MXPA05008363A - Agentes terapeuticos para diabetes. - Google Patents

Abstract

Un preventivo y/o un remedio para diabetes, complicaciones diabeticas, hiperinsulinemia, error metabolico por azucar u obesidad, caracterizado porque comprende una combinacion de un compuesto representado por la siguiente formula (ver formula) su analogo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un agente hipoglucemico.

Description

AGENTES TERAPEUTICOS PARA DIABETES ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención concierne a nuevos agentes para prevenir/tratar diabetes, más concretamente a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente con un medicamento específico, y particularmente a fármacos para prevenir o tratar diabetes. La diabetes es un trastorno metabólico causado por un acortamiento absoluto o relativo de insulina que es solamente la hormona hipoglicémica, y tiene una característica importante de hiperglicemia continua. La continuidad del status hiperglicémico no solamente hace que los trastornos metabólicos causados por un acortamiento de insulina empeore sino que también causa microangiopatía en un riñon, nervios, retinas y los similares; y macroangiopatías tales como arterieesclerosis. Como un resultado, un status tal deteriora seriamente una calidad de vida. Por consiguiente, el objeto de controlar diabetes es prevenir la ocurrencia de la complicación crónica y hace más lento el progreso de ésta por mejoramiento del status hiperglicémico. Los agentes hipoglicémicos tales como preparaciones de insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina e inhibidores de a-glucosidasa han sido ampliamente aplicados como el método para el tratamiento clínico. Cada uno de estos agentes hipoglicémicos tienen muchos problemas aunque se ha confirmado la disponibilidad de dichos agentes. Por ejemplo, en el caso de los pacientes diabéticos cuya capacidad de secreción de insulina pancreática seriamente inferiores, disminuye la efectividad de los secretagogos de insulina y de los sensibilizadores de insulina. De manera similar, en el caso de los pacientes diabéticos cuya resistencia a la insulina es significativamente alta, disminuye la efectividad de las preparaciones de insulina y de los secretagogos de insulina. Sin embargo, es útil que agentes que tienen diferentes mecanismos de acción se combinen para uso a fin de complementar las desventajas anteriores de los agentes hipoglicémicos. Sin embargo, el uso de la combinación de los agentes hipoglicémicos existentes tiene una limitación mejorando el status hiperglicémico al punto de corresponder a varias patologías de diabetes. Como una de las principales acciones de la insulina en relación a las acciones hipoglicémicas, la insulina tiene la acción que refuerza la capacidad de transporte de azúcar de las células periféricas y, como un resultado, los niveles de glucosa en la sangre más bajos. El compuesto de la Fórmula (I) descrito en la solicitud de patente (WO 02/44180) de conformidad con el solicitante de la presente tiene el efecto de reforzar el transporte de azúcar y es útil para tratar a los pacientes diabéticos. Es decir, el compuesto de la Fórmula (I) es el compuesto que disminuye el nivel de glucosa en la sangre por reforzamiento de la actividad de transporte de azúcar de las células periféricas, y pueden ser agentes administrados oralmente que tienen un nuevo mecanismo de acción. Adicionalmente, aunque el efecto de reforzar el transporte de azúcar del compuesto de la Fórmula (I) ha sido descrito en la solicitud de patente (WO 02/44180), el efecto combinatorio de éste con los otros agentes no ha sido descrito.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es, por ejemplo, proporcionar composiciones farmacéuticas que puedan ser usadas como excelentes agentes para prevenir/tratar diabetes, particularmente aquellos que tienen un alto efecto de mejoramiento sobre la hiperglicemia, el cual no puede ser obtenido por utilización de los agentes hipoglicémicos convencionales. A fin de resolver los problemas anteriores, los inventores han estudiado profundamente y encontraron que cuando un compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente es combinado con al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A siguiente para uso, un efecto terapéutico notable sobre acciones antidiabéticas, especialmente la acción hipoglicémica puede ser obtenida cuando se compara con el uso de los compuestos separadamente sin combinación de éstos. La presente invención ha sido completada con base en estos hallazgos. Es decir, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A siguiente: en donde el Anillo A representa un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un -grupo amíno, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo, los cuales pueden tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo benciloxi que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo heteroariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo arilamino que puede tener un sustituyente, un grupo arilvinilo que puede tener un sustituyente o un grupo ariletinilo que puede tener un sustituyente: el anillo B representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente, un anillo heterocíclico que puede tener un sustituyante o un anillo alifático que puede tener un sustituyante; -X-, -Y- y -Z- pueden ser iguales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan -O-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR6R7-, o -CO- en donde R5 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente o un grupo sulfonilo que puede tener un sustituyente, R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR1-, -O- o -CR8R9, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo arilo que puede tener un sustituyente, Rs y R9 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan una posición de un átomo de carbono, respectivamente; con la condición de que el sustituyente anterior es seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo y un grupo heteroarilo. Grupo A: preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico ß-3, péptido 1 similar a glucagón, análogos del péptido 1 similar a glucagón, agonistas del receptor del péptido 1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de la glicación avanzada, inhibidores de la glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, agentes anti-lipémicos, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, agentes anti-hipertensores, agentes mejoradores de la circulación periférica, antioxidantes, agentes terapéuticos para la neuropatía diabética. La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas anteriores para prevenir y/o tratar las enfermedades causadas por la hiperglicemia. Adicionalmente, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas anteriores para prevenir y/o tratar diabetes, complicación diabética, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa u obesidad.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 , es un mapa que muestra un efecto combinatorio del compuesto (II) y la glicazida en el Ejemplo 1 (valor promedio ± desviación estándar, en cada grupo N = 4). La Figura 2 es un mapa que muestra un efecto combinatorio del Compuesto (III) y metformina en el Ejemplo 2 (valor promedio + desviación estándar, en cada grupo N = 6) MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son aquellas que combinan el compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior (es decir, agentes combinados), y la conformación de éstos puede ser de cualquier forma si solamente el compuesto de la Fórmula (I) puede ser combinado con al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior cuando se administra. Por consiguiente,, los agentes para prevenir/tratar diabetes de la presente invención puede ser un producto farmacéutico individual obtenido por preparación del compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior, uno a la vez, o productos combinados que consisten de al menos dos clases de productos farmacéuticos obtenidos por preparación separadamente del compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior. En la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) es administrado oralmente con agentes que tengan el efecto mencionado anteriormente de reforzar el transporte de azúcar, útil para el tratamiento de los pacientes diabéticos, abatiendo el nivel de glucosa en la sangre por refuerzo de la capacidad de transporte de azúcar de células periféricas y que tienen un nuevo mecanismo de acción para la diabetes. Las definiciones de cada uno de los símbolos en el compuesto de la Fórmula (I) se mencionaron anteriormente, y un grupo alquilo inferior y los similares mostrados en cada uno de los símbolos, se pueden definir como sigue. - Un grupo alquilo inferior representa un grupo alquilo cíclico o lineal o de cadena ramificada o lineal que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, un grupo ¡sopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, un grupo iso-pentilo, grupo ter-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo n-hexilo, grupo 2-hexilo, un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo. Se prefiere un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y se prefieren de manera particular un grupo metilo, un grupo etilo y los similares. Un grupo arilo representa un sustituyente aromático mono- o bi-cíclico compuesto de 6 a 13 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo, y un grupo fluorenilo, y se prefiere un grupo fenilo. Un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Un grupo alquilo representa un grupo alquilo cíclico o de cadena ramificada o lineal que tiene 1 a 18 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metilo, un grupo etilo, grupo n-propilo, grupo n-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, un grupo isopentilo, grupo ter-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo n-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo ter-octilo, un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo 1-adamantilo. Se prefiere un grupo n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo n-octilo, grupo n-nonilo, grupo n-decilo, grupo n-undecilo, grupo n-dodecilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, un grupo isopentilo, grupo ter-pentilo, grupo neopentilo, grupo 2-pentilo, grupo 3-pentilo, grupo n-hexilo, grupo 2-hexilo, grupo ter-octilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 1-adamantilo y los similares, y son más preferidos un grupo isopropilo, grupo ter-butilo, grupo ter-octilo, grupo 1-adamantilo y los similares.

Un grupo alcoxi representa un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 18 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo n-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo hexiloxi, grupo n-heptiloxi, grupo n-octiloxi, grupo n-noniloxi, grupo n-deciloxi, grupo n-undeciloxi, grupo n-dodeciloxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo ter-butoxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, grupo ciclo eptiloxi, grupo 2-ciclohex¡(etoxi, grupo 1-adamantiloxi, grupo 2-adamantiloxi, grupo 1 -adamantilmetiloxi, grupo 2-(1-adamantil)etiloxi y un grupo trifluoroetoxi. Entre ellos se prefieren un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo ter-butoxi, grupo n-pentiloxi y grupo n-hexiloxi. Un grupo alquiltio representa un grupo alquiltio que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, un grupo isobutiltio, grupo sec-butiltio, grupo ter-butiltio, un grupo ciciopropiltio, un grupo ciclobutiltio, un grupo ciclopentiltio y un grupo ciclobutiltio. Un grupo alquilsulfonilo representa un grupo alquilsulfonilo que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Por ejemplo, incluye un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo propansulfonilo, un grupo butansulfonilo, un grupo pentansulfonilo, un grupo hexansulfonilo, un grupo heptansulfonilo, un grupo octansulfonilo, un grupo nonansulfonilo, un grupo decansulfonilo, un grupo undecansulfonilo y un grupo dodecansulfonilo. Un grupo acilo representa un grupo formilo, un grupo acilo que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene un grupo alquenilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene un grupo alquinilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo acilo que tiene un grupo arilo que puede ser sustituido. Ejemplos de éstos son un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo acriloilo, un grupo metacriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo isocrotonoilo, un grupo benzoilo y un grupo naftoilo. Un grupo aciloxi representa un grupo formiloxi, un grupo aciloxi que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aciloxi que tiene un grupo arilo que puede ser sustituido. Por ejemplo, incluye un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo isovaleriloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo hexanoiloxi, un grupo acriloiloxi, un grupo metacriloiloxi, un grupo crotonoiloxi, un grupo isocrotonoiloxi, un grupo benzoiloxi y un grupo naftiloxi. Un grupo alquilamino representa un grupo amino que es monosustituido o disustituido con un grupo alquilo, y los ejemplos de los grupos alquilo son los mismos que los mencionados en el "grupo alquilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo ¡sopropilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino y un grupo metiletilamino. Un grupo alcoxicarbonilo representa un grupo alcoxicarbonilo que tiene un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, grupo sec-butoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo. Un grupo carbamoilo representa un grupo carbamoilo que puede tener un grupo alquilo cíclico o de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono sobre un nitrógeno. Por ejemplo, incluye un grupo carbamoilo, grupo N-metilcarbamoilo, grupo N-etilcarbamoilo, grupo N, N-dimetilcarbamoilo, grupo N-pirrolidilcarbonilo, grupo N-piperidilcarbonilo y grupo N-morfolinilcarbonilo. Un grupo sulfonilo representa un grupo sulfonilo que puede tener un grupo alquilo cíclico o de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono sobre un átomo de azufre. Por ejemplo incluye un grupo metilsulfonilo, un grupo etiisulfonilo, un grupo propilsulfonilo y un grupo butilsulfonilo. Un anillo aromático representa un anillo aromático monocíclico o bicíclíco que está compuesto de un átomo de carbono. Por ejemplo, incluye un anillo benceno, un anillo naftaleno, un anillo indeno y un anillo fluoreno, y se prefieren un anillo benceno y un anillo naftaleno. Un anillo heterocíclico representa un anillo heterocíclico que consiste de anillos de uno, dos o tres, cinco a siete elementos compuestos de un carbono y un nitrógeno, un oxígeno, un azufre y los similares. Por ejemplo, incluye un anillo piridina, un anillo dihidropirano, un anillo piridazina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo pirrol, un anillo furano, un anillo tiofeno, un anillo oxazol, un anillo ¡sooxazol, un anillo pirazol, un anillo imidazol, un anillo tiazol, un anillo isotiazol, un anillo tiadiazol, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piperazina, un anillo indol, un anillo isoindol, un anillo benzofurano, un anillo isobenzofurano, un anillo benzotiofeno, un anillo benzopirazol, un anillo benzoimidazol, un anillo benzooxazol, un anillo benzotiazol, un anillo purina, un anillo pirazopiridina, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo naftiridina, un anillo quinazolina, un anillo benzodiazepina, un anillo carbazol y un anillo dibenzofurano. Entre ellos se prefieren un anillo piridina, un anillo pirimidina y un anillo tiofeno. Un anillo alifático representa un anillo alifático monocíclico o bicíclíco el cual está compuesto de un átomo de carbono. Por ejemplo, incluye un anillo ciclopropano, un anillo ciclobutano, un anillo ciclopentano, un anillo ciclohexano, un anillo cicloheptano, un anillo ciclooctano, un anillo decalina y un anillo norbornano, y se prefiere un anillo ciclohexano. Un grupo heteroarilo representa un sustituyente heteroaromático que consiste de un anillo de uno dos o tres, cinco a siete elementos compuestos de un carbono y un nitrógeno, un oxígeno, un azufre y los similares. Por ejemplo, incluye un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirrolilo, un grupo furanilo, un grupo tieniio, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzofurilo, un grupo isobenzofurilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzopirazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzooxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo naftiridinilo y un grupo quinazolilo. Entre ellos se prefieren grupo 2-piridilo, grupo 3-piridiIo, grupo 4-piridilo y un grupo 1 -pirazolilo. Un grupo ariloxi es un grupo ariloxi que tiene un grupo arilo sobre un átomo de oxígeno, y ejemplos del grupo arilo son los mismos que los mencionados en el "grupo arilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo fenoxi, un grupo 1-naftiloxi y grupo 2-naftilox¡. Un grupo heteroariloxi es un grupo heteroariloxi que tiene un grupo heteroarilo sobre un átomo de oxígeno y ejemplos de los grupos heteroarilo son los mismos que los mencionados en el "grupo heteroarilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo 2-piridiloxi, grupo 3-piridiloxi, grupo 4-piridiloxi y un grupo 2-pirimidinilo. Un grupo arilamino es un grupo arilamino que tiene un grupo arilo sobre un átomo de nitrógeno y ejemplos de los grupos arilo son los mismos que los mencionados en el "grupo arilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo fenilamino, grupo 1-naftilamino y grupo 2-naftilamino. Un grupo arilvinilo es un grupo vinilo cuya primera posición o la segunda posición es sustituida con un grupo arilo, y ejemplos de grupos arilo son los mismos que los mencionados en el "grupo arilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo 1-fenilvinilo y 2-fenilvinilo. Un grupo ariletinilo es un grupo etinilo cuya segunda posición es sustituida con un grupo arilo, y ejemplos de los grupos arilo son los mismos que los mencionados en el "grupo arilo" anterior. Concretamente, incluyen un grupo feniletinilo. El término "que puede tener un sustítuyente" indica el caso en el - cual un grupo no tiene algunos sustituyentes y el caso en el cual, si un grupo tiene unos sustituyentes, uno o más de éstos son sustituidos con los sustituyentes anteriormente mencionados (I). Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí, y la posición y el número de éstos son opcionales y no particularmente limitados. Adicionalmente, en la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) o sales del mismo aceptables farmacéuticamente son preferiblemente los mencionados posteriormente. R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno y un grupo metilo. R2, R3 y R4 son preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alcoxicarboniio, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo, el cual puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo el cual puede tener un sustituyente, un grupo benciloxi, un grupo ariloxi, el cual puede tener un sustituyente o un grupo ariletinilo que puede tener un sustituyente. Unos más preferidos son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo trifluorometoxi y un grupo trifluorometilo. -X-, es preferiblemente -NH-, -NR5- en donde R5 representa un grupo alquilo inferior, -S- o -CH2-. Entre ellos, son más preferidos -NH- o -NMe- -Y-, es preferiblemente -NH-, -NR5- en donde R5 representa un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarboniio que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilo que pude tener un sustituyente o un grupo sulfonilo que puede tener un sustituyente, u -O-. Entre ellos, se prefieren -NR5-, en donde R5 representa un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarboniio que puede tener un sustituyente o un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente, y adicionalmente se prefieren -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)-, -N(COCH2OH)-, -N(COOMe)- o -N(COOEt)-. -Z-, es preferiblemente -NH- o -CH2-, y -CH2- es más preferible.

-W- es preferiblemente -NH-, -NR1- en donde R representa un grupo alquilo inferior, o -CH2-, y son más preferidos -NH- o -NMe-. Adicionalmente, es preferible que, en la fórmula (I), -X- e -Y-pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan -NH- o -NR5- en donde R5 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoiio que puede tener un sustituyente o un grupo sulfonilo que puede tener un sustituyente, y -Z-representa -CH2- o -CR6R7- en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoiio, un grupo nitro, un grupo ciano, o un grupo trifluorometilo; y preferiblemente de manera adicional -W-representa -NR1- en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo arilo que puede tener un sustituyente. Aquí, un sustituyente que puede haber estado en R5 es particularmente de manera preferible un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo alcoxi y un grupo alquiltio. El Anillo A es preferiblemente un anillo aromático o un anillo heterocíclico. Un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirimidina y un anillo tiofeno son más preferidos entre ellos, y aún más preferidos es un anillo benceno. El Anillo B es preferiblemente un anillo aromático que puede tener un sustituyente o un anillo alifático que puede tener un sustituyente. Entre ellos es más preferido un anillo benceno que puede tener un sustituyente o un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente, y un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente. Cuando el Anillo B es un anillo ciclohexano puede tener un sustituyente, la posición absoluta de un átomo de carbono en a y b es preferiblemente R o S, y adicionalmente se prefiere más R. Los compuestos de la Fórmula (I) son, por ejemplo, preferiblemente aquellos del Cuadro 1 y del Cuadro 2. Además de ellos, el compuesto descrito en WO 02/44180 es también un ejemplo preferible. Son los compuestos que tienen una alta actividad de transporte de azúcar por ellos mismos como se mencionó el Cuadro 3 siguiente, y por consiguiente, útiles como agentes para prevenir y/o tratar diabetes, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa u obesidad. En el compuesto de Fórmula (I) usado en la presente invención, se prefiere de manera particular que -X- represente -NH-, -Y- represente -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCH2OEt)- o -N(COCH2OH)-, -Z- representa -CH2-, -W- representa -NH-, el Anillo A representa un anillo benceno, y el Anillo B representa un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente. Adicionalmente, en los Cuadros 1 y 2, los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 son particularmente preferibles. CUADRO 1 N o R 1 R 2 R3 E4 1 2-0Me COCHj H H 2 2-0Me C0CH2CH3 H H 3 2-OMe C0CH2CH2CH3 H H 4 2-OMe C0-c¡clopropilo H H 5 2-OMe C0CF3 H H 6 2-OMe C0CH2CF3 H H 7 2-OMe C0CF2CF3 H H 8 2-OMe COCH20H . H H 9 2-OMe C0CH20Ac H H 10 2-OMe C0CH20Me H H 11 2-OMe C0CH20Et H H 12 2-OMe C0CH20Ph H H 13 2-OMe COCHgPh H H 14 2-OMe C0CH=CHPh H H 15 2-OMe C0C=CPh H H 16 2-OMe C0CH=CHCH3 H H 17 2-OMe COCH2CH2C0OMe H H 18 2-OMe C0CH2CH2C00H H H 19 2-OMe C0CH2CH2CH20H H H 20 2-OMe C0CH2NHZ H H 21 2-OMe C0CH2NH2 H H 22 2-OMe COCH2CH2NHZ H H 23 2-OMe C0CH2CH2NH2 H H 24 2-OMe C0CH2CH20Me H H 25 2-OMe C0CH2CH2Ph H H 26 2-OMe C0CH2CH2-(2-0Me-Ph) H H 27 2-OMe C0CH2CH2-(3, 4-F2-Ph) H H 28 2-OMe C0CH2CH2SMe H H 29 2-OMe C0GH2C0CH3 H H 30 2-OMe COCH2CO0Et H H CUADRO 1 (Continuación) 2-OMe COCOOEt H H 2-OMe COPh H H 2-OMe C0-2-piridilo H H 2-OMe C0-3-piridilo H H 2-OMe CO-4-piridilo H H 2-OMe CO-2-pirazi!o H H 2-OMe COOMe H H 2-OMe COOEt H H 2-OMe CO0CH2Ph H H 2-OMe COOPh H H 2-OMe CONHEt H H 2-OMe C0NHCH2CH2CH3 H H 2-OMe S02CH3 H H 2-OMe COCH3 Me Me 2-OMe CH3 H H 2-OEt COCH3 H H 2-OEt C0CH2CH3 H H 2-OEt G0CH2CH2CH3 H H 2-OEt COCF3 H H 2-OEt C0CH20Ac H H 2-OEt C0CH20H H H 2-OEt C0CH20Me H H 2-OEt C0CH20Et H H 2-OEt COOMe H H 2-OEt COOEt H H 2-OEt CONHEt H H 2-0CHMe2 C0CH3 H H 2-0CHMe2 COCH2CHg H H 2-0CHMe2 C0CH20Et H H 2-0CHMe2 COOMe H H 2-ciclopropoxi COCHg H H 2-ciclopropoxi COCH20H H H 2-0CH2Ph C0CH20Et H H 2-0CH2Ph COCH3 H H 2-OH C0CH20Et H H 2-OH COCHg H H 2-0CF3 COCHg H H CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 2 Las sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I) incluyen, por ejemplo, en el caso de los compuestos que son suficientemente ácidos, sales de amonio de éstos, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de potasio, como ejemplos preferibles), sales de metales alcalino térreos (tales como sales de calcio y de magnesio, como ejemplos preferibles); como salea de una base orgánica, por ejemplo, sales de diciclohexilamina, sales de benzatina, sales de N-metil-D-glucano, sales de hidramina, y sales de un aminoácido tal como arginina y lisina. Además, en el caso de los compuestos que son suficientemente básicos, las sales incluyen sales de adición de ácido de las mismas, tales como aquellas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o aquellas con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico y sulfato de monometilo. En algunos casos, pueden ser sales húmedas o hidratos. El compuesto de la Fórmula (I) incluye todos los isómeros tales como isómeros ópticos e isómeros geométricos, hidratos, solvatos o formas en cristales. Mientras tanto, el compuesto de la Fórmula (I) puede ser sintetizado por medio del método de producción descrito en WO02/44180, por ejemplo. El compuesto de la presente invención obtenido por síntesis puede ser purificado con métodos ordinarios tales como extracción, destilación, cristalización y cromatografía de columna.

En la presente Invención, ejemplos de productos farmacéuticos que pueden ser usados en combinación con el compuesto de la Fórmula (I) incluyen uno de, preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico 3-ß, péptido 1 similar a glucagón, análogos de peptido 1 similar a glucagón agonistas del receptor de péptido 1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de glicación avanzada, inhibidores de glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores de glicógeno fosforilasa, agentes antilipémicos, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, agentes anti-hipertensores, agentes para el mejoramiento de la circulación periférica, agentes antioxidantes y agentes terapéuticos para la neuropatía diabética, una combinación de dos o más de estos agentes o mezclas de los mismos. Cuando el compuesto de la Fórmula (I) y una o más clases de los agentes anteriores se combinan para uso, la presente invención incluye todas las formas de administración simultánea como un producto farmacéutico único de los mismos, la administración simultánea a través de la misma o de diferentes rutas como productos farmacéuticos separados de los mismos, y la administración que tenga intervalos a través de la misma o de diferentes rutas como productos farmacéuticos separados de los mismos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden la etapa de combinar el compuesto de la Fórmula (I) con los agentes anteriores incluyen la forma de administración como un producto farmacéutico único de los mismos y también la forma de administración combinando productos farmacéuticos separados de los mismos como se mencionó anteriormente. Por medio del uso de la combinación del compuesto de la Fórmula (I) y uno o más clases de los agentes anteriores por consiguiente, el efecto favorable más de un mero efecto aditivo puede ser obtenido para prevenir o tratar las enfermedades anteriores. De manera similar, en comparación con un uso único, la utilización del compuesto de la Fórmula (I), puede disminuirse, o pueden prevenirse o aliviarse los efectos secundarios de al menos una clase de los agentes seleccionados del Grupo A anterior usados juntos. Los compuestos específicos de los agentes usados en combinación y las enfermedades que pueden ser tratadas adecuadamente se ilustran como sigue, las cuales no se quiere decir que limiten el alcance de la presente invención. En los compuestos específicos, se incluyen las formas libres de los mismos y/u otras sales aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de las preparaciones de Insulina incluyen insulina humana e insulina de origen animal. Por ejemplo, incluyen NPH, insulina sorbible lenta, ultralenta y transpulmonar. Los análogos de insulina representan proteínas o péptidos inducidos por insulina, los cuales retienen la acción insulínica. Son ejemplos de los mismos lispro, asparía y glargina.

Los agonistas similares a insulina representan aquellos análogos de insulina, los cuales logran acción hipoglicémica produciendo actividades fisiológicas de insulina tales como la acción promotora de la captación de azúcar en células sin depender de la insulina en algún grado. Incluyen, por ejemplo, estimulantes del receptor quinasa de la insulina (tales como L-783281 , TER-17411 , CLX-0901 y KRX-613) y vanadio. Los secretagogos de insulina representan aquellos que logran acción hipoglicémica por afectación de las células ß de pancreatina y reforzante de la secreción de insulina en la sangre. Por ejemplo, incluyen agentes sulfonilurea (tales como tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclazida, glimepirida, glipizida y glibenclamida (gliburida)), meglitinidas (tales como nateglinida, repaglinida y mitiglinida), e inhibidores del canal de potasio sensibles al ATP (tales como BTS-67-582) diferentes de los agentes sulfonilurea/meglitinidas. Los sensibilizadores de insulina representan aquellos que logran acción hipoglicémica por reforzamiento de la acción de insulina en tejidos objetivo de insulina. Por ejemplo, incluyen agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR)y (por ejemplo, compuestos de tiazolidilindiona por ejemplo glitazonas tales como pioglitazona, y ciglitazona; o compuestos no-tiazolidindiona, por ejemplo GI-262570, GW-1929, JTT-501 e YM-440), antagonistas de PPARy (tales como bisfenol A diglicidil éter y LG-100641), agonistas de PPARa (por ejemplo, compuestos de fibrato tales como clorfibrato, bezafibrato y clinofibrato; o compuestos no fibrato), agonistas de PPARa/? (tales como KRP-297), agonistas del receptor X retínoide (tales como LG-100268), antagonistas del receptor X retinoide (tales como HX531) e inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B (tales como PTP-112). Las biguanidas representan aquellas que logran acción hipoglicémica por medio de la acción inhibidora de la gluconeogénesis en un hígado, acción promotora de glicolisis anaeróbica en tejidos o acción mejoradora de la resistencia a la insulina en periferias. Incluyen, por ejemplo, metformina, fenformina y buformina. Los inhibidores de glucogénesis representan aquellos que logran acción hipoglicémica principalmente por inhibición de la glucogénesis, e incluyen inhibidores de la secreción de glucagón (tales como M & B 39890a), antagonistas del receptor de glucagón (tales como CP-99711 , NNC-92-1687, L-168049 y BAY27-9955), inhibidores de glucosa-6-fosfatasa y los similares. Los inhibidores de la absorción de azúcar representan aquellos que logran acción hipoglicémica por inhibición enzimática de la digestión de carbohidratos en alimentos en el tracto digestivo, e inhibición o lentitud de la captación de azúcar en el cuerpo. Por ejemplo, incluyen inhibidores ct-glucosidasa (tales como acarbosa, voglibosa y miglitol) e inhibidores de a-amilasa (tales como AZM-127). Los inhibidores de la re-captación de la glucosa renal representa aquellos que logran acción hipoglicémica por inhibición de la re-captación de azúcar en los túbulos renales, e incluye, por ejemplo, inhibidores de los transportadores de glucosa dependiente de sodio (tales como T-1095 y florizina). Los agonistas del receptor adrenérgico ß-3 representan aquellos que logran el mejoramiento de la acción de obesidad e hiperinsulinemia por estímulo del receptor adrenérgico ß-3 en grasas y oxidación de ácidos grasos para consumir energía. Por ejemplo, incluyen CL-316243 y TAK-677. Los análogos del péptido-1 similar a glucagón incluyen, por ejemplo, Exedin-4 y NN-2211 ; los agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón incluyen AZM-134 y los similares; e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV incluyen NVP-DPP-728, por ejemplo. Análogos del péptido-1 similar a glucagón, agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV y el péptido-1 similar a glucagón representan aquellos que logran la acción de mejorar la diabetes por imitación o reforzamiento de la acción del péptido-1 similar a glucagón en células. Los inhibidores de la aldosa reductasa, entre aquellas adecuadas para el tratamiento de la complicación diabética, representan aquellos que disminuyen los sorbitoles intracelulares por medio de la inhibición de las aldosas reductasas, y dichos sorbitoles se acumulan excesivamente por mejoramiento de un transcurso del metabolismo de polioles el cual es inducido por la hiperglicemia continua mostrada en tejidos que desarrollan la complicación diabética. Incluyen, por ejemplo, epalrestat, tolrestat, fidarestat y zenerestat. Los inhibidores de la producción de productos finales de la glicación avanzada, entre aquellos adecuados para el tratamiento de la complicación diabética, representan aquellos que alivian trastornos celulares por inhibición de la producción de los productos finales de la glicación avanzada los cuales son incrementados por la hiperglicemia continua en un estado diabético. NNC-39-0028 y OPB-9195 son ejemplos de éstos. Los inhibidores del glicógeno sintasa quinasa-3 incluyen, por ejemplo, SB-216763 y CHIR-98014; y los inhibidores de glicógeno fosforilasa incluyen CP-9 149 y los similares. Los agentes anti-lipémicos incluyen los inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasa (tales como pravastatina, simvastatina, fluvastatina y atorvastatina), agentes de fibrato (tales como clofibrato, bezafibrato y simfibrato) y fármacos de colanéresis. Los agentes anoréxicos incluye, por ejemplo, sibutramina y mazindol; y los inhibidores de lipasa incluyen orlistat. Ejemplos de agentes anti-hipertensores son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como captopril y alacepril), antagonistas del receptor de la angiotensina II (tales como candesartan ciiexetil y valsartan), antagonistas de calcio (tales como cilnidipina, amlodipina y nicardipina), agentes diuréticos (tales como triclormetiazida y espironolactona) y agentes simpatolíticos (tales como clonidina y reserpina). Los agentes mejoradores de la circulación periférica incluyen, por ejemplo, icosapentato de etilo. Los antioxidantes incluyen un ácido lipoico y probucol. Ejemplos de agentes terapéuticos para la neuropatía diabética son mecobalamina y clorhidrato de mexiletina. Adicionalmente, se incluyen también en la presente invención agentes hipoglicémicos, agentes anti-lipémicos, agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensores, agentes mejoradores de la circulación periférica, antioxidantes y agentes terapéuticos para la neuropatía diabética, inexplicables siempre y cuando se combinan con el compuesto (I) para uso. Entre los productos farmacéuticos del Grupo A anterior, se prefieren las preparaciones de insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de la insulina, buguanidas e inhibidores de la absorción de azúcar. En la presente, unos más preferidos son NPH como las preparaciones de insulina, agentes sulfonilurea y meglitinidas como los secretagogos de insulina, agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy) (particularmente compuestos de tiazolidindiona tales como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona y ciglitazona) como sensibilizadores a la insulina, e inhibidores de la a-glucosidasa (particularmente acarbosa y voglibosa) como inhibidores de la absorción del azúcar. Entre ellos, los secretagogos de la insulina y las biguanidinas son particularmente preferibles en la presente invención, y los agentes de sulfonilurea tales como glicazida, glimepirida y gllbenclamida; meglitinidas tales como nateglinida, repaglinida y mitiglinida; y biguanidas tales como metformina, fenformina y buformina son adicionalmente más preferibles. Las enfermedades causadas por hiperglicemia incluyen diabetes, complicación diabética (por ejemplo, retinopatía, neuropatía, úlceras, macroangiopatía), obesidad, hiperinsulinemia, trastornos del metabolismo del azúcar, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lipídico, enfermedades cardiovasculares arterioescleróticas, hipertensión, paro congestivo, edema, hiperuricemia y gota. Por ejemplo, cuando el compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior se combinan para uso, es preferible en el tratamiento de diabetes combinar dicho compuesto con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina, biguanidas, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de la glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico ß-3, péptido-1 similar al glucagón, análogos del péptido-1 similar a glucagón, agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores del glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores del glicógeno fosforilasa, agentes anorécticos e inhibidores de lipasa. Adicionalmente, es preferible combinarlos con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina, biguanidas, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la recaptación de la glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico ß-3, péptido-1 similar a glucagón, análogos del péptido-1 similar a glucagón, agonistas del receptor del pépt¡do-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores del glicógeno sintasa quinasa-3 e inhibidores de glicógeno fosforilasa; y es mayormente preferible combinarlos con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina, biguanidas, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar e inhibidores de la recaptación de la glucosa renal. Entre éstos, son particularmente preferidos insulina; glicazida, glimepirida y glibenclamida los cuales son agentes de sulfonilurea; nateglinida, rapaglinida y mitiglinida los cuales son meglitinidas; pioglitazona y rosiglitazona los cuales son glitazonas; metformina, fenformina y buformina, los cuales son biguanidas; y acarbosa, voglibosa y miglitol, los cuales son inhibidores de a-glucosidasas. De manera similar, cuando el compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior se combinan para uso, es preferible en el tratamiento de la complicación diabética para combinar dicho compuesto con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste del grupo que consiste de preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas de similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de la glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico ß-3, péptido-1 similar a glucagón, análogos del péptido-1 similar a glucagón, agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de la glicación avanzada, inhibidores del glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores del glicógeno fosforilasa, agentes antilipémico, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, agentes anti-hipertensores, agentes mejoradores de la circulación periférica, antioxidantes y agentes terapéuticos de neuropatía diabética. Adicionalmente, es preferible combinarlos con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de la glicación avanzada, agentes anti-hipertensores, agentes mejoradores de la circulación periférica, antioxidantes y agentes terapéuticos de la neuropatía diabética. Adicionalmente, es preferible en el tratamiento de la obesidad combinar dichos compuestos con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico 3-ß, péptido-1 similar a glucagón, análogos de péptido 1 similar a glucagón, agonistas del receptor de péptido-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores del glicógeno fosforilasa, agentes anoréxicos e inhibidores de lipasa. Adicionalmente es más preferible combinarlos con al menos una clase de un agente seleccionado del grupo que consiste de agonistas del receptor adrenérgico ß-3, agentes anoréxicos e inhibidores de lipasa. En las composiciones farmacéuticas que combinan el compuesto de la Fórmula (I) de la presente invención con al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior, la combinación de los mismos puede ser de un producto fármacéutico solo por colocación de ambos juntos, y separación de los productos farmacéuticos, es preferible que al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior (no obstante, las preparaciones de insulina, derivados de insulina, péptido-1 similar a glucagón o análogos del péptido-1 similar a glucagón) es de aproximadamente 0.01 a 100 para contener (peso) 1 del compuesto de la Fórmula (I). Cuando los agentes combinados con el compuesto de la Fórmula (I) son preparaciones de insulina, derivados de insulina, péptido-1 similar a glucagón y análogos de péptido-1 similar a glucagón, son 0.1 a 500 U para contener (peso) 1 del compuesto de la Fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son para enfermedades inducidas por hiperglicemia, diabetes, complicación diabética, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa u obesidad, y pueden ser usadas para prevenirlas y/o tratarlas. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente son aplicadas a pacientes como un producto farmacéutico único, cada uno de ellos puede ser administrado de modo que cada componente esté en el intervalo anterior. Cuando cada ingrediente activo es administrado como un producto farmacéutico separado, la proporción anterior puede ser aplicada para una proporción promedio. Por un producto farmacéutico para la presente invención, es preferible que se pueda incluir aproximadamente 0.01 a 1000 mg del compuesto de la Fórmula (I), y aproximadamente 0.01 a 2000 mg de un agente seleccionado del el Grupo A anterior (sin embargo, 0.1 a 500 U en el caso de preparaciones de insulina, derivados de insulina, péptido-1 similar a glucagón o análogos del péptido-1 similar a glucagón). Cuando se usan las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden ser administradas oralmente, intravenosamente, subcutánea o intramuscularmente. La dosificación difiere dependiendo de los síntomas del paciente, edad y método de administración. Es preferible que el compuesto de la Fórmula (I) sea usualmente de 0.001 a 1000 mg/kg/día y más preferiblemente 1 a 3000 mg/hombre/día, y un agente seleccionado del Grupo A anterior es 0.001 a 2000 mg (no obstante 0.01 a 1000 U en el caso de preparaciones de insulina, derivados de insulina, péptido-1 similar a glucagón o análogos del péptido-1 similar a glucagón). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas por medio de métodos ordinarios. Las formas de fármacos son, por ejemplo, solventes inyectables, tabletas, granulos, granulos sutiles, polvos, cápsulas, cremas farmacéuticas y supositorios. Los portadores de la preparación incluyen tales como lactosa, glucosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, carbonato de calcio, caolín, almidón, gelatina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, etanol, carboxi metil celulosa, sales calcicas de carboxi metil celulosa, estearato de magnesio, talco, acetil celulosa, sacarosa, óxido de titanio, ácido benzoico, éster p-hidroxibenzoato, deshidroacetato de sodio, goma arábiga, tragacanto, metil celulosa, yema de huevo, surfactantes, sacarosa, jarabe simple, ácido cítrico, agua destilada, etanol, glicerina, propilen glicoles, macrogol, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio, glucosa, cloruro de sodio, fenol, timerosal, éster p-hidroxibenzoato y bisulfito de sodio. Pueden ser usados por combinación con el compuesto de la presente invención dependiendo de las formas de los fármacos. Cuando el compuesto de la presente invención es administrado concretamente, por ejemplo la cantidad anterior de los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 98, 105, 106, 129, 130, 131 o 132 pueden ser administrados con la cantidad aplicada anteriormente ya sea de los compuestos de insulina, glicazida, glimepirida, glibenclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, pioglitazona, rosiglitazona, metformina, fenformina, buformina, acarbosa, voglibosa o miglitol simultánea o separadamente. A continuación, los Ejemplos ilustrarán adicionalmente la presente invención con detalle. Los siguientes Ejemplos solamente explican la presente invención y no son particularmente limitantes de la invención.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Evaluación de la actividad de transporte del azúcar 1. Preparación de células adiposas de ratas: Después de la decapitación y la venosección de 6 ratas machos Winstar (peso corporal: 150 a 200 g), se hizo una incisión en el abdomen de cada rata para extraer 6 gramos en total de tejidos adiposos epidídimales. Los tejidos fueron cortados finamente en piezas de 2 mm x 2 mm en 6 mi de KRH (composición Krebs-Ringer Hepes: 130 mM de cloruro de sodio, 4.7 mM de cloruro de potasio, 1.2 mM de bifosfato de potasio, 1.2 mM de sulfato de magnesio, 1 mM de cloruro de calcio y 25 mM de Hepes, pH 0 7.6) que contiene BSA (albúmina de suero bovino) al 5 %. Se añadieron a esto 24 mg de colagenasa (Tipo I) y el tratamiento de digestión se condujo por aproximadamente 40 minutos para obtener aproximadamente 6 mi de células adiposas aisladas. La colagenasa se retiró por medio del regulador de intercambio. Se añadieron al residuo, solución de KRH/ BSA al 2 % para la re-suspensión para obtener 45 mi de una suspensión de células adiposas. 2. Evaluación de la actividad de transporte de azúcar: Se evaluó la actividad de transporte de azúcar del compuesto (I) de la presente invención con referencia a un método descrito en una literatura [Annual Review of Biochemistry, Vol. 55, p. 1059 (1986)]. En la prueba, 200 µ? de la suspensión de células adiposas se vertió en cada tubo de prueba de poliestírenc, se añadieron a éstos 100 µ? de la solución de la sustancia de prueba (por dilución de 10 mg/ml de solución de dimetil sulfoxida con KRH), y la mezcla obtenida se agitó y luego se cultivó a 37 °C por 30 minutos. Se evaluó la actividad de transporte de azúcar por medición de la cantidad de 2-[14C(U)]-desoxi-D-glucosa incorporada por una unidad de tiempo. Es decir, se añadió 2-[1 C(U)]-desoxi-D-glucosa a la suspensión de células adiposas después del pre-cultivo (la concentración final: 0.5 pCi/muestra).5 minutos después, se añadió citocalasina B (concentración final: 10 µ?) a la mezcla para terminar el transporte de azúcar. Después de formar una capa de ftalato de dinonilo, la mezcla obtenida fue centrifugada para separar las células adiposas del regulador. La cantidad de 2-[14C(U) desoxi-D-glucosa contenida en la capa de células adiposas se determinó con un contador por centelleo para líquidos para determinar la cantidad de azúcar incorporada. En este sistema de evaluación, cuando se usó la insulina (100 nM) que tiene el efecto de reforzar el transporte de azúcar, el efecto fue de aproximadamente 7 veces tan alto como el obtenido en el grupo control libre de insulina. Los resultados de la evaluación de la actividad de transporte de azúcar por uso de 00 pg/ml del compuesto (1) de la presente invención se muestran en el Cuadro 3. Se evaluó la actividad de transporte de azúcar en el Cuadro 3 con base en el efecto reforzador de la insulina (100 nM. Se determinó la actividad A de transporte de azúcar en el Cuadro 3, en términos de la concentración (EC50: pg/ml) de un compuesto de prueba, teniendo un efecto reforzante correspondiente al 50 % con base en el efecto reforzante de la insulina (100 nM) que tiene un efecto reforzante de 100 %. Los símbolos en el Cuadro 3 son como sigue: No.: Compuesto No. en los Cuadros 1 y 2, y A: actividad de transporte de azúcar.

CUADRO 3 o. A No. A No. A 1 1.3 54 1.5 98 4 2 0.77 55 7 96 4 3 4.6 56 12 100 10 4 0.5 57 14 101 7 5 4.5 58 2 102 5 6 0.47 59 2 103 20 7 9.5 60 4.8 104 0.8 8 2 61 0.9 105 0.5 9 5.9 62 0.5 106 0.6 10 2 63 4 107 6 11 2.2 64 3.6 108 o 12 4.6 65 1 109 0.5 13 5 66 3.7 110 1.5 16 1.1 67 20 111 1.5 17 4.8 68 2.7 112 8.6 19 4.8 69 2 113 6 22 8 70 0.82 114 6 23 8 71 7.8 115 20 24 3.4 72 8 116 3 25 0.9 73 6 117 4 26 4 75 20 118 0.5 27 4.2 76 10 119 5 28 2.6 77 12 120 10.7 29 5.5 78 10 121 2 33 10 80 5 122 2.4 34 20 81 2 123 20 35 18 82 6 124 2 36 8.6 83 2 125 2 37 6 84 4 126 2 38 4.2 85 8 127 2 39 6 86 2.5 129 20 40 11 87 6 130 1.5 41 3.6 88 5 131 1.5 42 7 89 7 132 2.7 46 15 90 2 133 2 47 1.9 91 0.45 135 20 48 1.3 92 1.5 136 12 49 5 93 5 138 4.4 50 13 94 2.2 139 17 51 3.8 95 2 141 6 52 3.6 96 5.4 144 19 53 4 97 6 EJEMPLO 1 Investigación de un efecto combinatorio con secretaqogos de insulina usando ratones normales Se usó el compuesto (II) del Compuesto No. 96 en el Cuadro 1 anterior, el cual se indica como la Fórmula estructural siguiente, para la investigación. El compuesto que se describe como Ejemplo 129 en WO 02/44180 y se sintetizó de conformidad con el método descrito en la publicación internacional.

( II) El compuesto (II) (100 mg/kg) fue administrado oralmente a ratones C57BL/6NCrj (de 11 semanas de edad, machos) y pronto después de eso, se administró oralmente glicazida (3 mg/kg). Después de administración, se tomó sangre de sus venas caudales durante el tiempo para determinar el nivel de glucosa en la sangre. El área bajo la curva de nivel de glucosa en la sangre se agruparon los cambios hasta 70 minutos después de la administración como un índice y se compararon con las variaciones de un grupo control (grupo al que se administró vehículo).

Una acción hipoglicémica notable se mostró en el grupo al cual se administró el compuesto (II) (100 mg/kg) y glicazida (3 mg/kg) en combinación, cuando se compara con un grupo de glicazida (3 mg/kg) sola y un grupo de compuesto (II) (100 mg/kg) solo.

EJEMPLO 2 Investigación de un efecto combinatorio con secretagogos de insulina usando ratas GK Se condujo el mismo experimento que en el Ejemplo 1 , excepto que los compuestos de los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 98, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 en los Cuadros 1 y 2 se usaron en vez del Compuesto (II), y las ratas GK se usaron en vez de ratones normales. Como un resultado, cuando los compuestos de los Compuestos Nos., 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 98, 105, 106, 129, 130, 131 , y 132 en los Cuadros 1 y 2 se combinaron con glicazida para uso, así como también el Ejemplo 1 , se mostró una acción hipoglicémica notable en comparación con los grupos solos.

EJEMPLO 3 Investigación de un efecto combinatorio con bíguanidinas usando ratones db/db Se usó el compuesto (III) del Compuesto No. 98 en el cuadro 1 anterior, el cual se indica por la siguiente Fórmula estructural, para la investigación. El compuesto es el descrito como ejemplo 31 en WO 02/44180 y es sintetizado de conformidad con el método descrito en la publicación internacional.

(??) Se administró oralmente el compuesto (III) (30 mg/kg) a ratones C57BL/KsJ-db/bdJcl (de 10 semanas de edad, machos) y pronto después de eso, se administró oralmente metformina (100 mg/kg). 60 minutos después de la administración, se tomó sangre de sus venas caudales para determinar el nivel de glucosa en la sangre. Se mostró una acción hipoglicémica notable en el grupo en el cual se administraron el Compuesto (III) (30 mg/kg) y metformina (100 mg/kg) en combinación, cuando se comparó con un grupo de metformina ( 00 mg/kg) sola y un grupo con Compuesto (III) (30 mg/kg) solo.

EJEMPLO 4 Investigación de un efecto combinatorio con biguanidinas usando ratones KK-Av Se condujo el mismo experimento que en el Ejemplo 3, excepto que se usaron los compuestos de los Compuestos Nos.: 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 de los Cuadros 1 y 2 en vez del Compuesto (III), y se usaron ratones KK-Ay en vez de ratones db/bd. Como un resultado, cuando los compuestos de los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 de los Cuadros 1 y 2 se combinaron con metformina para uso, así como también el Ejemplo 3, se mostró una acción hipoglicémica notable en comparación con los grupos solos.

EJEMPLO 5 Investigación de un efecto combinatorio con glitazonas usando ratones db/bd (No. 1) Se condujeron experimentos de carga de glucosa oral, usando ratones C57BL/KsJ-db/bdJcl en las condiciones con o sin la administración oral de pioglitazona (10 mg/kg/día) por 10 días y con o sin una administración oral del Compuesto (III) solo. Se mostró una acción hipoglicémica notable en el grupo en el cual se usaron el Compuesto (III) y pioglitazona en combinación, cuando se comparó con los grupos de administración solos.

EJEMPLO 6 nvestigación de un efecto combinatorio con glitazonas usando ratones db/bd (No, 2) Se condujo el mismo experimento que en el Ejemplo 5, excepto que se usaron los compuestos de los Compuestos Nos.: 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91, 96, 105, 129, 130, 131 y 132 en los Cuadros 1 y 2 en vez del Compuesto (III). Como un resultado, cuando los compuestos de los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81, 88, 91 , 96, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 en los Cuadros 1 y 2 se combinaron con pioglitazona para uso, se mostró una acción hipoglicémica notable así como en el Ejemplo 3 en comparación con los grupos de administración solos.

EJEMPLO 7 investigación de un efecto combinatorio con insulina usando ratones db/bd (No. 1) Se condujo el mismo experimento que en el ejemplo 3, excepto que se usó insulina (0.2 U/kg) en vez de metformina. Como un resultado, cuando el Compuesto (III) se combinó con insulina para uso, se mostró un efecto hipoglicémico notable así como en el Ejemplo 3 cuando se comparó con los grupos con administración solos.

EJEMPLO 8 Investigación de un efecto combinatorio con insulina usando ratones db/bd (No. 2) Se condujo el mismo experimento que en el Ejemplo 7, excepto que se usaron los compuestos de los Compuestos Nos.: 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 en los Cuadros 1 y 2 en vez del Compuesto (III). Como un resultado, cuando los compuestos de los Compuestos Nos. 6, 8, 62, 80, 81 , 88, 91 , 96, 105, 106, 129, 130, 131 y 132 en los Cuadros 1 y 2 se combinaron con insulina para uso, se mostró una acción hipoglicémica notable tanto como en el Ejemplo 3 en comparación con los grupos de administración solos. Como se muestra en los resultados anteriores, la presente invención es útil para tratar las enfermedades causadas por hiperglicemia. Es decir, cuando el compuesto de la Fórmula (I) y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A anterior se combinan para uso, se obtuvo actividad antidiabética notable en comparación con los caos en los cuales el compuesto de la Fórmula (I) o al menos una clase de un agente es usado por sí mismo. Por consiguiente, la presente invención es útil como agentes para prevenir/tratar diabetes, complicaciones diabéticas, iperinsulinemia, trastornos del metabolismo de glucosa u obesidad. Puesto que los agentes para prevenir/tratar diabetes de la presente invención incluyendo la combinación o mezcla del compuesto de la Fórmula (I) y al menos otra clase de un agente proporcionan la actividad antidiabética, la cual no puede ser obtenida usando agentes hipoglicémicos convencionales, la presente invención es muy útil para prevenir o tratar las enfermedades causadas por hiperglicemia.

Claims (9)

1. 49 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto representado por la Fórmula (I) siguiente o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente y al menos una clase de un agente seleccionado del Grupo A siguiente: ( I ) en donde el Anillo A representa un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alifático; 2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo, los cuales pueden tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo benciloxi que 50 puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo heteroariloxi que puede tener un sustituyente, un grupo arilamino que puede tener un sustituyente, un grupo arilvinilo que puede tener un sustituyente o un grupo ariletiniio que puede tener un sustituyente: el Anillo B representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente, un anillo heterocíclico que puede tener un sustituyente o un anillo alifático que puede tener un sustituyente; -X-, -Y- y -Z- pueden ser iguales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan -O-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CR6R7-, o -CO- en donde R5 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente o un grupo sulfonilo que puede tener un sustituyente, R6 y R7 pueden ser ¡guales o diferentes entre sí e independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquiiamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; -W- representa -NR1-, -O- o -CR8R9, en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente o un grupo arilo que puede tener un sustituyente, R8 y R9 pueden ser ¡guales o diferentes entre sí y cada uno representa independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, 51 un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; y a, b y c representan una posición de un átomo de carbono, respectivamente; con la condición de que el sustituyente anterior es seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo mercapto, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo y un grupo heteroarilo; grupo A: preparaciones de insulina, derivados de insulina, agonistas similares a insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores a la insulina, biguanidas, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la absorción de azúcar, inhibidores de la re-captación de la glucosa renal, agonistas del receptor adrenérgico ß-3, péptido-1 similar a glucagón, análogos del péptido-1 similar a glucagón, agonistas del receptor del péptido-1 similar a glucagón, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de la producción de productos finales de la glicación avanzada, inhibidores de glicógeno sintasa quinasa-3, inhibidores de glicógeno fosforilasa, agentes anti-lipémicos, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, agentes anti-hipertensores, agentes mejoradores de la circulación periférica, antioxidantes,- agentes terapéuticos 52 para la neuropatía diabética. 2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la Fórmula (I), el Anillo A representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico; R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo benciloxi que puede tener un sustituyente, un grupo ariloxi que puede tener un sustituyente o un grupo ariletinilo que puede tener un sustituyente, -X- representa -NH-, -NR5- en donde R5 representa un grupo alquilo inferior, -S- o -CH2-, -Y- representa -NH-, -NR5- en donde R5 representa un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente, un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente o un grupo sulfonílo que puede tener un sustituyente u -O-, -Z- representan -NH- o -CH2-, -W- representa -NH-, -NR -en donde R1 representa un grupo alquilo inferior, o -CH2-; y el anillo B representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente o un anillo alifático que puede tener un sustituyente. 3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque, en la Fórmula (I), el Anillo A representa un anillo benceno, un anillo piridina, un anillo pirimidina o un anillo 53 tiofeno y el Anillo B representa un anillo benceno que puede tener un sustítuyente o un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque, en la Fórmula (I), R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo ¡sopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo trifluorometoxi, o un grupo trifluorometilo. 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque, en la Fórmula (I) -X-representa -NH- o -NMe-, -Y- representa -NR5- en donde R5 representa un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente o un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente, -Z- representa -CH2-, y -W- representa -NH- o -NMe-. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque en la Fórmula (I), -X-representa -NH- o -NMe-, -Y- representa -NR5- en donde R5 representa un grupo acilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxicarbonilo que puede tener un sustituyente o un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente, -Z- representa -CH2-, y -W- representa -NH- o -NMe-. 7. - La composición farmacéutica .de conformidad con la 54 reivindicación 6, caracterizada además porque en la Fórmula (I), -Y-representa -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)-, -N(COCH2OH)-, -N(COOMe)- o -N(COOEt)-. 8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque, en la Fórmula (I), el Anillo A representa un anillo benceno, -X- representa -NH-, -Y- representa -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCH2OEt)- o -N(COCH2OH)-, -Z-representa -CH2-, y -W- representa -NH-, y el anillo B representa un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque, en la Fórmula (I), el Anillo A representa un anillo benceno, R2, R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, grupo n-butox¡, un grupo benciloxi, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo trifluorometoxi o un grupo trifluorometilo, -X- representa -NH-, -Y-, representa -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCH2OEt)- o -N(COCH2OH)-, -Z- representa -CH2-, y -W- representa -NH-, y el Anillo B representa un anillo ciclohexano que puede tener un sustituyente. 10 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque se selecciona un agente del Grupo A del grupo que consiste de preparaciones de 55 insulina, análogos de insulina, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina, biguanidas e inhibidores de la absorción de azúcar. 11 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque un agente del Grupo A es seleccionado del grupo que consiste de preparaciones de insulina, análogos de insulina, agentes de sulfonilurea, neglitinidas, glitazonas, biguanidas e inhibidores de a-glucosidasa. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque un agente del Grupo A es seleccionado del grupo que consiste de insulina, gliclazida, glimepirida, glibenclamida, nateglinida, rapaglinida, mitiglinida, pioglitazona, rosiglitazona, metformina, fenformina, buformina, acarbosa, voglibosa y miglitol. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque un agente del Grupo A es secretagogos de insulina o biguanidas. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada además porque su objeto es prevenir y/o tratar enfermedades causadas por hiperglicemia. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizada además porque su objeto es prevenir y/o tratar diabetes, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa u obesidad.