MXPA06006148A - Proceso para la preparacion de tiazolopirimidinas - Google Patents
Proceso para la preparacion de tiazolopirimidinasInfo
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Abstract
Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de está;a partir de un compuesto de la fórmula (IV);en donde L representa un grupo saliente. (ver fórmulas (I) y (IV)).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE TIAZOLOPIRIMIDINAS
Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con los métodos -para preparar compuestos de tiazolopirimidina, compuestos intermediarios usados en estos métodos, compuestos de tiazolopirimidina preparados de esta forma y su uso en terapia . En nuestra solicitud de patente PCT publicada W0-01/25242 describimos compuestos activos de fórmula general I
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de estas, y los métodos para su preparación. Estos métodos incluyen el tratamiento de un compuesto de fórmula
donde L es un grupo de salida tal como cloro, con una amina HNR2R3. Ref.:173124
Actualmente concebimos un proceso ventajoso para preparar compuestos de la fórmula I. Este proceso novedoso involucra la protección del átomo de nitrógeno del tiazol y da un rendimiento mejorado del producto final cuando se compara con el método de la técnica previa descrito en W0- 01/25242. Como medio de e emplificación para un compuesto de la formula anterior hemos logrado el desplazamiento del grupo saliente de cloro por un grupo NR2R3 y la posterior conversión
• del grupo 2-amino a un grupo carbonilo, con aproximadamente 40% de rendimiento total. En contraste hemos logrado aproximadamente 70% de rendimiento total para el mismo producto iniciando con un compuesto de la fórmula IV como se declara enseguida y en donde el grupo saliente L es cloro . Por lo tanto en un primer aspecto de la invención proporcionamos un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta:
en el cual R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los grupos está
opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, S02NR5R6, -NR8S02R9 ó un grupo arilo o heteroarilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo Ci-Cß o trifluorometilo; R2 y R3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, los últimos cuatro grupos pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) átomos de halógeno, OR4, -NR5R5, -CONR5R6, -COOR7, - NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S0NR5R5, -NR8S02R9; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR8 y así mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 o halógeno; o (c) un grupo arilo o grupo heteroarilo cada uno de estos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, OR4, -NR5R6, -CONR5R6, - COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02 R5R6, -NR8S02R9, alquilo C?-C6 o trifluorometilo;
R4 representa hidrógeno, alquilo C?-C6 o un grupo fenilo los últimos dos de estos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13. R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 o fenilo los dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15S02R16 ó R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4- a 7-miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de los átomos de oxígeno y nitrógeno, este sistema de anillo puede opcionalmente estar sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15R16, CONR15R16, ~NR15COR16, -SONR15R16, -NR15S02R16 o alquilo C?-C6, este mismo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR15R1S y -OR17; R10 representa un átomos de hidrógeno o un grupo alquilo C__-C6 o un grupo fenilo, los últimos dos de estos pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de los R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 o un fenilo; este método comprende poner en contacto
en donde L es un grupo saliente con un reactivo con grupo' protector del nitrógeno del tiazol bajo las condiciones de reacción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula L
en donde PG es un grupo protector, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una amina de fórmula H R2R3 para formar un compuesto de fórmula
y la desprotección del compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula I, y la conversión simultánea o secuencial a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta. Los grupos salientes convenientes serán aparentes para los químicos con experiencia ordinaria, tal como se revela en "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, Wiley-Interscience (1992) . Estos grupos incluirán los átomos de halógeno como el cloro o bromo . El cloro es un grupo saliente preferido para usar en la invención. Puede proporcionarse protección adición a la amina de la fórmula HNR2R3 por ejemplo donde R2 y/o R3 comprende un grupo hidroxi o amino. Como medio de ejemplo no limitante no referimos al E emplo 3 (d) donde se introduce un diol y se protege por medio del compuesto (2 , 2 , 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-il) amina. Grupos protectores convenientes serán aparentes para el químico con experiencia ordinaria. Se apreciará que cuanto más estable sea el producto resultante con protección se incrementará la probabilidad en la dificultad para eliminar
el grupo protector posteriormente. Adicionalmente, algunos productos resultantes una vez con la protección pueden no ser estables lo suficiente para el aislamiento por medio de métodos estándar de laboratorio . La protección y desprotección de los grupos funcionales está totalmente descrita en "Protective Groups in Organic Síntesis", 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Ejemplos de grupos protectores ademados para las transformaciones dadas, para proporcionar los compuestos de la fórmula I, involucrando la eliminación bajo condiciones hidrolíticas apropiadas son [con agentes protectores del grupo adecuados indicados en corchetes] metoximetilo
[clorometil metil éter] , y particularmente etoximetilo [clorometil etil éter o dietoximetano] , benzoiloximetilo [bencil clorometil éter] , pivaloiloximetilo [pivalato de clorometilo] , 2- (trimetilsilil) etoximetil [cloruro de 2-trimetilsilil) etoximetilo] , 1- (etoxi) etil [etil vinil éter] y 2-tetrahidropiranil [3 , 4-dihidro- (2H) -pirano] . Cada grupo protector individual listado anteriormente y su uso representa un aspecto particular independiente de la invención. La eliminación asistida con una base del grupo protector 2- (fenilsulfonil) etilo [fenil vinil sulfota] bajo condiciones acusonas es un método adecuado para lograr estas transformaciones.
La aproximación también es adecuada para los métodos de reducción catalítica para la eliminación de grupos protectores apropiados . Tales grupos protectores incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo y benciloximetilo. El alilo como un grupo protector puede eliminarse bajo condiciones asistidas con metales y el 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo y di (4-metoxifenil) etilo pueden eliminarse bajo condiciones oxidantes. Los grupos protectores del tipo acilo, benzoilo, pirrolidinilmetilo y urea son otros ejemplos que pueden removerse bajo condiciones hidrolíticas apropiadas . Los reactivos de cloroformato representativos no producen un grupo protector de carbamato, por ejemplo se encontró que un reactivo de bencilcloroformato produce un grupo protector de bencilo. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra forma, un grupo alquilo o alquenilo o un radical alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo o naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos aromáticos de 5 a 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol furano. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que los métodos de la invención pueden usarse con todos los isómeros geométricos
y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de estos que incluyen los racematos . El científico con experiencia ordinaria será capaz de seleccionar compuestos intermediarios apropiados para introducir la estereoquímica apropiada para -NR2R3 y R1 (si es apropiado) . Compuestos particulares de fórmula (I) son aquellos en donde R1 representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido. Más en particular R1 representa bencilo o bencilo sustituido por uno o más alquilo C?-C6, alcoxi Ci-Cß o átomos de halógeno . Donde R2 y R3 representan un grupo sustituido por uno o más anillos 3-8 miembros que contienen opcionalmente uno o más átomos seleccionados de 0, S ó NR8, ejemplos de estos grupos incluyen piperidina, pirrolidina, piperazina y morfolina. Convenientemente uno de los R2 ó R3 es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-Cs sustituido por hidroxi y uno o más grupos metilo o etilo. De forma más conveniente uno de los R2 ó R3 es hidrógeno y el otro es CH (CH3) CH20H, CH(Et)CH20H, C(CH3)2CH2OH o CH(CH2OH)2. Cuando uno de los R2 ó R3 es hidrógeno y el otro es CH(CH3)CH2OH ó CH(Et)CH20H los compuestos resultantes de fórmula (I) son particularmente en la forma del isómero (R) . Los compuestos particulares de la fórmula I para usar en el método de la - invención incluyen aquellos en donde R1
representa un grupo (2 , 3-difluorofenil)metilo y R2 y R3 juntos representan un grupo alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente del -OR4 en donde R4 representan hidrógeno o un grupo alquilo C?_6. Otros compuestos particulares de fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula la
la en donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo C?_ opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, -O-alquilo C?_ , -S-alquilo C?_ / -N-alquilo C?- , -NHSC R, ó -CONR2 y con tal que ambos R no sean hidrógeno o amino . Los compuestos más en particular de la invención son en donde cada uno de los R* se selecciona independientemente de hidrógeno e hidroximetilo, con tal que ambos Rx no sean hidrógeno . La invención también proporciona sales novedosas de los compuestos anteriores principalmente sales de potasio del compuesto en donde un Rx es hidrógeno y el otro es hidroximetilo (cf . Ej emplo 2 ) y ambas sales de sodio y
potasio del compuesto en donde ambos Rx son hidroximetilo (e emplo 3 y 4) . Compuestos de la fórmula II son novedosos y representan otro aspecto de la invención. La preparación de un compuesto de fórmula I por medio de la desprotección de un compuesto de fórmula II es novedosa y representa otro aspecto de la invención. Los compuestos de la fórmula III son novedosos y representan otro aspecto de la invención. La preparación de un compuesto de fórmula II por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula III con una amina de fórmula NHRR3 es novedosa y representa otro aspecto de la invención. Los compuestos de fórmula IV son novedosos (excepto para 7-cloro-5- [.[ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] tiazolo [4, 5-oT] -pirimidin-2- (3H) -ona) y representa otro aspecto de la invención. Se preparan convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula
R V
con un reactivo que proporciona un grupo saliente L.
Esta reacción representa otro aspecto independiente de esta invención. Los compuestos de la fórmula V son novedosos y representan otro aspecto de la invención. Se preparan convenientemente por la reacción de un compuesto de fórmula
con un haluro de halocarbonilsulfenilo. Los átomos de halógeno convenientes se seleccionan independientemente de cloro y bromo, el cloro es un átomo de halógeno preferido y el cloruro de clorocarbonilsulfenilo es un reactivo preferido. Esta reacción representa otro aspecto independiente de esta invención. Los compuestos de fórmula VI son novedosos y representan otro, aspecto independiente de la invención, se preparan convenientemente por medio de la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmula L- R1, en donde L es un grupo saliente y R1 es como se definió anteriormente. Esta reacción se conoce para la reacción de_l compuesto de fórmula VII con un compuesto L- R1 en donde L es bromo y R1 es (2, 3-difluorofenil) metilo, esto se revela en nuestro documento WO-03/24966. El compuesto de fórmula VII se proporciona convenientemente como el monohidrato (cf. Ejemplo 1 (a)) y está comercialmente disponible, por ejemplo por Aldrich, Acros o Lancaster. En otro aspecto de la invención proporcionamos la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula V, por medio de los compuestos de
Fórmula IV, III, II, usando los métodos como se exponen más adelante. En otro aspecto de la invención proponemos la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula VI, por medio de los compuestos de
Fórmula V, IV, III, II, usando los métodos descritos enseguida. En otro aspecto de la invención proponemos la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula VII, por medio de los compuestos de
Fórmula VI, V, IV, III, II, usando los métodos descritos enseguida.
La invención se ilustrará ahora pero no se limita a los siguientes Ejemplos: Ejemplo 1 5- [ [2, 3-difluorofeniPmetil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2 (3H) -ona (a) 6-amino-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinol
A una suspensión agitada de monohidrato de 4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina (67.7 g) en una mezcla de agua
(920 mi) y tetrahidrofurano (300 mi) se adicionó la solución acuosa de hidróxido de sodio (46-48% p/p; 24 mi) seguida por agua (40 mi) . La solución amarilla pálida, turbia se enfrió a 20°C antes de adicionar bromuro de 2 , 3-difluorobencilo (83.0 g) uniformemente durante 25 minutos, para producir un precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, el producto se recolectó y lavó dos veces con una mezcla de agua (68 mi) y tetrahidrofurano (24 mi) , para dar el compuesto de título como un sólido blanco (101.89 g). XH RMN: d (DMS0-d6) 11.45 (1H, br.s), 7.44 (1H, t) , 7.34 (1H, m) , 7.15 (1H, m) , 6.58 (2H, br.s), 5.01 (1H, s) , 4.39 (2H, s) .
(b) 7-amino-5- [ [2, 3-difluorofenil)metil] tio] [l,3]oxatiolo- [5_,4-d]pirimidin-2-ona
A una suspensión agitada de 6-amino-2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil] tio]-4-pirimidinol (9.58 g) en tetrahidrofurano (96 mi) se adicionó cloruro de clorocarbonilsulfenilo (4.89 g) durante 7 minutos, seguido por tetrahidrofurano (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó dos veces con tetrahidrofurano (19 mi) , para dar el compuesto de título como un sólido amarillo pálido (11.31 g) . XH RMN: d (DMSO-d6) 7.89 (1H, br.s), 7.45 (1H, t) , 7.34 (1H, m) , 7.16 (1H, m) , 5.82 (1H, br.s), 4.39 (2H, s) . (c) 7-cloro-5-[ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] iazolo[4 5- d]pirimidin-2- (3H) -ona
A una suspensión agitada de 7-amino-5- [ [ (2,3-
difluorofenil)metil] tio] [1,3] oxatiolo [5 , 4-d]pirimidin-2-ona (5.03 g) y cloruro de benciltrimetilamonio (2.58 g) en acetonitrilo (25 mi) a 50°C, se adicionó "primero N,N-dietilanilina (2.46 g) seguido por acetonitrilo (5 mi), y después el oxacloruro de fósforo (7.41 g) seguido por acetonitrilo (5 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 36 horas, antes de enfriar a temperatura ambiente y adicionar al agua (25 mi) a 50°C con agitación durante 30 minutos. Se adicionó un enjuague adicional (5 mi) al recipiente de reacción para ahogar la mezcla, antes de calentar a 75°C, y enfriar lentamente a 25°C a < 0.5°C/min. La mezcla resultante se mantuvo a 25°C durante 30 minutos y después se recolectó por filtración, se lavó cuatro veces con agua (25 mi) , para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (3.5 g) . ^? RMN: d (DMSO-d6) 7.45 (1H, t) , 7.38 (1H, m) , 7.22 (1H, m) , 4.50 (2H, s) , 3.43 (1H, br.s). (d) 5- [ [ (2, 3-difluorofenil) etil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-l- metiletil] amino] -3- (tetrahidro-2ff-piran-2-il) tiazolo- [4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
(i) A una suspensión agitada de 7-cloro-5- [ [ (2, 3-difluorofenil) -metil] tio] tiazolo [4, 5- ]pirimidin-2- (3H) -ona (5 g) y ácido p-toluensulfónico (29.4 mg) en tolueno (40 mi) a 60°C se adicionó 3 , 4-dihidro-2ff-pirano (1.83 g) durante 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo a 60°C durante 2 horas y después se enfrió a 0.5°C/min a temperatura ambiente. Se adicionó primero la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) a la mezcla de reacción, antes de agitar durante 1 hora. Las fases asentadas se separaron y la solución orgánica se trató posteriormente con salmuera saturada (20 mi) . La fase de la salmuera se extrajo y se adicionó tolueno (2 mi) a la fase orgánica restante para dar una solución anaranjada transparente de 7-cloro-5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -3- (tetrahidro-2íí-piran-2-il) tiazolo- [4,5-d]pirimidin-2-(3i?)-ona (44.5 mi). (ii) A una porción de la solución anaranjada transparente (10 mi) se adicionó tetrahidrofurano (5 mi) , carbonato de sodio
(0.70 g) y (D) -alaninol (0.49 g) . La mezcla de reacción agitada se calentó a 60°C durante 1.5 horas y después se calentó de nuevo a 65°C durante 24 horas. Se adicionó agua (10 mi) a la mezcla de reacción a 60°C y se continuó agitando durante 1 hora. La fase acuosa asentada se extrajo y se adicionó ciciohexano (15 mi) a la mezcla de reacción durante 1 hora a 60°C, durante este tiempo el producto se cristalizó. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante otras 2 horas,
se enfrió a temperatura ambiente a 0.25°C/min y después se enfrió a 0-5°C. El producto cristalizado se aisló, se lavó dos veces con tolueno (3 mi) , para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (1.15 g) . XH RMN: d (DMSO-d6) 7.50 (1H, br.s), 7.41 (1H, t) , 7.33 (1H, ) , 7.15 (1H, m) , 5.54 (1H, d) , 4.76 (1H, br.s), 4.44 (2H, s) , 4.22 (1H, br.m), 4.00 (1H, d) , 3.56 (1H, m) , 3.43 (1H, m) , 3.34 (1H, m) , 2.71 (1H, m) , 1.90 (1H, br.d), 1.62 (2H, br.d), 1.48 (2H, br.m), 1.10 (3H, d) .
(e) 5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-1- metiletil] amino] tiazolo- [4,5-d]pirimidin-2- (3H) -ona
A una solución agitada de 5- [[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] -amino] -3- (tetrahidro-2ff-piran-2-il) tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2-(3i?)-ona (10.0 g) en acetonitrilo (200 mi), agua (36 mi) y tetrahidrofurano (30 mi) a 65°C se adicionó ácido clorhídrico 1M (23.25 mi) durante 3 horas. El producto se cristalizó durante el tiempo de adición. La mezcla se enfrió a 25°C y el producto se recolectó por filtración, se lavó primeramente
con agua (30 mi) después con acetonitrilo (30 mi) , para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (7.79 g) . XH RMN: d (DMS0-d6) 12.41 (1H, br.s), 7.35 (3H, m) , 7.15 (1H, m) , 4.73 (1H, m) , 4.40 (2H, m) , 4.21 (1H, br.m), 3.44 (1H, ) , 3.37 (1H, m) , 1.09 (3H, d) .
Ejemplo 2 5- [ [ (2,3-difluorofeniPmetil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino] tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona, sal de potasio (a) 5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi- 1-metiletil] amino] -3- [ (2- (fenilsulfonil)etil] tiazolo- [4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
A una suspensión agitada de 7-cloro-5- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona
(31.62 g) , como se preparó en el Ejemplo 1, (c) anterior, en butironitrilo (150 mi) a temperatura ambiente se adicionó diisopropiletilamina (16 mi, 0.1 eq) , formando una solución.
Se aplicó un lavado en línea con butironitrilo (10 mi) . Fenilvinilsulfona (20 g, 1.3 eq) se disolvió en butironitrilo
(80 mi) en un matraz separado y esta solución se adicionó a un recipiente, seguido por un lavado en línea con butironitrilo (70 mi) . La solución anaranjada se calentó a una temperatura interna de 100°C. Después de 18 horas la CLAR mostró al menos el consumo completo de la materia prima
(3.36% de 7-cloro-5- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] tiazolo- [4,5-d]pirimidin-2- (3H") -ona residuo)*. En este punto se adicionó más diisopropiletilamina (16 mi, 1.0 eq) a la mezcla a 50°C, seguida por un pequeño lavado en línea de butironitrilo (5 mi). Se adicionó D-alaninol (9.25 mi, 1.3 eq) , seguido por un lavado en línea de butironitrilo (5 mi) .
Después de 6.5 horas la CLAR mostró una conversión casi completa del compuesto intermediario de reacción (2.52% 7-cloro-5- [ [ (2 , 3-difiuorofenil) metil] tio] -3- [2- (fenilsulfonil) -etil] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3iT) -ona residuo. Se permitió que la reacción se enfriara desde 100 a 50°C durante 6.5 horas y se mantuvo a 50°C bajo nitrógeno durante 64 horas. A fin de obtener una muestra homogénea la reacción se volvió a calentar a 100°C (1.19% 7-cloro-5- [ [2 , 3-difluorofenil)metil] -tio] -3- [2- (fenilsulfonil) etil] tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2- (3i?)-ona presente por CLAR). La reacción se enfrió de 100 a
50°C durante 1 hora y se adicionó agua (200 mi) . Se observó un precipitado. La mezcla se enfrió de 50°C a 20°C durante 2 horas. El precipitado se "añejó" a 20°C durante 1 hora y se recolectó por filtración. La "torta" se lavó con 1:1
-agua/butironitrilo (70 mi) dos veces, después con butironitrilo (35 mi) . El sólido después se secó en el filtro durante 30 minutos, se recolectó y secó en un horno a vacío durante toda la noche a 50°C. Se obtuvo un sólido amarillo pálido 5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletil] amino] -3- [2- (fenilsulfonil) etil] tiazolo- [4,5-d]pirimidin~2- ( 3H) -ona con rendimiento del 88% (44.33 g, área CLAR = 98.75%) . aH RMN: d (DMSO-D6) 1.09 (d, 3H) , 1.25 (m, 1H) , 3.37 (dquin, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 4.75 (t, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.46 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.66 (t, 1H) , 7.82 (d, 2H) .
(b) Aislamiento del compuesto intermediario 7-cloro-5- [[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)- etil] tiazolo [4 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona Este puede lograrse siguiendo el proceso como se expone en (a) anteriormente pero adicionando agua a la mezcla a 50°C
(en el punto*) . La mezcla después se enfría a temperatura ambiente produciendo un precipitado que se aisla por filtración. XH RMN: d (DMSO-D6) 3.86 (t, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.55 (t, 2H) , 7.65 (t, 1H) , 7.83 (d, 2H) .
(c) Preparación de 5- [ [(2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d] - pirimidin-2-(3H)-ona, sal de potasio
A una suspensión de 5- [[(2,3-difluorofenil) etil] tio] -7- [ [ (IR) -2 -hidroxi-1-metiletil] amino] -3- [2- ( fenilsulfonil ) -etil] tiazolo [ 4 , 5-d] pirimidin-2- ( 3 H) -ona (2.0 g, 1.0 eq) , como se preparó en el Ejemplo 2 (a) anterior, en propan-2-ol (25.5 mi) a temperatura ambiente ba o nitrógeno, se adicionó t-butóxido de potasio (0.449 g, 1.05 eq) . La suspensión resultante se calentó a una temperatura interna de 75-78°C (reflujo) . Después de 1.5 horas a esta temperatura, se adicionó agua (4.5 mi) y la reacción se volvió una solución. La reacción se volvió a calentar a 75-78°C antes de tomar muestras para el análisis de CLAR. La muestra mostró al menos un consumo completo de la materia prima (0.36% 5- [[( 2 , 3-difluorofenil ) metil] tio ] -7 -[ [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletil ] amino] -3- [2-
(fenilsulfonil) etil] tiazolo [4, 5- ] pirimidin-2- (3ií) -ona residuo) . Se permitió que la reacción se enfriara, sembrándose a 50°C con 5-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -7- [ [ (IR) -2 -hidroxi -1-metí letil] -amino] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-2- ( 3 H) -ona, sal de potasio (2 mg) y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se "añejo" a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrar. La torta se lavó con propan-2-ol (3 x mi) . El sólido blanco se recolectó y secó en un horno a vacío durante toda la noche a 50°C. Este proceso dio como rendimiento 63% (0.96 g) de un sólido blanco el cual fue de gran pureza (99.65% por área de CLAR) . XH RMN: d (DMSO-D6) 1.06 (d, 3H) , 3.26-3.43 ( , 2H) , 4.09 (quin, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 4.65 (bs, 1H) , 5.59 (d, 1H) , 7.12 (q, 1H) , 7.28 (q, 1H), 7.37 (t, 1H) . Alternativamente , el compues to del Ej emplo l ( e ) puede hacers e reaccionar con hidróxido de potasio para dar el compuesto de título .
Ejemplo 3 5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [2-hidroxi-1- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3ff)-ona_, sal de sodio (a) 5- [ [ (2, 3-dif luorof enil )metil] tio] -3- [2- (f enilsulf onil) etil] -7- [ (2 , 2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5- il) amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona
A una suspensión agitada de 7-cloro-5- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona, preparada como se muestra en el Ejemplo 1, pasos (a) a (c) , (1.0 g, 1.0 eq) en butironitrllo (15 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se adicionó diisopropiletilamina (0.5 mi, 1.0 eq) , formando una solución. Se adicionó (0.63 g, 1.3 eq) fenilvinilsulfona al recipiente. La solución anaranjada se calentó a una temperatura interna de 100°C. Después de 18 horas la CLAR mostró un consumo casi completo de materia prima (0.93% 7-cloro-5- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona residuo) . En este punto se adicionó más diisopropiletilamina (0.5 mi, 1.0 eq) a la mezcla a 50°C, seguido por (2,2,5-
trimetil-1, 3-dioxano-5-il) amina (0.63 g, 1.5 eq) . Se revela la (2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxano-5-il) amina en J. Nat. Prod, 1999, 62, 963-968. Después de agitar durante toda la noche a 100°C la CLAR mostró un consumo incompleto de la reacción del compuesto intermediario (32.56% 7-cloro-5- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -3- [2- (fenilsulfonil) etil] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3íf) -ona residuo). Se adicionó otra porción de (2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxano-5-il) amina (0.21 g, 0.5 eq) . La reacción tomó otros 4 días a 100°C después de este tiempo la CLAR mostró < 10% del compuesto intermediario (7.80% 7-cloro-5- [ [ (2 , 3-difluorofenil) etil] tio] -3- [2- (fenilsulfonil) -etil] tiazolo-[4, 5-d]pirimidin-2- ( 3H) -ona, así como también 13.42% de 5-[ [ (2,3-difluorofenil)metil] tio]-7-[ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino-3- [2- (fenilsulfonil) etil] -tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3iT) -ona donde la acetonida se ha dividido in situ) . Se permitió que la reacción se enfriara de 100 a 50°C. Mientras que se adicionó agua a 50°C (10 mi) . No se observó precipitado. Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó más con agua (10 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó a sequedad para dar un aceite anaranjado.
Se logró la purificación por medio de cromatografía sobre sílice eluyendo con 20-30% acetato de etilo/i-hexano en sílice para dar un sólido blanco.
aH RMN: d (DMSO-D6) 1.27 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.36 (s,
3H) , 3.67 (d, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 4.14 (m, 4H) , 4.38 (s, 2H) ,
7.20 (m, 2H) , 7.34 (t, 2H) , 7.54 (t, 2H) , 7.66 (t, 1H) , 7.81 (d, 2H) .
(b) 5- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -l-metiletil]amino-3- [2- (fenilsulfonil) - etil] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona
- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -3- [2- (fenilsulfonil) -etil] -7- [(2,2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-il) amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona (0.19 g) se sujetó a agitación bajo nitrógeno con THF (2 mi) , y HCl 1M (2 mi) . Después de una hora de agitación a temperatura ambiente la CLAR reveló que la desprotección se completó (0.48% de la materia prima restante) . A la mezcla se adicionó acetato de i-propilo (5 mi) y agua (2 mi) . Se removió la capa acuosa inferior y se lavó con otras dos porciones de acetato de i-propilo (2 x 7.5 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (2 x
mi) , se secó sobre MgS0, se filtró y evaporó para dar un sólido blanco con rendimiento del 88% (0.156 g) . XH RMN: d (DMS0-D6) 1.25 (s, 3H) , 3.60 (m, 4H) , 3.80 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.68 (t, 2H) , 6.51 (s, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.34 (t, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 7.67 (t, 1H) , 7.84 (d, 2H) .
(s) 5- [ [ (2, 3-dif luorof enil) etil] tio] -7- [ [2 -hidroxi- 1- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4 5-d] - pirimidin-2- (3iT) -ona, sal de sodio
A 5-[ [ (2, 3-difluorofenil) etil] tio] -7- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] -3- (2-fenilsulfonil) etil] -tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3H) -ona (0.15 g, 1.0 eq) se adicionó t-butóxido de sodio (0.028 g, 1.1 eq) . Se purgaron dos sólidos con nitrógeno. Se adicionó propan-2-ol (2 mi) para dar una suspensión a temperatura ambiente. La reacción se calentó para dar una solución amarilla. Después de 1 hora se tomó una muestra de reflujo para el análisis de CLAR, la cual reveló la terminación (solo 1.39% de la materia prima
permaneció) . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se observó un precipitado. El producto se filtró y lavó con propan-2-ol (~ 1 mi) . El sólido blanco recolectado se secó en un horno a vacío a 40°C con un rendimiento del 81°C (0.091 g) . RMN: d (DMS0-D6) 1.22 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.80 (s, 1H) , 5.05 (t, 2H) , 7.17 ( , 1H) , 7.36 (t, 2H) .
Ejemplo 4 5- [ [ (2, 3-difluorofenil) etil] tio] -7- [ [2-hidroxi-1- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin- 2(3H)-ona, sal de potasio A 5-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[ [2-hidroxi-l-(hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3iT)-ona (0.881 g, 2.13 mmol) en metanol (20 mi) se adicionó KOMe (0.165 g, 2.34 mmol, 1.1 eq) y la mezcla se calentó a reflujo. Se adicionó más metanol (10 mi) para obtener una solución. Se permitió que la solución se enfriara y el solvente se eliminó en un evaporador rotatorio y el sólido resultante se secó a vacío. Esto dio el compuesto de título (0.828 g, 86%) . ^? RMN: d (DMS0-D6) 1.25 (3H, s), 3.52 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 4.37 (2H, s) , 4.8-5.2 (2H, broad, s) , 5.06 (1H, s) , 7.15 (1H, m) , 7.38 (2H, m) .
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo 3(c) puede hacerse reaccionar con t-butóxido de potasio para dar el compuesto del título. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de .la presente descripción de la invención.
Claims (10)
1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta: (i) en el cual R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6/ cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6 , -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9 ó un grupo arilo o heteroarilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de, los átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, OR4, -NR5Rd, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo Ci- C6 o trifluorometilo; R2 y R3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C , alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, los últimos cuatro grupos pueden sustituirse opcionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de: (a) átomos de halógeno, OR4 , -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; (b) un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR8 y así mismo está opcionalmente sustituido con alquilo C__-C3 o halógeno; o (c) un grupo arilo o grupo heteroarilo cada uno de estos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, OR4 , -NR5R6 , -CONR5R6, -COOR7, - NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R5, -NR8S02R9, alquilo C?-C6 o trifluorometilo; R4 representa hidrógeno, alquilo Ci-Ce o un grupo fenilo los últimos dos de estos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados • independientemente de los átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13. R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ca-C6 o fenilo los dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno, fenilo, OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15S02R16 o R5 Y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de los átomos de oxígeno y nitrógeno, este sistema de anillo puede opcionalmente estar sustituido por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15Rld, -C0NR15R16, NR15COR16, -S0NR15R15, -NR15S02R16 o alquilo C?-C6, este mismo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de halógeno y grupos -NR15R16 y -OR17; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6 o un fenilo, los últimos dos de estos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de los átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R15; y cada uno de los R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C__~C6 o un fenilo; caracterizado porque el método comprende poner en contacto IV en donde L es un grupo saliente con un reactivo con grupo protector del nitrógeno de tiazol bajo las condiciones de reacción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula en donde PG es un grupo protector, hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una amina de fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de fórmula y la desprotección del compuesto de fórmula II para dar un compuesto de fórmula I, y la conversión simultánea o secuencial a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
3. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque uno de los R2 ó R3 es hidrógeno y el otro es alquilo C?-C8 sustituido por hidroxi y uno o más grupos metilo o etilo .
4. Método de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de los compuestos de fórmula la la caracterizado porque cada Rx se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo C?_ opcionalmente sustituido por hidroxi, amino, -0-alquilo C?_ , -S-alquilo C?_4, -N-alquilo C?_ , -NHS02R, ó -C0NR2 y con tal que ambos Rx no sean hidrógeno o ammo .
5. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada Rx se selecciona independientemente de hidrógeno e hidroximetilo, con tal de que ambos Rx no sean hidrógeno.
6. Compuesto de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta y, caracterizado porque PG, R2 , R3 y R1 tienen el significado declarado de conformidad con la reivindicación 1.
7. Compuesto de la fórmula o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta y, caracterizado porque PG, L y R1 tienen el significado declarado de conformidad con la reivindicación 1.
8. Compuesto de la fórmula w o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta y, caracterizado porque L es un grupo saliente diferente al cloro y R1 tiene el significado declarado de conformidad con la reivindicación 1.
9. Compuesto de la fórmula V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de esta y, caracterizado porque R1 tiene el significado declarado la reivindicación 1.
10. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de 5- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -7- [ [ (IR) -2 -hidroxi- 1-metiletil] amino] tiazolo- [4, 5~d] pirimidin-2- (3iT) -ona, sal de potasio; 5 - [ [ ( 2 , 3 -dif luorof enil ) metil] tio] -7- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4 , 5-d]pirimidin-2- (3í_~) -ona, sal de sodio ; y 5- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -7- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) -1-metiletil] amino] tiazolo [4, 5-d]pirimidin-2- (3íf)-ona, sal de potasio.
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