MXPA06007560A - Oximas de chalcona disubstituidas como agonistas selectivos de los receptores de retinoides rar?. - Google Patents

Abstract

Compuestos de formula (ver formula) donde las variables son como se define en la descripcion, son utiles para prevenir o tratar el enfisema y condiciones pulmonares relacionadas de mamiferos y otras enfermedades y condiciones que responden a los retinoides agonistas RAR?, tales como enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, aunque sin limitacion, el acne y la psoriasis.

Description

OXIMAS DE CHALCONA DISUBSTITUIDAS COMO AGONISTAS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE RETI?OIDES RARr ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que tienen actividad de tipo retinoide son bien conocidos en la técnica y se describen en numerosas patentes Estadounidenses y otras y en publicaciones científicas . Es generalmente sabido y aceptado que la actividad de tipo retinoide es útil para tratar animales de las especies de mamíferos, incluidos los humanos, para curar o aliviar los síntomas y condiciones de numerosas enfermedades y condiciones. Es ahora conocimiento general en la técnica que existen dos tipos principales de receptores de retinoides en mamíferos (y otros organismos) . Los dos tipos o familias principa-les de receptores son respectivamente designados como RAR y RXR. Dentro de cada tipo hay subtipos; en la familia RAR los subtipos son designados como RARa, RARß y RAR?; en RXR los subtipos son: RXRa, RXRß y RXR?. También se ha establecido en la técnica que la distribución de los dos tipos principales de receptores de retinoides, y de los diversos subtipos, no es uniforme en los diversos tejidos y órganos de los organismos mamíferos. Más aún, se acepta, en general, en la técnica que muchos efectos colaterales no deseados de los retinoides están mediados por uno o más de los subtipos de receptores RAR. En consecuencia, entre los compuestos que tienen actividad de tipo agonista en los receptores de retinoides, la especificidad o selectividad por uno de los tipos o familias principales e incluso la especificidad o selectividad por uno o más subtipos dentro de una familia de receptores, se consi-dera una propiedad farmacológica deseable. Para una revisión general de los receptores de retinoides, véase Mangelsdorf y col . (1994), The Retinoid Receptors, en: The Retinoids, editado por Sporn y col . , pp. 319-349, Ra-ven Press, Ltd., New York. Para otra revisión general, véase Dawson y William H. Oka ura, Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids, publicado por CRC Press Inc., 1990, páginas 324-356. Se ha descubierto de forma relativamente reciente que los compuestos que son agonistas selectivos o específicos (ligan-dos) de los receptores de retinoides RAR? son capaces de prevenir o de tratar la destrucción alveolar en los pulmones de mamíferos, o que son capaces de promover la formación de alvéolos en pulmones de mamíferos que son deficientes en núme-ros adecuados de alvéolos funcionales. Así, dichos agonistas específicos o selectivos de los receptores de retinoides RAR? son útiles para la prevención o el tratamiento del enfisema y otras enfermedades o condiciones de insuficiencia pulmonar relacionadas, tales como la displasia broncopulmonar (DBP) . Véase la Patente Estadounidense N° 6.492.414 asignada al mismo cesionario que la presente solicitud. La Patente Estadounidense Ns 6.403.810 describe compuestos de vinilo substituidos con un grupo tiofeno y un grupo indano, tetrahidrobenzofurano, tetrahidrobenzotiofeno o te-trahidrobenzopirrol útiles para el tratamiento del enfisema y de enfermedades pulmonares asociadas. La Publicación PCT WO 02/28810 A2 describe también compuestos útiles para tratar el enfisema y enfermedades pulmonares asociadas y las fórmulas generales proporcionadas en esta descripción incluyen com-puestos oxima de chalcona. "Resto de chalcona" o "ligante de chalcona" y "ligante de oxima de chalcona" son términos para describir en esta solicitud restos que tienen la estructura mostrada a continuación LIGANTE DE CHALCONA LIGANTE DE OXIMA DE CHALCONA y que, en la presente invención, unen covalentemente dos restos aromáticos o heteroaromáticos. En la fórmula, las estrellas indican los carbonos a los que se unen los anillos aro-máticos, respectivamente. Las siguientes referencias describen compuestos retinoides que son compuestos de "chalcona" disubstituidos: Patentes EE.UTJ. N° 6.455.701, 6.469.028, 6.225.494, 5.723.666, 5.739.338 y 5.760.276. Las Patentes EE.UU. N° 5.723.666, 5.599.967 y 5.605.915 describen compuestos retinoides que incluyen un resto de oxima. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos que tienen actividad específica o selectiva como agonista de los receptores de retinoides RAR?. Más específicamente, la presente invención se dirige a oximas de chalcona dísubstituidas que tienen actividad específica o selectiva como agonistas de los receptores de retinoides RAR?. La presente invención se relaciona con compuestos de Fórmula 1 Fórmula 1 donde R es seleccionado entre los grupos consistentes en los radicales definidos por las fórmulas (a) a (g) Formula (g) donde la línea discontinua en un anillo representa un enlace, o ausencia de un enlace, con la condición de que una y sólo una línea discontinua en el anillo represente un enlace; a* representa un carbono de anillo al que se une el grupo oxima de chalcona; Xi es O o S unido al carbono adyacente con un doble enlace, o ?i representa dos grupos R± unidos al carbono adyacente; X2 es 0 o S; Y es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo selecciona-do entre un grupo consistente en piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo eventualmente substituidos con uno o dos grupos R4; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6, n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 o es un número entero que tiene los valores de 0 ó 1, p es un número entero que tiene los valores de 1 ó 2 Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?_6 o di (alquil) amino C?_6; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo fluoro-substituido de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; A es (CH2)g, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, al-quenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, COOR8, CONR9R10, -CH20H, CH20Rn, CH20C0RH, CHO, CH(OR12)2, CHOREO, -COR,, CR7(0R12)2, CR7OR130 o trial-quil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_6) , o R8 es fenilo o alquilfenilo L-6; 9 y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (d-6) fenilo; RX1 es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; R12 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y Ra3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. La presente invención se relaciona también con composi-clones farmacéuticas que incorporan los compuestos de Fórmula 1 y con métodos de tratamiento del enfisema y condiciones pulmonares relacionadas, por ejemplo displasia broncopulmonar (DBP) , de mamíferos con composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula 1. La presente invención se relaciona también con los métodos de utilización de los compuestos de la invención para tratar enfermedades y condiciones que responden al tratamiento por retinoides agonistas RAR?, tales como enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, aunque sin limitación, el acné y la psoriasis. La invención se relaciona también con el uso de un retinoide agonista de RAR? para la preparación de un medicamento para terapia o diagnóstico. Por ejemplo, para tratamiento de enfermedades y condiciones que responden al tratamiento por retinoides agonistas de RAR?.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN REALIZACIONES GENERALES Y METODOLOGÍA SINTÉTICA Definiciones El término alquilo se refiere a y cubre todos y cada uno de los grupos que se conocen como alquilo normal y alquilo de cadena ramificada . Se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable para cualquier compuesto en esta invención que tenga una funcionalidad capaz de formar una sal, por ejemplo una funcion -lidad acida. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto parental y no imparta ningún efecto deletéreo o adverso al sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivar de bases orgánicas o inorgánicas. La sal puede ser un ion mono-o polivalente. Son de particular interés los iones inorgánicos, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden ser preparadas con aminas, particularmente sales de amonio, tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolami-ñas. También se pueden formar sales con cafeína, trometamina y moléculas similares. Los compuestos de la presente invención incluyen al menos un doble enlace olefínico alrededor del cual puede existir estereoisomerismo trans y cis (E y Z) . Los compuestos de la presente invención tienen las orientaciones específicas de substituyentes en relación al doble enlace o a los dobles enlaces, como se indica en el nombre del compuesto respectivo, y/o mostrando específicamente en la fórmula estructural la orientación de los substituyentes en relación al doble enlace o a los dobles enlaces. Los compuestos de la invención también incluyen una función oxima unida al carbono adyacente por un doble enlace alrededor del cual existe estereoisomerismo sin y anti . El alcance de la invención pretende cubrir las oximas en configu-ración tanto sin como anti . Sin embargo, los ejemplos específicos tienen la configuración específica que se indica en sus respectivos nombres químicos y/o se muestra por las respectivas fórmulas estructurales . Los compuestos de la presente invención pueden contener también uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas . Con respecto a los centros quirales en los compuestos, el alcance de la invención pretende cubrir todas las orientaciones posibles de los substituyentes, incluyendo así los enantiómeros puros (isómeros ópticos) , los diastereómeros, las mezclas de diastereómeros y las mezclas racémicas de enantiómeros. Hablando en general, los compuesto de la invención pueden ser obtenidos por la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 1.

Formula 2 Fórmula 3 Formula 4 Formula 4 Formula 1 Fórmula 2 Formula 5 Formula 6 CO, dppp, Pd(OAc)2, EtOH, TEA, DMF Formula 8 Formula 7 Esquema de Reacción 1 El compuesto de partida en el Esquema de Reacción 1 es una metiletilcetona de Fórmula 2, donde la variable R se define como en relación a la Fórmula 1. La metiletilcetona de Fórmula 2 reacciona con un aldehido de Fórmula 3 en presencia de una base fuerte, tal como hidróxido de sodio, en un solvente polar adecuado, tal como metanol. El resultado de esta reacción de condensación aldólica es un compuesto de Fórmula 4 en el que el grupo R y el grupo Y aromático o heteroaromático substituido se unen covalentemente con el resto de chalcona C0=CH=CH. El compuesto de Fórmula 4 reacciona entonces en un solvente polar adecuado, tal como alcohol etílico, con hidroxi1-amina en presencia de piridina para dar los compuestos oxima de la invención de Fórmula 1. Normalmente, se forman oximas de configuración tanto sin como anti (o cis y trans) en la última reacción, pero no necesariamente en can-tidades iguales. En la mayoría de los casos, las oximas isoméricas pueden separarse la una de la otra por cristalización y/o cromatografía. En una variación de la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción 1, el grupo A-B de Fórmula 3 es substituido con un grupo bromo, tal como se muestra en la Fórmula 5. En esta variación, después de la reacción de condensación aldólica el producto (Fórmula 6) se convierte en un compuesto de Fórmula 7 por reacción con monóxido de carbono en presencia de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (dppp) y acetato de paladio en dimetilformamida (DMF) , trietilamina (TEA) y etanol anhidro. Se convierte entonces el compuesto de chalcona de Fórmula 7 en la oxima de Fórmula 8 por reacción con hidroxilamina en presencia de piridina o de otra base . Los compuestos de Fórmula 8 están dentro del alcance de la invención y dentro del alcance de la Fórmula 1. Las metilcetonas de Fórmula 2 pueden ser normalmente adquiridas según la literatura de patentes químicas y/o científica, o pueden ser obtenidas por aquellas modificaciones de métodos sintéticos conocidos que se encuentran fácilmente de-ntro del conocimiento del químico orgánico practicante. Los Esquemas de Reacción 2 y 3 describen rutas sintéticas generales que proporcionan la metilcetona de Fórmula 2.

Fórmula 9 Esquema de Reacción 2 Formula 10 Fórmula 2 Esquema de Reacción 3 Según el Esquema de Reacción 2 , se somete un compuesto de Fórmula 9 a una reacción de Friedel Crafts con cloruro de acetilo en un solvente aprótico adecuado, tal como cloruro de metileno, para obtener la metilcetona de Fórmula 2. Según el Esquema de Reacción 3, un compuesto bromo de Fórmula 10 reacciona en un solvente aprótico adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF) , bajo una manta protectora de gas inerte, tal como argón, con tributil (1-etoxi inil) estaño en presencia de un catalizador de paladio (PdCl2 (PPh3) 2) y a continuación con un ácido para obtener la metilcetona de Fórmula 2. Los materiales de partida en esta reacción, a saber, los compuestos de las Fórmulas 9 y 10, pueden ser adquiridos según la literatura de patentes químicas y/o científica, o pueden ser obtenidos por aquellas modificaciones de métodos sintéticos co-nocidos que se hallan fácilmente dentro del conocimiento del químico orgánico practicante. Se dan ejemplos para los compuestos de las Fórmulas 2, 9 y 10 en relación con los ejemplos específicos descritos a continuación junto con, cuando sea aplicable, el método aquí preferido para sintetizar estos compuestos . Los reactivos aldehídicos aromáticos o heteroaromáticos de las Fórmulas 3 y 5 en el Esquema de Reacción 1, donde las variables Y, R4/ A y B se definen como en relación a la Fórmula 1, pueden ser también adquiridos según la literatura de patentes químicas y/o científica o pueden ser obtenidos por aquellas modificaciones de métodos sintéticos conocidos que están fácilmente dentro del conocimiento del químico orgánico practicante. Son ejemplos de los reactivos aldehídicos aromáticos o heteroaromáticos de las Fórmulas 3 y 5 utilizables en el Esquema de Reacción 3 4-formilbenzoato de metilo, 4-formil-2-fluorobenzoato de metilo, 4-bromo-2-fluorobenzaldehído, 4-bromobenzaldehído, 3-formilbenzoa-to de metilo, 3-formil-2-fluorobenzoato de metilo, 3-bromo-2-fluorobenzaldehído, 3-bromobenzaldehído, 5-for-milnaftoato de metilo, 6-formilnaftoato de metilo, 5-formiltiofeno-2 -carboxilato de metilo, 5-formiltiofeno-3 -carboxilato de metilo, 5-formilfuran-2-carboxilato de metilo, 5-formilfuran-3-carboxilato de metilo, 6-formilpi-ridina-2-carboxilato de metilo, 6-formilpiridina-3-car-boxilato de metilo, l-bromo-5-formilnaftaleno, l-bromo-4-formilnaftaleno, 2-bromo-5-formiltiofeno, 3-bromo-5-for-miltiofeno, 2-bromo-5-formilfurano, 3-bromo-5-formilfura-no, 3-bromo-6-formilpiridina y 2-bromo-6-formilpiridina. ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MODOS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la invención fueron estudiados en determinados ensayos en cuanto a la actividad como agonistas de los receptores de retinoides RAR y RXR. Concretamente, uno de tales ensayos es un ensayo de transactivación de receptores quiméricos, que estudia la actividad de tipo agonista en los subtipos de receptores RARa, RARß y RAR?, y que se basa en el trabajo publicado por Feigner P. L. y Holm M. (1989), Focus, 112, descrito con detalle en la Patente Estadounidense N° 5.455.265. La descripción de la Patente Estadounidense N° 5.455.265 es aquí expresamente incorporada como referencia. Se describe un ensayo de transactivación de holorreceptores y un ensayo de unión a ligandos, que miden la actividad de tipo antagonista/agonista de los compuestos de la invención, o su capacidad para unirse a diversos subtipos de receptores de retinoides, respectivamente, en la Solicitud PCT publicada N° W093/11755 (particularmente en las páginas 30-33 y 37-41), publicada el 24 de Junio de 1993, cuya descripción es también aquí incorporada como referencia. Se ha descrito un procedimiento experimental detallado para las transactivaciones de holorreceptores por Heyman y col . , Cell 68, 397-406 (1992); Allegretto y col . , J. Biol. Chem. 268, 26625-26633, y Mangelsdorf y col . , The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, p . 319-349, Raven Press Ltd., New York, aquí expresamente incorporadas como referencia. Los resultados obtenidos en este ensayo son expresados en números CE50, como tam-bien en el ensayo de transactivación de receptores quiméricos. Los resultados del ensayo de unión de ligando son expresados en números Ki. (Véase Cheng y col . , Biochemical Pharmacology, Vol. 22, pp. 3099-3108, expresamente aquí incorporado como referencia) . La eficacia en un ensayo de transactivación es expresada como un porcentaje de la potencia máxima alcanzada por el compuesto en comparación con un patrón, el cual, en este caso, es el compuesto ácido 4- [ (IB) -2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftalenil) -1-propenil] benzoico (TTNPB) . Este compuesto patrón está descrito en la Publicación PCT WO 2002077169 A2. La Tabla 1 expone la actividad de ciertos compuestos ejemplares de la invención en los ensayos de transactivación de receptores quiméricos RAR y de unión antes descritos . En el ensayo de transactivación de holorreceptores, los compuestos eran esencialmente inactivos en la activación de los receptores RXRa, RXRß y RXR?. TABLA 1 Como puede verse, los compuestos de la invención son agonistas específicos o selectivos de los receptores de retinoides RAR? y como tales son capaces de prevenir o de tratar la destrucción alveolar en los pulmones de mamíferos, o son capaces de promover la formación de alvéolos en pulmones de mamíferos que son deficientes en números adecuados de alvéolos funcionales. Así, los compuestos de la invención son útiles en la prevención o el tratamiento del enfisema y de otras en- fermedades o condiciones de insuficiencia pulmonar relacionadas, tales como la displasia broncopulmonar (DBP) de mamíferos, incluidos los seres humanos. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de aquellas enfermedades o condiciones que responden a los retinoides agonistas de RAR?, por ejemplo enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, aunque sin limitación, el acné y la psoriasis. Los datos para los Compuestos 9a, 9b, 13a y 13b son presentados en la Tabla 1 sólo como comparación. Estos 4 compuestos tienen un substituyente en la posición 3 del resto tetrahidronaftaleno y no entran dentro del alcance de la invención, ya que son menos selectivos para los receptores RAR? que los compuestos de la invención. MODOS DE ADMINISTRACIÓN, DOSIFICACIÓN Para tratar mamíferos, incluidos los humanos, que necesiten dicho tratamiento para prevenir o tratar la destrucción alveolar en los pulmones del mamífero, o para promover la formación de alvéolos en los pulmones del mamífero, o para prevenir o tratar el enfisema u otras condiciones pulmonares relacionadas, por ejemplo la displasia broncopulmonar (DBP) , se administra una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la invención en dosis diaria de 1 a 100 mg por kg de peso corporal del mamífero. Preferiblemente, la dosis diaria es de entre 5 y 20 mg por kg de peso corporal del mamífero. Hablando en general, los compuestos de invención, siendo agonistas de los receptores de retinoides RAR?, son también útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades y condiciones que responden a compuestos que promueven la expresión de, o se unen a, los receptores de retinoides RAR?. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser usados para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, sin limitación, queratosis actínicas, queratosis arsénicas, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de la queratinización e hiperpro-liferativos de la piel, eczema y dermatitis atópica, enferme-dad de Darriers, liquen plano, prevención y revertimiento de la lesión por glucocorticoides (atrofia esteroidea) , como tópico antimicrobiano, como agentes de pigmentación de la piel y para tratar y revertir los efectos de la edad y de la foto-lesión sobre la piel . Para tratar el enfisema o condiciones respiratorias relacionadas, los compuestos de esta invención son preferiblemente administrados por vía oral o directamente en los pulmones por inhalación a través de un inhalador (véase v.g., Raleigh y col., Proc . Amer. Assoc . Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, aquí incorporado como referencia) . Para la prevención o el tratamiento de estas enfermedades o condiciones, los compuestos de la invención pueden ser administrados sistémica o tópicamente, dependiendo de conside-raciones tales como la condición que se ha de tratar, la necesidad de tratamiento específico de sitio, la cantidad de fármaco que se ha de administrar y otras muchas consideraciones, Así, en el tratamiento de las dermatosis, se preferirá, en general, administrar el fármaco tópicamente, aunque en ciertos casos, tales como el tratamiento del acné cístico severo o la psoriasis, se puede usar la administración oral. Se puede usar cualquier formulación tópica común, tal como una solución, suspensión, gel, ungüento o bálsamo y similar. La preparación de dichas formulaciones tópicas está bien descri-ta en la técnica de formulaciones farmacéuticas, según se ejemplifica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Science, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Para aplicación tópica, estos compuestos podrían ser administrados también como polvo o spray, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco ha de ser administrado sistémicamente, se puede confeccionar como un polvo, pildora, tableta o similar o como un jarabe o elixir adecuado para administración oral. Para administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto será preparado como una solución o suspensión capaz de ser administrada por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorio o como formulación de liberación prolongada para depósito bajo la piel o inyección intra-muscular. Se pueden añadir otros medicamentos a dicha formulación tópica para fines secundarios tales como el tratamiento de la sequedad cutánea, la obtención de protección frente a la luz, otras medicaciones para tratar las dermatosis, medicamentos para prevenir la infección, reducir la irritación, la inflamación y similares. El tratamiento de las dermatosis o cualquier otra indicación conocida o descubierta como susceptible al tratamiento por compuestos agonistas RAR? será efectuado por administración de la dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será aquella concentración que efectúa la reducción de la condición particular o que se retrasa su expansión. En ciertos casos, se puede usar un compuesto potencialmente de forma profiláctica para prevenir la aparición de una condición particular. Una concentración terapéutica o profiláctica útil variará de una condición a otra y en ciertos casos puede variar con la gravedad de la condición que se esté tratando y la susceptibilidad del paciente al tratamiento. En consecuencia, ninguna concentración única será uniforme útil, sino que requerirá modificación dependiendo de las particularidades de la enfermedad que se esté tratando. Se puede llegar a dichas concentración por experimentación rutinaria. Sin embargo, se anticipa que, en el tratamiento de, por ejemplo, el acné o dermatosis similares, una formación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente efectiva para aplicación to-tal. Si se administra sistémicamente, se esperaría que una cantidad de entre 1 y 50 mg por kg de peso corporal al día efectuara un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las cuales son útiles estos compuestos . REALIZACIONES ESPECIFICAS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Haciendo ahora referencia a la Fórmula 1, en los compuestos preferidos de la invención la variable R representa un radical 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo substituido, un radical tiocroman-6-ilo substituido, un radical 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-ilo substituido, un radical croman-6-ilo substituido, un radical 7, 8-dihidronaftalen~2-ilo substituido, un radical indan-6-ilo substituido o un radical 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ilo substituido . En los compuestos preferidos de la invención, Rx representa independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente alquilo de 1 a 3 carbonos e incluso más preferiblemente metilo y la variable m es preferiblemente un número entero de 2 a 4.

En los compuestos aquí preferidos de la invención, la porción aromática del resto designado como R está sin substituir con un grupo R2 (n es cero) o substituido con uno o dos grupos R2 que son preferiblemente alquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente alquilo de 1 a 3 carbonos . El radical aromático o heteroaromático representado por Y es preferiblemente fenilo, piridilo, tienilo o furilo. Más preferiblemente, Y es fenilo y más preferiblemente el grupo fenilo está substituido por el ligante oxima de chalcona y el grupo A-B en la posición 1,4 (para) . Cuando Y es piridilo, está preferiblemente substituido por el ligante oxima de chalcona y el grupo A-B en la posición 2,5. Los grupos tienilo o furilo están preferiblemente substituidos por el ligante oxima de chalcona y el grupo A-B en las posiciones 2,4 ó 2,5. En los compuestos preferidos de la invención, o bien no hay substituyente R4 o bien R4 representa halógeno e incluso más preferiblemente un grupo fluoro. El grupo fluoro está preferiblemente unido en la posición 1,2 (orto) en relación al ligante oxima de chalcona. El grupo A-B representa preferiblemente (CH2)g-COOH, (CH2)q-COOR8 o (CH) g-CONR9R?o. Más preferiblemente, q es cero (0) y B es COOH, el catión de una sal farmacéuticamente aceptable, o R8 es alquilo de 1 a 3 carbonos o metoximetilo. En los compuestos más preferidos de la invención, R8 es H o el catión de una sal farmacéuticamente aceptable. Las estructuras de los compuestos aquí más preferidos de la invención son mostradas en la Tabla 1 y los procedimientos experimentales para sus síntesis están descritos a continuación. Síntesis de compuestos ejemplares de tetrahidronaftaleno de la invención Comp 1 Cornpi 2 Comp 5b Esquema de Reacción 4 Procedimiento general A 1- (5,5,8, 8-Tetrametil-5, 6,7, ¡-te-trahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 1) Se añadió lentamente cloruro de acetilo (2,56 g, 32,6 mmol) a una solución de cloruro de aluminio (4,34 g, 32,6 mmol) en 25 ml de diclorometano a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 5 minutos, se añadió 1, 1, 4, 4-tetrametil-l, 2, 3 , 4-tetrahidronaftaleno (de Ryan Scientific, Inc.) (5,00 g, 21,7 mmol) en 5 ml de diclorometano gota a gota a la mezcla. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en 100 ml de una mezcla de hielo-agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (2 x 20 ml) , se se-có (MgS04) y se concentró a presión reducida, para dar un residuo amarillo claro. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 90:10) dio la cetona 1 (5,78 g, 98% de rendimiento) como un sólido blanco: aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,93 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,69 (dd, -7=2,1. 8,4 Hz, 1H) , 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 1,70 (s, 4H) , 1,31 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) . Procedimiento general B Ácido 4- [3-oxo-3- (5, 5, 8 , 8-tetra-metil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) ropenil] benzoico (Compuesto 2) Se añadió 4-formilbenzoato de metilo (1,28 g, 7,83 mmol) a una solución de 1- (5, 5, 8 , 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 1, 1,80 g, 7,83 mmol) en 10 ml de NaOH 1 N y 20 ml de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La recristalización (acetonitrilo) dio el compuesto del título (1,70 g, 60% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,15 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 8,0 (d, Hz, 1H) , 7,81 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 7,76-7,71 (m, 3H) , 7,59 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 1,73 (s, 4H) , 1,35 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) .

Procedimiento general C Ácido J.-4- [3-hidroxiimino-3- (5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) pro-penil] benzoico (Compuesto 3a) y ácido Z-4- [3-hidroxi-imino-3- (5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 3b) A una solución de ácido 4- [3-oxo-3- (5 , 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] ben-zoico (Compuesto 2, 1,70 g, 4,70 mmol) en 10 ml de EtOH se añadió clorhidrato de hidroxilamina (653 mg, 9,40 mmol) y piridina (1,86 g, 23,5 mmol) . Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente a vacío y se recogió el residuo en agua. Se ajustó la capa acuosa a pH = 4-5 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. La purificación por recristalización (acetonitrilo) , seguida de cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 50:50) dieron los compuestos del título 3a (1,20 g, 68% de rendimiento) y 3b (300 mg, 17% de rendimiento) como sólidos blancos : X RMN para el Compuesto 3a (CD30D, 300 MHz) d 7,89 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,82 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,40-7,37 (m, 2H) , 7,20 (dd, J=2,l, 8,1 Hz, 1H) , 6,78 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 1,72 (s, 4H) , 1,30 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . ^? RMN para el Compuesto 3b (CD3OD, 300 MHz) d 7,95 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,41 (d, J"=8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J=l,8, 8,1 Hz, 1H) , 6,49 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 1,73 (s, 4H) , 1,31 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . Procedimiento general D 3 -Fluoro-4- [3-oxo-3- (5,5,8,8-te-trametil-5 ,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoa-to de etilo (Compuesto 4) Se añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (de Aldrich, 1,32 g, 6,52 mmol) a una solución de 1- (5 , 5 , 8 , 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 1, 1,50 g, 6,52 mmol) en 10 ml de NaOH 1 N y 20 ml de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida para obtener un sólido blanco bruto. Se transfirió entonces el sólido a un tubo sellado que contenía 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (214 mg, 0,52 mmol) y acetato de paladio (146 mg, 0,65 mmol) en 20 ml de dimetilformamida (DMF) , 5 ml de trietilamina (TEA) y 10 ml de etanol anhidro. Después de burbujear la solución con monóxido de carbono durante 20 minutos, se selló el tubo y se calentó a 85 °C durante 48 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se eliminó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en 30 ml de diclorometano, se lavó con HCl 1 N (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) . Se secó entonces la capa orgánica (MgS0) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 90:10) dio el éster 4 (0,78 g, 29% de rendimiento) como un aceite incoloro: ^? RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,99 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,87-7,64 (m, 6H) , 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 4,39 (c, J=7 , 2 Hz, 2H) , 1,71 (s, 4H) , 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,33 (s, 6H) , 1,30 (s, 6H) . Procedimiento general E Ácido E-3 -fluoro-4- [3-hidroxi-imino-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 5a) y ácido Z-3-fluoro-4- [3-hidroxiimino-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 5b) A una solución de 3-fluoro-4- [3-oxo-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoato de etilo (Compuesto 4, 390 mg, 0,96 mmol) en 5 ml de EtOH se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (133 mg, 1,92 mmol) y piridina (160 mg, 2,02 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el solvente a vacío y se recogió el residuo en agua. Se ajustó la capa acuosa a pH = 4-5 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se disolvió luego el residuo en 5 ml de EtOH y se añadió 1 ml de LiOH 1 ?. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo en agua, se acidificó con HCl 2 ? y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) . Se lavó el extracto con salmuera (1 x 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La recristalización con acetonitrilo dio el Compuesto 5a (90 mg, 24% de ren-dimiento) como un sólido blanco y con cloroformo/hexano dio el Compuesto 5b (65 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanco, respectivamente: XH RM? para el Compuesto 5a (CD30D, 300 MHz) d 7,80 (d, J=16,5 Hz, 1H) , 7,75-7,67 (m, 2H) , 7,59 (dd, J=l,5, 11,0 Hz, 1H) , 7,33-7,29 (m, 2H) , 7,13 (dd, .7=2,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,86 (d, =16,5 Hz, 1H) , 1,64 (s, 4H) , 1,22 (s, 6H) , 1,20 (s, 6H) . XH RM? para el Compuesto 5b (CD30D, 300 MHz) d 7,81 (dd, J"=l,5, 8,5 Hz, 1H) , 7,72-7,64 (m, 2H) , 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,28-7,25 (m, 2H) , 7,10 (dd, J=2 , 0 , 8,5 Hz, 1H) , 6,65 (d, J=17,0 Hz, 1H) , 1,76 (s, 4H) , 1,34 (s, 6H) , 1,31 (s, 6H) . 5 Comp 13b Esquema de Reacción 5 1,1,4,4, 6-Pentametil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 6) Se añadió 2 , 3-dimetilbutano-2 , 3-diol (20,0 g, 0,14 mol) por porciones a 100 ml de HCl conc. a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se formó una suspensión blanca viscosa. Se enfrió la mezcla con un baño de hielo, se añadieron 50 ml de agua helada, se filtró la mezcla y se secó a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo en una mezcla de diclorometano (100 ml) y tolueno (25,8 g, 0,28 mol). Se añadió lentamente cloruro de aluminio (200 mg, 1,50 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se vertió entonces la mezcla en 100 ml de agua helada, se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) . Después de secar el extracto (MgS0) y de concentrar a presión reducida, la destilación a alto vacío del producto bruto dio el compuesto del título (Compuesto 6, 21,5 g, 76% de rendimiento) como un aceite incoloro: ^? RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,67 (s, 4H) , 1,27 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) . 1- (3,5,5,8, 8-Pentametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -etanona (Compuesto 7) Siguiendo el Procedimiento General A y utilizando 1,1,4,4, 6-pentametil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 6, 1,0 g, 4,95 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (1,2 g, 98% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7,66 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 1,68 (s, 4H) , 1,30 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . 4- [3-0x0-3- (3,5,5,8, 8-pentametil-5 , 6,7, 8-tetrahidronafta-len-2-il) propenil] benzoato de etilo (Compuesto 8) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 1- (3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 7, 720 mg, 2,95 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (244 mg, 20% de rendimiento) como un sólido blanco: aH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,07 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,66-7,49 (m, 5H) , 7,19 (s, 1H) , 4,39 (c, J=7,2 Hz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 1,70 (s, 4H) , 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,30 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) .

Acido E-4- [3--hidroxiimino--3--(3,5,5,.8,8--pentametil-5 , Y ,-7,.8-tetrahidronaftalen-2-i1) propeni 1] benzoico (Compuesto 9a) y ácido Z-4- [3--hidroxiimino--3--(3,5,5, 8,8--pentametil-5 , -6,7, .8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] ben-zoico (Compuesto 9b) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando 4- [3-oxo-3- (3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7, 8-tetrahi-dronaftalen-2-il) propenil] benzoato de etilo (Compuesto 8, 244 mg, 0,61 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 9a (72 mg, 30% de rendimiento) y el Compuesto 9b (17 mg, 7% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Cada ácido fue finalmente purificado por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 9a (acetona-d6, 300 MHz) d 8,04-7,95 (m, 3H) , 7,64 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,22 (d, J=20,0 Hz, 1H) , 6,50 (d, J=16,5 Hz, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,72 (s, 4H) , 1,31 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . aH RMN para el Compuesto 9b (acetona-ds, 500 MHz) d 8,00 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,29 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,36 (d, =16,5 Hz, 1H) , 2,17 (s, 3H) , 1,74 (s, 4H) , 1,34 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) . 6-Metoxi-l, 1,4, 4-tetrametil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 10) Se añadió 2 , 3-dimetilbutano-2 , 3-diol (10,0 g, 0,07 mol) por porciones a 100 ml de HCl conc. a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se formó una suspensión blanca viscosa. Se enfrió la mezcla con un baño de hielo, se añadieron 50 ml de agua helada, se filtró la mezcla y se secó a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo en una mezcla de diclorometano (100 ml) y anisol (15,1 g, 0,14 mol). Se añadió lentamente cloruro de aluminio (100 mg, 0,75 mmol) a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. Se vertió entonces la mezcla en 100 ml de agua helada, se ex- trajo con diclorometano (3 x 10 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) . Se secó el extracto (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 95:5) dio el compuesto del título (11,8 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J=2,4, 7,7 Hz, 1H) , 6,70 (d, J=2 , 4 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 1,67 (s, 4H) , 1,27 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) . 1- (3-Metoxi-5, 5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidronafta-len-2-il) etanona (Compuesto 11) Siguiendo el Procedimiento General A y utilizando 6-metoxi-1, 1,4, 4-tetrametil-l, 2,3, 4-tetrahidronaf-taleno (Compuesto 10, 2,0 g, 9,17 mmol) como material de partida, se ob-tuvo el compuesto del título (2,3 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7,72 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 1,69 (s, 4H) , 1,30 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . 4- [3- (3-Metoxi-5, 5, 8, 8-tetrametil-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaf-talen-2-il) -3-oxopropenil] benzoato de etilo (Compuesto 12) Se añadió 4-formilbenzoato de metilo (185 mg, 1,13 mmol) a una solución de 1- (3-metoxi-5, 5, 8 , 8-tetra-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 11, 293 mg, 1,13 mmol) en 5 ml de NaOH 1 N y 10 ml de metanol. Después de agi-tar a temperatura ambiente durante 18 h, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. Se añadió entonces el residuo a una solución de etanol (520 mg, 11,30 mmol), clor-hidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) (433 mg, 2,26 mmol) y N/ N-dimetilaminopiridina (DMAP) (13 mg, 0,11 mmol) en 5 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 h, se añadió agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 5 ml) , se lavó con salmuera (1 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 80:20) dio el compuesto del título (153 mg, 32% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,04 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,70-7,51 (m, 5H) , 6,88 (s, 1H) , 4,38 (c, J=7,0 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 1,69 (s, 4H) , 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 1,32 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) . Ácido E- - [3-Hidroxiimino-3- (3-metoxi-5, 5,8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 13a) y ácido Z-4- [3-Hidroxiimino-3- (3-metoxi-5, 5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il)prope-nil] benzoico (Compuesto 13b) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando 4- [3- (3-metoxi-5, 5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahi-dronaftalen-2-il) -3 -oxopropenil] benzoato de etilo (Compuesto 12, 244 mg, 0,61 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 13a (42 mg, 30% de rendimiento) y el Compuesto 13b (13 mg, 7% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Se purificó finalmente cada ácido por recristalización en acetonitrilo: ^? RMN para el Compuesto 13a (acetona-ds, 500 MHz) d 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,66 (d, J=16,5 Hz, 1H) , 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,39 (d, J"=16,5 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,60 (s, 4H) , 1,25 (s, 6H) , 1,18 (s, 6H) . ?L RMN para el Compuesto 13b (acetona-d6, 500 MHz) d 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,40 (d, J"=8,5 Hz, 2H) , 7,09 (d, .7=16,0 Hz, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,28 (d, «7=16,0 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 1,63-1,58 (m, 4H) , 1,23 (s, 6H) , 1,15 (s, 6H) .

Compt 14 Comp 15 Comp 18c (R4 = H) Comp 18d (R4 = F) Esquema de Reacción 6 1-4- (Bromofenil) -4-metilpent-l-en-3-ona (Compuesto 14) Se añadió 4-bromobenzaldehído (de Aldrich, 10,0 g, 54,3 mmol) a una solución de 3-metil-butan-2-ona (de Aldrich, 4,7 g, 54,7 mmol) en 10 ml de NaOH(ac) al 10% y 20 ml de etanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml) . Se lavó entonces la capa orgánica con salmuera (1 x 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 95:5) dio el compuesto del título (7,98 g, 58% de rendimiento) como un aceite amarillo claro : XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,54 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 6,80 (d, .7=16,2 Hz, 2H) , 2,93-2,87 (m, 1H) , 1,18 (d, «7=6,9 Hz, 6H) . 7-Bromo-1, 1-dimetil-l, 2,3 , 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 15) A una solución de 1- (4-bromofenil) -4-metil-pent-l-en-3-ona (Compuesto 14, 7,98 g, 31,7 mmol) en 20 ml de éter dietílico a 0°C se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (LAH) (1,20 g, 38,0 mmol) . Después de agitar durante una hora y de calentar luego hasta la temperatura ambiente, se apagó la reacción con 2 ml de una solución saturada de cloruro de amonio a 0°C con un baño de hielo y se secó sobre MgS0 anhidro. Se eliminó el sólido por filtración y se concentró el filtrado a presión reducida, para obtener un aceite incoloro bruto. Se añadieron entonces 5 g de ácido polifosfórico (PPA) al aceite bruto y se calentó la mezcla a 120 °C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió la mezcla en agua (100 ml) , se extrajo con éter dietílico (3 x 15 ml) , se lavó con salmuera (1 x 15 ml) , se secó (MgS0 ) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromato-grafía instantánea (hexano) dio el compuesto del título (6,70 g, 89% de rendimiento) como un aceite amarillo claro: X?L RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,35 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J=l,8, 8,1 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 2,60 (t, J=6 Hz, 2H) , 1,75-1,59 (m, 2H) , 1,56-1,47 (m, 2H) , 1,19 (s, 6H) .

Procedimiento General F 1- (8 , 8-Dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 16) Se desgasificó primeramente una solución de 7-bromo-l,l-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 15, 1,20 g, 5,94 mmol) en 20 ml de THF burbujeando con argón durante 30 minutos. Se añadieron tributil (1-etoxivinil) estaño (4,29 g, 11,88 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (422 mg, 0,60 mmol). Después de agitar a 80 °C durante 18 h, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadieron 3 ml de HCl al 10%. Se agitó entonces la mezcla durante otros 30 minutos y se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 80:20) dio el compuesto del título (669 mg, 56% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13/ 300 MHz) d 7,95 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,63 (dd, «7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 2,80 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,84-1,80 (m, 2H) , 1,70-1,58 (m, 2H) , 1,31 (s, 6H) . 4- [3- (8, 8-Dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-oxo-propenil] benzoato de etilo (Compuesto 17a) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando l-(8,8-dimetil-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) eta-nona (Compuesto 16, 336 mg, 1,66 mmol) y 4-bromobenzal-dehído como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (250 mg, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,09 (d, J=8,l Hz, 2H) , 8,02 (d, .7=1,8 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,73-7,67 (m, 3H) , 7,58 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 4,39 (c, J=7,2 Hz, 2H) , 2,84 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 1,87-1,80 (m, 2H) , 1,72-1,68 (m, 2H) , 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,34 (s, 6H) . 4- [3- (8, 8-Dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-oxo-propenil] -3-fluorobenzoato de etilo (Compuesto 17b) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando l-(8,8- dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) eta-nona (Compuesto 16, 333 mg, 1,65 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (400 mg, 64% de rendimiento) como un sólido amarillo: aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,01 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,88-7,65 (m, 6H) , 7,17 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 4,39 (c, J=7,2 Hz, 2H) , 2,85 (t, «7=6,3 Hz, 2H) , 1,85-1,82 (m, 2H) , 1,72-1,68 (m, 2H) , 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,34 (s, 6H) . Ácido E- - [3- (8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] benzoico (Compuesto 18a) y ácido 2-4- [3- (8 , 8-dimetil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] benzoico (Compuesto 18c) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 4- [3- (8,8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-oxopropenil] benzoato de etilo (Compuesto 17a, 250 mg, 0,69 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 18a (37 mg, 15% de rendimiento) y el Compuesto 18c (21 mg, 9% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Después de la saponificación, cada isómero fue finalmente purificado por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 18a (acetona-d6, 300 MHz) d 7,92 (d, «7=8,1 Hz, 2H) , 7,73 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 7,58 (d, «7=8,1 Hz, 2H) , 7,37 (d, .7=1,8 Hz, 1H) , 7,08 (dd, «7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 6,96 (d, J"=7,8 Hz, 1H) , 6,75 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 2,67 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 1,72-1,68 (m, 2H) , 1,59-1,55 (m, 2H) , 1,17 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 18c (acetona-ds, 300 MHz) d 7,86 (d, «7=8,1 Hz, 2H) , 7,44 (d, .7=8,1 Hz, 1H) , 7,19-6,90 (m, 4H) , 6,43 (d, J=16,5 Hz, 1H) , 2,67 (t, «7=6,3 Hz, 2H) , 1,73-1,67 (m, 2H) , 1,59-1,56 (m, 2H) , 1,17 (s, 6H) . Ácido E-A- [3- (8, 8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahídronaftalen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] -3-fluorobenzoico (Compuesto 18b) y ácido Z-4- [3- (8, 8-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaf-talen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] -3-fluorobenzoico (Compuesto 18d) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 4- [3- (8,8-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3 -oxo-propenil] -3-fluorobenzoato de etilo (Compuesto 17b, 400 mg, 1,05 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 18b (64 mg, 17% de rendimiento) y el Compuesto 18d (45 mg, 12% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y __ en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Después de la saponificación, cada isómero fue finalmente purificado por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 18b (acetona~ds, 300 MHz) d 7,97-7,88 (m, 3H) , 7,73 (dd, «7=1,5, 11,7 Hz, 1H) , 7,51 (d, .7=1,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, «7=1,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, «J=7,5 Hz, 1H) , 6,99 (d, «7=16,2 Hz, 1H) , 2,80 (t, «7=6,3 Hz, 2H) , 1,86-1,80 (m, 2H) , 1,73-1,69 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) . XR RM? para el Compuesto 18d (acetona~d6, 300 MHz) d 7,77-7,72 (m, 2H) , 7,56 (dd, .7=1,5, 12,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, «7=16,3 Hz, 1H) , 7,03-6,93 (m, 3H) , 6,58 (d, «7=16,3 Hz, 1H) , 2,68 (t, «7=6,3 Hz, 2H) , 1,83-1,68 (m, 2H) , 1,61-1,57 (m, 2H) , 1,18 (s, 6H) .

Comp 21 Comp 20 1) NH20H. Py, EtOH 2) LIOH, EtOH Comp 22a (mezcla E/Z 1 : 1) Comp 22b Esquema de Reacción 7 6-Bromo-1, 1-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 19) A una solución de 7-bromo-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (preparada según los procedimientos publicados en Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38, 4764-7) (525 mg, 2,08 mmol) en 5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) se añadió trietilsilano (2,41 g, 20,80 mmol) . Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se apagó la reacción con 20 ml de una mezcla de hielo-agua, se extrajo con éter dietílico (3 5 ml) , se lavó con salmuera (1 x 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano) dio el compuesto del título (445 mg, 90% de rendimiento) como un aceite amarillo claro: X?L RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,25-7,19 (m, 3H) , 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 1,81-1,79 (m, 2H) , 1,70-1,62 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) . 1- (5, 5-Dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 20) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 6-bromo-1, 1-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 19, 445 mg, 1,87 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (240 mg, 64% de rendimiento) como un sólido blanco : XE RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,64-7,56 (m, 3H) , 7,45 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J=8,l Hz, 1H) , 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1,94-1,83 (m, 2H) , 1,82-1,74 (m, 2H) , 1,38 (s, 6H) . 4- [3- (5,5-Dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-oxo-propenil] benzoato de etilo (Compuesto 21) Siguiendo el Procedimiento General D y usando l-(5,5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 20, 240 mg, 1,19 mmol) y 4-bromobenzaldehído como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 19% de rendimiento) como un aceite amarillo: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,07 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,82-7,80 (m, 2H) , 7,78-7,70 (m, 3H) , 7,59 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=8,l Hz, 1H) , 4,40 (c, J=7,5 Hz, 2H) , 2,86 (t, J=6,3 Hz, 2H) ; 1,86-1,82 (m, 2H) , 1,72-1,68 (m, 2H) , 1,41 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,31 (s, 6H) . Ácido 4- [3- (5, 5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] benzoico (Compuesto 22a) y ácido Z-4- [3- (5, 5-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -3-hidroxiiminopropenil] benzoico (Compuesto 22b) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 4- [3- (5,5-dimetil-5, 6,7, 8 -tetrahidronaftalen-2-il) -3-oxo-propenil] benzoato de etilo (Compuesto 21, 80 mg, 0,22 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 22a (22 mg, 29% de rendimiento) y el Compuesto 22b (2 mg, 3% de rendimiento) como sólidos blancos. En este caso, sólo se aisló algo de isómero Z de la mezcla E/Z de intermediarios éster por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (hexano/acetato de etilo 90:10) antes de la saponificación. Tras la saponificación, se purificaron aún más el isómero Z y la mezcla de isómeros por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 22a (mezcla E/Z 1:1) (CD3OD, 300 MHz) d 7,91-7,84 (m, 2H) , 7,69 (d, «7=16,5 Hz, 0 , 5H) , 7,50 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 7,33-7,30 (m, 2H) , 7,13-7,04 (m, 2H) , 6,94 (d, J=7,8 Hz, 0,5H), 6,70 (d, «7=15,0 Hz, 0,5H), 6,39 (d, «7=15,0 Hz, 0,5H), 2,69 (t, «7=5,4 Hz, 2H) ; 1,74-1,77 (m, 2H) ; 1,63-1,61 (m, 2H) , 1,24 (s, 6H) . XE RMN para el Compuesto 22b (CDC13, 300 MHz) d 7,99 (d, «7=8,1 Hz, 2H) , 7,48 (d, «7=8,1 Hz, 2H) , 7,39 (d, «7=7,8 Hz, 1H) , 7,20-6,97 (m, 3H) , 6,58 (d, ,7=16,2 Hz, 1H) ; 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 1,76-1,79 (m, 2H) , 1,65-1,63 (m, 2H) , 1,26 (s, 6H) . Síntesis de compuestos ejemplares de tiocromano de la invención Me0H EA, DMF Cornpi 23 Comp 25a (R4 = H) Comp 25b (R4 = F) Comp. 25c (R4= H) Comp 25d (R4= F) Esquema de Reacción 8 1- (4,4-Dimetiltiocroman-6-il) etanona (Compuesto 23) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 6-bromo-4, 4-dimetiltiocromano (preparado según los procedimientos publicados en la Patente EE.UU. 4.895.868 (1990)) (1,0 g, 3,91 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (720 mg, 84% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,98 (d, ,7=1,8 Hz, 1H) , 7,58 (dd, «7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,14 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 3,08-3,04 (m, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 1,98-1,94 (m, 2H) , 1,35 (s, 6H) . 4- [3- (4,4-Dimetiltiocroman-6-il) -3-oxopropenil] benzoato de etilo (Compuesto 24a) Siguiendo el Procedimiento General D y usando l-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) etanona (Compuesto 23, 385 mg, 1,75 mmol) y 4-bromobenzaldehído como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del título (295 mg, 44% de rendimiento) como un aceite amarillo: XE RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,09-8,06 (m, 3H) , 7,79 (d, «7=15,9 Hz, 1H) , 7,68 (d, «7=8,4 Hz, 2H) , 7,56 (d, «7=15,9 Hz, 1H) , 7,26 (s, 1H) ; 7,20 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 4,40 (c, J=7,0 Hz, 2H) , 3,10-3,06 (m, 2H) , 2,00-1,96 (m, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H) . 4- [3- (4,4-Dimetiltiocroman-6-il) -3-oxopropenil] -3-fluorobenzoato de etilo (Compuesto 24b) Siguiendo el Procedimiento General D y usando l-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) etanona (Compuesto 23, 335 mg, 1,52 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (213 mg, 35% de rendimiento) como un aceite amarillo: ?. RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,07 (d, «7=2,1 Hz, 1H) , 7,89-7,72 (m, 3H) , 7,69-7,64 (m, 3H) , 7,20 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 4,40 (c, «7=7,2 Hz, 2H) , 3,10-3,06 (m, 2H) , 2,04-1,96 (m, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) . Ácido E-A - [3- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) -3-hidroxiimino-propenil] benzoico (Compuesto 25a) y ácido Z-4-[3-(4,4-dimetiltiocroman-6-il) -3 -hidroxiimino-propenil] benzoico (Compuesto 25c) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 4- [3- (4,4-dimetiltiocroman-6-il) -3-oxopropenil] benzoato de etilo (Compuesto 24a, 295 mg, 0,78 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 25a (9 mg, 3% de rendimiento) y el Compuesto 25c (11 mg, 4% de rendimiento) como sólidos blan-eos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Tras la saponificación, cada isómero fue finalmente purificado por recristalización en acetonitrilo: XE RMN para el Compuesto 25a (acetona-ds, 300 MHz) d 7,91 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,69 (d, «7=17,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, «7=8,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,07 (dd, «7=2,0, 8,5 Hz, 1H) , 6,97 (d, .7=8 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=17,0 Hz, 1H) , 2,97-2,95 (m, 2H) , 1,88-1,85 (m, 2H) , 1,22 (s, 6H) . aH RMN para el Compuesto 25c (acetona-de, 300 MHz) d 7,87 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,48 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 7,27 (d, «7=1,5 Hz, 1H) , 7,10-6,91 (m, 3H) , 6,46 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 3,01-2,83 (m, 2H) , 1,98-1,92 (m, 2H) , 1,23 (s, 6H) . Ácido E-A- [3- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) -3 -hidroxiimino-propenil] -3-fluorobenzoico (Compuesto 25b) y ácido Z-A- [3- (4,4-dimetiltiocroman-6-il) -3-hidroxiiminopropenil] -3-fluorobenzoico (Compuesto 25d) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 4- [3- (4,4-dimetiltiocroman-6-il) -3 -oxopropenil] -3-fluoro-benzoato de etilo (Compuesto 24b, 213 mg, 0,54 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 25b (40 mg, 19% de rendimiento) y el Compuesto 25d (8 mg, 4% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponificación. Después de la saponificación, cada isómero fue finalmente purificado por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 25b (acetona-d6, 300 MHz) d 7,97-7,88 (m, 3H) , 7,73 (dd, «7=1,5, 11,7 Hz, 1H) , 7,51 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, «7=1,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (d, J=7,5 Hz, 1H) , 6,99 (d, «7=16,2 Hz, 1H) , 2,80 (t, «7=6,3 Hz, 2H) , 1,86-1,80 (m, 2H) , 1,73-1,69 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 25d (acetona-dg, 300 MHz) d 7,84-7,74 (m, 3H) , 7,59 (d, «7=12,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,09 (dd, ,7=1,2, 7,8 Hz, 3H) , 6,98 (d, -7=8,1 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 2,98-2,81 (m, 2H) , 1,90-1,80 (m, 2H) , 1,22 (s, 6H) . Síntesis de compuestos ejemplares de tetrahidroquinolina de la invención Comp 28 Comp 29 Comp 30 NH2OH, Py, EtOH Comp 31b Comp 31a (mezcla E/Z 1 : 1} Esquema de Reacción 9 Amida N- (4-bromofenil) -3-metilbut-2-enoica (Compuesto 26) Se añadió lentamente cloruro de 3 , 3-dimetilacriloílo (de Aldrich, 4,16 g, 35,1 mmol) a una solución de 4-bromoanilina (5,00 g, 29,2 mmol) en 25 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió trietilamina (2,5 ml) gota a gota a la mezcla. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 h y se vertió en 100 ml de una mezcla de hielo-agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (2 x 20 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, para obtener un residuo amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 90:10) dio el compuesto del tí-tulo (7,43 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,34 (s, 4H) , 7,1 (s amplio, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) . 6-Bromo-4 , 4-dimetil-2 , 4-dihidro-lJ_"-quinolin-2-ona (Compuesto 27) Se añadió cloruro de aluminio (5 g, 37,5 mmol) por porciones a amida N- (4-bromofenil) -3-metilbut-2-enoica (Compuesto 26, 7,69 g, 30,0 mmol) en un vaso de precipitados de 500 ml a 130 °C a lo largo de 1 h. Se enfrió entonces el vaso de precipitados a 80 °C y se añadió otra porción de cloruro de aluminio (1 g, 7,5 mmol) . Después de agitar a 80 °C durante 0,5 h, se enfrió el vaso de precipitados con un baño de hielo y se añadió hielo lentamente a la mezcla. Se extrajo entonces la suspensión resultante con éter (3 x 10 ml) . Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (1 x 10 ml) y NaHC03 satu-rado (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 75:25) dio el compuesto del título (5,20 g, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7,40 (d, J=2 , 4 Hz, 1H) , 7,31-7,27 ( , 2H) , 6,65 (s amplio 1H) , 2,47 (s, 2H) , 1,32 (s, 6H) . 6-Acetil-4,4-dimetil-3 , 4-dihidro-l_:_"-quinolin-2-ona (Compuesto 28) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 6-bromo-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (Com-puesto 27, 270 mg, 1,06 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (154 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 9,10 (s amplio, 1H) , 7,95 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,80 (dd, «7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 6,89 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 2,54 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) . N-Heptil- 6-acetil-4 , 4-dimetil-3 , 4-dihidro-lJJ-quinolin-2-ona (Compuesto 29) Se añadió lentamente hidruro de sodio (21,0 mg, 90,0 mmol) a una solución de 6-acetil-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (Compuesto 28, 98,0 mg, 45,0 mmol) en 3 ml de DMF a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 10 minutos, se añadió 1-yodoheptano (30,5 mg, 135,0 mmol) a la mezcla de reacción y se retiró el baño de hielo. Se dejó agitar a la mez-cía de reacción durante 2 h y se apagó luego con agua helada. Se extrajo entonces la solución resultante con éter (3 x 10 ml) , se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS0) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 75:25) dio el com-puesto del título (93,6 mg, 66% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,93 (d, «7=2,1 Hz, 1H) , 7,86 (dd, «7=2,1, 8,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 4,01-3,96 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,53 (s, 2H) , 1,66-1,59 (m, 3H) , 1,39-1,24 (m, 13H) , 0,90-0,86 (m, 3H) . Ácido 4- [3- (l-heptil-4,4-dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetrahi-droquinolin-6-il) -3-oxopropenil] benzoico (Compuesto 30) Siguiendo el Procedimiento General B y usando N-heptil-6-acetil-4, 4 -dimetil-3, 4-dihidro-lJí-quinolin-2-ona (Compuesto 29, 330 mg, 1,05 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (239 mg, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH RMN (acetona-ds, 300 MHz) d 11,35 (s amplio, 1H) , 8,16-7,80 (m, 8H) , 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 4,07-4,02 (m, 2H) , 2,53 (s, 2H) , 1,64-1,55 (m, 2H) , 1,43-1,24 (m, 14H) , 0,89-0,84 (m, 3H) . Ácido E-A- [3- (l-heptil-4,4-dimetil-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il) -3-hidroxiiminopropenil] benzoico (Compues-to 31a) y ácido 4- [3- (l-heptil-4, 4-dimetil-2-oxo-l, 2, 3,4-tetra-hidroquinolin-6-il) -3-hidroxiiminoprope-nil] benzoico (Compuesto 31b) Siguiendo el Procedimiento General C y usando ácido 4- [3- (1-heptil-4 , 4-dimetil-2 -oxo-1 , 2,3, 4-tetrahi-droquinolin-6-il) -3-oxopropenil] benzoico (compuesto 30, 56 mg, 0,13 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 31a (11 mg, 18% de rendimiento) y el Compuesto 31b (19 mg, 32% de rendimiento) como sólidos blancos. Se obtuvo el isómero E a partir de la mezcla E/Z por recristalización en acetonitrilo .-XH RMN para el Compuesto 31a (CDC13, 300 MHz) d 7,76 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 7,53-7,48 (m, 3H) , 7,39-7,31 (m, 2H) , 7,08 (d, «7=8,4 Hz, 1H) , 6,74 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 3,92 (d, «7=7,5 Hz, 2H) , 2,45 (s, 2H) , 1,62-1,45 (m, 2H) , 1,30-1,23 (m, 14H) , 0,82 (t, J"=7,5 Hz, 3H) . XH RMN para el Compuesto 31b (mezcla E/Z 1:1) (CDC13, 300 MHz) d 8,01 (d, «7=8,4 Hz, 2H) , 7,97 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,83 (d, J=16,8 Hz, 0,5H), 7,60 (d, «7=6,3 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=6,0 Hz, 1H) , 7,48-7,17 (m, 2,5H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 0,5H), 6,51 (d, .7=16,5 Hz, 0,5H), 4,02 (t, J=7,5 Hz, 4H) , 2,52 (s, 2H) , 1,67- 1,62 (m, 2H) , 1,39-1,30 (m, 14H) , 0,89 (t, «7=6,9 Hz, 3H) . Síntesis de compuestos ejemplares de cromano de la invención Co'mp 32 1) NaOH, MeOH 2) CO, dppp, Pd(OAc)2, TMSCH2CH2OH, TEA, DMF Comp 34a 34a Comp. 34b- Esquema de Reacción 10 1- (2,2,4, 4-Tetrametilcroman-6-il) etanona (Compuesto 32) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 6-bromo-4, 4-tetrametilcromano (preparado según el procedimiento descrito en la Patente EE.UU. N° 6.303.785, aquí incorporada como referencia, (450 mg, 1,68 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (237 mg, 61% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,96 (d, ,7=2,1 Hz, 1H) , 6,80 (d, «7=8,4 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J=2,l, 8,4 Hz, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . 4- [3-0x0-3- (2,2, 4,4-tetrametilcroman-6-il)propenil]ben-zoato de 2-trimetilsilaniletilo (33) Siguiendo el Procedimiento General D y usando 1- (2,2,4,4-tetrametilcroman-6-il) etanona (Compuesto 32, 195 mg, 0,84 mmol) y 4-bromobenzaldehído como materiales de partida, así como trimetilsilaniletanol en lugar de etanol para la car-boxilación, se obtuvo el compuesto del título (155 mg, 40% de rendimiento) como un aceite amarillo: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,04-8,00 (m, 1H) , 7,80-7,44 (m, 4H) , 6,83 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 4,44-4,39 (m, 2H) , 1,84 (s, 2H) , 1,37 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 0,00 (s, 9H) . Procedimiento General G Ácido E-A - [3-hidroxiimino-3- (2,2,4,4-tetrametilcroman-6-il) propenil] benzoico (Compuesto 34a) y ácido Z-4- [3-hidroxiimino-3~ (2 , 2 , 4 , 4-tetra-metilcroman-6-il) propenil] benzoico (Compuesto 34b) A una solución de 4- [3-oxo~3- (2 , 2, 4, 4-tetra-metilcroman-6-il)propenil] benzoato de 2-trimetilsilan-iletilo (Compuesto 33, 155 mg, 0,33 mmol) en 5 ml de EtOH se añadió clorhidrato de hidroxilamina (46 mg, 0,66 mmol) y piridina (55 mg, 0,69 mmol) . Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente a vacío y se recogió el residuo en agua. Se ajustó la capa acuosa a pH =4-5 con HCl 1 N y se ex-trajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20). Se disolvió entonces cada éster en 2 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se añadieron 2 equivalentes de fluoruro de tetraetilamonio (TEAF). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5 h, se diluyó la mezcla con agua (10 ml) , se extrajo con ace-tato de etilo (3 x 5 ml) , se lavó con salmuera (1 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por recristalización con acetonitrilo dio el Compuesto 34a (2,2 mg, 2% de rendimiento) y el Compuesto 34b (12 mg, 10% de rendimiento) como sólidos blancos: XH RMN para el Compuesto 34a (CDC13, 300 MHz) d 8,09 (d, ,7=5,1 Hz, 2H) , 8,00 (d, «7=1,2 Hz, 2H) , 7,76-7,72 (m, 2H) , 7,66 (d, «7=5,1 Hz, 2H) , 7,57 (d, «7=9,3 Hz, 1H) , 6,80 (d, «7=5,1 Hz, 1H) , 1,82 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 34b (CDC13, 300 MHz) d 7,97 (d, ,7=2,4 Hz, 1H) , 7,72-7,62 (m, 3H) , 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,47-7,19 (m, 5H) , 6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 1,48 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,32 (s, 6H) . Síntesis de compuestos ejemplares de dihidronaftaleno de la invención Comp 15 Comp 35 Comp 36 Comp 39c (R = H, 1:1 __.zoia E/Z) Comp 39 (R4 = F) Esquema de Reacción 11 6-Bromo-4,4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 35) A una solución de 7-bromo-1, 1-dimetil-l, 2 ,3 ,4-tetrahidronaftaleno (Compuesto 15, 1,1 g, 4,62 mmol) en 10 ml de diclorometano se añadieron óxido de cromo (VI) (72 mg, 0,46 mmol) y 5 ml de solución de hidroperóxido de tere-butilo (TBHP) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyó la mezcla con agua (20 ml) , se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml) , se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se se-có (MgS0 ) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo 90:10) dio el compuesto del título (920 mg, 79% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,87 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 7,54 (d, «7=2,1 Hz, 1H) , 7,42 (dd, «7=2,1, 8,1 Hz, 1H) , 2,70 (dd, «7=6,3, 7,5 Hz, 2H) , 2,01 (dd, «7=6,3, 7,5 Hz, 2H) , 1,38 (s, 6H) . 7-Bromo-1, 1, 4-trimetil-l, 2-dihidronaftaleno (Compuesto 36) Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3M en éter dietílico, 2,5 ml, 7,50 mmol) lentamente a una solución de 6-bromo-4, 4-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Compuesto 35, 920 mg, 3,65 mmol) en 10 ml de éter dietílico a 0°C. Después de agitar y de calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h, se apagó la mezcla con agua a 0°C, se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) , se lavó con salmuera (1 x 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, para obtener un aceite amarillo claro. Se disolvió entonces el aceite bruto en 10 ml de diclorometano y se agitó con 100 mg de ácido para-toluensulfónico a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió entonces agua (10 ml) y se lavó la capa orgá-nica con salmuera (1 x 5 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (hexano) dio el compuesto del título (589 mg, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7,40 (d, .7=1,8 Hz, 1H) , 7,30 (dd, «7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,09 (d, ,7=8,1 Hz, 1H) , 5,77 (t, J=4 , 5 Hz, 1H) , 2,18-2,17 (m, 2H) , 2,03 (s, 3H) , 1,24 (s, 6H) . 1- (5, 8, 8-Trimetil-7, 8-dihidronaftalen-2-il) etanona (Compuesto 37) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 7-bromo-1, 1, 4-trimetil-l, 2 -dihidronaftaleno (compuesto 36, 589 mg, 2,36 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (415 mg, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro : XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,91 (d, .7=2,1 Hz, 1H) ; 7,77 (dd, «7=2,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,31 (d, ,7=8,1 Hz, 1H) , 5,92 (t, J=4 , 5 Hz, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 2,24-2,22 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,29 (s, 6H) . 4- [3-0x0-3- (5,8, 8-trimetil-7, 8-dihidronaftalen-2-il) pro-penil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 38a) Siguiendo el Procedimiento General D y usando 1- (2,2,4,4-tetrametilcroman-6-il) etanona (Compuesto 37, 210 mg, 0,98 mmol) y 4-bromobenzaldehído como materiales de partida, así como trimetilsilaniletanol en lugar de etanol para la car-boxilación, se obtuvo el compuesto del título (187 mg, 43% de rendimiento) como un aceite amarillo claro: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,04 (d, «7=7,8 Hz, 2H) , 7,88 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,78 (dd, .7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,57 (d, J=7,8 Hz, 2H) , 7,49-7,42 (m, 2H) , 7,27 (d, «7=8,1 Hz, 1H) , 5,89-5,82 (m, 1H) , 4,37-4,33 (m, 2H) , 2,17-2,15 (m, 2H) , 2,02 (s, 3H) , 1,22 (s, 6H) , 1,19-1,08 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) . 3-Fluoro-4- [3-oxo-3- (5,8, 8-trimetil-7, 8-dihidronaftalen-2-il) ropenil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 38b) Siguiendo el Procedimiento General D y usando 1- (2,2,4,4-tetrametilcroman-6-il) etanona (Compuesto 37, 206 mg, 0,96 mmol) como material de partida, así como trimetilsilanileta-nol en lugar de etanol para la carboxilación, se obtuvo el compuesto del título (170 mg, 38% de rendimiento) como un aceite amarillo: H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,96 (d, J=l,5 Hz, 1H) , 7,85-7,66 (m, 6H) , 7,33 (d, J=8,l Hz, 1H) , 5,92-5,90 (m, 1H) , 4,44-4,41 (m, 2H) , 2,25-2,23 (m, 2H) , 1,56 (s, 3H) , 1,29 (s, 6H) , 1,15- 1,12 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) . Ácido E-A- [3 -hidroxiimino-3- (5,8, 8-trimetil-7, 8-dihidro-naftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 39a) y ácido 4- [3-hidroxiimino-3- (5,8, 8-trimetil-7 , 8-dihidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 39c) Siguiendo el Procedimiento General G y usando 4- [3-oxo-3- (5,8, 8-trimetil-7 , 8-dihidronaftalen-2-il) pro-penil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 38a, 187 mg, 0,42 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 39a (17 mg, 11% de rendimiento) y el Compuesto 39c (15 mg, 10% de rendimiento) como sólidos blancos. Sólo se aisló algo de isómero E de la mezcla E/Z de intermediarios éster por cromato-grafía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 90:10) antes de la saponificación. Después de la saponificación, cada isómero fue purificado por recristalización en acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 39a (CD30D, 300 MHz) d 8,01 (d, «7=8,4 Hz, 2H) , 7,83 (d, «7=16,8 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 6,58 (d, «7=8,7 Hz, 1H) , 7,41-7,28 (m, 2H) , 6,80 (d, «7=16,8 Hz, 1H) ; 5,82-5,80 (m, 1H) , 2,22-2,20 (m, 2H) , 1,97 (s, 3H) , 1,25 (S, 6H) . XH RM? para el Compuesto 39c (mezcla E/Z 1:1) (CD3OD, 300 MHz) d 8,00-7,93 (m, 2H) , 7,83 (d, «7=16,8 Hz, 0,5H), 7,58 (d, .7=8,1 Hz, 0,5H), 7,49-7,43 (m, 2H) , 7,35 (d, «7=7,8 Hz, 0 , 5H) , 7,23-7,10 (m, 2,5H), 6,76 (d, «7=16,8 Hz, 0,5H), 6,49 (d, «7=16,8 Hz, 0,5H), 5,83-5,74 (m, 0,5H), 5,47-5,46 (m, 0,5H), 2,22-2,20 (m, H) , 4,14-2,07 (m, 1H) , 1,99 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) . Ácido JS-3-fluoro-4- [3-hidroxiimino-3- (5,8, 8-trimetil-7, 8-dihidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 39b) y ácido Z-3-fluoro-4- [3-hidroxiimino-3- (5,8, 8-trimetil-7, 8-dihidronaftalen-2-il) propenil] benzoico (Compuesto 39d) Siguiendo el Procedimiento General G y usando 3-fluoro-4- [3-OXO-3- (5, 8, 8-trimetil-7,8-dihidronaftalen-2-il) propenil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 38b, 170 mg, 0,37 mmol) como material de partida, se obtuvie-ron el Compuesto 39b (31 mg, 22% de rendimiento) y el Compuesto 39d (17 mg, 12% de rendimiento) como sólidos blancos. Se consiguió la separación de los isómeros E y Z en los intermediarios éster por cromatografía líquida de media presión (MPLC) (hexano/acetato de etilo 80:20) antes de la saponifi-cación. Después de la saponificación, se purificó cada isómero por recristalización con acetonitrilo: XH RMN para el Compuesto 39b (CD30D, 300 MHz) d 7,90 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,75-7,73 (m, 2H) , 7,65 (dd, ,7=1,8, 11,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, «7=1,8 Hz, 1H) ; 7,31-7,30 (m, 2H) , 6,90 (d, ,7=16,8 Hz, 1H) , 5,86-5,82 (m, 1H) , 2,16-2,18 (m, 2H) , 2,02 (s, 3H) , 1,20 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 39d (mezcla E/Z 1:1) (CD3OD, 300 MHz) d 7,91-7,85 (m, 2H) , 7,67 (dd, «7=1,8, 11,7 Hz, 1H) , 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,22 (dd, .7=1,8, 8,1 Hz, 1H) , 6,70 (d, «7=16,2 Hz, 1H) , 5,88-5,84 (m, 1H) , 2,26-2,24 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,27 (s, 6H) Síntesis de compuestos ejemplares de indano de la invención Cpmp 40 Comp 41 Comp 46a Comp 46b Esquema de Reacción 12 4-Metil-4-fenilpentan-2-ona (Compuesto 40) Se añadió óxido de mesitilo (5,9 g, 60,2 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de aluminio (10,3 g, 77,4 mmol) en 100 ml de benceno a 0°C. Después de agitar y de calentar hasta la temperatura ambiente durante 4 h, se vertió la mezcla en 100 ml de una mezcla de hielo-agua, se extrajo con éter dietílico (3 x 15 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml) . Después de secar el extracto (MgS04) y de secar a presión reducida, la destilación a alto vacío del producto bruto proporcionó el com-puesto del título (7,8 g, 74% de rendimiento) como un aceite incoloro : XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,36-7,32 (m, 4H) , 7,23-7,18 (m, 1H),2,74 (s, 2H) , 1,80 (s, 3H) , 1,43 (s, 6H) . 1,1,3, 3 -Tetrametilindano (Compuesto 41) Se añadió bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en éter dietílico, 22,2 ml, 66,6 mmol) lentamente a una solución de 4-metil~4-fenilpentan-2-ona (Compuesto 40, 7,8 g, 44,3 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) a 0°C. Después de agitar y de calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 h, se apagó la mezcla con agua a 0°C, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) , se lavó con salmuera (1 x 10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, para obtener un aceite amarillo claro. Se añadió entonces lentamente el aceite bruto a ácido sulfúrico concentrado al 80% a 0°C y se agi-tó la mezcla marrón resultante a 0°C durante 1 h. Se diluyó entonces lentamente la mezcla con agua helada, se extrajo con pentano (3 x 15 ml) y se lavó con salmuera (1 x 15 ml) . Después de secar el extracto (MgS04) y de concentrarlo a presión reducida, la destilación a alto vacío del residuo dio el com-puesto indano del título (3,3 g, 43% de rendimiento) como un aceite incoloro: XH RMN (CDCI3. 300 MHz) d 7,12-7,10 (m, 2H) , 7,09-7,02 (m, 2H) , 1,81 (s, 2H) , 1,22 (s, 6H) . 1- (1,1,3, 3-Tetrametilindan-5-il) etanona (Compuesto 42) Siguiendo el Procedimiento General A y usando 1,1,3,3-tetrametilindano (Compuesto 41, 2,3 g, 13,2 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (2,4 g, 84% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7,82 (dd, «7=2,1, 8,4 Hz, 1H) , 7,76 (d, «7=2,1 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,98 (s, 2H) , 1,31 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) . Ácido 4- [3 -oxo-3- (1,1,3, 3-tetrametilindan-5-il) propenil] -benzoico (Compuesto 43) Siguiendo el Procedimiento General B y usando 1- (1,1, 3,3-tetrametilindan-5-il) etanona (Compuesto 42, 500 mg, 2,31 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (738 mg, 92% de rendimiento) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,15 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,92-7,86 (m, 2H) , 7,82 (d, «7=1,8 Hz, 1H) , 7,75 (d, «7=8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, «7=15,9 Hz, 1H) , 7,26 (d, J=15,9 Hz, 1H) , 1,98 (s, 4H) , 1,37 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) . Ácido E-A - [3-hidroxiimino-3- (1,1,3, 3-tetrametilindan-5-il) propenil] benzoico (Compuesto 44a) y ácido Z-A- [3-hidroxiimino-3- (1,1,3, 3-tetrametilindan-5-il) propenil] benzoico (Compuesto 44b) Siguiendo el Procedimiento General C y usando ácido 4- [3-oxo-3- (1,1,3, 3 -tetrametilindan-5-il) propenil] -benzoico (Compuesto 43, 210 mg, 0,55 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 44a (59 mg, 30% de rendimiento) y el Compuesto 44b (18 mg, 9% de rendimiento) como sólidos blancos: XH RMN para el Compuesto 44a (acetona-d6, 300 MHz) d 8,04 (d, ,7=8,1 Hz, 2H) , 7,85 (d, «7=16,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,37-7,11 (m, 3H) , 6,90 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 1,97 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 44b (acetona-d6, 300 MHz) d 8,00 (d, J=6,0 Hz, 2H) , 7,60 (d, «7=6,0 Hz, 1H) , 7,27-7,15 (m, 4H) , 6,56 (d, ,7=15,0 Hz, 1H) , 1,99 (s, 2H) , 1,36 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) . 3-Fluoro-4- [3-oxo-3- (1,1,3, 3-tetrametilindan-5-il) propenil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 45) Siguiendo el Procedimiento General D y usando 1- (1,1,3,3-tetrametilindan-5-il) etanona (Compuesto 42, 500 mg, 2,31 mmol) como material de partida, así como trimetilsilanileta-nol en lugar de etanol para la carboxilacion, se obtuvo el compuesto del título (95 mg, 9% de rendimiento) como un aceite incoloro: aH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,83-7,62 (m, 7H) , 7,18 (d, «7=9,6 Hz, 1H) , 4,41-4,37 (m, 2H) , 1,91 (s, 2H) , 1,30 (s, 6H) , 1,28 (s, 6H) , 1,09-1,06 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) . Ácido __?-3-fluoro-4- [3-hidroxiimino-3- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-indan-5-il) propenil] benzoico (Compuesto 46a) y ácido Z-3-fluoro-4- [3-hidroxiimino-3- (1,1,3 , 3-tetrametil-indan-5-il) propenil] benzoico (Compuesto 46b) Siguiendo el Procedimiento General G, utilizando 3-fluoro-4- [3-OXO-3- (1,1,3, 3-tetrametilindan-5-il) -propenil] benzoato de 2-trimetilsilaniletilo (Compuesto 45, 95 mg, 0,20 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 46a (28 mg, 36% de rendimiento) y el Compuesto 46b (12 mg, 15% de rendimiento) como sólidos blancos: XH RMN para el Compuesto 46a (acetona-d6, 300 MHz) d 7,96-7,90 (m, 3H) , 7,71 (d, «7=11,7 Hz, 1H) , 7,38-7,32 (m, 2H) , 7,23 (d, «7=6,9 Hz, 1H) , 7,02 (d, «7=16,8 Hz, 1H) , 1,97 (s, 2H) , 1,34 (s, 6H) , 1,33 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 46b (acetona-de, 300 MHz) d 7,84-7,65 (m, 3H) , 7,35-7,16 (m, 4H) , 6,69 (d, «7=16,8 Hz, 1H) , 1,98 (s, 2H) , 1,34 (S, 6H) , 1,33 (s, 6H) .

Síntesis de compuestos ejemplares de quinoxalina de la invención 1) NH20H, Py, EtOH 2) LiOH, EtOH Comp ' 48a_ Comp 48b ("1 :1 imezela. E/Z) Esquema de Reacción 13 4 - [3 -OXO-3 - ( 5 , 5 , -tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinoxa-lin- 2-il) propenil] benzoato de etilo (Compuesto 47) Siguiendo el Procedimiento General D y utilizando 1- (5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6,7, 8-tetrahidroquinoxalin-2-il) etanona (preparada según los procedimientos publicados en Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 409-19, aquí expresamente incorporado como referencia) (232 mg, 1,00 mmol) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título (123 mg, 31% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9,04 (s, 1H) , 8,18 (d, .7=16,2 Hz, 2H) , 8,03 (d, J=8,l Hz, 2H) , 7,88 (d, J=16,2 Hz, 1H) , 7,66 (d, J=8,l Hz, 2H) , 4,34 (c, ,7=7,2 Hz, 2H) , 1,79 (s, 4H) , 1,35 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) , 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H) . Ácido 4- [3-hidroxiimino-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6,7, 8-te-trahidroquinoxalin-2-il) propenil] benzoico Compuesto 48a) y ácido Z-4- [3-hidroxiimino-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-il) propenil] benzoico Compuesto 48b) Siguiendo el Procedimiento General E y utilizando 4- [3- oxo-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinoxalin-2-il) propenil] benzoato de etilo (Compuesto 47, 123 mg, 0,31 mmol) como material de partida, se obtuvieron el Compuesto 48a (10 mg, 8% de rendimiento) y el Compuesto 48b (12 mg, 10% de rendimiento) como sólidos blancos: XH RMN para el Compuesto 48a (acetona-ds, 300 MHz) d 8,57 (s, 0,5H), 8,55 (s, 0,5H), 8,00-7,87 (m, 2H) , 7,73-7,47 (m, 3H) , 7,14 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 6,69 (d, .7=16,8 Hz, 0 , 5H) , 1,76 (s, 2H) , 1,75 (s, 2H) , 1,26 (s, 6H) , 1,22 (s, 6H) . XH RMN para el Compuesto 48b (acetona-ds, 300 MHz) d 8,55 (s, 1H) , 7,87 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,15 (d, «7=16,5 Hz, 1H) , 6,68 (d, J=16,5 Hz, 1H) , 1,76 (s, 4H) , 1,25 (s, 12H) . Síntesis de compuestos de tiocromeno, cromeno, benzofurano e isobenzofurano de la invención El Esquema de Reacción 14 sirve como ejemplo para preparar compuestos de la invención que son derivados de benzo-dihidrofurano, que es cuando la variable R de la Fórmula 1 está representada por la Fórmula (c) o la Fórmula (d) . Más específicamente, el Esquema de Reacción 14 y los siguientes esquemas de reacción ilustran la síntesis de compuestos bromo dentro del alcance de la Fórmula 10 a partir de los cuales se pueden obtener compuestos de la invención mediante las etapas mostradas en el Esquema de Reacción 3b . Por razones de simplicidad, el Esquema de Reacción 14 ilustra la síntesis de los compuestos de la invención donde la variable (R?)m representa grupos dimetilo gemínales que substituyen uno o dos carbonos de la porción no aromática del núcleo de dihidrobenzofurano. Así, según este esquema, reac-ciona éster dietílico de ácido ftálico (de Aldrich) con bromuro de metilmagnesio y a continuación con ácido para dar el 2 , 2, 7, 7-tetrametildihidro-iso-benzofurano de Fórmula 11. El dihidro-iso-benzofurano de Fórmula 11 reacciona entonces con N-bromosuccinimida (?BS) en tetrahidrofurano (THF) para dar 4-bromo-2, 2, 7, 7-tetrametildihidro-iso-benzofurano de Fórmula 12. En otra secuencia ejemplar de reacciones, reacciona 4-bromofenol con 3-cloro-2-metilprop-l-eno en presencia de un ácido fuerte (H2S0) y a continuación con una base fuerte (NaH) para dar 3 , 3-dimetil-5-bromodihidrobenzofurano de Fórmula 13. Los compuestos bromo de Fórmulas 12 y 13 son sometidos a la misma secuencia de reacciones (no mostradas en el Esquema 14) que los compuestos bromo de Fórmula 10 en el Esquema de Reacción 3 para dar compuestos de la invención según la Fórmula 1 donde la variable R es un radical dihidro-iso-benzofurano o dihidrobenzofurano .

Formula 11 Fórmula 12 Formula 13 Esquema de Reacción 14 El Esquema de Reacción 15 proporciona ejemplos para preparar compuestos de la invención que son derivados de cromeno o tiocromeno, que es cuando la variable R de fórmula 1 está representada por la Fórmula (f) y donde la línea discontinua representa la presencia de un enlace. Por razones de simplicidad de ilustración, el esquema ilustra la síntesis de los compuestos de la invención donde la variable (R?)m representa grupos dimetilo gemínales que substituyen el carbono 2 de la porción no aromática del núcleo de cromeno o tiocromeno. Así, según este esquema, reacciona 4-bromofenol o 4-bromotiofenol con cloruro de dimetilacriloílo para dar el correspondiente éster o tioéster de Fórmula 14. El éster o tioéster de Fórmula 14 es entonces ciclado en condiciones de Friedel Crafts para dar la 7-bromotiocroman-4-ona o la 7-bromocroman-4-ona de Fórmula 15- El compuesto de Fórmula 15 reacciona con un reactivo de Grignard de fórmula RiMgX (donde X es halógeno y Ri se define como en relación a la Fórmula 1) y luego con un ácido para dar el 7-bromo-2 , 2-dimetiltiocromeno o el derivado cromeno correspondiente de Fórmula 16. En otra secuencia de reacción ejemplar mostrada en el Esquema de Reacción 15, reacciona 4-bromofenol con cloruro de acetilo (AcCl) para dar el correspondiente éster y se hace que el éster sufra una reorganización de Fríes en condiciones de Friedel Crafts para dar 2-acetil-4-bromofenol . El 2-acetil-4-bromofenol reacciona con acetona en presencia de piperidina y de ácido trifluoroacético (TFA) para dar 6-bromo-2,2-dimetilcroman-4-ona. Este último compuesto reacciona con el reactivo de Grignard de fórmula RiMgX y luego con ácido para dar el derivado 6-bromo-2 , 2-dimetilcromeno de Fórmula 17. En aún otra secuencia de reacción ejemplar mostrada en el Esquema de Reacción 15 reacciona 4-bromotiofenol con ácido 2 , 2-dimetilacriloico en presencia de piperidina para dar un aducto de Fórmula 18, que se cicla por tratamiento con ácido metanosulfónico para dar 6-bromo-2 , 2-dimetiltiocroman-4-ona de Fórmula 19. El compuesto de Fórmula 19 reacciona con el reactivo de Grignard de fórmula RxMgX y luego con ácido para dar el derivado 6-bromo-2 , 2-dimetiltiocromeno de Fórmula 20.

Los compuestos bromo de las Fórmulas 16, 17 y 20 son sometidos a la misma secuencia de reacciones (no mostradas en el Esquema 15) que los compuestos bromo de Fórmula 10 del Esquema de Reacción 3 para dar compuestos de la invención según la Fórmula 1 donde la variable R es un radical cromeno o tio-cromeno . o, acetona, TFA Formula 17 Formula 20 Esquema de Reacción 15

Claims (71)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula donde R es seleccionado entre los grupos consistentes en los radicales definidos por las fórmulas (a) a (g)
2. Formula (a) Formula (b) Formula (c)
3. Formula (g) donde la línea discontinua en un anillo representa un enlace, o ausencia de un enlace, con la condición de que una y sólo una línea discontinua en el anillo represente un enlace; a* representa un carbono de anillo al que se une el grupo oxima de chalcona; Xi es O o S unido al carbono adyacente con un doble enlace, o Xi representa dos grupos Rx unidos al carbono adyacente,- X2 es O o S; Y es un grupo fenilo o naftilo, o heteroarilo seleccionado entre un grupo consistente en piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y pirrazolilo, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo eventualmente substituidos con uno o dos grupos R4; m es un número entero que tiene los valores de 0 a n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 o es un número entero que tiene los valores de 0 ó 1, p es un número entero que tiene los valores de 1 ó 2 Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino CX-.6 o di (alquil) amino C?_6; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo fluoro-substituido de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; A es (CH2)g, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente acepta-ble, COOR8, CONR9R?_, -CH2OH, CH20Rn, CH2OCORu, CHO, CH(OR?2)2, CHORX30, -COR7, CR7(OR?2)2, CR70R?30 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_6) , o R8 es fenilo o alquilfenilo C?_6; R9 y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ru es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; RX2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y Ri3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho com-puesto. 2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde Y es seleccionado entre los grupos consistentes en fenilo, piridilo, tienilo y furilo. 3. Un compuesto según la Reivindicación 2 , donde Y es fe-nilo.
4. 4. Un compuesto según la Reivindicación 3 , donde el grupo Y está substituido por la oxima de chalcona y el grupo A-B en posiciones 1,4 (para) .
5. 5. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el grupo R está representado por la fórmula (a) .
6. 6. Un compuesto según la Reivindicación 5, donde o es uno (1) -
7. 7. Un compuesto según la Reivindicación 6, donde las líneas discontinuas representan ausencia de un enlace.
8. 8. Un compuesto según la Reivindicación 6, donde una línea discontinua representa un enlace.
9. 9. Un compuesto según la Reivindicación 5, donde o es cero (0) .
10. 10. Un compuesto según la Reivindicación 9, donde las lí-neas discontinuas representan un enlace.
11. 11. Un compuesto según la Reivindicación 9, donde las líneas discontinuas representan ausencia de un enlace.
12. 12. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el grupo R está representado por la fórmula (f) .
13. 13. Un compuesto según la Reivindicación 12, donde la línea discontinua representa ausencia de un enlace.
14. 14. Un compuesto según la Reivindicación 13 , donde X2 es
15. 15. Un compuesto según la Reivindicación 13, donde X2 es
16. O. 16. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el grupo R está representado por la fórmula (e) .
17. 17. Un compuesto según la Reivindicación 16, donde la lí-nea discontinua representa ausencia de un enlace.
18. 18. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el grupo R está representado por la fórmula (g) .
19. 19. Un compuesto según la Reivindicación 18, donde la línea discontinua representa ausencia de un enlace.
20. 20. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde el grupo A-B representa (CH2)q-COOH o (CH2)q-COOR8 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
21. 21. Un compuesto según la Reivindicación 20, donde q es cero (0) .
22. 22. Un compuesto de fórmula donde R es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?_6 o di (alquil C?_6)a ino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; es un número entero que tiene los valores de 0 a 8 ; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; A es (CH2)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, COOR8, CONR9R10, -CH20H, CH20Rn, CH2OCORu, CHO, CH(OR?2)2, CHORa30, -COR7, CR7(OR?2)2. CR7OR?30 o trial-quil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH2OCH2OOalquilo (C?_.s) , o R8 es fenilo o alquilfenilo C?-6; R9 y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Rlx es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ri2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y Ri3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
23. 23. Un compuesto según la Reivindicación 22, que tiene la fórmula donde Ri1, Ri2, Ri3 y Ra4 son independientemente hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno o F, y B es COOH o COOR8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
24. 24. Un compuesto según la Reivindicación 23, que tiene la fórmula
25. 25. Un compuesto según la Reivindicación 24, donde R4 es
26. H. 26. Un compuesto según la Reivindicación 24, donde R4 es F.
27. 27. Un compuesto según la Reivindicación 23, que tiene la fórmula
28. 28. Un compuesto según la Reivindicación 27, donde R4 es
29. E . 29. Un compuesto según la Reivindicación 27, done R4 es F.
30. 30. Un compuesto según la Reivindicación 23, que tiene la fórmula
31. 31. Un compuesto según la Reivindicación 30, donde R es H.
32. 32. Un compuesto de fórmula donde X2 es 0 o S; Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, C00R3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?_6 o di (alquil C?_6) amino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; A es (CH2)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente acepta-ble, COOR8, CONR9R?0, -CH20H, CH2ORu, CH2OCORu, CHO, CH(0R?2)2, CHOR13O, -COR7, CR7(0R?2)2, CR7OR?30 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_s) , o R8 es fenilo o al- quilfenilo C?_6; R= y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ru es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (Cx_6) fenilo; Ri2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y RX3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
33. 33. Un compuesto según la Reivindicación 32, que tiene la fórmula dondlee Ri1, Ri2, Ri3 y Ri4 son independientemente hidrógeno o meti-lo; R4 es hidrógeno o F, y B es COOH o C00R8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptabl Lee .
34. 34. Un compuesto según la reivindicación 33, donde X2 es S.
35. 35. Un compuesto según la reivindicación 34, donde i3 y Rx son H
36. 36. Un compuesto según la reivindicación 35, donde R4 es H.
37. 37. Un compuesto según la reivindicación 35, donde R4 es F.
38. 38. Un compuesto según la reivindicación 33, donde X2 es O.
39. 39. Un compuesto según la reivindicación 38, donde Ri1, Ri2, Rx3 y Ri4 son metilo.
40. 40. Un compuesto según la Reivindicación 39, donde R4 es H.
41. 41. Un compuesto de fórmula donde Xi es 0 o S unido al carbono adyacente con un doble enla-ce, o Xx representa dos grupos Rx unidos al carbono adyacente; Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, C00R3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?-e o di (alquil C?-S) amino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R es halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 4; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2; A es (CH2)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente acepta- ble, COOR8, CONR9Rao, -CH2OH, CH2ORn, CH2OCORllf CHO, CH(OR?2)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR?2)2, CR7OR?30 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_6) , o R8 es fenilo o alquilfenilo C?_6; R9 y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (Ca_s) fenilo; Ru es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ra2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y Ri3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
42. 42. Un compuesto según la Reivindicación 41, que tiene la fórmula donde R4 es hidrógeno o F y B es COOH o C00R8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
43. 43. Un compuesto según la Reivindicación 42, donde R4 es H.
44. 44. Un compuesto de fórmula donde Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?_6 o di (alquil C?_e) amino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; A es (CH)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente acepta-ble, COOR8, CONR9R?0, -CH20H, CH20Ru, CH2OCORn, CHO, CH(OR?2)2, CHOR13O, -COR?, CR7(OR?2)2, CR7OR?30 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_s) , o R8 es fenilo o al-quilfenilo Ca_e; R9 y Rio son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Rn es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil ( L_6) fenilo; i2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y R?3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
45. 45. Un compuesto según la Reivindicación 44 que tiene la fórmula donde R4 es hidrógeno o F y B es COOH o COOR8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
46. 46. Un compuesto según la Reivindicación 45, donde R4 es H.
47. 47. Un compuesto según la Reivindicación 45, donde R4 es F.
48. 48. Un compuesto de fórmula donde Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2, alquilamino C?_6 o di (alquil C?_6) amino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos ,- m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; A es (CH2)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces ,- B es COOH o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, COOR8, CONR9R?o, -CH2OH, CH2ORu, CH2OCORn, CHO, CH(OR?2)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR?2)2, CR7OR130 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH2OCH2OOalquilo (C?_6) , o R8 es fenilo o alquilfenilo C_6; R9 y io son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ru es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; R?2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y R?3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
49. 49. Un compuesto según la Reivindicación 48 que tiene la fórmula donde R4 es hidrógeno o F y B es COOH o COOR8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
50. 50. Un compuesto según la Reivindicación 49, donde R4 es H.
51. 51. Un compuesto según la Reivindicación 49, donde R4 es F.
52. 52. Un compuesto de fórmula donde Ri es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, COOR3, F, Cl, Br o I; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquiltío de 1 a 6 carbonos, NH2 , alquilamino Cx_6 o di (alquil C?_6) amino; R3 es H o alquilo de 1 a 10 carbonos; R4 es halógeno, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquilo de 1 a 6 carbonos fluoro-substituido, alcoxi de 1 a 10 carbonos o alquiltío de 1 a 10 carbonos; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 8 ; A es (CH2)q, donde q es 0-5, alquilo de cadena ramificada inferior de 3-6 carbonos, cicloalquilo de 3-6 carbonos, alquenilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces o alquinilo de 2-6 carbonos y 1 ó 2 triples enlaces; B es COOH o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, COOR8, CO?R9R?o, -CH20H, CH20R_?, CH2OCORu, CHO, CH(0R?2)2, CHOREO, -C0R7, CR7(OR12)2, CR7OR?30 o trialquil (inferior) sililo, donde R7 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 5 carbonos o un grupo alquenilo que contiene de 2 a 5 carbonos; R8 es un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o trimetilsililalquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 10 carbonos, o un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, CH2OCH3 o CH20CH200alquilo (C?_s) , o R8 es fenilo o al-quilfenilo C?_e; R9 y Ri0 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos o un grupo cicloalquilo de 5-10 carbonos, o fenilo o alquil (C?_s) fenilo; u es alquilo de 1 a 6 carbonos, fenilo o alquil (C?_6) fenilo; Ri2 es alquilo de 1 a 6 carbonos, y Ri3 es un radical alquilo divalente de 2-5 carbonos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
53. 53. Un compuesto según la Reivindicación 52, que tiene la fórmula donde R4 es hidrógeno o F y B es COOH o COOR8, o una sal de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable.
54. 54. Un compuesto según la Reivindicación 53, donde R4 es H.
55. 55. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Reivindicación 1.
56. 56. El método de la Reivindicación 55, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
57. 57. Un método de prevención o tratamiento de una condi-ción o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivindicación 22.
58. 58. El método de la Reivindicación 57, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
59. 59. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivin-dicación 32.
60. 60. El método de la Reivindicación 59, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
61. 61. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivin-dicación 41.
62. 62. El método de la Reivindicación 61, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
63. 63. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivindicación 44.
64. 64. El método de la Reivindicación 63, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
65. 65. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivindicación 48.
66. 66. El método de la Reivindicación 65, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
67. 67. Un método de prevención o tratamiento de una condición o enfermedad de insuficiencia pulmonar en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar una cantidad te-rapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la Reivindicación 52.
68. 68. El método de la Reivindicación 67, donde la condición o enfermedad es el enfisema.
69. 69. Un método de prevención o tratamiento de una enferme-dad o condición que responde al tratamiento con un agonista RAR? en un mamífero que lo necesite, consistente en administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos según la Reivindicación 1.
70. 70. El método de la Reivindicación 69, donde la enferme-dad o condición es una enfermedad o condición cutánea.
71. 71. El método de la Reivindicación 70, donde la enfermedad o condición es el acné o la psoriasis.