MXPA06005299A

MXPA06005299A - Tabletas de dosis reducida que tienen una red de polimeros

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Publication number: MXPA06005299A
Application number: MXPA/A/2006/005299A
Authority: MX
Inventors: Pierre Tchoreloff; Bernard Leclerc; Guillaume Benoist; Laurent Bertocchi
Original assignee: Nouveaux Produits Pharmaceutiques
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2006-05-10
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La presente invención se refiere a comprimidos de dosis reducidas obtenidos a través de compresión directa de microgránulos que están esencialmente constituidos por un soporte neutro, revestido por una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de principios activos en medio acuoso, sobre la cual se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo;los comprimidos de acuerdo con la invención presentan ventajosamente un efecto de matriz similar a aquel obtenido con comprimidos de matriz clásicos, que dependen de la naturaleza del polímero o polímeros empleados para la constitución de la capa polimérica;este efecto de matriz permite una modulación del perfil de liberación del principio activo transportado en función del tipo de polímero utilizado;dichos comprimidos son particularmente adecuados para la realización de comprimidos de dosis reducidas, la presente invención se refiere además a un procedimiento de fabricación de estos comprimidos, asícomo a su uso, especialmente para la administración de principios activos de dosis reducidas a muy reducidas.

Description

TABLETAS DE DOSIS REDUCIDA QUE TIENEN UNA RED DE POLÍMEROS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a tabletas administrables por vía oral, destinadas para el suministro de principios activos, y en particular de principios activos de dosis reducida, que permiten una liberación modificada de estos principios activos. Las tabletas de conformidad con la invención se obtienen por compresión directa de microgránulos que comprenden un soporte neutro al cual se aplica una capa polimérica, a la cual se aplica una capa activa que contiene por lo menos un principio activo. De esta manera, el principio activo se localiza en la capa activa pero no en la capa polimérica, y esta capa polimérica es insertada entre el soporte neutro y la capa activa. La presente invención se refiere también al método para la obtención de las tabletas mencionadas anteriormente, así como al uso de las mismas para la administración por vía oral de medicamentos, en particular de medicamentos de dosis reducida.

Soporte neutro Por un "soporte neutro", un "núcleo neutro", o más simplemente un "neutro", se entiende un soporte inerte esférico o casi esférico de un tamaño entre 50 µm y 3 mm, de preferencia entre 100 µm y 1000 µm, tal como el que se usa comúnmente en la industria farmacéutica como un soporte base para principios activos, por ejemplo, para la constitución de microgránulos. En la presente invención, microesferas que comprenden sacarosa y almidón de maíz se usarán de preferencia como el soporte neutro. Estas microesferas, las cuales se usan habitualmente en la industria farmacéutica, se definen en la farmacopea europea bajo el término "esferas de azúcar", y responden en particular a las siguientes especificaciones: no contienen más de 92% en peso seco de sacarosa, consistiendo el peso restante de almidón de maíz.

Compresión directa El término "compresión directa" se usa para describir el paso de un método para la obtención de tabletas, que consiste en comprimir la mezcla de excipientes "directamente", es decir, sin tener que someter dicha mezcla a una transformación antes de la compresión, una transformación tal como granulación, por ejemplo. Dicho método de compresión directa es posible sólo si la mezcla que se comprimirá exhibe cualidades adecuadas en términos de granulometría, de empacamiento y de flujo, y exhibe propiedades mecánicas adecuadas. Cuando este paso de compresión directa no es posible por las razones citadas anteriormente, debe llevarse a cabo un paso preliminar, por ejemplo, un paso de granulación, que modifique la textura del sistema granular, y por lo tanto la granulometría y el comportamiento de compresión de la mezcla que se comprimirá. El paso de compresión directa puede comprender la adición de ciertos excipientes que soporten el paso de compresión, tales como ciertos lubricantes convencionales, por ejemplo.

Microgránulos y excipientes funcionalizados Los microgránulos de la presente invención se refieren a unidades de dosificación farmacéuticas esféricas que comprenden en su centro un soporte neutro, revestido con por lo menos una capa polimérica la cual por sí misma es revestida con por lo menos una capa que contiene al principio activo. Dichos microgránulos se ensamblan en tabletas por compresión directa de conformidad con la presente invención. El término "excipiente funcionalizado", se usa para indicar el soporte neutro revestido con la capa polimérica después del secado. Por supuesto, esta asociación específica corresponde a una funcionalización de los excipientes sobre los cuales la capa activa se depositará, lo cual hace que estos excipientes sean favorables para la obtención de un sistema con liberación modificada después de la compresión, de conformidad con la invención.

Tabletas de dosis reducida En la presente solicitud, por "tabletas de dosis reducida" se entiende tabletas cuya carga en principio activo es reducida a muy reducida, es decir, menor de 50 mg por tableta, de preferencia menor de 25 mg por tableta, de preferencia aún menor de 10 mg por tableta. En particular, las tabletas de conformidad con la presente invención son adecuadas para formulaciones cuyas dosificaciones pueden ser del orden de un microgramo, en tanto el método de preparación de estas tabletas descrito más adelante haga posible trabajar con estas pequeñas concentraciones mientras garantiza la homogeneidad de la distribución de la unidad de dosificación.

Desintegradores El término ""desintegrador" o "agente de desintegración", indica una sustancia cuya función es acelerar la desintegración de una tableta, y de esta manera la dispersión del principio activo en el medio de disolución (medio acuoso o jugos gástricos, por ejemplo). Estos agentes se usan como adyuvantes en formulaciones de tableta para sustentar la desintegración de la misma y la liberación del principio activo. En general, son agentes extremadamente hidrofílicos que exhiben con frecuencia la propiedad de hincharse rápidamente en contacto con agua, en donde la hidratación y/o el hinchamiento y el incremento en volumen causan la desintegración de las tabletas que los contienen.

Tabletas de matriz y tabletas que tienen una red de polímeros Por "tabletas de matriz", se entiende tabletas en las cuales el principio activo se mezcla estrechamente con el polímero. Este tipo de tableta se usa clásicamente para la producción de tabletas de liberación extendida, por ejemplo. Esta asociación limitada es responsable de una modificación del comportamiento del principio activo en el medio de disolución. Por supuesto, el comportamiento del principio activo será influenciado fuertemente por el comportamiento del polímero constitutivo de la matriz en presencia de agua. Las tabletas de matriz se obtienen clásicamente por la mezcla simple de polvos, o por granulación que mejora las propiedades de la mezcla antes de la compresión. En la presente solicitud, el término "tabletas de matriz" se usa para indicar estos tipos de tabletas obtenidos por la mezcla simple de polvos, y el término "efecto de matriz" se usa para indicar un perfil de disolución similar al obtenido de una tableta de matriz clásica. Las tabletas de conformidad con la invención tienen, por el contrario, una estructura de partículas múltiples debido a que se obtienen por la compresión directa de los microgránulos. Tienen la ventaja de que exhiben un efecto de matriz sin que exhiban las desventajas de las tabletas de matriz clásicas. En la presente solicitud, el término "matriz in situ" se usa para describir la red polímérica formada dentro de las tabletas de la invención, después de la compresión de los microgránulos, y el término "tabletas que tienen una red de polímeros" se usa para describir las tabletas de conformidad con la invención.

Liberación modificada En la presente solicitud, el término "liberación modificada" se usa para indicar un perfil de liberación del principio activo que es modificado en comparación al que el principio activo solo habría exhibido en el medio de disolución. En la presente invención, la modificación del perfil se debe al uso de un polímero cuya naturaleza llevará a una aceleración de la liberación del principio activo, referida como liberación acelerada, o a una demora en la liberación del principio activo, referida como liberación retardada, o a una extensión de la liberación del principio activo, referida como liberación extendida. El propósito de la presente invención, es proveer una composición farmacéutica oral novedosa basada en tabletas, que exhiba un efecto de matriz, es decir, un comportamiento en el medio de disolución similar al de las tabletas de matriz. Dichas tabletas hacen posible de esta manera contemplar una liberación modificada del principio activo en el organismo, o una desintegración rápida de la tableta como una función de la naturaleza del polímero usado, incluso para dosis muy bajas de principios activos. La presente invención se refiere a tabletas obtenidas por la compresión directa de microgránulos que comprenden tres partes distintas. Estos microgránulos comprenden de esta manera, del centro a la periferia, un soporte neutro, de preferencia un núcleo de azúcar y almidón de maíz, entonces una capa polimérica intermedia que carece del principio activo y que comprende por lo menos un polímero de interés, es decir, un polímero cuyas propiedades se explotarán para influir sobre el perfil de liberación del principio activo, y finalmente una capa activa que comprende el principio o los principios activos mismos.

Formas con liberación extendida Las formas de dosificación sólidas con liberación extendida pueden clasificarse en dos categorías principales: formas denominadas "de depósito", en las cuales el principio activo se mantiene dentro de un compartimiento delimitado por una membrana que retarda su difusión, y formas denominadas de "matriz", en las cuales el principio activo se mezcla homogéneamente dentro de una matriz polimérica que retarda o acelera su difusión. Las tabletas de liberación extendida tipo depósito consisten en general de una mezcla que contiene al principio activo revestido con una película difusional que prolonga la liberación del principio activo en el medio de disolución. Son referidas como tabletas revestidas de película. En este caso, la película cubre uniformemente la tableta. Este tipo de tableta revestida de película se usa clásicamente en la industria farmacéutica para modificar el perfil de liberación del principio activo, y/o para protegerlo.

Un caso específico se refiere a tabletas de liberación extendida tipo depósito que pueden comprender microgránulos revestidos con una capa externa que regula la difusión del principio activo en el medio de disolución. Estos microgránulos se someten directamente a las tensiones de compresión. Por supuesto, la obtención de tabletas que sean suficientemente cohesivas para ser manipuladas, requiere la aplicación a los microgránulos de una fuerza de compresión relativamente alta. Las tensiones físicas ejercidas sobre los microgránulos son con frecuencia responsables de un deterioro de la capa externa responsable de la liberación extendida. Como resultado, el perfil de liberación es modificado, lo cual lleva a una liberación del principio activo que es más rápida de lo esperado, y es en cualquier caso impredecible y de esta manera no reproducible. Para superar estas desventajas, se han desarrollado varias composiciones específicas. De esta manera, la patente EP 1032374 describe una composición farmacéutica que contiene esferoides deformables, cuya película externa resiste al esfuerzo de compresión, mientras que llega a ser deformada sin que se rompa. Sin embargo, dicho sistema es relativamente complejo y requiere el uso de varios polímeros específicos y, en particular, de excipientes termoplásticos. Los sistemas conocidos como sistemas de matriz son, por otra parte, con frecuencia mucho más simples de fabricar. Por supuesto, en dichas composiciones, el principio activo se mezcla simplemente con el polímero, dentro de una matriz polimérica.

Las matrices poliméricas pueden ser de naturaleza hidrofílica, es decir, pueden comprender polímeros que exhiben alta afinidad por el agua. Dichas matrices garantizan en general la liberación extendida del principio activo formando, en contacto con el medio acuoso circundante, un gel el cual, por su cinética de hinchamiento, cinética de erosión o su capacidad para desempeñar una función como una barrera difusional, extiende la liberación del principio activo en el medio de disolución. De esta manera, la patente US 6,416,786 de Nostrum Pharmaceutical, describe tabletas de liberación extendida que comprenden una matriz hidrofílica que comprende una mezcla de un hidrocoloide tal como goma de xantano con un éter de celulosa. Dicha mezcla provee la composición con un efecto extendido sinergístico debido a la acción combinada de dos polímeros. Por supuesto, el carácter hidrofílico de la goma de xantano produce la formación del gel en contacto con el medio acuoso más rápidamente, el éter de celulosa le garantiza al gel un cierto mantenimiento con el tiempo, y la goma de xantano usada sola tiende a erosionarse rápidamente en el medio de disolución. Asimismo, la patente US 5,292,534 de Valentine Enterprises, describe una formulación de liberación extendida de niacina y goma de xantano, esta formulación siendo capaz de proveerse como cápsulas de gelatina dura o como tabletas. El principio activo se mezcla estrechamente con la goma de xantano. Sin embargo, dichas mezclas no son adecuadas para una forma de dosis reducida. Por supuesto, la desventaja primaria de las tabletas de matriz clásicas fabricadas de una mezcla de polvos de diferentes naturalezas, es que cuanto mayor es la relación en peso entre el polvo de polímero y el polvo de principio activo, mayor es el riesgo de heterogeneidad del contenido. Por supuesto, debido a las diferencias de tamaño, forma y densidad de las partículas del excipiente y las partículas del principio activo, es probable que la mezcla de los dos polvos genere un fenómeno de mezcla imperfecta o de segregación de partículas. La segregación de partículas corresponde a la separación de polvos de diferentes naturalezas que intervienen en particular siguiendo los movimientos impuestos sobre la mezcla, por ejemplo, durante el transporte o la manipulación de la mezcla de polvo a una escala industrial. Este fenómeno lleva inevitablemente a una heterogeneidad de distribución del principio activo dentro de la mezcla. A una escala industrial, dicha heterogeneidad lleva a variaciones en el contenido de principio activo que pueden ser muy grandes de una tableta a otra, y que deben ser el objetivo de control muy específico. Este fenómeno se acentúa muy claramente cuando la proporción del principio activo disminuye en la mezcla. Además, otra desventaja encontrada con frecuencia para las formas de tableta de matriz, es la necesidad de granulación de todos los constituyentes o parte de los mismos, antes del paso de compresión. Esta granulación previa hace que el procedimiento sea más largo y más complejo que con sólo un paso de compresión directa.

Formas de desintegración rápida Las tabletas de desintegración rápida de la técnica anterior comprenden en general una mezcla de excipientes y de principio activo, cuando la compresión directa de esta mezcla es adecuada, o de granulos que contienen al principio activo, obtenido después de granulación, por ejemplo, comprimido entonces después del mezclado de una fase externa que comprende el desintegrador cuando la compresión directa no es posible. De esta manera, en la patente EP 548356, los granulos revestidos con principios activos son ensamblados por compresión después de haber sido mezclados de antemano dentro de una matriz de compresión que comprende, entre otras cosas, un azúcar de compresión directa requerido en este paso del procedimiento. Dichas tabletas no son más adecuadas para el suministro de principios activos de dosis reducida. Por supuesto, aquí de nuevo se presenta el problema de la segregación de partículas de polvos de diferentes naturalezas, lo cual hace bastante delicado obtener tabletas que sean homogéneas y de dosis reducida. La patente US 5,607,697 describe tabletas con desintegración rápida que carecen de la matriz de compresión, en donde el principio activo es granulado simplemente con un excipiente de compresión. Estos granulos son entonces revestidos y comprimidos. Sin embargo, aún en este tipo de método sin una matriz, el excipiente de compresión se mezcla en una forma en la cual es difícil controlar el principio activo. De esta manera, este tipo de formulación no hace posible asegurar una homogeneidad de contenido que sea suficiente para principios activos de dosis reducida. De esta manera, la desventaja principal de las tabletas de matriz de liberación extendida y las tabletas de desintegración rápida clásicas, es que están poco adaptadas como un soporte para principios activos de dosis reducida o dosis muy reducida para los cuales la homogeneidad del contenido, es supremo e imperativo. Sin embargo, la fabricación de tabletas de dosis reducida que superen estos problemas de segregación de partículas y heterogeneidad de contenido cuando la relación entre el principio activo y los otros excipientes es muy reducida, ya ha sido el objetivo de estudio. De esta manera, la patente EP 1200071 de Ethypharm, describe tabletas de dosis reducida en principio activo, obtenidas por la compresión directa de núcleos neutros simples o "esferas de azúcar" sobre los cuales ha sido rociada de antemano una solución de principio activo capaz de contener un agente aglutinante. Dichas tabletas tienen la ventaja de que exhiben una alta homogeneidad de contenido de principio activo y una alta reproducibilidad, aún a concentraciones muy bajas del principio activo. Además, dichas tabletas no requieren excipientes de compresión específicos, y pueden someterse a un paso de compresión directa. Sin embargo, estas tabletas no hacen posible contemplar una liberación modificada del principio activo, y la liberación de los principios activos en el medio es inmediata o casi inmediata, salvo si la tableta ha sido revestida, como es el caso con formas de depósito. De esta manera, las tabletas de matriz de la técnica anterior que permiten una liberación modificada del principio activo, no hacen posible contemplar la incorporación de principios activos de dosis reducida y, además, las tabletas que exhiben esta cualidad no son adecuadas para una liberación modificada del principio activo. Este es el por qué la solución provista por la presente invención al problema técnico, se basa en la producción de tabletas que exhiben un efecto de matriz, mientras evita las desventajas relacionadas con la fabricación de este tipo de tableta, en particular, la dificultad para obtener tabletas de matriz de dosis reducida que exhiban un contenido homogéneo en principio activo. El comportamiento en el organismo del principio activo contenido en dichas tabletas, dependerá de esta manera de la naturaleza del polímero o los polímeros que comprenden la matriz polimérica o la red polimérica.

Ventajas de las tabletas de la presente invención La presente invención presenta varias ventajas, en comparación con las formulaciones de la técnica anterior. Primero, las tabletas de conformidad con la invención son de una estructura relativamente simple, y pueden implementarse fácilmente en la industria farmacéutica mediante un método que es simple, reproducible, relativamente económico y de alto rendimiento en todos los pasos de fabricación como se describe más adelante. Por otra parte, el método de conformidad con la invención no comprende paso alguno de granulación o pregranulación necesario para la compresión de la mayoría de las mezclas de excipientes en la forma de polvo. Por otra parte, el paso de compresión directa mismo se lleva a cabo en forma ventajosa sin excipientes de compresión, salvo un lubricante convencional posible usado en una pequeña cantidad, en cualquier caso a menos de 5% en peso del peso final de la tableta. Esta última característica se debe en particular al comportamiento de compresión excelente de los microgránulos que comprenden las tabletas de conformidad con la invención. Otra ventaja de la invención, es que hace posible la fabricación de tabletas de desintegración rápida o de liberación extendida partiendo de una cantidad muy pequeña de polímero, lo cual reduce el costo del método y el tiempo necesario para su implementación. El método de conformidad con la invención es además altamente reproducible, lo cual hace de esta manera posible contemplar la producción industrial de dichas tabletas, mientras satisface los requisitos reglamentarios de la industria farmacéutica con respecto a la cantidad y la conformidad del medicamento, en particular con respecto a la homogeneidad del peso y del contenido de las tabletas, como se muestra en el cuadro 7. Este cuadro muestra también la cualidad del método en términos de rendimiento, ya que para cada uno de los tres lotes ejemplificados, el rendimiento general en peso es siempre mayor de 90%.

Otra ventaja de las tabletas de conformidad con la invención, es que exhiben un alta homogeneidad, no sólo de forma, de tamaño y de densidad, sino además de contenido en principio activo, aún a dosis muy bajas, es decir, dosis menores de 50 mg, de preferencia menores de 25 mg, o aún menores de 10 mg por tableta. Además, debido a su homogeneidad estructural, el riesgo de segregación de microgránulos durante la fabricación de la tableta es muy reducido, lo cual disminuye los riesgos de heterogeneidad de contenido entre las tabletas y aún entre dos mitades de una tableta ranurada. Este último aspecto es particularmente importante hasta donde las tabletas de matriz clásicas son en general en lo absoluto adecuadas para formas ranuradas. Se entiende fácilmente que en el caso de las tabletas tipo depósito, la forma ranurada no es posible debido a que la continuidad de la película difusional no puede romperse. En el caso de las tabletas de matriz, y en particular de tabletas de matriz polimérica, por una parte, aun la estructura de la tableta no lleva por sí misma a un corte distinto de la tableta, y por otra parte, no se garantiza la homogeneidad del contenido del principio activo entre las dos mitades de la tableta. Por el contrario, en las tabletas de la invención, la homogeneidad del contenido es garantizada por la distribución precisa del principio activo sobre la superficie de los microgránulos neutros, aún a dosis reducidas. El tamaño pequeño de los microgránulos permite una distribución de peso balanceada y precisa para las dos mitades de la tableta cuando se secciona. De esta manera, las tabletas de conformidad con la invención pueden contemplarse más ciertamente en una forma ranurada. Además, las tabletas de conformidad con la invención pueden revestirse más ciertamente, después de los pasos del método descrito más adelante, con una o más capas adicionales de revestimiento de película destinado a modificar más el perfil de liberación del principio activo. Por supuesto, las tabletas de conformidad con la invención son, en el extremo del método de fabricación, bastante similares a las tabletas clásicas y de esta manera pueden recibir, sin dificultad alguna, un revestimiento de película adecuado para las necesidades. Este revestimiento de película puede aplicarse con el propósito de proteger el principio activo, de conferir un perfil de liberación gastrorresistente, o de enmascarar el sabor del principio activo, por ejemplo. Puede anticiparse, por ejemplo, revestir con película las tabletas de conformidad con la invención con una o más capas de un agente de revestimiento de película gastrorresistente que limite la liberación del principio activo a nivel gástrico. Además, los componentes requeridos para la producción de las tabletas de conformidad con la invención, son al mismo tiempo aprobados para uso farmacéutico, son económicos, y con respecto al polímero de interés, requeridos en una cantidad relativamente pequeña como se describe más adelante.

Por último, las tabletas mencionadas anteriormente son adecuadas para todos los tipos de principios activos, y más particularmente para los principios activos cuya acción en el organismo es muy poderosa, y de esta manera deben administrarse a una dosis muy reducida y deben liberarse en una forma progresiva o, a la inversa, en una forma acelerada, en el organismo. Por ejemplo, hormonas o sus derivados, principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central o el sistema cardiovascular, antibióticos, antivirales, analgésicos y fármacos antiinflamatorios, son particularmente adecuados en las tabletas de la invención. Además, las tabletas de la presente invención son también particularmente adecuadas para la administración de principios activos cuya escala terapéutica es muy estrecha. Por supuesto, en este caso, es de importancia suprema poder administrar con certeza una dosis muy precisa del medicamento. De esta manera, las cualidades excelentes de homogeneidad de peso y de contenido de las tabletas de conformidad con la invención, las hacen muy adecuadas para este tipo de administración delicada. La presente invención se refiere a tabletas, usables en la industria farmacéutica para la administración de principios activos, que permiten una liberación modificada. En particular, las tabletas de conformidad con la invención son particularmente adecuadas para la administración de principios activos de dosis reducida. La presente invención tiene como un objetivo tabletas de dosis reducida obtenidas por la compresión directa de microgránulos que comprenden esencialmente un soporte neutro, revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable, y que permiten la liberación modificada del principio activo en un medio acuoso que carece del principio activo, al cual se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo. Estas tabletas tienen la ventaja de que contienen al principio activo distribuido homogéneamente. Estas tabletas pueden proveerse de esta manera en forma ranurada. La presente invención tiene también como un objetivo los productos intermediarios que pueden usarse en la preparación de las tabletas. Estos intermediarios son: - el excipiente funcionalizado que comprende un soporte neutro revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable, y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso, - el microgránulo que comprende un soporte neutro revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso, al cual se aplica una capa activa que contiene por lo menos un principio activo. Los microgránulos de conformidad con la invención tienen un tamaño entre 50 µm y 3000 µm, aproximadamente. La capa polimérica puede contener además por lo menos un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable. De preferencia, se usará un agente aglutinante de naturaleza hidrofílica que se disuelva fácilmente en agua y/o en etanol. De esta manera, por ejemplo, se usa polivinilpirrolidona, en particular la polivinilpirrolidona vendida bajo el nombre comercial PVP K30® como un agente aglutinante en la capa polimérica. La capa polimérica puede contener además una cera o un derivado de la misma, o un derivado de ácidos grasos de glicerol, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, puede usarse cera de abejas natural o purificada. Los esteres de ácido graso de glicerol y los derivados de los mismos pueden seleccionarse entre monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol y palmitoestearato de glicerol, por ejemplo, pero también entre las mezclas de los esteres de ácido graso y glicéridos de polietilenglicol, tales como los que pertenecen a la familia de macrogolglicéridos de lauroilo vendida bajo el nombre comercial Gelucire®. En forma ventajosa, el polímero que es farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso, el cual está contenido en la capa polimérica, representa de 1 % a 100% en peso del peso del soporte neutro, de preferencia de 1% a 50% en peso del peso del soporte neutro.

El soporte neutro El soporte neutro mencionado anteriormente sobre el cual los microgránulos de la invención se basan, es de preferencia una microesfera que comprende sacarosa y almidón de maíz, de un tamaño entre 50 µm y 3000 µm, de preferencia entre 100 µm y 1000 µm, y más preferiblemente aún entre 100 µm y 500 µm. Estas microesferas, usadas habitualmente en la industria farmacéutica, se definen en la farmacopea europea bajo el término "esferas de azúcar". Estos "neutros" se usan en forma ventajosa como un soporte base para los excipientes funcionalizados referidos anteriormente, en particular debido a su gran homogeneidad de peso, de tamaño, de forma y de superficie específica, que los hacen una herramienta de elección para la fabricación de medicamentos de dosis reducida obtenidos por rociadura, y para los cuales debe asegurarse la homogeneidad perfecta de los lotes con respecto al contenido en principio activo. Además, como se ha mostrado en la patente EP 1200071 , los neutros son los excipientes de elección para sistemas de tableteado. En particular, la "esferas de azúcar" han mostrado un comportamiento excelente en compresión directa, de lo más interesante, ya que estos neutros pueden comprimirse sin otros excipientes de compresión, salvo un lubricante en una cantidad muy pequeña.

Los polímeros de interés El efecto de "matriz" observado con las tabletas de conformidad con la invención, es decir, su propensión a comportarse como tabletas de matriz convencionales en las cuales el polímero y el principio activo se han mezclado homogéneamente, se debe al paso de compresión que genera una estructura específica que permite, en una forma inesperada, la creación de una matriz "in situ". Dicha matriz se forma por supuesto sólo al momento de la compresión. En dicha configuración, el principio activo en entonces atrapado en una red de polímeros verdadera que comprende las varias capas poliméricas de los microgránulos adyacentes. Por supuesto, una red de polímeros, la cual será de preferencia continua para tabletas de liberación extendida, se forma alrededor del principio activo durante la compresión. De esta manera, partiendo de un cierto umbral de concentración del polímero, la deformación de los granulos de polímero depositados sobre la superficie de los microgránulos neutros, después de la carga de compresión ejercida por las fuerzas de compresión, puede permitir la creación de una red de polímeros. La compresión favorece la deformación y la elongación de los granulos de polímero que terminan entrando en estrecho contacto entre sí, creando de esta manera una red verdadera observable sólo a partir de una cantidad crítica del polímero, que corresponde al umbral de concentración. En el caso del uso de polímeros destinados para extender el perfil de liberación del principio activo, el umbral de concentración requerido para la creación de una matriz "in situ" se alcanza tan pronto como se forma la red conocida como una "red de percolación", que corresponde a una red continua de las partículas de polímero, después del paso de compresión. La formación de dicha red entre los microgránulos es responsable de una liberación extendida del principio activo desde el núcleo de este complejo. El diagrama de la figura 5 permite un buen entendimiento del fenómeno de aplanamiento, y de la creación de la red continua después del paso de compresión. En el caso del uso de polímeros de desintegración, no se requiere la obtención de una red de percolación, debido a que el efecto de matriz se observa tan pronto como una red, aún discontinua de partículas de polímero, se forma al final del paso de compresión. Dicha red discontinua es suficiente para garantizar la penetración rápida de agua dentro de la tableta formada de esta manera, debido a la fuerte afinidad por el agua que muestran las partículas de polímero de desintegración. Esta hidratación lleva a un hinchamiento abrupto, y de esta manera a una desintegración rápida de la tableta después de su contacto con el medio acuoso. Por supuesto, contrariamente al caso de los granulos globales (véase la figura 4), una vez que se lleva a cabo la compresión, cada capa de principio activo está en contacto con la capa de principio activo del microgránulo vecino. Esta doble capa de principio activo será incluida de esta manera entre dos capas del polímero, salvo sobre la superficie externa de la tableta. Esta es referida como una estructura en "sandwich" (intercalada). De esta manera, el polímero de interés continúa siendo particularmente bien localizado no sólo con respecto al principio activo, debido a que el contacto del polímero/principio activo es muy alto sobre ia superficie desarrollada, sino también sobre el nivel de la tableta: la estructura y la composición de la tableta, son muy homogéneas. De esta manera, se obtienen tabletas que comprenden capas múltiples del principio activo, cada una estando interpuesta entre dos capas del polímero seleccionado. En consecuencia, al nivel de la tableta, los componentes son idealmente posicionados: la doble capa del principio activo se localiza interpuesta entre dos capas del polímero que modifican la liberación del principio activo durante el contacto con los medios de disolución. De esta manera, si un polímero usado en una forma clásica para la constitución de tabletas de matriz de liberación extendida se usa como el polímero de interés, se obtendrá una tableta de liberación extendida. Si, por el contrario, un excipiente usado en una forma clásica para la desintegración de tabletas se usa como el polímero, se obtendrá una tableta con desintegración rápida, una que permita una disolución rápida del principio activo en el medio de disolución, una disolución que sea la más fácil si el soporte del excipiente ("esferas de azúcar") es hidrofílico y altamente soluble en agua. El comportamiento de la tableta durante su contacto con el medio de disolución, será de esta manera una función del comportamiento del polímero que forma esta red o esta matriz. De esta manera, se entienden las ventajas múltiples de la invención que siguen del hecho de la capacidad para adaptar el polímero a la aplicación contemplada en una forma extremadamente simple. Por supuesto, los microgránulos neutros que forman el soporte de las tabletas de conformidad con la invención preservan su buen comportamiento de compresión, cualquiera que sea el tipo de polímero depositado sobre su superficie, aún si puede verse que estas propiedades cambian en ciertos casos, y deben ser ajustadas por los datos específicos de la formulación. Además, las tabletas de conformidad con la invención hacen posible trabajar con una amplia gama de polímeros, así como de principios activos, mientras que garantizan una homogeneidad perfecta del contenido en principio activo, y en particular a dosis muy reducidas. El polímero contenido en la capa polimérica de los microgránulos que comprenden las tabletas que son el objetivo de la presente invención, se selecciona de preferencia entre los polímeros de liberación extendida y los polímeros de desintegración.

Polímeros de desintegración Los polímeros usados en la presente invención que favorecen la desintegración de la tableta, y de esta manera la dispersión rápida del principio activo en el medio de disolución, son polímeros que se usan en general por su capacidad para hincharse rápidamente en contacto con agua, llevando de esta manera a un estallido de la tableta que los contiene. Los polímeros de desintegración se seleccionan en forma ventajosa entre derivados de polivinilpirrolidona, derivados de almidón, sales de calcio y magnesio y derivados de carboximetilcelulosa, así como las mezclas de los mismos. Los derivados de polivinilpirrolidona pueden seleccionarse entre crospovidona o povidona. Los polímeros derivados de almidón pueden seleccionarse entre carboximetil almidón de sodio, tal como el vendido bajo el nombre comercial Explotab®, por ejemplo, o almidón entrelazado. Los derivados de celulosa pueden seleccionarse entre carboximetilcelulosa de sodio o croscarmelosa de sodio, tal como el vendido bajo el nombre comercial Ac-Di-Sol®, por ejemplo, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, por ejemplo. Todos estos polímeros pueden aplicarse por pulverización sobre la superficie de los microgránulos neutros, de la misma forma como para los polímeros de liberación extendida como se describe en detalle en el método siguiente.

Polímeros para liberación extendida Con respecto a polímeros de una naturaleza hidrofílica, se seleccionarán en forma ventajosa polímeros con propiedades gelificantes, y de preferencia se seleccionarán polímeros de una viscosidad mayor de 1000 mPa.s (milipascales segundo), medida en una solución acuosa a 2% en p/p a °C, de acuerdo a las farmacopeas europea o norteamericana.

Los polímeros con propiedades gelificantes tienen la propiedad de que forman rápidamente tras el contacto con el medio acuoso un gel viscoso por hinchamiento, denominado hinchamiento del hidrogel, que extiende la liberación del principio activo . en este medio. Los polímeros altamente hidrofílicos, que exhiben capacidades de hidratación rápida, y de esta manera de hinchamiento rápido con la formación de un gel, se usarán de preferencia debido a que llevan a un modo de liberación difusional. Por supuesto, se considera que tres mecanismos principales son responsables de la degradación del gel, y de esta manera de la liberación extendida del principio activo contenido en el gel hacia el medio de disolución: un fenómeno de hinchamiento, un fenómeno de difusión y un fenómeno de erosión. El hinchamiento es el paso de formación del hidrogel que corresponde a la hidratación del polímero. La liberación de los principios activos es determinada de esta manera por el índice de hinchamiento. Por supuesto, en tanto el hidrogel no se forme, los principios activos no pueden ser liberados ni por erosión ni por difusión. La cinética del hinchamiento es de esta manera un factor limitativo en la liberación del principio activo. La erosión, siendo un fenómeno relativamente impredecible, es de preferencia para la liberación extendida del medicamento que se vale de un sistema de liberación principalmente difusional. De esta manera, polímeros hidrofílicos con propiedades gelificantes, son buenos candidatos para este tipo de sistema. El régimen de liberación del principio activo puede ajustarse por supuesto de acuerdo a la densidad y el espesor del gel formado en el medio acuoso. Los polímeros de liberación extendida de naturaleza hidrofílica se seleccionan de preferencia entre los polímeros derivados de celulosa, los polisacáridos naturales o naturales modificados, tales como las gomas, los galactomananos, los glucomananos, los succinoglucanos o los escleroglucanos, los carbómeros y los óxidos de poli(etileno), así como las mezclas de los mismos. Se usan, por ejemplo, polímeros derivados de celulosa, en particular los derivados semisintéticos del grupo de éteres de celulosa de viscosidad media a alta, tales como los que se usan clásicamente para la constitución de matrices hidrofílicas que extienden la liberación del principio activo. Los derivados de celulosa pueden seleccionarse entre hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los carbómeros que pueden usarse son, por ejemplo, los del nombre comercial Carbopol® 971 P, Carbopol® 974P o Carbopol® 934P. Los polisacáridos naturales o naturales modificados pueden seleccionarse entre las gomas, los galactomananos, los glucomananos, los succinoglucanos y los escleroglucanos. Los polímeros que pertenecen al grupo de los óxidos de poli(etileno), pueden seleccionarse entre los del nombre comercial Polyox WSR®. En una forma preferible, los polímeros de una naturaleza hidrofílica que exhiben propiedades gelificantes de conformidad con la invención, pertenecen a la categoría de gomas, en particular de goma de origen natural o microbiano, tales como ácido algínico, los alginatos, en particular alginato de sodio, agar-agar, las carrageninas, goma de algarrobo, goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, goma de Cassia, goma de xantano, goma de karaya, goma tara y goma de gelana. En una forma preferida, se usarán gomas de origen bacteriano, en particular goma de xantano, para llevar a cabo la presente invención. La goma de xantano es un polisacárido natural de origen bacteriano que se origina de la fermentación de almidón de maíz por la bacteria Xanthomonas campestrís. Este biopolímero de alto peso molecular comprende unidades de repetición múltiples, cada una conteniendo cinco moléculas de monosacáridos: dos moléculas de glucosa, dos moléculas de mañosa y una molécula de ácido glucurónico. En el estado sólido, la goma de xantano aparece como un polvo cuyas partículas tienen un tamaño entre 10 µm y 180 µm aproximadamente y, de acuerdo a la calidad, una forma relativamente esférica. En forma ventajosa, el polímero hidrofílico con propiedades gelificantes de conformidad con la presente invención, da razón de 1 % a 100% en peso del peso del soporte neutro, de preferencia de 1 % a 50% en peso del peso del soporte neutro.

Entre los polímeros de diferentes naturalezas, pueden usarse ciertos polímeros y copolímeros derivados de ácido metacrílico e insolubles en agua, sin importar el pH, en particular, ciertos copolímeros de ácido metacrílico vendidos bajo el nombre comercial Eudragit®, tales como Eudragit® RS PO, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL y Eudragit® RS, que pertenecen a la familia de cloruros de acrilato de poli(etilo), metacrilato de metilo y metacrilato de trimetilamonioetilo. Pueden usarse también ciertos polímeros de celulosa que son insolubles en agua, tales como etilcelulosa y acetato de celulosa, y las mezclas de los mismos. Dichos polímeros llevan a una liberación extendida del principio activo en el medio de disolución principalmente por un mecanismo de erosión. Por supuesto, sus propiedades retardan la penetración de agua dentro de la tableta, y el principio activo es liberado de esta manera conforme entra en contacto con el medio acuoso después de la erosión progresiva de la matriz polimérica. Pueden usarse también ciertos polímeros mucoadhesivos, tales como carboximetilcelulosa de sodio, los carbómeros, alginato de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, goma guar, óxido de poli(etileno), dextrina o quitosán. Dichos polímeros se usan en general para preparar tabletas destinadas para administración sublingual o transmucosa. Todos los polímeros descritos anteriormente pueden aplicarse por pulverización sobre la superficie de los microgránulos neutros, como se describe en detalle en el método siguiente. Mezcla de polímeros de diferentes naturalezas Para llevar a cabo la presente invención, puede anticiparse que la capa polimérica aplicada a los neutros comprende una mezcla de polímeros de diferentes naturalezas, usados en sinergia para obtener un perfil de liberación específico o en complementariedad para modificar el perfil de disolución y proveer una cualidad adicional a la tableta. La mezcla de polímeros que comprenden la capa polimérica debe ser entonces adecuada para las cualidades buscadas para la matriz polimérica, en particular, la proporción de cada polímero tendrá que ajustarse para satisfacer las restricciones relacionadas con el perfil de liberación esperado o las otras funcionalidades descritas.

El principio activo La capa activa de microgránulos que comprenden las tabletas de conformidad con la invención, incluye un principio farmacéutico activo que puede ser de cualquier naturaleza. La capa activa puede contener además por lo menos un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable. Para llevar a cabo la invención en forma simple, se usarán principios activos que sean solubles en agua y/o en alcohol o en cualquier otro solvente ligeramente tóxico o no tóxico farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, principios activos que sean ligeramente o muy ligeramente solubles en estos solventes, pueden contemplarse sin embargo para llevar a cabo la presente invención, en tanto se usen de preferencia concentraciones muy bajas en el principio activo, concentraciones para las cuales puede contemplarse la disolución de la mayoría de estos principios activos. Principios activos que actúen a concentraciones muy bajas, son particularmente adecuados para las tabletas de conformidad con la invención. Las tabletas de conformidad con la presente invención pueden comprender como un principio activo las hormonas o los derivados de las mismas, por ejemplo, los principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central, los principios activos que actúan sobre el sistema cardiovascular, los antibióticos, los antivirales, los analgésicos y los antiinflamatorios. Los principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central se seleccionan de preferencia entre los antiepilépticos, los fármacos anti-Parkinson, los psicoestimulantes, los psicotrópicos, los antidepresivos, los ansiolíticos y los antipsicóticos, por ejemplo. En particular, las tabletas son particularmente adecuadas para principios activos tales como risperidona, donepecilo, fisostigmina, rivastigmina, buspirona, diazepam, fluoxetina, minalciprán, paroxetina, sertralina, venlafaxina, lamotrigina y tiagabina. Los principios activos que actúan sobre el sistema cardiovascular se seleccionan de preferencia entre los antihipertensivos, los antitrombóticos, los agentes antiagregación y los agentes que reducen los niveles de colesterol. Las tabletas son particularmente adecuadas para principios activos tales como fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, bezafibrato, ramipril, losarían, atenolol, carvedilol, metoprolol, nifedipina y furosemida. Los analgésicos pueden seleccionarse entre hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol y gabapentina. En una forma ventajosa, los principios activos se integran en la capa activa en asociación con un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable, tal como el que se usa usualmente en la industria farmacéutica para la unión de principios activos a la superficie de soportes neutros. De esta manera, el método de la unión de la capa activa descrita en la patente EP 1200071 puede usarse ciertamente para la unión de la capa activa dentro de la estructura de la presente invención. En una forma preferida, la capa activa de los microgránulos de conformidad con la invención se aplica por la rociadura de una solución del principio activo en un solvente (denominada la solución de estratificación), es decir, una dispersión bastante homogénea del principio activo a un nivel molecular. En forma ventajosa, esta solución contiene también al agente aglutinante. Entre los agentes aglutinantes farmacéuticamente aceptables, se usarán de preferencia agentes aglutinantes de una naturaleza hidrofílica, en particular derivados de celulosa tales como HPMC, en particular los grados Pharmacoat® 603 y Pharmacoat® 606, derivados de polivinilpirrolidona, en particular el grado PVP K 30, y también derivados de polietilenglicol. En particular, se usará como un agente aglutinante polietilenglicol de un peso molecular en la escala entre 3000 y 7000, tales como PEG4000 y PEG6000, en particular. El solvente de la solución de estratificación rociada debe ser adecuado para el principio activo o para la mezcla de principios activos usados. De esta manera, por ejemplo, pueden usarse agua, etanol o soluciones hidroalcohólicas de varias concentraciones para la creación de la solución base de la capa activa. Hasta donde sea posible, se buscará adaptar el solvente a la naturaleza y a las propiedades fisicoquímicas del principio activo para limitar el volumen de la solución requerida para la disolución del principio activo. Sin embargo, en tanto la presente invención sea aplicable a tabletas de dosis reducida o dosis muy reducida, la restricción impuesta por volúmenes de disolución muy altos, continúa siendo marginal. Hasta el punto posible, se prefiere usar solventes que sean no tóxicos y puedan eliminarse fácilmente por evaporación durante el secado, de modo que no queden trazas de los mismos en las tabletas. La estructura específica de los microgránulos de conformidad con la invención, y el paso de compresión directa aplicado a estos microgránulos, hacen posible obtener un perfil de liberación modificada para el principio activo, un perfil relacionado directamente con la naturaleza del polímero usado (véase las figuras 1 , 2, 3 y 4). El fenómeno de liberación modificada observado por el solicitante de acuerdo a la naturaleza y a las cualidades del polímero usado, depende del paso de compresión, pero depende también del tipo y la cantidad del polímero usado. La presente invención hace posible de esta manera adaptar fácilmente la naturaleza, así como la cantidad del polímero usado, para la obtención del perfil de liberación buscado. Por supuesto, si el polímero de interés es un polímero que retarda la liberación del principio activo tal como goma de xantano, por ejemplo, o si es un polímero de desintegración tal como crospovidona, el perfil de liberación del principio activo será similar al observado para tabletas de matriz clásicas obtenidas de estos diferentes polímeros.

Agentes de revestimiento de película Puede anticiparse ciertamente, tomando en cuenta sus características físicas similares a las de las tabletas clásicas, revestir las tabletas de. conformidad con la invención con una o más capas adicionales de uno o más agentes de revestimiento de película, de acuerdo a la forma en la cual se busque modificar el perfil de liberación del principio activo. Si se contempla conferir un perfil de liberación gastrorresistente en las tabletas de conformidad con la invención, puede anticiparse ciertamente revestirlas con película clásicamente con una o más capas de acuerdo a las necesidades de uno o más agentes de revestimiento de película gastrorresistentes. Para este tipo de revestimiento de película, pueden usarse todos los excipientes conocidos clásicamente por los expertos en la técnica para estas cualidades, tales como ciertos polímeros derivados de ácido metacrílico, y en particular los copolímeros de ácido metacrílico vendidos bajo el nombre comercial Eudragit® L, cuyo nombre químico es acrilato de etilo de ácido poli(metacrílico), o ciertos derivados de celulosa, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, o ciertos derivados de acetato de polivinilo, tales como ftalato-acetato de polivinilo. En las tabletas de conformidad con la invención, puede conferirse también una liberación colónica usando ciertos polímeros derivados de ácido metacrílico, y en particular los copolímeros de ácido metacrílico vendidos bajo el nombre comercial Eudragit® S y Eudragit® FS, cuyo nombre químico es metacrilato de metilo de ácido poli(metacrílico).

Método de preparación de las tabletas La presente invención tiene además como objetivo el método de preparación de las tabletas descritas previamente, que comprende los siguientes pasos: - el soporte neutro es humedecido de antemano usando una solución humectante que contiene posiblemente un agente aglutinante; - el polímero se aplica entonces a la superficie del soporte neutro por pulverización; - la capa polimérica obtenida de esta manera se seca posiblemente para formar un excipiente funcionalizado; - una solución de estratificación que comprende el principio activo y posiblemente un agente aglutinante, se rocía sobre la superficie de la capa polimérica; - los microgránulos obtenidos de esta manera se secan entonces, y se comprimen entonces directamente; - la tableta obtenida de esta manera se reviste posiblemente con una o más capas de un agente de revestimiento de película. Además, el paso de compresión puede llevarse a cabo usando un lubricante a menos de 5% en peso en comparación con el peso total de la tableta.

Método de aplicación de la capa polimérica por pulverización en un depósito de revestimiento convencional La puesta en solución de polímeros, y en particular de polímeros gelificantes hidrofílicos, tales como polisacáridos de alto peso molecular, implica inevitablemente el problema de la viscosidad de las soluciones de estratificación: sólo pequeñas cantidades del polímero pueden disolverse y aplicarse entonces en un lecho fluidizado de aire, salvo para obtener volúmenes de la solución de estratificación que sean incompatibles con la implementación industrial del método. La concentración de polímero es de esta manera un factor limitativo para ciertos polímeros, si se contempla una aplicación de la capa polimérica por rociadura. De esta manera, para llevar a cabo la presente invención, el paso de la unión de la capa polimérica se lleva a cabo de preferencia por pulverización, lo cual hace posible incrementar la cantidad del polímero que se unirá sobre los neutros, mientras que se evitan los problemas de viscosidad encontrados con muchos polímeros. Además, puede anticiparse asociar con el polímero de la capa polimérica una cera o un derivado de la misma, o un derivado de ácido graso de glicerol, o una mezcla del mismo. Este método consiste en llevar a cabo la aplicación del polímero en forma de polvo seco sobre los microgránulos neutros en un depósito de revestimiento convencional, usando una solución humectante. La capa activa que contiene al principio activo con un agente aglutinante posible puede aplicarse entonces, en una forma clásica, por rociadura en un lecho fluidizado de aire, o usando otros dispositivos de aplicación convencionales. El depósito de revestimiento convencional usado para la aplicación de la capa polimérica es, por ejemplo, un contenedor de forma esférica abierto sobre un cuarto de su superficie, e inclinado en comparación con la horizontal. La aplicación del polímero se lleva a cabo manualmente, quizá usando un aglutinante disuelto en un solvente. En una forma preferida, se usa un solvente ligeramente tóxico o no tóxico, tal como agua, etanol o una solución hidroalcohólica. Esta solución, conocida como una solución "humectante", se usa para humedecer los núcleos neutros y para favorecer la unión del polvo de polímero sobre su superficie. El ciclo de aplicación es, por ejemplo, el siguiente: - primero, la masa de los neutros en rotación en el depósito de revestimiento se humedece por la aplicación de una capa delgada de solución humectante sobre la superficie de los neutros. - Entonces, el paso de pulverización de la masa de neutros se lleva a cabo por la dispersión manual de una cierta cantidad del polímero de interés sobre la superficie de los neutros. El polímero se une de esta manera a la superficie del soporte neutro en la forma de granulos de polvo. - La operación de pulverización se renueva tantas veces como se requiera para obtener un "excipiente funcionalizado" del contenido deseado en polímero. De esta manera, ocurre un número variable de ciclos de humedecimiento/pulverización, dependiendo de la cantidad del polímero de interés seleccionado. La ventaja de la aplicación en un depósito de revestimiento convencional, estriba en el hecho de que el polímero es protegido en forma seca, y de esta manera no ocurre el fenómeno de gelación. De esta manera, se evitan problemas técnicos tales como el taponamiento de los tubos de rociadura o la aglomeración de los granulos neutros, que se observan durante la rociadura de polímeros viscosos. Para una distribución homogénea del polímero sobre la superficie de los neutros, se prefiere que la relación de tamaño de los granulos de polímero/neutros no sea muy reducida, el cual es el por qué se usarán de preferencia neutros de un tamaño mayor de 50 µm. Por último, un paso de secado hace posible eliminar el solvente usado durante el paso del humedecimiento de los neutros. De preferencia, esta operación se lleva a cabo externamente, es decir, un soplador de aire de temperatura controlada calienta la pared del depósito de revestimiento, que transmite calor por conducción a los neutros, por sí mismos en agitación. El secado puede llevarse a cabo también en un lecho fluidizado de aire o un horno, o de acuerdo a cualquiera de otros medios de secado que se usan habitualmente para el secado de microgránulos. La operación de secado puede durar varias horas, hasta el secado completo de los microgránulos ensamblados. La temperatura en el depósito de revestimiento se mantiene a una constante, generalmente menor de 80°C, para una temperatura dentro de la masa de los neutros, idealmente cerca de 40°C. De esta manera, al final de estos pasos, se obtiene un "excipiente funcionalizado" estabilizado, es decir, un soporte neutro sobre el cual el polímero seleccionado de interés se une en una forma estable. La figura 6 es una fotografía de microscopía electrónica de los microgránulos de conformidad con la invención, después del paso de pulverización del polímero. Esto adquiere una importancia bastante específica en términos de fabricación industrial, puesto que realmente puede contemplarse fabricar estos excipientes independientemente, y almacenarlos y/o transportarlos hacia el sitio en donde recibirán la capa activa de conformidad con la presente invención antes de ser comprimidos. Los excipientes funcionalizados de la presente invención exhiben de esta manera una facilidad de uso considerable en términos industriales.

Preparación de la solución de estratificación El paso de la aplicación de la capa activa de conformidad con la presente invención, hace posible obtener microgránulos de dosis reducida cuyo contenido en el principio activo es al mismo tiempo preciso y uniforme.

En particular, se evitan los problemas de segregación de partículas antes del paso de compresión directa, por la aplicación sobre los núcleos neutros revestidos de antemano, con una capa polimérica del principio activo en forma disuelta en la solución de estratificación, lo cual hace posible solidificar la mezcla sin granulación. La solución de estratificación es la solución en la cual los principios activos se disolverán o se pondrán en suspensión (dispersos), y los cuales se rociarán sobre la superficie de los microgránulos "ensamblados", referidos como "excipientes funcionalizados" en la presente solicitud. Esta solución contiene en forma ventajosa un agente aglutinante convencional que se disuelve uniformemente. Si el principio activo se disuelve, debe tomarse en cuenta la solubilidad de los principios activos durante la preparación de la solución de estratificación. Por supuesto, debe asegurarse que el principio activo se disuelva completamente antes de llevar a cabo su rociadura. De esta manera, la cantidad de la solución de estratificación se selecciona en forma ventajosa siendo igual a por lo menos 1.5 veces la cantidad requerida para alcanzar la concentración de saturación del principio activo.

Aplicación de la capa activa El principio activo se aplica a los granulos "pulverizados", es decir, revestidos con el polímero de interés, en una forma convencional por rociadura, en un lecho fluidizado de aire, por ejemplo. En general, este método se basa en la rociadura simultánea, a través de un tubo, de los principios activos, y posiblemente un aglutinante, los cuales se disuelven o se dispersan perfectamente en la solución de estratificación, lo cual garantiza para este paso del método una homogeneidad de contenido perfecta. El tiempo requerido para la aplicación es altamente variable, y depende de la cantidad del principio activo por pulverizar, y de su solubilidad en la solución de estratificación. En una forma general, está entre 1 hora y 10 horas. Al final del paso de aplicación, los microgránulos se secan en un lecho fluidizado de aire, y se filtran entonces antes del paso de compresión directa. De esta manera, el tiempo requerido para llevar a cabo el método, es una función de la cantidad del polímero que se aplicará, pero también de la cantidad de los principios activos que se rociarán y la solubilidad del principio activo en el solvente de aplicación. Este es el por qué es útil adaptar la solución de estratificación a las condiciones de la solubilidad del principio activo, para disminuir los volúmenes de la solución que se rociarán, y de esta manera el tiempo requerido para el paso de aplicación. Este método puede separarse en general de la siguiente forma: - Fase 1: pulverización: entre 1 hora y 3 horas para la constitución de la capa polimérica. - Fase 2: secado (eliminación del solvente de aplicación): entre 0.5 horas y 12 horas, dependiendo de la cantidad de solvente usado. - Fase 3: aplicación: entre 1 hora y 10 horas para la rociadura de la solución del principio activo. - Fase 4: secado entre 15 minutos y 12 horas, dependiendo de la cantidad de solvente usado. - Fase 5: compresión directa de los microgránulos obtenidos de esta manera. Como se ha mencionado anteriormente, debido a la estabilización del excipiente funcionalizado después del paso de pulverización, es realmente posible llevar a cabo los pasos de aplicación y compresión independientemente de los primeros pasos (fases 1 y 2). Esta característica hace posible contemplar el transporte y el manejo fáciles de los excipientes funcionalizados obtenidos al final de los dos primeros pasos del método.

Compresión Antes del paso de compresión, los microgránulos ensamblados se lubrican de preferencia usando un lubricante convencional, tal como estearato de magnesio, por ejemplo. El lubricante se usa en general en una cantidad muy pequeña, y en general a menos de 5% en peso del peso final de la tableta. Los microgránulos y el lubricante, por ejemplo, se mezclan en una forma convencional en un mezclador giratorio. La compresión misma puede llevarse a cabo en una prensa alternativa o una prensa rotativa. Las fuerzas de compresión aplicadas están de preferencia entre 50 MPa (megapascales) y 500 MPa. El paso de compresión no es limitativo: de esta manera, pueden aplicarse tensiones de compresión fuertes sin el riesgo de que se altere la estructura de la tableta, como es el caso de los sistemas de "depósito". Por supuesto, no sólo los microgránulos neutros tienen un comportamiento de compresión excelente, como se ha descrito en la patente EP 1200071 , sino también la configuración de los microgránulos de conformidad con la presente invención es particularmente adecuada para altas fuerzas de compresión. De hecho, las tensiones de compresión deben ser sin embargo adecuadas para la dureza y la cohesión buscadas para las tabletas de conformidad con la invención.

Pruebas de disolución y dosificación En general, las condiciones de dosificación y de disolución de las tabletas de conformidad con la invención, son las prescritas por la farmacopea europea, norteamericana y japonesa. De esta manera, para determinar la cinética de liberación de los varios sistemas estudiados, puede usarse un aparato de disolución convencional de paletas o canasta. Este aparato puede conectarse a un espectrofotómetro, capaz de muestrear y de medir automáticamente la absorbancia de luz UV de las soluciones puestas a prueba. Esta medición automática sólo es posible cuando la cantidad del principio activo es suficientemente alta, y cuando el principio activo no absorbe luz UV a la misma longitud de onda como uno de los excipientes de la solución. Esta medición automática de absorbancia de luz UV, hace posible determinar, en comparación con una solución de referencia de concentración conocida, la cantidad del principio activo liberado en el medio de disolución. Dicho muestreo automático del medio de disolución durante la cinética, puede llevarse a cabo de la siguiente forma: - un muestreo cada 5 minutos durante la primera hora; - un muestreo cada 15 minutos hasta la aparición de una meseta para 100% del principio activo disuelto. Cuando las condiciones no llevan por sí mismas a este procedimiento, la dosificación del principio activo liberado en el medio de disolución es llevada a cabo por muestras tomadas manualmente, las cuales se analizan entonces mediante CLAR (cromatografía de líquidos de alto rendimiento).

Pruebas de desintegración En el caso de tabletas fabricadas de polímeros de desintegración, se usará una prueba de desintegración clásica tal como la recomendada por la farmacopea europea, para juzgar la velocidad de desintegración de las tabletas de conformidad con la invención. En dicha prueba, las tabletas se ponen en tubos cilindricos huecos en el fondo de los cuales está un tamiz de metal de una malla de 2 mm que retiene la tableta insertada en cada tubo. El aparato entero se sumerge en un baño de agua. Los tubos se someten entonces a un movimiento vertical alterno regular de aproximadamente 30 ciclos por minuto. El tiempo de desintegración total de la tableta se mide cuando ningún residuo de la tableta queda sobre la superficie del tamiz. La presente invención se refiere también al uso de las tabletas para la administración oral de medicamentos, en particular para administración sublingual o transmucosa cuando, por ejemplo, la capa polimérica contiene polímeros mucoadhesivos. En particular, las tabletas de conformidad con la presente invención son particularmente útiles para la administración de principios activos de dosis reducida, tales como hormonas y sus derivados, los cuales deben administrarse a veces a dosis del orden de un microgramo, pero también vitaminas y ciertos medicamentos del sistema nervioso central o el sistema cardiovascular en particular. La figura 1 representa el perfil de liberación de ketoprofeno, usado como el principio activo modelo, obtenido de tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 1 , cuya capa polimérica comprende 5% en peso de goma de xantano (Rhodigel®, grado 200), en comparación con el peso del soporte neutro. La figura 2 representa el perfil de liberación de ketoprofeno, usado como el principio activo modelo, obtenido de tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 2, cuya capa polimérica comprende 6% en peso de goma de xantano (Rhodigel®, grado 200), en comparación con el peso del soporte neutro. La figura 3 representa el perfil de liberación de ketoprofeno, usado como el principio activo modelo, obtenido de tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 4, cuya capa polimérica comprende 5% en peso de HPMC de viscosidad 100,000 mPa.s en una solución acuosa a 2% en p/p a 20°C (Metolose® 90, grado SH), en comparación con el peso del soporte neutro. La figura 4 representa el perfil de liberación de ketoprofeno obtenido de microgránulos de ketoprofeno "globales", es decir, no comprimidos, que comprenden 2% en peso de goma de xantano (Rhodigel®, grado 200), en comparación con el peso del soporte neutro. Estos microgránulos se obtienen de acuerdo al método descrito en el ejemplo 1 , pero sin el paso de compresión d). La figura 5 es la representación esquemática de la formación de la red polimérica de las tabletas de conformidad con la presente invención.

Más particularmente, la figura 5 representa la formación de percolación dentro de las tabletas durante el incremento en la cantidad del polímero (nota: no se toman en cuenta los efectos de la compresión de los neutros).

La figura 6 es la fotografía de microscopía electrónica de los excipientes funcionalizados de conformidad con la invención después del paso de la pulverización del polímero. La figura 7 representa el perfil de liberación de ketoprofeno, obtenido de tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 5, cuya capa polímérica comprende respectivamente 5%, % y 15% en peso de HPMC, en comparación con el peso del soporte neutro. - - Lote B7 (5% de HPMC) -250 MPa -A- Lote B8 (10% de HPMC) -250 MPa -U- Lote B9 (15% de HPMC) -250 MPa. La figura 8 representa el perfil de liberación de ketoprofeno, obtenido de tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 6, cuya capa polimérica comprende respectivamente 2%, 5% y 10% en peso de Carbopol® 971 P, en comparación con el peso de los soportes neutros. Estas cinéticas se obtienen por muestreo del medio de disolución, y poniendo a prueba las muestras mediante CLAR (cromatografía de líquidos de alto rendimiento), y entonces mediante detección de luz UV. - - Lote C1 : 2% de Carbopol® -A- Lote C2: 5% de Carbopol® -M- Lote C3: 10% de Carbopol®. La figura 9 representa la variación de T50 como una función de Carbopol® 971 P para las tabletas de conformidad con el ejemplo 6.

La figura 10 representa el perfil de liberación del principio activo 23015, obtenido de las tabletas de conformidad con la invención, obtenidas de acuerdo al método del ejemplo 3, cuya capa polimérica comprende 15% en peso de goma de xantano (Rhodigel®, grado 200), en comparación con el peso del soporte neutro.

EJEMPLOS A) Preparación de las tabletas EJEMPLO 1 Tabletas de liberación extendida de microgránulos de ketoprofeno con una base de goma de xantano de 5% (lote B4) a) Aplicación de la goma de xantano por pulverización Dos kilogramos de núcleos neutros de un tamaño entre 400 µm y 500 µm (Suglets®, provistos por NP Pharm, Francia) sobre los cuales se aplicará la capa polimérica, se introducen en un depósito de revestimiento convencional, y se ponen en rotación. El polímero usado aquí es un polímero hidrofílico con propiedades gelificantes: goma de xantano (provista por Rhodia, Francia y vendida como Rhodigel®, grado 200), de la cual 92% de las partículas tienen un tamaño menor de 75 µm.

Los núcleos neutros se humedecen primero usando 300 g de una solución alcohólica de 15% de polivinilpirrolidona (PVP K, grado 30, provista por ICI, Francia), la cual es 45 gramos de PVP K 30. Esta solución aglutinante se aplica por rociadura sobre la superficie de los neutros en rotación vía un rociador manual. 5% en peso del peso de los microgránulos neutros, que es 100 g de goma de xantano en la forma de polvo seco, se introducen manualmente en el depósito de revestimiento en rotación inmediatamente después del paso del humedecimiento de los núcleos neutros. Estos pasos de humedecimiento/pulverización se llevan a cabo en varios ciclos repetidos, cada uno comprendiendo una primera fase de la rociadura de parte de la solución de polivinilpirrolidona sobre la superficie de los núcleos neutros (humedecimiento), seguida de una fase de pulverización que corresponde a la proyección de parte del polvo de goma de xantano. La operación de pulverización dura aproximadamente 2 horas, y comprende tantos ciclos de humedecimiento/pulverización como se requieran, para la unión de la cantidad determinada de goma de xantano. La rotación del depósito de revestimiento se mantiene a lo largo de la duración de la fase de pulverización. Al final de la operación de pulverización, se realiza un paso del secado de los neutros "pulverizados". El secado se lleva a cabo manteniendo la masa de neutros a temperatura constante por 8 horas. La temperatura de secado es idealmente aproximadamente 40°C dentro de la masa de neutros. b) Aplicación de la capa activa Los neutros aplicados con la capa polimérica de 5% de goma de xantano, se someten entonces al paso de la aplicación del principio activo. Este paso se lleva a cabo en un lecho fluidizado de aire (AFB) Kugelcoater® de Hüttlin (Alemania), y los parámetros de rociadura se resumen en el cuadro 1.

CUADRO 1 Resumen de los parámetros de aplicación del lecho fluidizado de aire Hüttlin para el lote aplicado con 5% de goma de xantano El principio activo usado es ketoprofeno (ácido 2-(3-bencilfenil)propiónico) provisto por SIMS (Italia) a una concentración de 0.4%, en comparación con el peso de los núcleos neutros, que es 8 g por 2 kg de núcleos neutros. Siendo el ketoprofeno virtualmente insoluble en agua desionizada (solubilidad menor de 0.1 g/l de acuerdo a la farmacopea europea), pero teniendo una solubilidad dependiente del pH, se usa un regulador de pH 8 para permitir su solubilización durante la preparación de la solución de estratificación. La composición del medio de regulador de pH se resume en el cuadro 2.

CUADRO 2 Composición del regulador de pH usado para la disolución de ketoprofeno Regulador de pH 8 KH2P04 6.805 g Agua desionizada 900 ml NaOH a I N aprox. 50 mi (ajuste usando un medidor de pH) Agua desionizada csp 1 I Se disuelve el ketoprofeno en la solución de estratificación que contiene además como un agente aglutinante polietilenglicol de un peso molecular igual a 6000 (PEGßooo. ICI, Francia), también en forma disuelta. El aglutinante se usa en una cantidad de 5% en peso en comparación con el peso de los neutros involucrados, que es de 100 gramos.

La solución de estratificación comprende de esta manera 2000 gramos de regulador de pH 8 en el cual se disuelven 8 gramos de ketoprofeno y 100 gramos de PEGßooo- Esta solución se rocía sobre la superficie de los microgránulos, de acuerdo a los parámetros recapitulados en el cuadro 1. c) Secado v tamizado Una vez aplicados con el principio activo, los microgránulos se secan para eliminar cualquier traza residual del solvente de aplicación. La temperatura de secado es de 45°C, aplicada continuamente por 30 minutos. Al final del paso de secado, los microgránulos se tamizan en un tamiz de 0.625 mm para garantizar una homogeneidad perfecta de tamaño dentro del lote. d) Compresión Antes de la compresión, los neutros ensamblados se lubrican con 0.125% en p/p de estearato de magnesio. El mezclado se lleva a cabo en un mezclador Turbula® por 2 minutos a 48 rpm. La compresión se lleva a cabo en los microgránulos lubricados usando una prensa alternativa instrumentada Frogerais OA montada con punzones planos de 1 cm2 de superficie. El nivel del llenado de la matriz se ajusta para obtener tabletas de aproximadamente 500 mg de peso. La instrumentación y el software asociado (Pecamec®, versión 4.3, 2001 , J2P Instrumentation), hacen posible obtener un registro continuo de las fuerzas aplicadas por los punzones superior e inferior, de las fuerzas de expulsión y residual, así como un registro de los desplazamientos de los punzones. El esfuerzo de presión de 250 MPa aplicado, hace posible tener una cohesión suficiente de las tabletas. e) Dosificación y disolución de las tabletas Para determinar la cinética de liberación de los varios sistemas estudiados, se usa un aparato de disolución de canasta giratoria (Dissolutest®, Sotax, Suiza) equipado con 7 recipientes, cuyos medios de disolución (500 ml) se tratan con termostato a 37°C. Este aparato, conectado a un espectrofotómetro UVIKON 922 (Italia), es capaz de llevar a cabo automáticamente el muestreo y la medición de la absorbancia de luz UV de las soluciones contenidas en los varios recipientes. Uno de los recipientes contiene una solución de una concentración conocida en el principio activo cuya absorbancia medida a lo largo del experimento, constituye la referencia de la cual se calcula el porcentaje del principio activo disuelto en el recipiente que contiene a la solución estudiada. El medio de disolución seleccionado es un regulador de pH 6.8.

El muestreo automático del medio durante la cinética, se lleva a cabo de la siguiente forma: - un muestreo cada 5 minutos durante la primera hora; - un muestreo cada 15 minutos hasta la aparición de una meseta para 100% del principio activo disuelto. A fin de incrementar la sensibilidad de la dosificación puesto que las tabletas son de una dosis reducida, cada recipiente de disolución contiene 3 tabletas. Además, la cinética de disolución se lleva a cabo en 3 recipientes.

El cuadro 3 resume los parámetros usados para llevar a cabo la dosificación y la cinética del sistema estudiado. Los resultados de estas mediciones se dan en la figura 1. Se nota que la liberación del principio activo está muy extendida, puesto que 100% se libera sólo al final de aproximadamente 16 horas. La composición cualitativa y cuantitativa de los varios excipientes de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 1 , se resume en el cuadro 6. Las características de estas tabletas, se resumen en el cuadro 7.

CUADRO 3 Métodos analíticos y condiciones de operación usados para caracterizar los microgránulos ensamblados (globales) y las tabletas basadas en ketoprofeno (1 ) La elección de la longitud de onda se determinó después del establecimiento del espectro de ketoprofeno en una mezcla de metanol/agua (3/1 ). (2) La elección de la longitud de onda se determinó después del establecimiento del espectro de ketoprofeno en el medio de disolución de pH 6.8.

EJEMPLO 2 Tabletas de ketoprofeno con una base de goma de xantano de 6% (lote B5) En este ejemplo, el método es exactamente como en el ejemplo 1 , salvo que la cantidad de goma de xantano usada para la constitución de la capa polimérica de los microgránulos es 6% en peso, en comparación con el peso del soporte neutro involucrado. Las composiciones cualitativa y cuantitativa de los varios excipientes de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 2, se resumen en el cuadro 6. Las características de estas tabletas, se resumen en el cuadro 7. La cinética de liberación del ketoprofeno se determina bajo las mismas condiciones a las del ejemplo 1. Los resultados de estas mediciones se dan en la figura 2.

EJEMPLO 3 Tabletas del principio activo (ref.: 23015) con una base de goma de xantano de 15% (lote B10) En este ejemplo, el método es exactamente como en el ejemplo 1 , salvo que la cantidad de goma de xantano usada para la constitución de la capa polimérica de los microgránulos, es 15% en peso en comparación con el peso del soporte neutro involucrado, y que el principio involucrado no es más ketoprofeno, sino un principio activo referido como número 23015. Las composiciones cualitativas y cuantitativas de los varios excipientes de las tabletas obtenidas después de la compresión de acuerdo al ejemplo 3, se resumen en el cuadro 4 siguiente: CUADRO 4 Composiciones cualitativas y cuantitativas de las tabletas de microgránulos gue contienen el principio activo 23015 obtenidas con % en peso de goma de xantano en comparación con el peso de los soportes neutros involucrados, gue es 11.65% del peso total de los microgránulos (lote B10) CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) Disolución Las tabletas obtenidas de esta manera se sometieron entonces a una prueba de disolución en 900 ml de medio de pH 6.8 (en un matraz de 1 litro: 6.805 g de KH2PO , 22.4 ml de NaOH a 1 N y 900 ml de agua purificada; ajustado si es necesario a pH 6.8 con soda, y llevado entonces a 1 litro con agua). Cada tableta se pone en una canasta, que gira a 50 rpm. Entonces, a 1 , 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas, el medio de disolución se muestrea, y la muestra se pone a prueba mediante CLAR (cromatografía de líquidos de alto rendimiento), con detección de luz UV. Los resultados obtenidos para 3 recipientes de disolución, se resumen en el cuadro 5 siguiente: CUADRO 5 Perfil de disolución de las tabletas de microgránulos de principio activo 23015 pulverizado con 15% de goma de xantano En este ejemplo, las tabletas de los microgránulos de conformidad con la invención, exhiben un T50 igual a 340 minutos, que es 5 horas 40 minutos, y un T8o igual a 675 minutos, que es 11 horas 15 minutos. Estos resultados se dan en la figura 10.

EJEMPLO 4 Tabletas de microgránulos de ketoprofeno gue contienen 5% de 100,000 mPa.s de HPMC (lote B6) a) Aplicación de HPMC por pulverización Como en el ejemplo 1 , una masa de 2 kg de neutros de 400 µm a 500 µm (Suglets®) se pone en rotación en un depósito de revestimiento convencional. Entonces, un paso de humedecimiento similar al descrito en el ejemplo 1 se lleva a cabo a partir de una solución acuosa de aglutinante de 15% de PVP K30 (169 gramos de solución de aglutinante, que incluye 25 gramos de PVP). El polímero de interés es un polímero hidrofílico con propiedades gelificantes: HMPC vendida bajo el nombre comercial Metolose® 90 HS, cuya viscosidad es 100,000 mPa.s (milipascales segundo) para una solución acuosa de 2% en p/p a 20°C. 100 gramos de HPMC (que es 5% en peso en comparación con el peso de los neutros involucrados) se introducen manualmente en el depósito de revestimiento en rotación. Como se describió en el ejemplo 1 , una fase de secado sigue a la secuencia de pulverización. b) Aplicación de ketoprofeno por rociadura El principio activo usado es ketoprofeno a 0.4% en peso en comparación con el peso de los neutros involucrados, que es 8 gramos. La capa activa se aplica en un lecho fluidizado de aire (AFB) como en el ejemplo 1 , a partir de una solución que contiene, en el estado disuelto, al principio activo y al agente aglutinante (5% en peso de PEG6_oo, en comparación con el peso de los neutros) en un regulador de pH 8 (2000 gramos). c) Secado y tamizado Una fase de secado y una fase de tamizado idénticas a las del ejemplo 1 , se llevan a cabo en la masa de microgránulos antes de la compresión. d) Compresión Antes de la compresión, los neutros ensamblados se lubrican con 0.125% en p/p de estearato de magnesio (MgSt). El mezclado se lleva a cabo en un mezclador Turbula® por 2 minutos a 48 rpm. La mezcla se comprime entonces en una prensa alternativa Frogerais OA, aplicando una fuerza de compresión de 250 MPa. e) Dosificación y disolución de las tabletas Como en el ejemplo 1 , las tabletas obtenidas se disuelven en un Dissolutest®, y se mide la cantidad del principio activo liberado en el medio como una función de tiempo. Los resultados de estas mediciones, se dan en la figura 3. Se observa que el perfil de liberación del principio activo está también muy extendido, puesto que sólo 80% del principio activo es liberado después de 30 minutos como se muestra en la figura 3.

B) Composiciones cualitativas y cuantitativas de los varios excipientes de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 4, y sus características de disolución CUADRO 6 Composición de un lote gue contiene hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (todos los porcentajes son en peso del producto en comparación con el peso de los neutros involucrados, gue es de 2000 g) CUADRO 7 Mediciones de ciertas características de las tabletas obtenidas de acuerdo al ejemplo 4 (*) T5o y T80 corresponden al tiempo al cual 50% y 80%, respectivamente, del principio activo, se disuelve en el medio de disolución.

EJEMPLO 5 Comparación de los perfiles de disolución de las tabletas de microgránulos de ketoprofeno gue contienen 5%, 10% y 15% de 100,000 mPa.s de HPMC (lotes B7, B8 y B9) En este ejemplo, el solicitante comparó la cinética de disolución in vitro de las tabletas de microgránulos de ketoprofeno obtenidas de acuerdo al método descrito en el ejemplo 4, pero a partir de núcleos neutros de partida de un diámetro entre 250 µm y 355 µm, respectivamente, pulverizados con 5%, 10% y 15% de Metolose® 90SH y HPMC (Shin Etsu, Japón, lote 0203021), cuya viscosidad es de 100,000 mPa.s para una solución acuosa de 2% en p/p a 20°C. Estas tabletas se obtienen después de haber sido sometidas a un esfuerzo de compresión de 250 MPa. Como en el ejemplo 1, las tabletas obtenidas se disuelven en un Dissolutest®, y se mide la cantidad del principio activo liberado en el medio como una función de tiempo.

Determinación de la influencia de la concentración de polímero La figura 7 representa la cinética de liberación de las tabletas de los lotes B7, B8 y B9.

El cuadro 8 compara también el T50 y T8o medidos para cada lote. T50 = tiempo al cual 50% del principio activo es liberado. T8o = tiempo al cual 80% del principio activo es liberado. La figura 7 muestra que la cinética de disolución de los lotes B7 y B8 es más bien similar, y de un tipo ligeramente extendido, puesto que se libera de 85% a 95% del principio activo después de 30 minutos. Por otra parte, la cinética de liberación del lote B9 es muy retardada en comparación con los otros dos lotes: el T50 del lote B9 es hasta dos veces mayor que el T50 de los lotes B7 y B8 (cuadro 8). De esta manera, el solicitante ha demostrado que la cantidad de 100,000 mPa.s de HPMC sólo influye realmente sobre la cinética de liberación más allá de un cierto umbral entre 10% y 15% en p/p de este polímero. Más allá de este umbral, la cinética de liberación del principio activo es muy retardada, y se observa un perfil de liberación extendido real. Además, el solicitante ha notado que este umbral varía como una función del tamaño de los núcleos neutros de partida. Por supuesto, es sólo arriba de esta escala de concentraciones, que la capa de polímeros es bastante densa para formar una red real responsable de la liberación del principio activo de acuerdo a un perfil realmente extendido.

CUADRO 8 Cálculo de los tiempos de la liberación de 50% y 80% del principio activo para los 3 lotes estudiados EJEMPLO 6 Tabletas de microgránulos de ketoprofeno que contienen 2%, 5% y 10% de Carbopol® 971 P (lotes C1. C2 y C3) En este ejemplo, el solicitante midió los perfiles de disolución de ketoprofeno de las tabletas de microgránulos obtenidos por la pulverización de acuerdo al método descrito en el ejemplo 5, de un polímero sintético de la familia de carbómeros: Carbopol® 971 P (Noveon, USA, lote 0308024), que puede usarse en formulaciones para tabletas de liberación extendida. Los lotes C1 , C2 y C3 representan tabletas de microgránulos pulverizados con 2%, 5% y 10%, respectivamente, de este carbómero y comprimidas a 150 MPa. Los neutros aplicados con la capa polimérica de Carbopol® 971 P, se someten entonces al paso de aplicación de ketoprofeno. Como en el ejemplo 1 , este paso se lleva a cabo en un lecho fluidizado de aire (AFB) Hüttlin Kugelcoater® (Alemania).

La figura 8 representa la cinética de liberación de las tabletas de los lotes C1 a C3 de los cuales la cantidad en Carbopol® varía de 2% a 10%. Estas cinéticas se obtienen por el muestreo del medio de disolución y la dosificación de las muestras mediante CLAR (cromatografía de líquidos de alto rendimiento), y entonces detección de luz UV. Esta figura muestra que la cinética de liberación del principio activo se retarda conforme aumenta la cantidad de Carbopol®. Por supuesto, el T50 del lote C1 es de 8 horas, mientras que el T50 del lote C3 (que contiene cinco veces más polímero que el lote C1) es de aproximadamente 18 horas (véase el cuadro 9). Este ejemplo muestra que el uso de este polímero hace posible observar una cinética de liberación mucho más extendida: el T80 de los tres lotes es mayor de 20 horas, y esto sin los inicios de una meseta. Además, el solicitante ha demostrado que, como se muestra en la figura 9 para este polímero, existe una variación lineal de T50 como una función de la cantidad del polímero usado. Esta propiedad es particularmente ventajosa en tanto pueda usarse para conocer el T50 de un determinado porcentaje de Carbopol® o, a la inversa, para evaluar qué porcentaje de Carbopol® debe usarse para obtener un T50 determinado.

CUADRO 9 Cálculo de los tiempos de liberación de 50% y 80% del principio activo para los 3 lotes pulverizados con Carbopol® 971 P estudiados EJEMPLO 7 Tabletas de mícrogránulos que contienen 0.5% y 1% de agentes de desintegración (lotes D1 , D2 y D3) En este ejemplo, el solicitante trató de demostrar el carácter de desintegración de las tabletas de microgránulos obtenidas de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 5, salvo que ningún principio activo se une en los granulos previamente pulverizados: el paso de la aplicación por rociadura en el AFB no se lleva a cabo en este ejemplo. Los detalles de la composición de los varios lotes, se dan en el cuadro 10. La pulverización se lleva a cabo como se describió en los ejemplos anteriores, con 3 tipos de excipientes con propiedades de desintegración: polivinilpirrolidona ramificada (lote D1), carboximetil almidón de sodio (lote D2) y croscarmelosa de sodio (lote D3). Para este propósito, para cada tipo de desintegrador, se pusieron a prueba 2 sub-lotes que comprendían las tabletas de microgránulos pulverizados a 0.5% (lotes D1 , D2 y D3) y a 1% (lotes D1\ D2' y D3') del polímero de desintegración. Se llevó a cabo una prueba de desintegración bajo las condiciones recomendadas por la farmacopea europea. En dicha prueba, las tabletas se ponen en tubos cilindricos huecos en el fondo de los cuales está un tamiz de metal de una malla de 2 mm que retiene la tableta insertada en cada tubo. El aparato entero se sumerge en un baño de agua. Los tubos se someten entonces a un movimiento vertical alterno regular de aproximadamente 30 ciclos por minuto. El tiempo de desintegración total de la tableta se mide cuando ningún residuo de la tableta queda sobre la superficie del tamiz. Para cada uno de estos lotes, se determinó el tiempo de desintegración de la última tableta disgregada en un total de 6 tabletas por sub-lotes. Además, para cada sub-lote, el solicitante puso a prueba 2 diferentes valores de fuerza de compresión, expresados en el cuadro 11 en la forma del resultado en términos de cohesión adquirida, es decir, un esfuerzo de rotura de aproximadamente 0.3 MPa y un esfuerzo de rotura de aproximadamente 0.5 MPa. Lotes D1 y D1': la polivinilpirrolidona ramificada usada respectivamente a 0.5% y 1 % para la constitución del lote D1 , se vende bajo el nombre comercial Polyplasdone® XL10 (ISP, Suiza, lote 0404046), que es un desintegrador que es insoluble en agua y se usa en general a concentraciones de 2% a 5% en tabletas preparadas por granulación en húmedo, granulación en seco o compresión directa. Este polímero se caracteriza por una gran capacidad de hidratación, pero con una baja tendencia a formar un gel. Lotes D2 y D2': en este ejemplo, con un interés por una comparación con los otros desintegradores puestos a prueba, el solicitante usó el carboximetil almidón de sodio Explosor® (Blanver, Brasil, 0311044) a 0.5% y 1% en p/p para la constitución de las tabletas de microgránulos de los lotes D2 y D2'. El carboximetil almidón de sodio y el almidón glicolato de sodio, son derivados de almidón poco sustituidos y ramificados que pueden usarse en compresión directa o después de granulación en húmedo. Lotes D3 y D3': la croscarmelosa de sodio que se usó en este ejemplo a 0.5% y 1 %, respectivamente, para los lotes D3 y D3' es Vivasol® (Pirna, Alemania, lote 0404041 ), o carboximetilcelulosa de sodio ramificada.

Es un excipiente que se usa clásicamente en formas de dosificación orales como un desintegrador en tabletas o granulos.

CUADRO 10 Definición y composición de los lotes como una función de la calidad y cantidad del polímero usado CUADRO 11 Tiempos de desintegración de las tabletas de los lotes de tabletas de microgránulos gue contienen un agente de desintegración para dos valores de esfuerzo de rotura Este ejemplo muestra de antemano que las tabletas basadas en desintegrador obtenidas de acuerdo a las características de la presente invención, exhiben una capacidad para disgregarse rápidamente (en menos de 3 minutos) en un medio acuoso, y esto para cantidades muy pequeñas del polímero. Además, este ejemplo muestra la influencia de la fuerza de compresión sobre la velocidad de desintegración de estas tabletas. De esta manera, bastante lógicamente, cuanto menor sea la fuerza de compresión (y de rotura), más rápidamente las tabletas obtenidas se disgregan. Por supuesto, cuanto menos comprimidos sean los microgránulos pulverizados, más amplia será la red porosa, y más fácilmente pasará el medio líquido, favoreciendo de esta manera la desintegración rápida de la estructura. Por otra parte, este ejemplo muestra que la influencia que tiene la naturaleza del polímero de desintegración usado sobre el tiempo de desintegración de las tabletas es mínima, incluso nula.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Tabletas de dosis reducida obtenidas por la compresión directa de microgránulos que comprenden esencialmente un soporte neutro revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso, a la cual se aplica una capa activa que contiene por lo menos un principio activo.

2.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadas porque la capa polimérica mencionada anteriormente contiene además por lo menos un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable.

3.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas además porque la cantidad total del polímero de la capa polimérica mencionada anteriormente, representa entre 1 % y 100% en peso del peso del soporte neutro, de preferencia entre 1 % y 50% en peso del peso del soporte neutro.

4.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas además porque el polímero mencionado anteriormente se selecciona entre los polímeros de liberación extendida y los polímeros de desintegración.

5.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros de desintegración mencionados anteriormente se seleccionan entre los derivados de polivinilpirrolidona, los derivados de almidón, las sales de calcio y magnesio, los alginatos y los derivados de celulosa, así como las mezclas de los mismos.

6.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque los polímeros de desintegración mencionados anteriormente se seleccionan entre crospovidona, povidona, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilceluiosa poco sustituida, carboximetii almidón de sodio y almidón ramificado, así como las mezclas de los mismos.

7.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los polímeros de naturaleza hidrofílica con propiedades gelificantes, de preferencia de una viscosidad mayor de 1000 mPa.s, medida en una solución acuosa a 2% en p/p a 20°C.

8.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 7, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los polímeros derivados de celulosa, los polisacáridos naturales o naturales modificados, tales como las gomas, los galactomananos, los glucomananos, los succinoglucanos, los escleroglucanos, los carbómeros y los óxidos de poli(etileno), así como las mezclas de los mismos.

9.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 8, caracterizadas además porque los polímeros mencionados anteriormente derivados de celulosa, son éteres de celulosa de viscosidad media a alta, seleccionados entre hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, así como las mezclas de los mismos.

10.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 8, caracterizadas además porque los carbómeros mencionados anteriormente pertenecen al grupo que comprende Carbopol® 971 P, Carbopol® 974 P y Carbopol® 934 P.

11.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 8, caracterizadas además porque las gomas mencionadas anteriormente se seleccionan entre ácido algínico, los alginatos, agar-agar, las carrageninas, goma de algarrobo, goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, goma de Cassia, goma de xantano, goma de karaya, goma tara y goma de gelana, así como las mezclas de los mismos.

12.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los polímeros y copolímeros derivados de ácido metacrílico insolubles en agua a pesar del pH, así como las mezclas de los mismos.

13.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 12, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los cloruros de acrilato de poli(etilo), metacrilato de metilo y metacrilato de trimetilamonioetilo.

14.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los derivados de celulosa insolubles en agua, así como las mezclas de los mismos.

15.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 14, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre etilcelulosa y acetato de celulosa, así como las mezclas de los mismos.

16.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque los polímeros de liberación extendida mencionados anteriormente se seleccionan entre los polímeros mucoadhesivos, tales como carboximetilcelulosa de sodio, los carbómeros, alginato de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, goma guar, óxido de poli(etileno), dextrina y quitosán.

17.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas además porque la capa polimérica mencionada anteriormente comprende además una cera o un derivado de la misma, un derivado de ácido graso de glicerol, o una mezcla de los mismos.

18.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 17, caracterizadas además porque la cera se selecciona entre cera de abejas natural o purificada.

19.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 17, caracterizadas además porque el derivado de ácido graso de glicerol se selecciona entre monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, y las mezclas de los esteres de ácido graso y glicéridos de polietilenglicol, tales como los que pertenecen a la familia de macrogolglicéridos de lauroilo.

20.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas además porque la capa activa mencionada anteriormente contiene además por lo menos un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable.

21.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas además porque el soporte neutro mencionado anteriormente es una microesfera que comprende sacarosa y almidón de maíz, de un tamaño entre 50 µm y 3000 µm, de preferencia entre 100 µm y 1000 µm, y aún más preferiblemente entre 100 µm y 500 µm.

22.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizadas además porque contienen además un lubricante en una cantidad menor de 5% en peso, en comparación con el peso total de la tableta.

23.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizadas además porque además son revestidas por una o más capas de agentes de revestimiento de película.

24.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 23, caracterizadas además porque los agentes de revestimiento de película mencionados anteriormente son agentes de revestimiento de película gastrorresistentes seleccionados entre los polímeros derivados de ácido metacrílico, en particular de copolímeros de ácido metacrílico, de derivados de acetato de polivinilo, tales como ftalato de acetato de polivinilo y ácido polimetacrílico, de acrilato de etilo, de derivados de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, así como las mezclas de los mismos.

25.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizadas además porque cada una contiene menos de 50 mg, de preferencia menos de 25 mg, aún más preferiblemente menos de 10 mg del principio activo.

26.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizadas además porque el principio activo se selecciona entre las hormonas o los derivados de las mismas, los principios activos que actúan sobre el sistema nervioso central, los principios activos que actúan sobre el sistema cardiovascular, los antibióticos, los antivirales, los analgésicos y los antiinflamatorios.

27.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 26, caracterizadas además porque los principios activos mencionados anteriormente que actúan sobre el sistema nervioso central, se seleccionan entre los antiepilépticos, los fármacos anti-Parkinson, los psicoestimulantes, los psicotrópicos, los antidepresivos, los ansiolíticos y los antipsicóticos.

28.- Las tabletas de conformidad con la reivindicación 26, caracterizadas además porque los principios activos mencionados anteriormente que actúan sobre el sistema cardiovascular, se seleccionan entre los antihipertensivos, los antitrombóticos, los agentes antiagregación y los agentes que reducen los niveles de colesterol.

29.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizadas además porque el principio activo se distribuye homogéneamente.

30.- Las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizadas además porque se proveen en forma ranurada.

31.- Un método para la preparación de las tabletas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que comprende los siguientes pasos: - el soporte neutro es humedecido de antemano usando una solución humectante que contiene posiblemente un agente aglutinante; - el polímero se aplica entonces a la superficie del soporte neutro por pulverización; - una solución de estratificación que comprende el principio activo y posiblemente un agente aglutinante, se rocía sobre la superficie de la capa polimérica; - los microgránulos obtenidos de esta manera se secan entonces, y se comprimen entonces directamente; y - la tableta obtenida de esta manera se reviste posiblemente con una o más capas de un agente de revestimiento de película.

32.- Un método para la preparación de las tabletas de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque dicha compresión se lleva a cabo usando un lubricante a menos de 5% en peso, en comparación con el peso total de las tabletas.

33.- Un excipiente funcionalizado que comprende un soporte neutro revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso.

34.- Un microgránulo que comprende un soporte neutro revestido con una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de los principios activos en un medio acuoso, al cual se aplica una capa activa que contiene por lo menos un principio activo.

35.- El uso de las tabletas como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para la preparación de un medicamento para la administración, por vía oral, de principios activos a dosis reducida, en particular para la administración de principios activos cuya liberación debe modificarse con el tiempo.

36.- El uso de las tabletas como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para la preparación de un medicamento para la administración, por vía sublingual o transmucosa, de principios activos a dosis reducida.