MXPA05002122A - Procedimiento para preparar haloalquilpirimidinas. - Google Patents

Abstract

La invencion es un procedimiento para producir haloalquilpirimidinas como intermedios en la produccion de derivados de bencimidazol y/o piridilimidazol que tienen alta selectividad y/o alta afinidad por el sitio de benzodiazepina de receptores GABA.

Description

PROCEDI IENTO PARA PREPARAR HALOALQUILPIRIMIDINAS Campo de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para producir haloalquilpirimidinas como intermedios en la producción de derivados de bencimidazol y/o piridilimidazol que tienen alta selectividad y/o alta afinidad por el sitio de benzodiazepina de receptores GABAA. Antecedentes Se describen diversos derivados de bencimidazol y piridilimidazol que se unen al sitio de benzodiazepina de receptores GABAA, incluyendo receptores GABAA humanos, en la publicación internacional n° WO 02/50062 A2. Se discuten diversos procedimientos para producir estos compuestos en la publicación, tales como el esquema I siguiente: Esquema I El esquema I ilustra una ruta para obtener compuestos seleccionados de fórmula 6 mediante acoplamiento de compuestos de clorometilo 4 y arilimidazoles 5. En la etapa 1 , se hacen reaccionar haluros de arilo y heteroarilo de fórmula 1 con aminas apropiadas en presencia de base para obtener aducios amino de fórmula 2. En la etapa 2, la reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula 2 proporciona diaminas 3. En la etapa 3, se hacen reaccionar diaminas de fórmula 3 con clorhidrato de éster metílico del ácido 2-cloroacetimídico o un electrófilo similar tal como 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano o anhídrido de ácido cloroacético. En la etapa 4, se hacen reaccionar compuestos de clorometilo de fórmula 4 con aril- y heteroarilimidazoles de fórmula 5 en presencia de base y disolvente para obtener compuestos de fórmula 6. Dependiendo de la naturaleza particular de 5, puede seleccionarse una base más fuerte o más débil para facilitar la reacción en la etapa 4. Otros esquemas varios en la publicación WO, tales como los esquemas 5, 7 y 8, utilizan los compuestos de clorometilo de fórmula 4 como intermedio en procedimientos para producir un amplio intervalo de compuestos de bencimidazol y/o piridilimidazol, útiles según la descripción en la memoria descriptiva. Aunque se describe un procedimiento para producir el intermedio haloalquilpirimidina de fórmula 4 según el procedimiento del esquema I, el reactivo /V-óxido seleccionado y los compuestos N-óxido intermedios, junto con las condiciones de reacción, hacen al procedimiento ineficaz, costoso y difícil de aumentar a escala para volúmenes de producción útiles. El intermedio A/-óxido es relativamente inestable y esto afecta negativamente a los rendimientos. El compuesto /V-óxido (1) tampoco está comercialmente disponible, requiriendo un procesamiento inicial antes de poder empezar el procedimiento del esquema 1. En consecuencia, continúan buscándose procedimientos alternativos para producir dicho intermedio, a menor coste, con mayor facilidad de fabricación y con productividad mejorada.

Sumario de la invención La invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula A, A en la que: Zi es nitrógeno o CR-i; Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; Z4 es nitrógeno o CR4; a condición de que no más de dos de ??, Z2, Z3 y Z4 sean nitrógeno; Ri, R2, 3 se seleccionan independientemente de: i) hidrógeno o halógeno, ii) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -N(Rio)(Rii), (R o)(Rn)-/V-alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituido cada uno de ellos con 1 , 2, 3 ó 4 R2o, en las que R10 y Rn se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo; y iii) un grupo de fórmula: en la que G es un enlace, alquilo, -O-, y RA es un carbociclo saturado, parcialmente ¡nsaturado o aromático sustituido o no sustituido, que consiste en un anillo o dos anillos condensados, pendientes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos de N, S y O, estando dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 R20, y R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo; R5 es hidrógeno; o R5 es alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo, pudiendo contener opcionalmente cada uno de ellos uno o más dobles o triples enlaces, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 R30; R30 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, aminoalquilo y dialquilaminoalquilo; X1 es halógeno; Q es -CH(R6), en la que R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar un compuesto diamino con un agente acilante; hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un agente reductor; hacer reaccionar el compuesto reducido resultante o una sal del mismo con un anhídrido de ácido haloalcanoico. Como alternativa, el compuesto reducido resultante se acila con el anhídrido de ácido haloalcanoico y se cicla en un disolvente en presencia de un ácido, proporcionando el compuesto de fórmula A. En otra realización de la invención, el procedimiento comprende preparar un compuesto de fórmula A haciendo reaccionar un compuesto diamino con un grupo protector, y formando una imina posterior mediante reacción con un aldehido, reduciendo después la imina mediante tratamiento con un agente reductor y haciéndola reaccionar después con anhídrido de ácido haloalcanoico. El procedimiento se utiliza preferiblemente para preparar un compuesto de fórmula A en la que: Zi es CRi, ?2 es CR2, Z3 es N, Z4 es CR4, R-i, R2 y 4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, amino, alquilo C-I-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-Ce, dialquil Ci-C6-amino, dialquil C1-C6-aminoalquilo CrC6; R5 representa alquilo C1-C6; y Q representa -CH2. El procedimiento según lo anterior se utiliza más preferiblemente para producir un compuesto de fórmula A en la que R1 y R4 son hidrógeno, o en la que R5 es etilo o n-propilo, o en la que R2 se elige de: i) hidrógeno, halógeno, ciano o ii) alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C8-alquilo C-i-C4, -N(Ri0)(Rn) y (R10)(Rn)N-alquilo Ci-C6. Al utjlizar un compuesto diamino como reactivo inicial, se evita la inestabilidad del W-óxido y las condiciones de procesamiento mejoraron significativamente, proporcionando rendimientos mejorados y mayor productividad a menos coste, ya que los compuestos diamino están generalmente comercialmente disponibles. Descripción detallada de la invención La invención es un procedimiento para producir haloalquilpirimidinas de fórmula A, y sales de las mismas como se describe anteriormente como intermedios en la producción de derivados de bencimidazol y/o piridilimidazol que tienen alta selectividad y/o alta afinidad por el sitio de benzodiazepina de receptores GABAA. Para esta solicitud, el término "sal" o "sales" designa derivados del compuesto identificado modificados preparando una sal de ácido o base del mismo, como los expertos en síntesis orgánica entenderán fácilmente. Además, los compuestos designados en la presente memoria pueden tener uno o más centros o planos asimétricos, y los compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activa o racémica utilizando diversos procedimientos conocidos, tales como cromatografía o cristalización. Pueden aparecer diversas variables más de una vez en diversas fórmulas de compuesto, y debe entenderse que la definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. La expresión "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" significa que un grupo puede estar no sustituido o tener de uno al número máximo de sustituyentes admisible sin superar la valencia de los átomos del grupo sustituido. Preferiblemente, dichos grupos están no sustituidos o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, y más preferiblemente dichos grupos están no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes. El término "alquilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado, e incluye específicamente tanto grupos hidrocarburo alifáticos de cadena ramificada como de cadena lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Cuando hay una referencia a alquilo u otros grupos tales como los grupos alquilo Ci-C6, el término "Ci-C6" significa grupos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de dos o más átomos de carbono pueden contener dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo y sec-pentilo. El término "alcoxi" tendrá su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi, 2-butox¡, terc-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi, entre otros. Como anteriormente, un término tal como alcoxi "Ci-C6" indica grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que comprenden uno o más enlaces ¡nsaturados carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo, que tienen típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono.

El término "alquinilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada que comprenden uno o más triples enlaces carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo, que tienen típicamente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más típicamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "arilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente grupos aromáticos que tienen uno o más anillos, siendo carbonos los miembros del anillo o anillos aromáticos. Los grupos pueden estar sustituidos, siendo ejemplos fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido. El término "cicloalquilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente grupos de anillo saturado que tienen el número especificado de átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que tienen típicamente de 3 a aproximadamente 8 miembros de anillo. Cuando se identifican conjuntamente grupos tales como "(cicloalquil)alquilo", los términos se definen como anteriormente, con el punto de unión identificado, tal como en el grupo alquilo en este caso, que abarca por ejemplo, pero sin limitación, ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo. El término "haloalquilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente tanto grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos, de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo. El término "haloalcoxi" tiene su significado ordinario y acostumbrado e indica específicamente un grupo haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi y triclorometoxi. El término "heteroarilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente un anillo aromático heterocíclico y estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente en N, O y S, no siendo preferiblemente el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo mayor de 1. Los grupos heteroarilo pueden incluir, pero sin limitación, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tienilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidrobenzodioxinilo, furanilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, ¡midazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, ¡midazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzoisoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo II, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, ??-óxido de pirrolilo, AZ-óxido de pirimidinilo, AZ-óxido de piridazinilo, A/-óxido de pirazinilo, AZ-óxido de quinolinilo, ??-óxido de indolilo, AZ-óxido de indolinilo, AZ-óxido de isoquinolilo, ??-óxido de quinazolinilo, AZ-óxido de quinoxalinilo, AZ-óxido de ftalazinilo, AZ-óxido de imidazolilo, AZ-óxido de isoxazolilo, A/-óxido de oxazolilo, AZ-óxido de tiazolilo, AZ-óxido de indolizinilo, A/-óxido de indazolilo, AZ-óxido de benzotiazolilo, AZ-óxido de bencimidazolilo, AZ-óxido de pirrolilo, AZ-óxido de oxadiazolilo, Aí-óxido de tiadiazolilo, AZ-óxido de triazolilo, AZ-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, preferiblemente imidazolilo, pirrolilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo y oxazolilo. El término "heterocicloalquilo" tiene su significado ordinario y acostumbrado e incluye específicamente grupos de anillo saturado que tienen al menos un heteroátomo y que tienen típicamente de 3 a 8 átomos de anillo, preferiblemente de 5 a 7 átomos de anillo, con los heteroátomos seleccionados de N, S y O siendo los átomos de anillo restantes átomos de carbono, tales como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y pirrolidinilo. La expresión "anillo monocíclico o bicíclico" designa anillos o sistemas de anillo saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, distintos de los que contienen /V-óxido, que contienen opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente elegidos de N, S y O, siendo los miembros de anillo restantes átomos de carbono, tales como anillos o sistemas de anillo saturados y parcialmente insaturados. El término "oxo" tiene su significado ordinario y acostumbrado y significa específicamente un grupo carbonilo. El procedimiento de la invención se utiliza para producir un compuesto de fórmula A o una sal del mismo, A en la que: Z-i es nitrógeno Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; Z4 es nitrógeno o CR4. con la condición de que no más de dos de Z-i, Z2, Z3 y Z4 sean nitrógeno; R1 , R2, 3 y 4 se seleccionan independientemente de i) hidrógeno o halógeno, ii) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -N(Rio)(Rn), (Rio)(Rn)W-alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 R2o, en las que R10 y Rn están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo; y iii) un grupo de fórmula: en la que G es un enlace, alquilo, -O-, y RA es un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, que consiste en un anillo o dos anillos condensados, pendientes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos de N, S y O, estando dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 R20, y R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alquenilo, alquinilo, dialquilamino y dialquilaminoalquilo; R5 representa hidrógeno; o R5 representa alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo, pudiendo contener cada uno de ellos uno o más dobles o triples enlaces, y estando opcionalmente sustituido cada uno de ellos con 1 , 2 ó 3 R30; R30 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, aminoalquilo y dialquilaminoalquilo; X1 es halógeno; Q es -CH(Re), en la que R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6. Preferiblemente, el procedimiento se utiliza para producir un compuesto de fórmula A en la que ?! es CR1, Z2 es CR2, Z3 es N, Z4 es CR4, R1, R2 y 4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C Ce, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C-i-Ce, R5 es alquilo C C6; y Q es -CH2- El procedimiento inventivo procede según los siguientes esquemas 2, 2A y 3, que se presentan sólo con fines ilustrativos y la invención no está limitada a ellos.

Esquema 2 La etapa 1 del esquema 2 es una reacción de acilación. Se hace reaccionar un compuesto diamino de fórmula I con un agente acilante que puede ser un haluro de ácido o anhídrido de ácido de fórmula II, en la que X es haluro (cloro, fluoro, bromo o yodo) o OCOR5, aunque pueden utilizarse otros agentes de acilación. La reacción procede a una temperatura entre aproximadamente -20°C y 60°C, preferiblemente a temperatura ambiente, aproximadamente a 21 °C, durante un periodo de tiempo entre 1 y 48 horas, preferiblemente 16 horas, proporcionando un producto de fórmula III que se produce en forma de la base libre o de una sal. Al evitar los compuestos /V-óxido y etapas de procesamiento relacionadas del esquema anterior, los rendimientos mejoran al menos un 10% y más probablemente, dependiendo del compuesto seleccionado en última instancia para producción, puede mejorar en hasta un 70%, mientras que se reducen los costes de los materiales y del equipo de procesamiento. La etapa 2 del esquema 2 es una reducción. El compuesto de fórmula III o una sal de un compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un agente reductor en un disolvente. El agente reductor es preferiblemente un agente reductor hidruro. Entre los diversos agentes reductores que pueden utilizarse están el hidruro de litio y aluminio, hidruros de boro (borano), hidruros de aluminio (alano), hidruro de sodio y aluminio (Red-Al) e hidruro de diisobutilo (Dibal-H), entre otros. Preferiblemente, se utiliza hidruro de litio y aluminio o hidruro de sodio y aluminio. Pueden utilizarse diversos disolventes, tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano, diisopropiléter, entre otros. Preferiblemente, se utiliza el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -78°C y 60°C, pero preferiblemente por debajo de aproximadamente 25°C, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 y 30 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas, proporcionando el compuesto de fórmula IV. En la etapa 3 del esquema 2, se hace reaccionar el compuesto de fórmula IV en un disolvente con un anhídrido de ácido haloalcanoico (V), siendo X1 hidrógeno o halógeno, siendo al menos uno de X1 halógeno, estando el halógeno independientemente seleccionado de bromo, cloro, yodo o fluoro, y siendo Q -CH(R6), en la que R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo CrC6. Por tanto, pueden utilizarse diversos anhídridos de ácido haloalcanoico. Los ejemplos pueden incluir, pero sin limitación, anhídrido de ácido cloroacético, anhídrido de ácido fluorohexanoico, anhídrido de ácido difluoroacético, anhídrido de ácido cloropropanoico, etc. El disolvente puede seleccionarse, pero sin limitación, de acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano o tolueno. Preferiblemente, se utiliza acetato de etilo. La reacción se realiza a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 minutos y 24 horas, preferiblemente 16 horas, proporcionando el intermedio haloalquilpirimidina de fórmula VI o una sal del mismo.

Esquema 2A Como alternativa, se realiza la etapa 3 del esquema 2 en dos etapas separadas. La etapa 4 del esquema 2A muestra que la sal de ácido haloalcanoico del compuesto VII o VIII se genera mediante acilación de un compuesto de fórmula IV con el anhídrido de ácido haloalcanoico V y se cicla en la etapa 5 del esquema 2A. Esto se realiza en un disolvente seleccionado, pero sin limitación, de alcoholes y acetatos, tales como alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano. Preferiblemente se utiliza alcohol isopropílico, y la reacción se realiza en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico. Preferiblemente se utiliza ácido clorhídrico. Siguiendo el esquema 2a, se produce el compuesto intermedio haloalquilpirimidina de fórmula VI o una sal del mismo. Otro procedimiento alternativo de la presente invención utiliza un grupo protector, como se ilustra en el esquema 3, para preparar los compuestos intermedios de haloalquilpirimidina de fórmula VI. El grupo protector protege un grupo amina para prevenir la formación de diversas cadenas laterales durante una o más etapas en la síntesis de los compuestos de la invención, después de lo cual se retira. El uso de dicho grupo protector, y las condiciones de unión y retirada, se entenderán por los expertos en síntesis orgánica. Generalmente, pueden utilizarse diversos compuestos de carbonilo, tales como Boc (ferc-butoxicarbonilo), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), compuestos relacionados y derivados de los mismos para proteger un grupo amina reactivo en la preparación para delación para producir el compuesto de fórmula VI. Esquema 3 v VI En la etapa 1 del esquema 3 se forma un carbamato haciendo reaccionar el compuesto diamino de fórmula I con un compuesto con grupo protector tal como dicarbonato de di-ferc-butilo (IX) en un disolvente. Podrían utilizarse diversos disolventes, siendo un disolvente el diclorometano. La reacción se realiza a una temperatura entre -20°C y temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula X. La etapa 2 del esquema 3 es una formación de ¡mina. El compuesto de fórmula X se hace reaccionar con un aldehido de fórmula XI en un disolvente, con R5 como se define anteriormente. De nuevo, el disolvente puede seleccionarse, pero sin limitación, de alcoholes y acetatos, tales como alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano. Preferiblemente se utiliza etanol, y la reacción se realiza a una temperatura entre -50°C y 60°C, preferiblemente entre 0°C y temperatura ambiente, proporcionando la imina de fórmula XII.

La etapa 3 del esquema 3 es la reducción de la imina mediante reacción en un disolvente con el agente reductor de fórmula V, discutido anteriormente, que puede ser por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, etc., prefiriéndose borohidruro de sodio. El disolvente se selecciona, pero sin limitación, de alcoholes y acetatos, tales como alcohol isopropílico, metanol, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o tetrahidrofurano. Preferiblemente se utiliza etanol, y la reacción se realiza a una temperatura entre -20°C y 60°C, preferiblemente a 0°C, produciendo el compuesto de fórmula XIII. Como alternativa, las etapas 2 y 3 del esquema 3 se combinan, y se añade el agente reductor a la mezcla de reacción tras la terminación de la formación de imina, proporcionando un compuesto de fórmula XIII sin aislamiento de la imina de fórmula XII. En la etapa 4 del esquema 3, se hace reaccionar el compuesto de fórmula XII con anhídrido del ácido haloalcanoico (V) en un disolvente, que puede seleccionarse de diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano o tolueno, entre otros. Preferiblemente, se utiliza diclorometano y se realiza la reacción a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 80°C, preferiblemente a 30°C, en presencia de un ácido que puede seleccionarse, pero sin limitación, de ácidos tales como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc. Preferiblemente se utiliza ácido trifluoroacético. La velocidad de reacción puede variar dependiendo de los reactivos elegidos, y puede llevar de 1 hora a 7 días. En un ejemplo que utiliza anhídrido de ácido cloroacético, la reacción puede llevar hasta aproximadamente 3 días, proporcionando el intermedio haloalquilpirimídina de fórmula VI en forma de la base libre o una sal del mismo. En un ejemplo del procedimiento de la invención, utilizando el esquema 2, la fórmula 1 es diaminopiridina, Q es CH2 y X1 es cloro, proporcionando lo siguiente: NH2 En el procedimiento alternativo del esquema 2a, utilizando el grupo protector para el mismo ejemplo, resulta lo siguiente: v VI En el procedimiento alternativo del esquema 3, utilizando los mismos parámetros, resulta lo siguiente: v vi Un segundo ejemplo, según el esquema 2 y las preferencias descritas anteriormente, procedería de la manera siguiente, en la que R5 es metilo: El mismo ejemplo, utilizando el procedimiento del grupo protector del esquema 2a, procedería como sigue: En el mismo ejemplo, utilizando el procedimiento del esquema 3 en el que R5 es metilo, resulta lo siguiente: V VI Los siguientes son ejemplos ilustrativos adicionales que utilizan el procedimiento de la invención, aunque la invención no está limitada a las descripciones de los mismos. EJEMPLOS Ejemplo 1 Clorhidrato de /V-(4-aminopiridin-3-i0acetamida Se añadió lentamente cloruro de acetilo (6,9 mi) a una solución de 3,4-diaminopiridina (10,53 g) en dimetilacetamida (100 mi), manteniendo la temperatura por debajo de 22°C. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, tras de lo cual habían precipitado sólidos color crema. Se filtraron los sólidos, se lavaron con CH2CI2 (2 x 50 mi) y se secaron a vacío, proporcionando clorhidrato de N-(4-aminopiridin-3-il)acetamida (13,803 g, 76%). P.f.: 232-234°C descomp. 1H-RMN (400 MHz, dB-DMSO): d 13,56 (s, 1), 10,05 (s, 1), 8,52 (s, 1), 7,99 (d, 2, J= 6,6 Hz), 6,9 (d, 1, J= 6,6 Hz), 2,11 (s, 3H). 13C-RMN (100 MHz, d6-DMSO) d 24,01, 109,88, 120,83, 134,53, 137,09, 154,26. IR 3353, 3187, 2950, 2836, 1651 , 1563, 1507, 1372, 1268, 1029, 817, 668, 577 cm"1. Análisis calculado para C7H10CIN3O: C 44,81, H 5,37, N 22,40. Encontrado: C 44,80, H 5,35, N 22,18. Ejemplo 2 A/-3-Etilpiridin-3,4-diamina Se anadió lentamente una solución de hidruro de litio y aluminio 1 ,0 M en THF (260 mi) mediante un embudo de adición en atmósfera de N2 a una suspensión de clorhidrato de N-(4-aminopiridin-3-il)acetamida (16,27 g) en THF (165 mi), manteniendo una temperatura interna por debajo de 25°C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfrió a 0°C la mezcla de reacción resultante y se inactivo mediante la adición de Na2SO4-10H2O sólido (50 g). Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi). Se concentró el filtrado y se cristalizó con tolueno, proporcionando ??-3-etilpiridin-3,4-diamina (7,10 g, 60%). P.f.: 119-121°C. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): d 7,49 (d, 2, J= 5,0), 6,37 (d, 1 , J= 5,0), 5,38 (s, 1), 4,34 (t, 1 , J= 5,2), 3,34 (s, 1), 3,01 (cd, 2, J= 7,0 Hz, 5,4 Hz), 1 ,16 (t, 3, J= 7,0 Hz). 13C-RMN (100 MHz, de-D SO) d 15,16, 38,42, 108,41 , 131 ,54, 135,96, 139,98, 142,28 cm"1. Análisis calculado para C7H11N3: C 61 ,29, H 8,08, N 30,63. Encontrado: C 60,99, H 8,05, N 30,84. Ejemplo 3 Clorhidrato de 2-clorometil-3-etil-3/7-imidazor4,5-ctoiridina Se añadió 3,4-diaminopiridina (IV) (2,01 g) en una porción a una solución de anhídrido cloroacético (10,30 g) en acetato de etilo (40 mi). Después de aproximadamente 10 minutos, habían precipitado sólidos amarillos brillantes. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 16 horas. Se vertió la suspensión de reacción en NaOH 6 N (mi). Se separaron las fases y se lavó de nuevo la fase orgánica con NaOH 1 N. Se volvieron a extraer las fases acuosas combinadas con acetato de etilo adicional (20 mi). Se lavaron después las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 mi) y se diluyó el filtrado con isopropanol (30 mi). Se retiraron todos los disolventes a vacío. Se recristalizó el sólido amarillo apagado resultante con isopropanol, proporcionando 2-clorometil-3-etil-3H-¡midazo[4,5-c]piridina (2,02 g, 59%). Pf.: 218-220°C descomp. 1H-RMN (400 MHz, ds-DMSO): d 9,64 (s, 1), 8,59 (d, 1 , J= 6,6), 8,21 (d, 1 , J= 6,6), 5,24 (s, 1), 4,56 (c, 2, J= 7,2), 1,41 (t, 3, J= 7,2). 13C-RMN (100 MHz, d6-DMSO) d 15,84, 36,34, 41,01, 117,36, 129,58, 133,20, 133,89, 151,66, 160,25. IR 3046, 2966, 2511 , 1640, 1461 , 1318, 848 cm"1. Análisis calculado para CgHuCfeNa: C 46,57, H 4,77, N 18,10. Encontrado: C 46,79, H, 4,71 , N 17,93. Ejemplo 4 Ester ferc-butílico del ácido (3-aminop¡ridin-4-íl)carbámico Se añadió gota a gota dicarbonato de di-ferc-butilo (X) (16,73 g, mmol) en diclorometano a una suspensión de 3,4-diaminopiridina (8,35 g, 75 mmol) en diclorometano (75 mi). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1 N (86,2 mi) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (75 mi) y se desecharon los extractos orgánicos. Se añadió diclorometano (75 mi) a la fase acuosa. Se agitó la mezcla y se añadió carbonato de potasio (8,25 g). El pH resultante de la fase acuosa fue de 8-9. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 75 mi). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se cristalizó el producto con metil-ferc-butiléter y hexanos a 0°C, proporcionando éster ferc-butílico del ácido (3-aminopiridin-4-il)carbámico en forma de un sólido amarillo claro (12,24 g, 78%). Pf.: 124-126°C. 1H-RMN (400 MHz, de-DMSO) d 1 ,46 (s, 9), 5,08 (s a, 2), 7,50 (d, 1 , J= 5,2), 7,68 (d, 1 , J= 5,4), 7,91 (s, 1), 8,61 (s, 1). 13C-RMN (100 MHz, d6-DMSO) d 28,70, 80,47, 115,21, 131,28, 135,27, 138,41, 138,88, 153,37. IR 2978, 1716, 1588, 1515, 1249, 1154 cm"1. Análisis calculado para CioH15N302: C 57,40, H 7,23, N 20,08. Encontrado: C 57,50, H 7,29, N 20,06. Ejemplo 5 Ester ferc-butílico del ácido (3-et¡lam¡nopiridin-4-il)carbámico Se añadió gota a gota acetaldehído (3,35 mi, 58,72 mmol) a una solución de éster ferc-butílico del ácido (3-aminopiridin-4-il)carbámico (5 g, 23,89 mmol) en etanol (119 mi) a 0°C. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (2,26 g, 59,74 mmol) en tres porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió gota a gota agua (aprox. 140 mi) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se añadió diclorometano (100 mi) a la mezcla seguido de la adición gota a gota de ácido cítrico acuoso al 10% hasta que el pH fue neutro. Se agitó la mezcla durante 30 minutos adicionales y se añadió diclorometano (100 mi). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, proporcionando éster ferc-butílico del ácido (3-etilaminopiridin-4-il)carbámico (5,94 g de material bruto, 89% de pureza, 94% de rendimiento). Se purificó una pequeña porción del material mediante cromatografía en gel de sílice (25% de MeOH/ TBE) con fines de caracterización. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 1,20 (t, 3, J= 7,1), 1,46 (s, 9), 3,04-3, 1 (m, 2), 5,15 (t, 1, J= 4,5), 7,54 (d, 1, J= 5,2), 7,76 (d, 1, J= 5,2), 7,83 (s, 1), 8,67 (s, 1). 13C-R N (100 MHz, d6-DMSO) d 14,89, 28,69, 38,30, 80,55, 115,05, 131,71, 133,53, 135,27, 138,84, 153,42. IR 2976, 1734, 1591 , 1512, 1242, 1156 cm"1. Análisis calculado para C^H^NsOa: C 60,74, H 8,07, N 17,71. Encontrado: C 60,85, H 7,95, N 17,61. Ejemplo 6 Clorhidrato de 2-clorometil-3-etil-3H-imidazor4,5-cjpiridina Se añadió éster íerc-butílico del ácido (3-etilaminopiridin-4-il)carbámico en forma de un sólido bruto de la etapa anterior (3,39 g, 14,3 mmol) a una solución de anhídrido cloroacético (9,80 g, 57,3 mmol) en diclorometano (44 mi). Se añadió a la solución amarilla brillante transparente ácido trifluoroacético (0,21 mi, 2,7 mmol). Se agitó la reacción a 30°C durante 3 días, se vertió en un embudo de decantación y se lavó con NaOH 5 N (32,5 mi). Se separaron las fases y se lavó el extracto orgánico con NaOH 1 N (22,5 mi) y salmuera (22,5 mi). Se diluyó el extracto orgánico con isopropanol (22 mi) y acetato de isopropilo (74 mi), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,2 mi). Se concentró la mezcla hasta un sólido naranja a presión reducida y se cristalizó el producto con alcohol isopropílico, proporcionando clorhidrato de 2-clorometil-3-etil-3H-¡midazo[4,5-c]pir¡dina (1,78 g, 53%). Este producto era idéntico por 1H-RMN al producto del ejemplo 3. Aunque se han mostrado y descrito realizaciones preferidas de la presente invención, se entenderá por los expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios o modificaciones sin variar el alcance de la presente invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula A. en la que. Zi es nitrógeno o CR-i; Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; Z4 es nitrógeno o CR4; a condición de que no más de dos de ??, Z2, Z3 y Z4 sean nitrógeno; Ri. R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de: i) hidrógeno o halógeno, ii) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -N(Rio)(Rii), (Rio)(Rii)-W-alquilo, (heterocicloalquil)alquilo, heterocicioalquilo, arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituido cada uno de ellos con 1 , 2, 3 ó 4 R2o, en las que R-|0 y R11 se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo; y iii) un grupo de fórmula: en la que G es un enlace, alquilo, -O-, y RA es un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, que consiste en un anillo o dos anillos condensados, pendientes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos de N, S y O, estando dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionaimente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 R20, y R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo, alcoxi opcionaimente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, dialquilaminoalquilo; R5 representa hidrógeno; o R5 representa alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo, pudiendo contener opcionaimente cada uno de ellos uno o más dobles o triples enlaces, y estando cada uno de ellos opcionaimente sustituido con 1 , 2 ó 3 R30; R30 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo, alcoxi opcionaimente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, aminoalquilo y dialquilaminoalquilo; X1 es halógeno; Q es -CH(R6), en la que R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6, comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar un compuesto diamino con un agente acilante; hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un agente reductor; y hacer reaccionar el compuesto reducido resultante o una sal del mismo con un anhídrido de ácido haloalcanoico, produciendo el compuesto de fórmula A o una sal del mismo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el compuesto reducido resultante se acila con el anhídrido de ácido haloalcanoico y se cicla en un disolvente en presencia de un ácido, proporcionando el compuesto de fórmula A.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente acilante es R5COX, y X es haluro o -OCOR5.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa de acilación se realiza a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de tiempo de entre 1 y 48 horas.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la temperatura es de aproximadamente 20°C y el periodo es de aproximadamente 16 horas.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente reductor es un agente reductor hidruro seleccionado del grupo que consiste en hidruro de litio y aluminio, hidruros de boro, hidruros de aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de diisobutilo y combinaciones de los mismos.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto resultante con el agente reductor en un disolvente, seleccionándose el disolvente del grupo consistente en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, diisopropiléter y combinaciones de los mismos.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto resultante con el agente reductor a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 60°C, durante un periodo de entre 1 a 30 horas.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto reducido resultante con el anhídrido de ácido haioalcanoico en un disolvente, seleccionándose el disolvente del grupo consistente en acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno y combinaciones de los mismos.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el compuesto reducido resultante con el anhídrido de ácido haioalcanoico a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, durante un periodo de entre 10 minutos y 24 horas.

1 . El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el compuesto de diamino es diaminopiridina.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el anhídrido de ácido haioalcanoico tiene la siguiente fórmula siendo X1 hidrógeno o halógeno, siendo al menos uno de X1 halógeno, estando el halógeno independientemente seleccionado de bromo, cloro, yodo o fluoro, siendo Q -CH(R6), en la que Re representa independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C6.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el anhídrido de ácido haloalcanoico es anhídrido cloroacético.

14. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que Zi es CRi, Z2 es CR2, Z3 es N, ¾ es CR4, R1, R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C^-C6; R5 es alquilo Ci-C6; y Q es -CH2.

15. Un procedimiento para producir un compuesto de la siguiente fórmula A A en la que Zi es nitrógeno o CR^, Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; 2 es nitrógeno o CR4; a condición de que no más de dos de Z2, Z3 y 2A sean nitrógeno; R-i , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de: i) hidrógeno o halógeno, ii) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -N(R10)(Rn), (Rio)(Rii)-/V-alqu¡Io, (heterocicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando opcionalmente sustituido cada uno de ellos con 1 , 2, 3 ó 4 R2o, en los que R10 y Rn se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo; y iii) un grupo de fórmula: en la que G es un enlace, alquilo, -O-, y RA es un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático sustituido o no sustituido, que consiste en un anillo o dos anillos condensados, pendientes o espiro, conteniendo cada anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos de N, S y O, estando dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 R20, y R20 se selecciona independientemente en cada aparición del grupo consistente en: halógeno, ciano, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alquenilo, alquinilo, dialquilamino y dialquilaminoalquilo; R5 es hidrógeno; o R5 es alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo, pudiendo contener cada uno de ellos uno o más dobles o triples enlaces, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 R30; R30 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, dialquilamino, aminoalquilo y dialquilaminoalquilo; X1 es halógeno; Q es -CH(R6), en la que R6 representa independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6), comprendiendo el procedimiento: hacer reaccionar un compuesto diamino con un compuesto que contiene un grupo protector; hacer reaccionar el compuesto resultante o una sal del mismo con un aldehido para formar un compuesto imina o un sal del mismo; hacer reaccionar el compuesto imina o una sal del mismo con un agente reductor; y hacer reaccionar el compuesto imina reducido o una sal del mismo con un anhídrido de ácido haloalcanoico, produciendo el compuesto de fórmula A o una sal del mismo.