MXPA06000655A

MXPA06000655A - Factor x de defensa del hospedero (hdfx).

Info

Publication number: MXPA06000655A
Application number: MXPA06000655A
Authority: MX
Inventors: Burton Altura
Original assignee: Univ New York State Res Found
Priority date: 2003-07-16
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2006-05-04
Also published as: WO2005027827A3; AU2004273785A1; EP1653987A4; WO2005027827A2; JP2007536201A; CN1852728A; EP1653987A2; CA2532831A1; US20070207953A1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones y metodos utiles en profilaxis y tratamiento medico de un sujeto mamifero antes y despues de exposicion del sujeto a patogenos potencialmente letales y otros ataques; de manera mas especifica, la presente invencion provee un factor de defensa del hospedero aislado y natural o "HDFX", el cual mejora la capacidad del sujeto animal para soportar la infeccion de cualquier patogeno y una variedad de ataques; tambien se proveen composiciones farmaceuticas que contienen HDFX y metodos terapeutico que involucran la administracion de HDFX.

Description

FACTOR X DE DEFENSA DEL HOSPEDERO (HDFX) CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones y métodos útiles profilaxis y tratamiento médico de un sujeto mamífero antes y después de exposición del sujeto a patógenos potencialmente letales y otros ataques. De manera más específica, la presente invención proporciona un factor de defensa del hospedero aislado y natural, o "HDFX", el cual mejora la capacidad del sujeto para soportar la infección de cualquier patógeno y una variedad de ataques. También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen HDFX y métodos terapéuticos que involucran la administración de HDFX.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ataque terrorista del 11 de septiembre del 2001 , y la alarma por ántrax que siguió han enfocado la atención en ataques químicos y biológicos por grupos terroristas y estados conflictivos. Claramente, existe la necesidad de nuevas vacunas contra el ántrax y un hospedero de otros patógenos letales tales como viruela, plaga, botulismo, fiebre hemorrágica viral, y tularemia, entre muchos otros. Sin embargo, es imposible preparar y suministrar vacunas para cada miembro de una población e inocular a cada uno contra cada agente o vector biológico potencial. Además, las vacunas con frecuencia se relacionan con varios efectos secundarios que oscilan de daño cerebral hasta la muerte. Ya que el cuerpo humano tiene resistencia natural a la enfermedad, puede ser conveniente desarrollar profilaxis y tratamiento médico para utilizarse antes y después de la exposición a patógenos potencialmente letales, que pueden incrementar la resistencia natural del cuerpo a enfermedad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El inventor de la presente ha identificado inesperadamente un factor de defensa del hospedero natural, o "HDFX", que puede super-incrementar el sistema inmune de un sujeto animal para luchar contra o recuperarse de una enfermedad o condición provocada por cualquier patógeno, y para soportar una variedad de ataques. En una modalidad, la presente invención proporciona un HDFX parcialmente purificado y aislado. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración a un sujeto, que contiene HDFX parcialmente purificado o aislado y un portador farmacéuticamente aceptable. Un "sujeto" como se utiliza en la presente incluye cualquier sujeto mamífero, tal como primate (por ejemplo, humano), ratones, ratas, perros, gatos, ganado, ovejas y cerdos, por ejemplo. Los sujetos preferidos incluyen animales de compañía. Un animal de compañía se refiere a cualquier animal no humano considerado una mascota, incluyendo más no limitándose a, perros, gatos, conejos, changos, entre otros. Un sujeto especialmente preferido es un sujeto humano. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mejorar o potenciar la capacidad de un sujeto para luchar contra o recuperarse de una enfermedad o condición provocada por un patógeno al administrar una cantidad efectiva de HDFX al sujeto ya sea antes o después de la exposición al patógeno. El término "patógeno" como se utiliza en la presente incluye bacteriano (tal como ántrax), fúngico, viral (tal como el virus del VIH y hepatitis), parásito (protozoarios, gusanos, cryptosporidia, entre otros), y priones o moléculas similares a priones. El término "enfermedad o condición" incluye, pero no se limita a, enfermedades provocadas por ántrax, viruela, plaga, botulismo, fiebre hemorrágica, VIH, infección provocada por un virus de hepatitis (por ejemplo, hepatitis B), y el virus que resulta en un síndrome respiratorio agudo severo (SARS), y nuevas enfermedades emergentes entre otras. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para mejorar la capacidad de un sujeto animal para soportar y sobrevivir un ataque al administrar una cantidad efectiva de HDFX al animal antes de y/o después del ataque.

El término "ataque" incluye, por ejemplo, trauma, hemorragia, quemaduras, venenos selectos, ataques hemorrágicos, ataques isquémicos, sepsis, falla de múltiples órganos, heridas de batalla, invasión tumoral, procedimientos neuroquirúrgicos, cirugía mayor, químicos utilizados en ataques biológicos, y tensión sistémica generalizada y prolongada (por ejemplo, exposición a altas altitudes y vuelos en espacio).

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una función fagocítica del Res que está comprometida poco después de un trauma de cuerpo completo, hemorragia es isquemia intestinal. La figura 2 es un tratamiento con HDFX que evita la muerte inducida por varias bacterias letales en ratas. La figura 3 es un tratamiento con HDFX que evita la pérdida de citocinas en linfocitos de ratas sometidas a hemorragia o trauma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El inventor de la presente ha encontrado sorprendentemente que los modificadores de respuesta biológica pueden actuar como estimulantes para la producción y liberación de factores de defensa del hospedero natural, y que estos factores de defensa del hospedero natural pueden incrementar la tolerancia del humano a una variedad de ataques tales como patógenos letales, choque circulatorio, trauma, quemaduras, ataques, lesiones y sepsis. Más específicamente, el inventor de la presente ha identificado un factor de defensa del hospedero natural, o "HDFX", que puede super-incrementar un sistema inmune del sujeto para soportar y recuperarse de una enfermedad provocada por cualquier patógeno (bacteriano, fúngico o viral), y para soportar una variedad de ataques tales como trauma, hemorragia, ataques isquémicos, sepsis, quemaduras, falla de múltiples órganos, herida de batalla, cirugía mayor. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" significa cualquier sujeto mamífero, incluyendo primate (por ejemplo, humano), ratones, ratas, perros, gatos, ganado, ovejas y cerdos, por ejemplo. Los sujetos preferidos incluyen animales de compañía. Un animal de compañía se refiere a cualquier animal no humano considerado una mascota, incluyendo más no limitándose a, perros, gatos, conejos, changos, entre otros. Un sujeto especialmente preferido es un sujeto humano. En una modalidad, la presente invención proporciona un HDFX parcialmente purificado y aislado. El aislamiento de HDFX de murino y ratas se describe en la presente a continuación. Los expertos en la técnica pueden aislar HDFX de otro sujeto animal utilizando procedimientos comparables con el procedimiento para aislar HDFX de murino y rata.

De acuerdo con la presente invención, existen dos fuentes a partir de las cuales un HDFX de murino o rata puede aislarse. HDFX puede extraerse de ratones o ratas que han sobrevivido ataques repetidos ("ratones de supervivencia" o "rata de supervivencia"), tal como hemorragia, isquemia intestinal, trauma y choque séptico. Alternativamente, el HDFX puede extraerse de ratones o ratas que han sido estimulados apropiadamente. Para aislar HDFX, el plasma mezclado de ratones o ratas de supervivencia o estimulados se lleva a aproximadamente un pH de 5.5 mediante la adición de HCI 1 , se hierve durante 10 minutos y se filtra. El material se almacena y se almacena en recipientes obturados y se congela hasta su uso. Alternativamente, órgano-tejidos apropiados, tales como médula ósea, bazo, nodos linfoides, o hígado, entre otros, se extirpan y homogeneizan a 4°C. Se agrega solución salina ácida (pH 5.5) durante la homogeneización. Posteriormente la muestra se hierve durante 10 minutos y se filtra. Los extractos se almacenan congelados (-10 a -20°C). Dicho HDFX parcialmente purificado puede además purificarse utilizando cualquier procedimiento de purificación de proteínas o de glicoproteína disponibles para los expertos en la técnica. De acuerdo con la presente invención, el HDFX es soluble en agua, resistente a aproximadamente pH 5.5 y a ebullición durante 10 minutos. Es estable a 4°C durante al menos una semana y a -20°C durante varias semanas. No es dializable y puede liofilizarse. Se cree que el HDFX contiene un componente de glicoproteína, y puede ser una molécula individual o una combinación de más de una molécula. Las actividades de HDFX se manifiestan en varios aspectos. En el primer ejemplo, la estimulación endógena de HDFX en un sujeto mamífero mejora la supervivencia de dicho sujeto después de hemorragia, trauma, quemaduras y sepsis. Además, el tratamiento con HDFX estimula la función fagocítica del res en sujetos mamíferos normales. De manera importante, la función fagocítica del res está comprometida típicamente en mamíferos poco después de un trauma de cuerpo completo, hemorragia, quemaduras e isquemia intestinal. Además, el tratamiento de un sujeto con HDFX evita la muerte de dichos sujeto inducida por varias bacterias letales. Además, el tratamiento con HDFX evita la pérdida de citocinas en linfocitos de mamíferos sometidos a hemorragia o trauma. Estas actividades de HDFX se ¡lustran además en los ejemplos que se establecen en la presente a continuación. La identificación y aislamiento de HDFX, que se logra mediante la presente invención, permite el desarrollo de una composición farmacéutica que incrementa una función inmune del sujeto y elimina la mayoría si no es que todas, las bacterias letales y virus, naturales o hechos por el hombre. Asimismo, en otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración a un sujeto, que contiene un HDFX aislado o parcialmente purificado y un portador farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente, un portador farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, agentes ¡sotónicos, una sustancia de suministro o vehículo (por ejemplo, tabletas efervescentes), y similares. Como excepción, en la media en que cualquier medio, agente, diluyente o portador convencional, es perjudicial para el receptor o para la actividad de HDFX, su uso en la composición farmacéutica de la presente invención es apropiada. El portador puede ser líquido, semisólido, por ejemplo, pastas, o portadores sólidos. Ejemplos de portadores incluyen aceites, agua, soluciones salinas, alcohol, azúcar, gel, lípidos, liposomas, resinas, matrices porosas, aglutinantes, llenadores, revestimientos, conservadores y similares o combinaciones de los mismos. De acuerdo con la presente invención, el HDFX puede combinarse con el portador en cualquier manera conveniente y práctica, por ejemplo, mediante mezcla, solución, suspensión, emulsificación, encapsulación, absorción y similares, y puede elaborarse en formulaciones tales como tabletas incluyendo tabletas efervescentes, cápsulas, polvo, jarabe, suspensiones que son adecuadas para inyección, implante, inhalación, ingestión o similares. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mejorar o potenciar la capacidad de un mamífero para luchar contra o recuperarse de una enfermedad o condición provocada por la exposición a un patógeno, al administrar una cantidad efectiva de HDFX a un sujeto ya sea antes o después de la exposición al patógeno. Preferiblemente, el HDFX utilizado en la administración se proporciona en un portador farmacéuticamente aceptable, que se describe en la presente con anterioridad. Sin pretender estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que el HDFX puede potenciar una capacidad del mamífero para luchar contra o recuperarse de una infección por un patógeno a través del mejoramiento o estimulación de la producción y/o función de células de sistema inmune del mamífero, incluyendo macrófagos, células NK, células T y células B. Alternativamente, el HDFX actúa para estimular la producción de citocinas, tal como IL-2, IL-6, INF-? y TNF-oc. El HDFX también puede actuar para adaptar el cuerpo a condiciones inflamatorias tales como pérdida de sangre, quemaduras, trauma, heridas o lesiones combinadas. Los efectos protectores de HDFX no se limitan a ningún patógeno particular, y son aplicables a bacterianos (tal como ántrax), fúngicos, virales (tal como el virus del VIH y hepatitis), patógenos similares a priones, organismos ricketsial y micoplasmas. El término "enfermedad o condición" incluye, pero no se limita a, enfermedad provocada por ántrax, viruela, plaga, botulismo, fiebre hemorrágica, telaremia, síndrome respiratorio agudo severo provocado por SARS, VIH, infección provocada por un virus de hepatitis (por ejemplo, hepatitis B), entre otros. Los métodos de la presente invención son efectivos para prevención de infecciones en un hospital (nosocomiales). En la actualidad, existe un millón de americanos infectados por hospitales por año. De estos, aproximadamente 100,000 mueren cada año. La profilaxis y tratamiento con HDFX de cada paciente admitido a hospitales debe reducir el número de estas infecciones nosocomiales en un 70-90%. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para mejorar la capacidad de un sujeto animal para soportar y sobrevivir un ataque al administrar una cantidad efectiva de HDFX al animal antes de y/o después del ataque. El ataque incluye, por ejemplo, trauma, hemorragia, ataques isquémicos, sepsis, quemaduras, falla de múltiples órganos, heridas de batalla, y cirugía mayor. Preferiblemente, el HDFX utilizado en la administración se proporciona en un portador farmacéuticamente aceptable, que se describe en la presente con anterioridad. Sin pretender estar limitado por ninguna teoría particular, se cree que el HDFX puede potenciar la capacidad de un sujeto para soportar y sobrevivir un ataque por medio del mejoramiento o estimulación de la producción y/o funcionamiento de células del sistema inmune del sujeto, incluyendo macrófagos, células NK, células T y célula B. Alternativamente, el HDFX actúa para estimular la producción de citocinas, tal como IL-2, IL-6, INF-? y TNF-a. El HDFX puede también actuar para adaptar al cuerpo a condiciones inflamatorias tales como pérdida de sangre, trauma, quemaduras o lesiones combinadas.

Por lo tanto, el HDFX puede utilizarse para mejorar las proporciones de supervivencia y acortar las estancias en hospitales de pacientes que sufren de procedimientos a corazón abierto, cáncer y procedimientos neuroquirúrgicos, de víctimas, y de personal de fuerzas armadas sometidos a ataques y lesiones potenciales en campos de batalla y armas químicas. En virtud de las actividades estimuladoras del macrófago de HDFX, el HDFX también puede utilizarse para incrementar las actividades de células que luchan contra infecciones en pacientes con cáncer que tienen transplantes de médula ósea, y permiten a los oncólogos disminuir la dosis de quimioterapia preescrita para estos pacientes con cáncer. La presente invención además se ilustra, pero no se limita a los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS CUADRO 1 Efectos de estimulación endógena de HDFX en supervivencia después de hemorragia, trauma y sepsis en ratas Tratamiento No. de muertos/No. total Hemorragia Trauma Sepsis A. Estimulante 1 Controles 10/24 16/22 23/24 (42)* (73) (96) Tratamiento 1/24 2/22 2/24 (4)† (9)† (8)† B. Estimulante 2 Controles 10/26 12/19 22/23 (38) (63) (96) Tratamiento 3/26 3/19 5/23 (12)† (16)† (22)† C. Estimulante 3 Controles 10/18 16/20 18/20 (80) (80) (90) Tratamiento 4/18 5/20 8/20 (22)† (40)† (40)† *Porcentaje de mortandad TP<0.01 CUADRO 2 Tratamiento con HDFX que estimula la función fagocítica de res en ratas no afectadas normales Indice fagocítico Grupo N Control 20 0.48±0.004 HDFX 26 0.135±0.008* *P<0.01 CUADRO 3 Efectos de hemorragia v trauma con/sin tratamiento de HDFX en función fagocítica de res *P<0.01 CUADRO 4 Mortandad en ratas sometidas a hemorragia, trauma y sepsis con o sin tratamiento con HDFX TRATAMIENTO N No. de muertes/No. total % de mortandad A. Hemorraqia Controles 22 10/22 45 Tratamiento 22 1/22 B. Trauma Controles 24 20/24 83 Tratamiento 24 1/24 C. Sepsis Controles 18 12/18 67 Tratamiento 18 1/18 CUADRO 5 Efectos de hemorragia v trauma de mediadores solubles fcitocina) en linfocitos de rata Mediadores U/ml Controles -simulados Hemorragia Trauma IL-2 402±75 110±2* 75±15* IL-6 1.7±0.3 0.35±0.12* 0.22±0.08* IFN-? 7.5±0.3 0.65±0.11* 0.21±0.05* TGF-ß 14.5±2.2 29.5±4.3* 37.8±4.7* (ng/ml Los valores son media±S.E.M. *P<0.01

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un factor de defensa del hospedero natural y aislado (HDFX). 2. - El HDFX aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho HDFX es de origen mamífero. 3. - El HDFX aislado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho HDFX es HDFX de murino o rata. 4 - El HDFX aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho HDFX es soluble en agua, y es resistente a un pH de 5.5 y ebullición durante 10 minutos. 5. - Una composición farmacéutica que comprende el HDFX aislado de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. - El uso de HDFX para preparar un medicamento para mejorar la capacidad de un sujeto para luchar contra o recuperarse de una enfermedad provocada por un patógeno. 7. - El uso como el que se reclama en reivindicación 6, en donde dicho sujeto es un mamífero. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho mamífero es humano. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho sujeto es un animal de compañía. 10 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho patógeno es uno bacteriano, fúngico, micoplasma, ricketsial, parásito, similar a prión o patógeno viral. 11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho patógeno se selecciona de ántrax, virus de VIH o de hepatitis. 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicha enfermedad se selecciona de viruela, plaga, botulismo, fiebre hemorrágica, SIDA, fiebre, síndrome respiratorio agudo severo, una enfermedad provocada por ántrax, o una enfermedad provocada por el virus de la hepatitis B, o nuevas enfermedades generadas. 13. - El uso de HDFX, par preparar un medicamento para mejorar la capacidad de un sujeto para soportar y sobrevivir un ataque. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho ataque se selecciona del grupo que consiste en trauma, hemorragia, ataques isquémicos, sepsis, quemaduras, falla de múltiples órganos, heridas de batalla, y cirugía mayor.