MXPA06006683A - Conjugado radiosensibilizador destinado a mejorar la eficacia de drogas radiorotuladas. - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer drogas radiorotuladas y metodos para mejorar su eficacia mediante el uso de un radiosensibilizador tal que el radiosensibilizador tanto forma parte de la droga radiorotulada mediante el acople directo del radiosensibilizador a la droga radiorotulada como produciendo una mezcla de la droga radiorotulada y un analogo de la droga con el radio sensibilizador acoplado a la droga en lugar del radiorotulo.

Description

CONJUGADO RADIOSENSIBILIZADOR DESTINADO A MEJORAR LA EFICACIA DE DROGAS RADIOROTULADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a drogas radioro-tuladas y describe un método para mejorar su eficacia mediante el uso de un radiosensibilizador tal que el radiosensibi-lizador tanto forma parte de la droga radiorotulada mediante el acople directo del radiosensibilizador la droga radiorotulada como produciendo una mezcla de la droga radiorotulada y un análogo de la droga con el radiosensibilizador acoplado a la droga en lugar del radiorótulo. ARTE PREVIO Los anticuerpos radiorotulados son reactivos de diagnóstico y terapéuticos valiosos. Los mismos son particularmente útiles en la terapia del cáncer. La administración de anticuerpos radiorotulados con especificidad de enlace a un antígeno tumoral específico, acoplado a un radioisótopo de radiación de alta energía de rango corto, posee el potencial de suministrar una dosis letal de radiación directamente a la célula tumoral. Un ejemplo de anticuerpo radiorotulado es Zevalina rotulada con itrio-90, que orienta el epitope CD20 ubicado un células B y que es utilizado usualmente en el tratamiento de linfoma no-Hodgkin (C. Emmanouilides, Semin Oncol, 2003; 30(4): 531-44). El radioisótopo, itrio-90, destruye las células acopladas al anticuerpo y las células dentro del rango de su radiación. La actividad radiolítica del itrio-90 ha sido bien descripta (Salako et al. 1998, J. Nucí. Med. 39:667; Chakrbarti et al., 1996, J. Nucí. Med. 37:1384). Otros ejemplos de anticuerpos rotulados con itrio- 90 son Theragyn (Hird et al., Br. J. Cáncer 1993, 68; 403), que es utilizado para el tratamiento de cáncer ovárico, y An-gioMab, que comprende la unión del anticuerpo monoclonal BC-1 por medio de un enlace con el itrio-90 y es administrado para el tratamiento de tumores sólidos. En la especialidad se conocen métodos relacionados con el quelante y conjugado de quelante (por ejemplo, US 4,831,175, US 5,099,069, US 5,246,692, US 5,286,850 Y ÜS 5,124,471) . Un ejemplo de anticuerpo radiorotulado usando un isótopo de iodo en lugar de itrio-90 es Bexxar, rotulado con iodo-131. Bexxar también orienta el epitope de células B y es utilizado para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin (Bio- Drugs, 2003; 17(4): 290-5). A pesar de que todas estas drogas son muy efectivas en sus indicaciones, existen posibilidades de mejora. Se ha encontrado en la actualidad que su eficacia pude ser incre- mentada aplicando el principio de radiosensibilización de manera gue tanto es acoplado a la droga un análogo de la droga radiorotulada con un agente radiosensibilizador en lugar del agente que porta el radiorótulo como es sintetizado un análo-go idéntico a la droga radiorotulada excepto para el intercambio del agente el agente portador del radiorótulo en un agente radiosensibilizador. Los radiosensibilizadores son bien conocidos en la especialidad. (por ejemplo, EP 0316967, US 2003166692, US 2001051760, US 6589981) . Compuestos de agentes duales que combinan la actividad antitumoral de una droga activa tal como paclitaxel con el potencial radiosensibilizador de un agente adicional acoplado a esta droga han sido descriptos en la WO 09640091 y en la US 5780653. No obstante, estos agentes requieren de una radiación externa, la que es inespecífica y altamente dañina para los tejidos normales, en tanto que la presente invención utiliza su propia fuente de radiación y no requiere de una radiación externa. Se describieron complejos que contienen Gd utilizados como radiosensibilizadores en US 5457183 y US 2001051760, en las que se emplean Texafirinas de Gd o fotofirinas.

En lugar de Gd se pueden utilizar otros metales con potencial radiosensibilizador, tales como Co(III) o Fe (III), como se describe en US 4727068. En la WO 0045845 han sido descriptos radiosensibilizadores acoplados a liposomas en los que un radiosensibilizador, por ejemplo, 5-iodo-2' -deoxiuridina, está acoplado a los lípidos del liposoma por medio de una cadena polimérica hidrofílica. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al mejoramiento de la eficacia de drogas radiorotuladas por radiosensibiliza-ción, la que es introducida por dos caminos posibles. Un camino consiste en acoplar o enlazar un agente radiosensibili-zador a una droga radiorotulada, en tanto que en el segundo camino la droga radiorotulada es mezclada con una droga análoga gue contiene un radiosensibilizador adicional al o en lugar del radiorótulo. En consecuencia, en un aspecto la invención se re-fiere a un método para la mejora de la eficacia de una droga terapéutica radiorotulada que comprende tanto (i) la combinación de la droga con un agente radiosensibilizador acoplado a la misma molécula, como (ii) la coadministración de la mezcla de una droga radiorotu- lada y un radio sensibilizador, con la condición de que la droga radiorotulada y el radiosensibilizador posean esencialmente las mismas características dirigibles. En otros aspectos, la invención se refiere a méton los cuales dicha droga posee dos agentes enlazados a la misma, uno de ellos conteniendo un radiorótulo y el otro conteniendo un radiosensibilizador; y/o dicha droga es una molécula pequeña, con preferencia, rotulada con un radioisótopo; y/o dicha droga es un quelato; y/o dicha droga contiene un quelato; y/o dicha droga es una proteína; y/o dicha droga es un polímero o un biopolímero; y/o dicha droga es un anticuerpo o un fragmento de anticuer-po; y/o dicha droga es un ADN y ARN o un fragmento de los mismos; y/o dicha droga es un carbohidrato; y/o dicha droga es un compuesto dendrimérico; y/o dicha droga está contenida en o sobre un liposoma o una micela; y/o dicha droga comprende una mezcla de una droga radiorotulada y un análogo de la misma funciona como o contiene una radiosensibilizador, con la condición de que la dro- ga radiorotulada y el radiosensibilizador posean esencialmente las mismas características dirigibles; y/o dicho radiorótulo es seleccionado entre emisores a, ß y ?; y/o dicho radiorótulo es seleccionado del grupo de lantánidos; y/o dicho radiorótulo es itrio; y/o dicho radiorótulb es un halógeno radioactivo; y/o dicho radiorótulo es iodo; y/o dicho radiosensibilizador es o contiene gadolinio; y/o dicho radiorótulo está acoplado o enlazado a la droga mediante un quelante enlazado con la droga por medio de un puente y/o dicho quelante o quelato comprende un agente tipo EDTA, DTPA o DOPA; y/o dicho quelante o quelato enlazado o sin enlazar comprende MX-DTPA, fenil-DTPA, bencil-DTPA O CHX-DTPA; y/o dicho radiosensibilizador es un agente de triiodobence-no; y/o dicho radiosensibilizador es un agente de borano o de carborano; y/o dicho anticuerpo es Zevalin; y/o comprende la carga del guelante o quelato en el anticuerpo con una mezcla de un isótopo radioactivo y gadolinio, cobalto o hierro; y/o comprende la carga del quelante o quelato en un anti- cuerpo con una mezcla de itrio-90 y gadolinio, cobalto o hierro; y/o comprende la mezcla de una droga rotulada con un isótopo radioactivo y una droga análoga rotulada con gadolinio, cobalto o hierro; y/o comprende la mezcla de Zevalin rotulado con itrio-90 con Zevalin rotulado con gadolinio, cobalto o hierro. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La radiosensibilización ha sido entendida como la administración de un compuesto capaz de incrementar el poten-cial dañino de la radiación externa en el lugar de un tumor. Esto significa que el radiosensibilizador debe alcanzar el lugar del tumor a una concentración lo suficientemente alta como para actuar a modo de radiosensibilizador y lo suficientemente baja como para excluir reacciones adversas y aplicar radiación externa exactamente en este lugar sin dañar los tejidos normales en su trayecto al lugar del tumor. Debido a que esta meta no ha sido lograda satisfactoriamente, el empleo de radiosensibilizadores en medicina ha sido muy limitado.

Hemos encontrado ahora una manera de superar estas dificultades. Con el nuevo método ya no es necesaria la radiación externa. En su lagar, la radiación es suministrada en el lugar del tumor via una droga radiorotulada que se acumula en el lugar del tumor y destruye subsiguientemente las células tumorales. Combinando este suministro dirigido de radiación con un suministro dirigido de un radiosensibilizador, que puede tanto formar parte de de una droga radiorotulada como ser suministrada en conjunto, antes o después de la ad-ministración de la droga radiorotulada, se ve incrementada la eficacia del tratamiento. En consecuencia, existen dos posibles caminos para incrementar la eficacia de drogas radiorotuladas . El primer camino puede ser descripto como sigue. Un agente adicional con potencial radiosensibilizador es acoplado a la droga radiorotulada sin afectar sus características dirigibles. Un ejemplo de este enfoque es un anticuerpo monoclonal al cual se le acopla un quelante por medio de un linker. El quelante es capaz de enlazar isótopos radiorotulados tales como itrio-90. El anticuerpo está dirigido a un epitome de células tumo-rales y transporta el isótopo radioactivo directamente al lugar del tumor, donde la células tumorales son destruidas por radiación. Normalmente se acopla más de un quelante a un anticuerpo. Esto significa que los quelantes pueden ser utili- zados no solo para enlazar el radioisótopo sino adicionalmente otros iones metálicos que funcionan como radiosensibilizadores, tales como gadolinio, cobalto o hierro. La ventaja de este enfoque es que la radiación y el radiosensibilizador es-tan muy próximos entre sí - están combinados en la misma molécula - y, por ello, permite un elevado rendimiento de sensibilización. Alternativamente, el mismo tipo de droga - un anticuerpo monoclonal con un quelante acoplado al mismo por medio de un linker - puede ser cargado tanto con el isótopo radioactivo (por ejemplo, itrio-90) como con el metal radiosen-sibilizante (por ejemplo, gadolinio) y las dos drogas que, con preferencia, están dirigidas hacia el mismo epitome, pueden ser suministradas tanto como una mezcla como sucesivamen-te al paciente. Alternativamente, se pueden emplear dos agentes orientadores, anticuerpos, para localizar el mismo lugar, por ejemplo, a diferentes epitomes de la misma célula. Ambas drogas se dirigen al tumor y, en consecuencia, están próximas entre sí sobre el tumor, haciendo posible la radiación y la radiosensibilización. La proximidad puede, sin embargo, no ser tan cercana como en el primer ejemplo, en el que el radiorótulo y el radiosensibilizador están combinados en una molécula y, por ello, no solo se co-localizan en el tumor sino también se acoplan a la célula tumoral muy similar. En lugar de utilizar un quelante para enlazar un agente radiosensibilizador, se usan otros agentes radiosensi- bilizadores bien conocidos en la especialidad. Ejemplos de otros agentes radiosensibilizadores que pueden ser acoplados a la droga incluyen átomos de iodo o agentes gue contienen iodo, por ejemplo, derivados de triiodobenceno, o átomos de boro o agentes que contienen boro, tales como boranos o car-boranos. Sin embargo, se puede utilizar cualquier otro agente radiosensibilizador conocido en la especialidad, tal como, por ejemplo, agentes que contienen platino, imidazoles u otro. En lugar de acoplar el agente radiosensibilizador directamente a la droga radiorotulada, se puede sintetizar un análogo de la droga radiorotulada de manera que la parte que contiene el radiorótulo es intercambiada por un agente que contiene el radiosensibilizador, por ejemplo, un análogo de la droga radiorotulada en la cual un radiosensibilizador está en lugar del radiorótulo. Esto significa gue el anticuerpo del ejemplo mencionado arriba puede contener un agente radio-sensibilizador acoplado al mismo. No obstante, este principio no funciona exclusivamente con anticuerpos sino también con otros vehículos tales como biopolímerps, polímeros, liposomas o micelas . A estos fines también se pueden utilizar drogas no poliméricas para portar un agente adicional. Por ejemplo, el paclitaxel puede ser modificado de manera de contener un quelante acoplado al mismo por medio de un linker. El quelante puede entonces enlazar un radiorótulo, por ejemplo, itrio-90 y/o un metal radiosensibilizador tal como gadolinio. Otros ejemplos pueden incluir los mismos quelatos que no están acoplados a ninguna otra droga pero que son dro-gas en sí mismos. En este caso, los quelatos enlazan tanto los radioisótopos como el ion metálico radiosensibilizador, no necesariamente en la misma molécula pero en la misma solución o en una preparación separada. En lugar de utilizar radioisótopos acoplados al ve-hículo via quelatos, los radioisótopos pueden ser acoplados directamente a la droga vehículo, por ejemplo, por radioiodi-nación de un anticuerpo. En este caso se puede utilizar el mismo procedimiento de preparación para acoplar iodo no radioactivo al anticuerpo, el que funciona entonces como radio-sensibilizador. Esto puede ser logrado en la misma molécula por simple adición de iodo no radioactivo al radioisótopo que no es empleado para radioiodinación o por acoplamiento de iodo no radioactivo al anticuerpo. Alternativamente, el potencial radiosensíbilizador puede ser incrementado no solo acó- piando átomos simples de iodo a la molécula de la droga sino portadores de iodo tales como triiodobenceno. Los agentes pueden ser utilizados en la misma dosificación y en los mismos regímenes que con el agente no sen- sibilizado, pero también se emplean dosificaciones más bajas como resultado de la sensibilización. Cuando están involucradas dos moléculas, las mismas pueden ser administradas simultáneamente o sucesivamente en cualquier orden. En el último caso, por ejemplo, el agente radiosensibilizador es adminis-trado poco tiempo antes que el otro, por ejemplo, la droga radioactiva, por ejemplo, 15 - 60 minutos antes; también son posibles tiempos más cortos o más largos. Todas las moléculas discutidas en la presente pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales de rotu-lado, enlace, quelado, etc., como está documentado en las referencias mencionadas y en otras. Sin más elaboración, se cree que un experto en la materia puede, utilizando la descripción precedente, emplear la presente invención en su acepción más completa. Las reali-zaciones específicas preferidas siguientes, en consecuencia, están consideradas como meramente ilustrativas y no limitantes en cualquier sentido de la revelación. En los ejemplos anteriores y en los siguientes, todas las temperaturas están establecidas en grados centígrados y todas las partes y porcentajes en peso, salvo indicación en contrario. Ejemplos Ejemplo 1 Se lleva a cabo un radiorotulado de ibritumomab tiuxetan (Zevalin) con 90Y de acuerdo con el procedimiento descripto en WO 0052031. Se sintetiza Zevalin rotulada con Gd (Gd-Zevalin) utilizando una solución de GdCl3 en lugar de YC13. En la lite-ratura se describieron métodos alternativos para hacer reaccionar GdCl3 con un quelante, y los expertos en la materia están familiarizados con estos procedimientos. A continuación, ambas soluciones son inyectadas independientemente a los pacientes. Ejemplo 2 Se lleva a cabo un radiorotulado de Zevalin con 90Y y Gd de acuerdo con el procedimiento descripto en el ejemplo 1. A continuación se mezclan ambas soluciones entre sí y la mezcla es inyectada a un paciente. Ejemplo 3 Se lleva a cabo un radiorotulado de Zevalin con 90Y y Gd mezclando las soluciones de YC13 y de GdCl3 entre sí y utilizando esta mezcla para rotular Zevalin. El enlace óptimo de 90Y y Gd se obtiene cuando ambos lantánidos están presentes en una proporción equimolecular . Como el YC13 es usado usualmente exento de vehículo, se debe agregar un isótopo no radioactivo de Y. A continuación se inyecta la solución a un paciente . Ej emplo 4 Se sintetizan polímeros con quelatos acoplados como se describe, por ejemplo, en US 2003206865 o en WO 03013617. Se lleva a cabo un rotulado de estos polímeros con 90Y y Gd de acuerdo con los procedimientos descriptos en la literatura. Ejemplo 5 Se preparan liposomas con radiosensibilizadores acoplados a su superficie como se describe en la WO 0045845. Durante la preparación hay presente 90Y-DTPA, que es incluido a continuación en el liposoma, el que contiene ahora una droga radiorotulada en las micelas y un radiosensibilizador en su superficie. La US 6475515 describe en detalle como preparar liposomas que contienen quelatos. Las revelaciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas en la presente o de la correspondiente solicitud provisoria US con N° de serie 60/528,473 y presentada el 11 de diciembre de 2003 se incorporan en la presente como referencia.

Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con similar suceso sustituyendo los reactivos y/o condiciones operativas de esta invención descriptos genérica o específicamente por aquellos empleados en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la materia puede deducir fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y del ámbito de la misma, hacer varias variaciones y modificaciones de la invención a los fines de adaptarla a varios usos y con-diciones.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1- Un método para mejorar la eficacia de la droga ibritumomab tiuxetan rotulada con 90Y que comprende tanto (i) la modificación de la droga acoplando un agente radio- sensibilizador de Gd a la misma molécula, como (ii) la combinación de la droga ibritumomab tiuxetan rotulada con 90Y e ibritumomab tiuxetan que posee un agente radio- sensibilizador de Gd acoplado a la misma para formar una mezcla.
2. 2- Un método de administración de ibritumomab tiuxetan rotulado con 90Y que comprende la administración a un paciente que necesita del mismo de (i) un ibritumomab tiuxetan rotulado con 90Y modificado al cual está acoplado un agente de Gd radiosensibilizador, o (ii) una coadministración, tanto como mezcla como por separado, de la droga ibritumomab tiuxetan rotulada con 90Y e ibritumomab tiuxetan que posee un agente de Gd radiosensibilizador acoplado al mismo.
3. 3- Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la droga y/o el ibritumomab tiuxetan radiosensibi-lizado están contenidos en o sobre un liposoma o una micela.
4. 4- Un método para mejorar la eficacia de ibritumomab tiuxetan o ibritumomab tiuxetan ya rotulado con 90Y que comprende tanto (i) a) la preparación de ibritumomab tiuxetan rotulado con Gd, que comprende la rotulación de ibritumomab tiuxetan con un agente de Gd radiosensibilizador o proveyendo ibritumomab tiuxetan ya rotulado con Gd, y b) la preparación de ibritumomab tiuxetan rotulado con 90Y, que comprende la rotulación de ibritumomab tiuxetan con 90Y o la provisión de ibritumomab tiuxetan ya rotulado con 90Y, y c) la administración a un paciente, tanto como mezcla entre sí o por separado, del ibritumomab tiuxetan rotulado con Gd y del ibritumomab tiuxetan rotulado con 90Y, como (ii) a) la preparación de ibritumomab tiuxetan rotulado con
5. Gd y 90Y, que comprende la rotulación de ibritumomab tiuxetan con un agente de Gd radiosensibilizador y 90Y, y b) la administración a un paciente del ibritumomab tiuxetan rotulado con Gd y 90Y. 5- Un método para mejorar la eficacia de una droga terapéutica radiorotulada que comprende tanto (i) a) la combinación de la droga con un agente radiosensibilizador, de manera que el agente radiosensibilizas- dor quede acoplado a la droga, y b) la administración de la droga a un paciente, como (ii) a) la rotulación de un vehículo gue posee esencialmente las mismas características dirigibles que la droga radiorotulada con un agente radiosensibilizador, y b) la administración a un paciente de la droga radio- rotulada y del vehículo, tanto mezclados como separados.
6. 6- Un método de administración de una droga terapéutica radiorotulada que comprende la administración a un paciente que necesita de la misma de (i) una droga radiorotulada a la cual está acoplado un agen- te de Gd radiosensibilizador, o (ii) una coadministración, tanto como mezcla como por separado, de la droga radiorotulada y de un vehículo que posee esencialmente las mismas características dirigibles que la droga radiorotulada a la cual está acoplado un agente de Gd radiosensibilizador.
7. 7- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el vehículo y la droga radiorotulada tienen como objetivo el mismo epitope en el cuerpo del paciente, o tanto el vehículo como la droga radiorotulada se localizan en el mismo lugar del cuerpo, o se acoplan a diferentes epitopes de la misma célula.
8. 8- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el vehículo es una preparación de un anticuerpo, un biopolímero, un polímero, un liposoma o una micela, o una droga no polimérica.
9. 9- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la droga posee a lo menos dos agentes enlazados a la misma, a lo menos uno de los mismos contiene un radiorótulo y a lo menos uno de los mismos contiene un radiosensibilizador.
10. 10- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la droga es un quelato o contiene un quelato.
11. 11- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la droga es una proteína, un polímero o biopolímero, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, ADN, ARN o un fragmento de los mismos, un carbohidrato o un compuesto den-drimérico.
12. 12- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el gue la droga comprende una mezcla de una droga radiorotulada y un análogo de esta droga funciona como o contiene un radiosensibilizador, con la condición de que la droga radio-rotulada y el radiosensibilizador posean las mismas características dirigibles.
13. 13- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiorótulo es un emisor a, ß o ?.
14. 14- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiorótulo es seleccionado entre el grupo de los lantánidos .
15. 15- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiorótulo es itrio.
16. 16- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiorótulo es un halógeno radioactivo o iodo.
17. 17- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiosensibilizador es o contiene gadolinio, iodo o boro, o es un agente de triiodobenceno, de borano o de carborano.
18. 18- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el radiorótulo está acoplado o enlazado a la droga mediante un quelato enlazado a la droga via un puente.
19. 19- Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el quelante o el quelato comprende un agente de EDTA, DTPA o DOTA.
20. 20- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la droga es un quelante o un quelato enlazado o sin enlazar que comprende MX-DTPA, fenil-DTPA, bencil-DTPA o CHX-DTPA.
21. 21- Un método de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende la carga del quelante o del quelato con una mezcla de un isótopo radioactivo y gadolinio, cobalto o hierro en un anticuerpo; y/o comprende la carga del quelante o del quelato con una mezcla de itrio-90 y gadolinio, cobalto o hierro en un anticuerpo.
22. 22- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la droga es ibritumomab tiuxetan.
23. 23- Un método de acuerdo con la reivindicación 5, gue comprende el mezclado de una droga rotulada con un isótopo radioactivo con una droga análoga rotulada con gadolinio, cobalto o hierro; y/o comprende el mezclado de ibritumomab tiuxetan rotulado con itrio-90 con ibritumomab tiuxetan rotulado con gadolinio, cobalto o hierro.