-pirimidina; 7-(?/-(3-cianopropil)-?/-propilamino-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfeniI)-[1 ,5-a]pirazolopirimidina; [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina; [2-(4-cloro-2,6-dimetilfenoxi)-3,6-climetilpi?idin- -il]-(1-etilpropil)amina; ciclopropilmetiI-[3-(2,4-dimetilfenil)-2,5-dimetilpirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]prop¡lamina; ciclopropiImetil-[3-(2-met¡l-4-clorofenil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]propilamina; ciclopropilmetil-[3-(2,4-dicIorofenil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]propilamina; [3-(2-metil-4-clorofen¡l)-2,5-dimet¡lpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dipropilamina; [2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina; [2,5-dimetil-3-(2,4-diclorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina; y éster metílico del ácido 4-(1-efilpropilamino)-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)nicotínico. Se dan a conocer métodos para preparar los antagonistas de CRF descritos anteriormente, por ejemplo, en el documento WO 95/33750, incorporado como referencia a la presente. Son particularmente preferidos aquellas composiciones, métodos y equipos que contienen uno de los siguientes antagonistas de CRF. 4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1-etilpropil)amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-d¡metiifenoxi)piridin-4-il)-(1 -etilpropil)amina; 5-(1-etilpropoxi)-7-mefil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,4-d¡hidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; but¡l-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5 -/-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il]etilamino; 4-(butiletilamino)-2,5-dimetii-7-(2,4,6-trimetiifenil)-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(1-etilpropox¡)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)pirimidina; ?-butil-?/-etil-2,5-dimefil-?/,?/-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4,6-diamina; [4-(1-efilpropoxi)-3,6-dimetilpiridin-2-il]-(2,4,6-trimet¡lfen¡l)am¡na; 6-(etilpropilamino)-2,7-d¡metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7,9-dihidropurin-8-ona; 3-{(4-metilbencil)-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfeniI)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 --pirazolo[3,4-c pirimidin-4-il]amina; o 2-{butil-[6-metil-3-mefilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-o]pirimidin-4-il]amino}etanol. Son particularmente preferidos aquellas composiciones, métodos y equipos que contienen uno de los siguientes antagonistas del receptor 5-HT1B: 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)bencil¡den]-4-(4- trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-mefilpiperazin-1-il)benciIiden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1- il)benciliden]tio-morfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los equipos preferidos de la presente invención, la composición farmacéufica que comprende un antagonista de CRF es una composición farmacéutica que comprende uno de los antagonistas de CRF particularmente preferidos como se define anteriormente, y la composición farmacéufica que comprende un antagonista del receptor 5-HT-IB es una composición farmacéutica que comprende uno de los antagonistas del receptor 5-HT?B particularmente preferidos como se definen anteriormente. Los métodos de tratamiento preferidos de la presente invención son aquellos métodos que emplean un antagonista de CRF particularmente preferido y un antagonista del receptor 5-HT-IB particularmente preferido como se definen anteriormente. Se prefieren también aquellos métodos que emplean un antagonista de CRF particularmente preferido y un antagonista del receptor 5- HT-I B particularmente preferido o una(s) composición(es) farmacéutica(s) de la presente invención, como se define anteriormente, para tratar migraña, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD) y trastornos alimenticios. Preferiblemente, las combinaciones de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran un efecto sinérgico y/o muestran menos efectos secundarios, comparados con los compuestos individuales, cuando se trata un mamífero, preferiblemente un ser humano. Por tanto, al tratar una enfermedad particular a un nivel de dosificación específico, las combinaciones de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran una mejor actividad que la actividad que podría esperarse cuando se administran los compuestos individuales, menos efectos secundarios o menos graves que los que podrían esperarse cuando se administran los compuestos individuales, o una combinación de mejor actividad y menos efectos secundarios o menos graves de lo que podría esperarse cuando se administran los compuestos individuales. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como sales catiónicas farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los antagonistas de CRF y sus sales farmacéuficamente aceptables, se designan también aquí, colectivamente, como "los compuestos acfivos". Los compuestos de la fórmula I o II son útiles en el tratamiento de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias tales como agorafobia, fobia social y fobias simples, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción sexual tal como eyaculación precoz, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad, dependencias químicas tales como adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbitol, nicotina y benzodiazepinas, dolor de cabeza en racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria tales como demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson tales como demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo, particularmente en los vasos cerebrales, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal tales como los que implican cambios en la motilidad y secreción, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer tal como carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicrania paroxísmica crónica y dolor de cabeza tal como dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. De forma similar, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de los trastornos o condiciones enumerados en este párrafo.
Las afinidades de los compuestos de la fórmula I por los diversos receptores de serotonina 1 pueden determinarse utilizando ensayos estándar de unión de radioligando como se describen en la bibliografía. La afinidad por 5-HT-?A puede medirse utilizando el método de Hoyer y otros, (Brain Res. 376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HT-?B puede medirse utilizando el método de Heuring y Peroutka (J. Neurosci. 7, 894 (1987)). La actividad de los compuestos de la fórmula I o II en el sitio de unión de 5-HT-IB, la actividad de capacidad de unión a 5-HT1A y las actividades agonista y antagonista de los compuestos de la fórmula I o II en receptores 5-HT-?A y 5-HT1B pueden determinarse como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,380,186. Todos los antagonistas del receptor 5-HT-IB que se ensayaron exhibieron Cl50 menores de 0.60 µM para la afinidad por 5-HT1B y CI5o menores de 1.0 µM para la afinidad por 5-HT1A. De forma similar, la actividad en el sitio de unión de 5-HTIB, la actividad de capacidad de unión a 5-HT-?A y las actividades agonista y antagonista de las composiciones de la presente invención pueden determinarse utilizando los métodos descritos para los compuestos de la fórmula I en la patente de E.U.A. No. 6,380,186. Aquí invención, los antagonistas del receptor 5-HT-IB de la fórmula I o II y los antagonistas de CRF pueden combinarse también adicionalmente con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina, inhibidores de monoamina oxidasa tales como isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina, o inhibidores de la recaptación de monoamina tales como fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos tales como levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de descarboxilasa periférica tal como benserazida o carbidopa, y/o agentes terapéuticos que no bloquean apreciablemente la captación de monoamina ni afectan a la monoamina oxidasa tales como mirtazapina, mianserina, bupropión, sales de litio, fármacos antiepilépticos tales como caramazepina, valproato, lamotrigina, topiramato, gabapentina, pregabalina. Ha de entenderse que la presente invención cubre la combinación de un antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, y con uno o más de dichos agentes terapéuticos. La combinación de los compuestos de la fórmula I o II o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se designa también aquí como "la combinación activa". Las combinaciones activas son productos psicoterapéuticos útiles y pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento está facilitado por neurotransmisión serotonérgica potenciada tales como hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias tales como agorafobia, fobia social y fobias simples, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción sexual tal como eyaculación precoz, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, obesidad, dependencias químicas tales como adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbitol, nicotina y benzodiazepinas, dolor de cabeza en racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria tales como demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson tales como demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmo, particularmente en los vasos cerebrales, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal tales como los que implican cambios en la motilidad y secreción, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer tal como carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicrania paroxísmica crónica y dolor de cabeza tal como dolor de cabeza asociado a trastornos vasculares. La actividad de las combinaciones activas como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse mediante los métodos (1 )-(3) a continuación, que se describen en Koe, B. y otros, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1 ) su capacidad de afectar a los esfuerzos de ratones de escapar de un tanque de natación (ensayo de Porsolt de "comportamiento desesperado" de ratón), (2) su capacidad de potenciar síntomas de comportamiento inducidos por 5- hidroxitriptófano en ratones in vivo, y (3) su capacidad de bloquear la captación de serotonina, norepinefrina y/o dopamina mediante células cerebrales sinaptosómicas de rata in vitro. La capacidad de las combinaciones activas de contrarrestar la hipotermia por reserpina en ratones in vivo puede determinarse según los métodos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,029,731. La actividad de las combinaciones activas como aníidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse también mediante los métodos (4)-(8) a continuación. Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (4) su capacidad de invertir la reducción de la ingesta de sacarosa inducida por el estrés en roedores descrita en Papp, M. y otros, European Journal of Pharmacoloqy, 261 , 141-147 (1994), (5) el paradigma de desamparo aprendido descrito en Martin, P. y otros, Life Sciences, 48, 2505-2511 (1991 ), (6) la inversión de los déficit de comportamiento de ratas con el bulbo olfatorio extraído descrita en Broekkamp C.L. y otros, Pharmacoloqy, Biochemistry and Behavior, 13, 643-646 (1980), (7) el aumento de la regulación negativa o desensibilización de receptores beta-adrenérgicos descrita en Mishra R. y otros, Neuropharmacology 19, 983-987 (1980), y (8) el aumento de los niveles extracelulares de serotonina, norepinefria y/o dopamina en la corteza prefrontal de roedores en movimiento libre mediante diálisis in vivo descrito en Millan, M.J. y otros, European Journal of Neuroscience, 12, 1079-1095 (2000). Los métodos que pueden utilizarse para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos empleados para practicar la presente invención son como se describen, por ejemplo, en Wynn, y otros, Endocrinology, 116: 1653-1659 (1985), y Grigoriadis y otros, Peptides, 10: 179-188 (1989). Los métodos que pueden utilizarse para determinar la actividad de inhibición de proteína de unión a CRF de los compuestos empleados para la práctica de la presente invención se describen en Smith y otros, Brain Research, 745 (1 , 2): 248-256 (1997). Estos métodos determinan la afinidad de unión de un compuesto de ensayo por un receptor de CRF, que está altamente relacionada con su actividad esperada como antagonista de CRF. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuficamente aceptables. Por tanto, los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, ¡ntraperitoneal o subcutánea o mediante un implante), nasal, vaginal, sublingual, rectal o tópica, o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión tales como almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa; cargas tales como lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio; lubricantes tales como estearato de magnesio, talco o sílice; disgregantes tales como almidón de patata o almidón glicolato sódico; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuficamente aceptables tales como agentes de suspensión tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina o goma arábiga; vehículos no acuosos tales como aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de mefilo o propilo o ácido sórbico. Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas masticables formulados de manera convencional. Los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones que contienen las combinaciones activas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos o combinaciones activas de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones para administración vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorio. Las composiciones para administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándar bien conocidos en la técnica. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos o combinaciones activas de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase de bomba pulverizadora que se aprieta o bombea por el paciente o en forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de un envase a presión o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión de los compuestos activos o las combinaciones activas. Pueden formularse cápsulas y cartuchos preparados, por ejemplo, a partir de gelatina, para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto acfivo y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden consistir en una combinación de características de liberación inmediata y de liberación controlada. Dichas composiciones pueden tomar la forma de combinaciones de los ingredientes activos que están en el intervalo de tamaño de nanopartículas a micropartículas o en forma de una pluralidad de granulos con diferentes tasas de liberación. La composición del comprimido o cápsula de la presente invención puede contener un antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II en forma de liberación sostenida o controlada, y el antagonista de CRF en una forma de liberación inmediata. Como alternativa, el antagonista del receptor 5-HT?B puede estar en una forma de liberación inmediata y el antagonista de CRF puede estar en forma de liberación sostenida o controlada. Una dosis ejemplar de las combinaciones activas de la invención para administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente, tales como depresión, es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg de compuesto activo de la fórmula I o II y de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del antagonista de factor de liberación de corticotropina por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La composición de esta invención puede contener, por ejemplo, 4-(1-etilpropox¡)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-tr¡metilfenoxi)pir¡dina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1-etilpropil)amina; (3,6-dimetil-2-(4-cloro-2,6-dimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1-efilpropil)amina; 5-(1-etilpropoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]etilamino; 4- (butiletilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)pirimidina; ?/-butil-?/-etil-2,5-dimetil-?//? -(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4,6-diamina; [4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetilpir¡din-2-il]-(2,4,6-tr¡metilfenil)amina; 6-(etilpropilamino)-2,7-d¡metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7,9-dihidropurin-8-ona; 3-{(4-metilbencil)-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-trimetiifenil)-1H-pirazolo[3,4-c/]pirimid¡n-4-iI]amino}propan-1-ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1-(2,4,6-triclorofenil)-1 -/-pirazolo[3,4-c ]pirimidin-4-iljamina; o 2-{butil-[6-metil-3-metilsulfan¡l-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]am¡no}etanol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como antagonista de factor de liberación de corticotropina, y 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-diclorobencil)-2- [2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona o 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona como antagonista de 5-HTIB. Una dosis diaria ejemplar del antagonista de factor de liberación de corticotropina en una composición farmacéutica de esta invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg de antagonista de factor de liberación de corticotropina por dosis unitaria administrada 1 a 3 veces al día. Las dosis ejemplares y preferidas para antagonistas de factor de liberación de corticotropina se determinan basándose en cada compuesto. Puede estar presente cada uno de 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfoIin-3-ona o 2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)benci!iden]-4-(4-trifIuorometilfenil)tiomorfolin-3-ona en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg. Las formulaciones de aerosol para tratamiento de las afecciones designadas anteriormente, por ejemplo migraña, en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga de aproximadamente 20 µg a aproximadamente 1 ,000 µg del compuesto de la fórmula I o II. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol que contienen un compuesto de la fórmula I o 11 y un antagonista de factor de liberación de corticotropina para el tratamiento de las afecciones designadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contenga de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10,000 µg del compuesto de la fórmula I o II y aproximadamente 100 µg a aproximadamente 30,000 µg de antagonista de factor de liberación de corticotropina. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 20,000 mg del compuesto de la fórmula I o II y aproximadamente 100 µg a aproximadamente 60,000 mg del antagonista de factor de liberación de corticotropina. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 1 , 3, 4 u 8 veces, proporcionando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. El antagonista de factor de liberación de corticotropina y los antagonistas del receptor 5-HT-IB de la fórmula I o II pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosificaciones únicas y múltiples. Más particularmente, esta combinación activa puede administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, concretamente, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente mediante diversos agentes del tipo empleado habitualmente para dichos fines. En general, los compuestos de la fórmula I o II están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 95% en peso de la composición total, concretamente, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada, y un antagonista de factor de liberación de corticotropina está presente en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 95% en peso de la composición total, concretamente, en cantidades que son suficientes para proporcionar la dosificación unitaria deseada. El antagonista de factor de liberación de corticotropina y los antagonistas del receptor 5-HT1B de la fórmula I o ll pueden administrarse conjunta o separadamente. Cuando se administran separadamente, los antagonistas de factor de liberación de corticotropina y los compuestos de la fórmula l o II pueden administrarse en cualquier orden, a condición que después de la administración del primero de los dos ingredientes activos, el segundo ingrediente activo se administre al cabo de 24 horas o menos, preferiblemente 12 horas o menos.
Una relación de dosis preferida de antagonista de factor de liberación de corticotropina a compuesto de la fórmula I o II en la formulación de combinación activa para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para tratamiento de las afecciones designadas anteriormente es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000, preferiblemente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100. Debe entenderse que la presente invención no está limitada a las modalidades descritas aquí. Pueden hacerse numerosas modificaciones por un experto en la técnica que tenga los beneficios de las enseñanzas dadas aquí. Dichas modificaciones deben considerarse como abarcadas dentro del alcance de la presente invención como se indica en las reivindicaciones adjuntas. Cuando se designan estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere indicar que los ingredientes activos se dispersan uniformemente por toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2,000 mg de cada uno de los ingredientes activos de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típica contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del compuesto activo. Los comprimidos o pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otro modo proporcionando una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o que se retarde su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y celulosa acetato. La dosificación de ingredientes activos en las composiciones y métodos de esta invención puede variarse; sin embargo, es necesario que la canfidad de ingrediente acfivo en dichas composiciones sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de los compuestos particulares administrados, de la duración del tratamiento y de otros factores. Todos los intervalos de dosificación y niveles de dosificación citados aquí designan cada compuesto farmacéuticamente activo presente en las composiciones farmacéuticas y equipos de la presente invención, así como aquellos utilizados en los métodos de la presente invención. Generalmente, se administran diariamente niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un ¡ntervalo de dosificación preferido en seres humanos es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse en forma de una dosis única o dividirse en dosis múltiples. Un intervalo de dosificación preferido en mamíferos distintos de seres humanos es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse en forma de una dosis única o dividirse en múltiples dosis. Un ¡ntervalo de dosificación más preferido en mamíferos disfintos de seres humanos es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal al día, que puede administrarse en forma de una dosis única o dividirse en dosis múltiples. En general, las composiciones farmacéuticas, métodos y equipos de esta invención se administrarán a dosificaciones de una cantidad terapéuficamente eficaz del primer y segundo compuesto activo en dosis única o divididas. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza aquí, designa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos del ánimo y trastornos o condiciones psicóticos a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada y la edad. Sin embargo, tendrá lugar necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la condición del sujeto que se esté tratando. El responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Las cantidades de dosificación indicadas en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas pueden utilizarse, por ejemplo, para un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico experto será capaz de determinar fácilmente cualquier variación en la cantidad de dosificación que pueda ser necesaria para un sujeto cuyo peso esté fuera del ¡ntervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en el historial médico del sujeto. Las combinaciones farmacéuticas pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 3 veces a día, tal como 2 veces al día o una vez al día. La presente invención abarca también el tratamiento con una combinación de ingredientes acfivos que pueden administrarse separadamente. En consecuencia, la invención se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. Por tanto, en una modalidad, el equipo comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista de factor de liberación de corticotropina y un antagonista del receptor 5-HTIB de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista del receptor 5-HT-|B. El equipo comprende también un envase para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de hoja dividida, sin embargo, las composiciones separadas pueden estar también contenidas en un envase no dividido único. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el médico que prescribe. Un ejemplo de dicho equipo es el denominado paquete blister, tal como un paquete blister que se utiliza en la industria del envasado para el envasado de formas de dosificación unitaria farmacéufica, incluyendo comprimidos, cápsulas y similares. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio sobre el equipo, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, de modo que los números correspondan con los días del régimen en que debería ingerirse la forma de dosificación así especificada. Es otro ejemplo de dicho recordatorio un calendario impreso en la cartulina, por ejemplo, como sigue: "primera semana, lunes, martes,... etc., segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de recordatorios resultarán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para tomar un día dado. También, una dosis diaria de un antagonista de factor de liberación de corticotropina, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista de factor de liberación de corticotropina puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria de antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II o sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista del receptor 5- H IB puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra modalidad específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento con el régimen. Es un ejemplo de dicho recordatorio un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se ha dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microprocesador accionada por pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido, o señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuándo se ha de tomar la siguiente dosis. En otra modalidad, la presente invención comprende equipos que comprenden una composición farmacéutica, un envase y un inserto de envase. La composición farmacéutica de estos equipos contiene un antagonista de factor de liberación de corticotropina o un antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II. Los equipos de la presente invención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista de factor de liberación de corticotropina difieren de equipos conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista de factor de liberación de corticotropina en que sobre el envase y/o sobre el inserto de envase de los equipos se indica que la composición farmacéutica ha de administrarse junto con una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT?B. Los equipos de la presente invención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II difieren de los equipos conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT1B en que sobre el envase y/o sobre el inserto de envase de los equipos se indica que la composición farmacéutica ha de administrarse junto con una composición farmacéutica que contiene un antagonista del factor de liberación de corticotropina. El término "junto con", como se utiliza en el párrafo inmediatamente precedente, se pretende que abarque la administración simultánea de las dos composiciones farmacéuticas (por ejemplo, un comprimido que contiene una composición farmacéutica que ha de administrarse por vía oral mientras que la otra composición farmacéutica se administra mediante infusión, dos comprimidos o cápsulas que se han de tragar conjuntamente, etc.). El término "junto con" se pretende que incluya también la administración de las dos composiciones farmacéuticas de una manera específicamente programada, concretamente, una composición farmacéutica ha de administrarse un cierto periodo de tiempo después de la administración de la otra composición farmacéutica. El periodo de tiempo en el que las dos composiciones farmacéuticas han de administrarse debe ser suficientemente corto para que el antagonista de factor de liberación de corticotropina y el antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II exhiban su actividad contemporáneamente, preferiblemente de manera sinérgica. El periodo de fiempo exacto depende de los compuestos específicos de las composiciones farmacéuticas, de la vía de administración, del tipo y gravedad de la enfermedad que se va a tratar, del tipo, edad y condición del paciente que se va a tratar, etc., y puede determinarse por un médico utilizando métodos conocidos en combinación con la descripción de la presente invención. Generalmente, las dos composiciones se van a administrar al cabo de 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, preferiblemente al cabo de 5 horas, más preferiblemente al cabo de 2 horas y aún más preferiblemente al cabo de una hora. Lo más preferiblemente, las dos composiciones se van a administrar al mismo tiempo o una inmediatamente después de la otra. Las combinaciones de esta invención, concretamente, un antagonista de factor de liberación de corticotropina y un antagonista del receptor 5-HT1B, pueden ensayarse para afecciones tales como, por ejemplo, migraña, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y trastornos alimenticios según los métodos descritos en P.P.A. Humphrey y otros, Br. J. Pharmacoloqy, 94, 1128 (1988). La invención se ilustra adicionalmente por, pero no se limita en modo alguno a, el siguiente ejemplo.
EJEMPLO 1 Se prepara una composición farmacéufica combinando 4-bencil- 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-diclorobencil)-2- [2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona o 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona como antagonista del receptor 5-HT1B con un antagonista de CRF que es (a) 4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridina, (b) (3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1 -eti!propil)amina, (c) (3,6-dimetil-2-(4-cioro-2,6-dimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1-etilpropil)amina, o (d) 5-(1-etilpropoxi)-7-metil-1-(2,6-dimetil-4-clorofenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición contiene de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg de antagonista del receptor 5-HT1B y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg de antagonista de CRF para suministrar diariamente. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de la depresión una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. Debe entenderse que la invención no está limitada a las modalidades particulares descritas aquí, sino que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este nuevo concepto como se define por las siguientes reivindicaciones. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor 5-HT?B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el antagonista del receptor 5-HT-?B se selecciona del grupo que consiste de: (A) un compuesto de la fórmula I í en donde, en la fórmula I: R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 descrito a continuación 15 <X' a es de 0 a 8; cada R ,13 es, independientemente, alquilo de d-d o un puente de metileno de C C desde uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que fiene un sitio de unión disponible, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o S02; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo de d-d, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi de d-C6, -SOt-alquilo de d-d, en el que t es 0, 1 ó 2, -C02R10 o -CONR11R12; R2 es hidrógeno, alquilo de d-C4, fenilo o naftilo, en los que dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, trifluorometilo, ciano y -SOk-alquilo de CrCß, en el que k es 0, 1 ó 2; R3 es -(CH2)mB, en el que m es 0, 1 , 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, alcoxi de d-d-alquil de d-C6-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-a!quilo de C C6, en los que n es 0, 1 ó 2; R4 es alquilo de d-d o arilo C6-C?0; o R3 y R4 pueden tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que están unidos formando un anillo heteroaiquilo de 5 a 7 miembros, en el que cualesquiera dos de los átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es hidrógeno, alquilo de d-C6 o arilo, en los que arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en los que opcionalmente cualquiera de dichos arilo está independientemente sustituido en cualquier sitio de unión disponible con cualquiera los radicales X; o R5 y R4 tomados conjuntamente forman un grupo divalente -Yn2-; Y se selecciona del grupo que consiste de (a) CR4R5, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C C6 y trifluorometilo; (b) un anillo fenileno, naftileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros que comprende contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo heteroarileno, y en el que cada uno de los anillos fenileno, naftileno y heteroarileno anteriores puede estar opcionalmente susfituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de Crd, alcoxi de CrCe, aicoxi de d-d-alquil de d-d-, trifluoromefilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de d-d, en el que n es 0, 1 ó 2, en el que dos átomos de anillo adyacentes del anillo Y son también átomos de anillo del anillo A; y (c) un puente heteroalquilo de d-d opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que confiene 2 a 4 heteroátomos, seleccionado del grupo que consiste de 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-oxazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazol¡din-4-on-5-ilo, 1 ,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-1 ,1 ,3-trion-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-iIo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin- 3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ilo, hexahidro-1 ,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4, 5-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-iIo, 6,7-dihidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional de dicho puente heteroalquilo de d-C4 son cloro, fluoro, alquilo de d-C6, alcoxi de d-d, trifluorometilo o ciano; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de nitrógeno capaces de soportar un enlace adicional de dicho puente heteroalquilo de C C son alquilo de d-C6 o trifluoromefilo; n2 es 1 , 2, 3 ó 4, con la condición de que n2 sea 1 cuando Y no es CR4R5; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d opcionalmente sustituido con alcoxi de d-d o uno a tres átomos de flúor, o [alquil de CrC4]arilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)q-, en donde ia porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, trifluorometilo, ciano y -SOg-alquilo de d-d, en el que g es 0, 1 ó 2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d, [alquil de Crdjarilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2) , en los que la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de CrC6, trifluorometilo, -C(0)-alquilo de d-d, ciano y -SOralquilo de d-d, en el que j es 0, 1 ó 2; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman una cadena alquileno de C2-C4; R8 es hidrógeno o alquilo de d-C3; R9 es hidrógeno o alquilo de d-d; o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R9, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es 1 , 2 ó 3; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, de los grupos indicados en la definición de R2; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R1 y R12, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno, y las líneas de puntos indican enlaces dobles opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un enlace doble, R8 esté ausente; (B) un compuesto de la fórmula II en donde en la fórmula II, R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G8 o G6, en los que G1, G2, G3, G4 y G6 se definen cada uno como para la fórmula I, y G8 se describe a continuación
G* m es O, 1 , 2, 3 ó 4; D es oxígeno, azufre, SO, S02 o NR7; a es 0 a 8; p es 1 , 2 ó 3; E es oxígeno, azufre, SO o S02; X es hidrógeno, doro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo de CrCß, hidroxi, trifluoromefilo, alcoxi de d-d, -S(0)t- alquilo de d-d, en el que t es 0, 1 ó 2, -C02R10 o -CONR11R12; R2 es -(CH2)tB, en donde t es 0, 1 , 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en los que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, alcoxi de d-d-alquil de d-d-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo de d-d, en el que n es 0, 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de d-C4 o -(CH2)q-J, en el que q es 0, 1 , 2 ó 3 y J es fenilo o naftilo, en los que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, trifluoromefilo, ciano y -S(0)k-alquilo de CrC6, en el que k es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo de d-C3; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-d opcionalmente sustituido con alcoxi de d-d o uno a tres átomos de fluoro, o [alquil de d-djarilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)q2-, en donde la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q2 es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-C6, alcoxi de d-d, trifluorometilo, ciano y -SOg-alquilo de d-d, en el que g es 0, 1 ó 2; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrCß, [alquil de d-C4]arilo, en donde la porción de arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)r-, en donde la porción de heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y en donde dichas porciones de arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d, alcoxi de d-d, trifluorometilo, -C(O)-alquik) de d-C6, ciano y -SOj-alquilo de d-d, en el que j es 0, 1 ó 2; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo de d-C3; R9 es hidrógeno o alquilo de CrC6; o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R6 y R9, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona independientemente de los grupos indicados en la definición de R3; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12, de 0 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre y oxígeno; y cada R13 es, independientemente, alquilo de d-C4 o un puente de metileno de C C4 desde uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; con la condición de que cuando B es hidrógeno, t no sea 0; y con la condición de que cuando la línea de puntos en la fórmula G2 es un enlace doble, R8 esté ausente; y opcionalmente (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque en la fórmula I R1 es
R6 es alquilo de Crd tal como metilo y R2 es hidrógeno. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R3 es hidrógeno, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d o trifluorometilo.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R4 es hidrógeno o alquilo de d- C6.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R es R6 es alquilo de CrC6 y R2 es hidrógeno; R3 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-C6 o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo de d-d.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R4 y R5, junto con el nitrógeno ai que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que se selecciona del grupo que consiste de pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo y piperazina.
7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula II R1 es R6 es alquilo de d-d y R3 es hidrógeno.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula II R1 es R6 es alquilo de d-d y R3 es hidrógeno; R2 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo de d-d o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo de d-d.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista de 5-HT?B se selecciona del grupo que consiste de: 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benc¡Iiden]tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho antagonista de factor de liberación de corticotropina es un com en donde A es CR7 o N; B es NRTRZ, CR?R2Rn, NHCHR?R2, OCHR?R2, SCHRíR?, CHR2OR?2, CHR2SR12, C(S)R2 o C(0)R2; Z es NH, O, S, N-alquilo de C C2 o CR13R14, en el que R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de d-C , o uno de R13 y RH puede ser ciano, cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, O-alquilo de d-C2, amino, NH-alquilo de d-d, o CR?3R14 puede ser CO o ciclopropilo; Ri es alquilo de d-d que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de CrC4, O-CO-alquilo de d-C , O-CO-NH-alquilo de d-d, O-CO-N-alquil de C C4-alquilo de C C2, NH-alquilo de C C , N-alquil de CrC2-alquilo de CrC4, S-alquilo de d-d, N-alquil de d-C4-CO-alquilo de d-d, NHCO-alquilo de C C4, COO-alquilo de d-C4, CONH-alquilo de d-d, CON-alquil de C C4-alquilo de d-d, S-alquilo de CrC4, CN, N02, SO-alquilo de C C , S02-alquilo de CrC , y dichos alquilo de d-d o alquilo de d-C pueden contener un enlace doble o triple ; R2 es alquilo C C?2, arilo o alquilen de d-d-arilo, en el que dicho arilo es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazoiilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo o benzoxazolilo; cicloalquilo de 3 a 8 miembros o alquilen de d-d-cicloalquilo, en el que dicho cicloalquilo puede contener uno o dos de O, S o N-Rg, en el que Rg es hidrógeno o alquilo de d-d, pudiendo estar independientemente sustituido el R2 anteriormente definido con uno a tres de cloro, fluoro o alquilo de d-C , o uno de bromo, yodo, alcoxi de d-d, O-CO-aiquilo de d-d, O-CO-N-alquil de C C4-alquilo de C C2, S-alquilo de d-d, CN, N02, SO-alquilo de d-C4 o S02-alquilo de d-d, y en los que dicho alquilo C C?2 o alquileno de d-C4 puede contener un enlace doble o triple ; o NR?R2 o CR?R2Rn pueden formar un anillo carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros que puede contener uno o dos enlaces dobles o uno o dos de O o S; R3 es metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metoxi, OCF3, metiltio, metiisulfonilo, CH2OH o CH2OCH3; R4 es hidrógeno, alquilo de d-d, fluoro, cloro, bromo, yodo, alcoxi de d-d, amino, nitro, NH-alquilo de d-d, N-alquil de CrC4-alquilo de d-C2, SOn-alquilo de CrC4, en el que n es 0, 1 ó 2, ciano, hidroxi, CO-alquilo de CrC4, CHO o COO-alquilo de d-d, en el que dicho alquilo de d-d puede contener uno o dos enlaces dobles o tripes y puede estar sustituido con uno o dos de hidroxi, amino, carboxi, NHCOCH3, NH-alquilo de C C2, N-(alquilo de d-C2)2, COO-alquilo de d-d, CO-alquilo de d-d, alcoxi de d-d, tioalquilo de C1-C3, fluoro, cloro, ciano o nitro; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo o indolilo, en los que cada uno de los grupos R5 anteriores está sustituido independientemente con uno a tres de fluoro, cloro, alquilo de d-d o alcoxi de d-d, o uno de hidroxi, yodo, bromo, formilo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, NH-alquilo de d-C4, N-alquil de Cid-alquilo de d-d, COOH, COO-alquilo de C C4, CO-alquilo de d-d, S02NH-alquilo de C C4, S02N-alquil de C C4-alquilo de C C2, S02NH2, NHS02-a!quilo de C C4, S-alquilo de d-d o S02-alquilo de d-C6, en los que dicho alquilo de C C4 y alquilo de C C6 pueden estar sustituidos con uno o dos de fluoro, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o acetilo; R7 es hidrógeno, alquilo de CrC4, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, O-alquilo de d-C4, C(0)-alquilo de d-d o C(0)0-alqu¡lo de CrC , en los que los grupos alquilo de d-d pueden estar sustituidos con un hidroxi, cloro o bromo o uno a tres fluoro; Rn es hidrógeno, hidroxi, fluoro o metoxi; y R12 es hidrógeno o alquilo de CrC4.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista de factor de liberación de corticotropina se selecciona del grupo que consiste de: 4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridina; (3,6-dimetil-2-(2,4,6-tr¡metilfenoxi)piridin-4-il)-(1 -etilpropil)amina; (3,6-d¡metil-2-(4-cloro-2,6-dimetilfenoxi)piridin-4-il)-(1 -etilpropil)amina; 5-(1 -efilpropoxi)-7-metil-1 -(2,6-dimetil-4-dorofenil)-1 ,4-dihidro-2H-3-oxa-1 ,8-diazanaftaleno; butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-c ]pirimidin-4-il]et¡lamino; 4-(butiletilamino)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5,7-dihidropirrolo[2,3- ]pir¡midin-6-ona; 4-(1-etilpropoxi)-2,5-dimetil-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)pirimidina; ?/-butil-?/-etil-2,5-dimetil-?/,?/-(2,4,6-trimetilfenil)pirimidin-4,6-diamina; [4-(1-etilpropoxi)-3,6-dimetilp¡ridin-2-il]-(2,4,6-trimetilfenil)amina; 6-(etilpropilam¡no)-2,7-dimetiI-9-(2,4,6-trimetilfenil)-7,9-dihidropurin-8-ona; 3-{(4-metilbencil)-[3,6-dimetil-1 -(2,4,6-trimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4- ]pirimidin-4-¡l]amino}propan-1 -ol; dietil-[6-metil-3-metilsulfanil-1 -(2,4,6-triclorofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iI]amina; y 2-{butil-[6-metil-3-metiIsulfaniI-1-(2,4,6-triclorofenil)-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-4-il]am¡no}etanol.
12.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuficamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 10 u 11; (ii) un antagonista del receptor 5-HT?B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso de: (i) un antagonista de factor de liberación de corticotropina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 10 u 11; y (ii) un antagonista del receptor 5-HT1B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo que consiste de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad por evitación, disfunción sexual, trastornos de alimentación, obesidad, dependencias químicas, dolor de cabeza en racimo, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxísmica crónica y dolor de cabeza en un mamífero.
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